Heterociclii - Curs 2022 - An I

Facultatea de Farmacie
Compuși heterociclici
Chimie Organică, anul I de studiu
Andrei Gâz Florea

Pentru uz intern
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
Noțiuni introductive
• Heterociclii: - compusi organici ciclici saturati sau nesaturati in
care unul sau mai multi atomi de carbon au fost inlocuiti cu
heteroatomi (cel mai des N, S, O, dar si P, B etc.);
• Compușii în care toți atomii dintr-un ciclu sunt identici ( de
regulă atomi de carbon) se numesc compuși homociclici (sau
aliciclici) ;
• Compușii în care într-un ciclu sunt cel puțin două specii de
atomi se numesc heterociclii;
• Există compuși heterociclici anorganici dacă aceștia nu conțin
atomi de carbon (fig. 1a) sau organici (cei mai numeroși, fig.
1b);
H
H B H
N N N
B B
H N H O
H
Borazina Oxazol
Fig. 1a Fig. 1b
• Nu doar tipurile de atomi din cadrul unui heterociclu sunt importante, ci
și numărul de atomi din ciclu;
• Astfel cel mai mic ciclu poate să conțină 3 atomi, însă cele mai importante
sunt ciclurile de 5 sau 6 atomi;
• Compusii heterociclici cu 3 si 4 atomi:
• În ceea ce privește numărul maxim de atomi dintr-un heterociclu acesta

nu poate fi limitat existând cicluri de 7, 8, 9 etc. atomi;
• Deși foarte multe elemente din sistemul periodic pot să formeze
heterociclii sau pot să fie un heteroatom în cadrul unui ciclu cel mai
important și comun heteroatom este azotul, urmat de oxigen și sulf;
• Pentru a stabili proprietățile unui heterociclu ar trebui ca aceștia să fie
clasificați astfel încât să se găsească un punct de legătură între compușii
heterociclici prin proprietățile lor;

• In general, compusii heterociclici saturati prezinta
proprietatile comune functiunilor din care provin, astfel
tetrahidrofuranul (fig.2) va avea proprietatile eterilor
(poate forma peroxizi, se poate hidroliza in mediu
puternic acid, este volatile etc.), iar piperidina (fig. 3) se
va comporta ca si o amina secundara avand character
basic pronuntat, se poate alchila usor sau poate sa
participle la reactii de condensare cu compusii
carbonilici;

• În general se poate obține orice heterociclu prin înlocuirea
teoretică a unei grupări -CH2 sau -CH cu un heteroatom
fiind astfel posibilă o clasificare a heterociclurilor prin
comparație cu ciclurile formate doar din atomi de carbon:
• Heterociclii saturați – cu ciclu de 5 atomi cu 1 sau 2
heteroatomi:

• Heterociclii nesaturați (non-aromatici) – cu ciclu
de 5 atomi cu 1 sau 2 heteroatomi:
4 3 4 3 4 3
N
4 3
51 2 5 1 2 5 1 2N 5 12
N N N N
H H H H
2-pirolina 3-pirolina 2-pirazolina 2-imidazolina
2,3-dihidro-1H-pirol 2,5-dihidro-1H-pirol 4,5-dihidro-1H-pirazol 4,5-dihidro-1H-imidazol

• Heterociclii saturați – cu ciclu de 6 atomi cu 1 sau 2
heteroatomi :
Y
5 4 3
6 1 2
X
X=Y= O: 1,4-dioxan;
X=Y= S: 1,4-ditian;
X= O, Y=S: 1,4-oxatian;
X=Y= NH: piperazina;
X= O, Y=NH: morfolina;
X= S, Y=NH: tiomorfolina;

• Toți compușii saturați se comportă ca și omologii lor
neciclici (de ex. tetrahidrofuranul ca și un eter având
proprietățile comune eterilor, piperazina sau piperidina la
fel ca și di- sau mono- aminele secundare);
• Heterociclii nesaturați (aromatici) – cu ciclu de 5 atomi
cu 1 sau 2 heteroatomi:

• Heterociclii nesaturați (aromatici) – cu ciclu de 6
atomi cu 1 sau 2 heteroatomi:

• Heterociclii nesaturați (aromatici) – cu ciclu de 6
atomi cu 2 sau mai multi heteroatomi din structura
acizilor nucleici:

• Heterociclii nesaturați (aromatici) – condensati
cu un un nucleu benzenic:

• Heterociclii nesaturați (aromatici) – condensati
cu unul sau mai multe nuclee benzenice sau cicluri
mai mari:
H H H
N O N N
N N
9H-carbazol Dibenzofuran 1H-1,4-diazepina benzodiazepina
H H
N N N
N S O N
fenazina 10H-fenotiazina 10H-fenoxazina acridina

• Heterociclii nesaturați (aromatici) – medicamente
cu heterociclii cu mai mult de 6 de atomi:

• Heterociclii nesaturați (aromatici) – din plante:
Are miros de iarbă proaspăt

tăiată

Denumirea heterocicliclor
• Datorită posibilităților de a forma o multitudine de
compuși cu structură heterociclică denumirea lor poate fi
uneori dificilă astfel incât s-a convenit utilizarea
nomenclaturii Hantzsch-Widman ca și denumire
acceptată de IUPAC;
• Cu toate acestea denumirile vechi uzuale sunt folosite și
astăzi (de ex. pirimidină, indol sau cumarină). Acești
compuși pot fi totuși denumiți conform nomenclaturii
Hantzsch-Widman;

Denumirea heterocicliclor -
Nomenclatura Hantzsch-Widman
• Un prefix este asociat tuturor elementelor cu excepția
carbonului care intră în structura heterociclilor, urmată de
numărul heteroatomilor de același fel (di pentru 2, tri pentru
3 etc.);
Oxigen Sulf Seleniu Azot Fosfor Siliciu Bor Arsen
oxa- tia- selena- aza- fosfa- sila- bora- arsa-
• Ca și regulă de prioritate: oxigen> sulf>azot;

• Numerotarea se face începând cu
heteroatomul prioritar, utilizând ca și indici
cifre;
• Dacă în structura heterociclului se găsește
un singur atom, pozițiile vecine pot fie
evidențiate utilizând literele grecești (ex.
piridinei);
• Se îndepărtează ultima vocală din sufix și se adaugă un sufix. Sufixul
ține seama de numărul atomilor care formează ciclul, dar și dacă ciclul
este saturat (doar legături simple) sau nesaturat (legături duble);
Dimensiunea 3 4 5 6 7 8 9 10
ciclului
Saturat -iran2 -etan2 -olan2 *** -epan -ocan -onan -ecan
Nesaturat -irenă1 -et -ol -ină -epină -ocină -onină -ecină

1: se folosește doar pentru cicluri care conțin N (azot) ***:se folosește fie sufixul –an, dacă în structură se găsesc heteroatomi cu
2: sufixuri preferate pentru ciclurile saturate cu N (azot) prioritate mare (sulf sau oxigen), fie sufixul –inan, dacă în structură se găsesc
heteroatomi cu prioritate mică (azot)

• Dacă compusul este parțial nesaturat, se adaugă la numele
heterociclului cu număr maxim de duble legături, prefixul
corespunzător numărului de atomi de hidrogen adăugați
precedat de pozițiile unde au fost acestea adăugați (de ex.
tetrahidrofuran, tetrahidropiridina, dihidrofuran etc.;
4
3
5 1 2
O
2,3-dihidrofuran
Heterociclul
Numarul atomilor de baza
de hidrogen adaugati
Pozitiile atomilor unde
s-a adaugat hidrogen
Provine de la atomul
de hidrogen adaugat

• Dacă se adaugă un singur atom de hidrogen la un
singur atom din ciclu (cazul tautomerilor prototropici),
acesta se indică prin cifra corespunzătoare poziției din
ciclu, urmată de simbolul H (scris în italic), urmat de
numele heterociclului;
4
4
3N 2
5 3 5 1
2 1 N
6 1 2 N N3
O H 4 5
2H-piran 1H-imidazol 4H-imidazol
Heterociclul Heterociclul
de baza
de baza
de hidrogen adaugat
de hidrogen adaugat
Pozitia atomului unde
s-a adaugat hidrogen Pozitia atomului unde
s-a adaugat hidrogen

• În cazul sistemelor poliheterociclice:
 dacă nucleele sunt izolate, se alege heterociclul de
bază, restul fiind considerați substituenți și notați ca
atare sub forma unui prefix;

 dacă nucleele sunt condensate denumirea se face utilizând
metoda nucleelor sudate, alegând nucleul prioritar și
nucleele fără prioritate cărora li se adaugă sufixul “o”. În
denumire se precizează între paranteze mari pozițiile de
lipire a nucleelor; cu cifre latura heterociclurilor fără
prioritate și cu litere (italic) laturile (legăturile)
heterociclului cu prioritate;

 dacă nucleele sunt condensate denumirea se face utilizând
metoda nucleelor sudate, alegând nucleul prioritar și
nucleele fără prioritate cărora li se adaugă sufixul “o”. În
denumire se precizează între paranteze mari pozițiile de
lipire a nucleelor; cu cifre latura heterociclurilor fără
prioritate și cu litere (italic) laturile (legăturile)
heterociclului cu prioritate;

Compuși heterociclici triatomici
și tetraatomici cu un heteroatom
• Acești heterociclii sunt caracterizați de o reactivitate

mare datorită tensiunii angulare din ciclu, compușii
comportându-se analog celor aciclici corespunzători
(eteri, tioeteri, respectiv amine). Majoritatea reacțiilor
decurg cu desfacere de ciclu (vezi utilizarea oxiranului
– oxidului de etenă);
• Toți acești compuși sunt heterociclii saturați sau
nesaturați nearomatici;

Compuși heterociclici triatomici
și tetraatomici cu un heteroatom

Compuși heterociclici pentaatomici
cu un singur heteroatom
• Heterociclii pentaatomici pot fi:
• saturați sau parțial nesaturați (prezintă o singură legătură
dublă) – compușii comportându-se analog celor aciclici
corespunzători (eteri, tioeteri, respectiv amine);
• nesaturați cu două duble legături – acești compuși
prezintă caracter aromatic – grupa furanului, grupa
tiofenului și grupa pirolului;

• Se poate spune formal că aceștia derivă din ionul
ciclopentadienil prin înlocuirea carbanionului –CH:-
cu un heteroatom (oxigen, sulf sau azot);
• Prezintă caracter aromatic (structură ciclică planară
care prezintă conjugare continuă – alternanța
legăturilor  (vezi exemplul ionului ciclopendaienil) și
respectă regula lui Huckel – are 4n+2 electroni 
disponibili pentru conjugare – 4 electroni din ciclu și o
pereche de electroni de la heteroatom);
• S-a demonstrat prin difracție de raze X că aceste
molecule (tiofen, furan și pirol) au toți atomii situați în
același plan (atomii sunt coplanari cu o structură
planară a moleculei);

• În cazul heterociclurilor pentaatomici, atomii de N, S sau O
furnizează o pereche de electroni neparticipanți (o
pereche de electroni de tip p), care împreună cu cei 4 é 
(din legăturile duble) formează un sistem de 6 é care
alcătuiesc un orbital molecular extins, ce îi conferă
caracterul aromatic, fiind asigurată astfel conjugarea
continuă (extinsă) a electronilor;
• Posibilitatea ca acești electroni să intre în conjugare cu cei
 depinde de caracterul heteroatomului, de
electronegativitatea sa. Cu cât delocalizarea este mai
uniformă, cu atât caracterul aromatic este mai pronunțat;
• N, O fiind în perioada a II a, au capacitatea de a ceda
electroni mai greu, în timp ce atomul de sulf se găsește în
perioada a III-a, electronii fiind mai departe de nucleu
astfel că atomul de sulf cedează mai ușor é p;

• Astfel tiofenul prezintă caracterul aromatic cel mai
pronunțat având comportarea chimică cea mai apropiată
cu a benzenului;
• Distanțele interatomice din compușii heterociclici cu cinci atomi

atestă sextetului , astfel că legăturile duble sunt mai lungi decât în
mod obișnuit (de ex. din alchene), în timp ce legăturile simple sunt
mai scurte decât același tip de legături întâlnite în heterociclii
pentaatomici nearomatici (de ex. tetrahidrofuran);

• Cu cât heteroatomul are un volum mai mare, cu atât mai
ușor poate să cedeze é neparticipanți putând astfel să
realizeze conjugarea extinsă;
• Pentru compușii heterociclici pentaatomici furan, pirol și
tiofen se poate scrie o singură formulă Kékule și 4
structuri limită bipolare și deși heteroatomul prezintă
electronegativitate intrinsecă mai mare, totuși se observă
pozitivarea heteroatomului și negativizarea atomului de
carbon pentru că electronii neparticipanți de la
heteroatom se deplasează spre ciclu;
• Acești compuși poartă denumirea de heterociclii -
excedentari;

• Deoarece compușii heterociclici pentaatomici prezintă
caracter aromatic aceștia vor prefera reacțiile de
substituție, fiind preferate cele electrofile aromatice
(al atomii de carbon – deoarece aceștia sunt
negativizați);
• Astfel nucleul pirolic este reactiv față de reactanții
electrofili – reacțiile având loc la pozițiile marcate cu
roșu pe structura pirolului);

Furanul – Metode de sinteză
• 1) Sinteza Paal-Knorr a unor derivați de furan – este o
reacție de ciclizare a compușilor 1,4-dicarbonilici
utilizând mediul acid ca și catalizatori;
Synthesis of Tri- and Tetrasubstituted Furans Catalyzed by Trifluoroacetic Acid, F. Stauffer, R.

Neier, Org. Lett., 2000, 2, 3535-3537.

• 2) Oținerea furanului din pentoze – pentozele (din hexoze,
cum ar fi de ex. fructoza din mierea de albine se oține 5-
hidroximetilfurfuralul sau HMF) sau oligozaharide cu
structuri pentaciclice (pentozanii din biomasă – ex. cojile
semințelor, cocenii de porumb, tărâțele din cereale etc.)
formează prin încălzire (pentozele) și/sau în prezența
acizilor (oligozaharidele hidrolizează în mediu acid la
monopentoze) furfural, care prin decarbonilare (în
prezența oxidului de zinc/încălzire) duce la furan – mediul
acid favorizează această transformare;

• 3) Din derivați ai furanului – prin reacții de
decarbonilare sau decarboxilare;
O Cu/t°C O
O
OH - CO2
acidul piromucic furan

(acidul 2-furoic)

Tiofenul – Metode de sinteză
• 1) Sinteza Paal-Knorr a unor derivați de tiofen – este o
reacție de ciclizare a compușilor 1,4-dicarbonilici în
prezența pentasulfurii de fosfor;
Microwave-Assisted Paal-Knorr Reaction - Three-Step Regiocontrolled Synthesis of

Polysubstituted Furans, Pyrroles and Thiophenes, G. Minetto, L. F. Raveglia, A. Sega, M.
Taddei, Eur. J. Org. Chem., 2005, 5277-5288.
Tiofenul – Metode de sinteză
• 2) Sinteza tiofenului din alchine cu sulf – este o reacție
de ciclizare care are loc între alchine și sulf (sau reactiv
Lawesson), în prezența unei baze tari (terțbutoxid de
sodiu sau potasiu) la temperaturi mici (25-80oC);

Pirolul – Metode de sinteză
• 1) Sinteza Paal-Knorr a unor derivați de pirol – este o
reacție de ciclizare a compușilor 1,4-dicarbonilici în
prezența aminelor sau amoniacului utilizate în exces;
• 2) Sinteza Knorr – este o reacție specifică sintezei pirolilor

substituiți ce are loc între o α-aminocetonă și un compus cu α-
metilen activat (cetonă, cetoester etc.);
• De obicei α-aminocetonele tind să condenseze între ele foarte
ușor, acestea trebuie preparate “in situ” – adică în timpul reacției;
Pirolul – Metode de sinteză
• 3) O metodă des utilizată este cea pornind de la oxime
relevante, care pot să sufere o rearanjare Neber la α-
aminocetonă;

Furanul – Proprietăți fizice
• Un lichid incolor cu miros slab de cloroform, insolubil
în apă, dar solubil în solvenți organici;
• Este relativ stabil în contact cu aerul, însă se colorează
în galben în contact cu mediul acid (se formează
structuri polimerice);
• Poate fi folosit pentru determinarea ligninei – reacție
specifică – furanul adăugat pe o crenguță de brad în
prezența mediului acid se colorează în verde;
• Semnalele RMN ale protonilor evidențiază de asemenea
caracterul aromatic al furanului, acestea fiind vizibile
intre 6,36 ppm (pentru protonii din poziția β și β’) și
7,46 ppm (pentru protonii din pozițiile α și α’);

Tiofenul – Proprietăți fizice
• Un lichid incolor cu miros slab de benzen, insolubil în
apă, dar solubil în solvenți organici;
• Are cel mai accentuat caracter aromatic comparativ cu
pirolul și furanul;
caracterul aromatic al tiofenului, acestea fiind vizibile
intre 6,99 ppm (pentru protonii din poziția β și β’) și
7,18 ppm (pentru protonii din pozițiile α și α’);

Pirolul – Proprietăți fizice
• Un lichid incolor cu solubilitate mică în apă, spre deosebire
de furan și tiofen – deoarece poate forma legături de
hidrogen, dar solubil în solvenți organici;
• Are cel mai mare punct de fierbere comparativ cu furanul si
tiofenul – fapt explicat prin diferența de polaritate dintre
aceștia;
• În contact cu aerul si lumina se colorează în portocaliu-brun
– în timp se formează structuri polimerice;
caracterul aromatic al furanului, acestea fiind vizibile intre
6,22 ppm (pentru protonii din poziția β și β’) și 7,68 ppm
(pentru protonii din pozițiile α și α’) evidențiind caracterul
cel mai puțin aromatic al acestuia;

Furanul – Proprietăți chimice
• Are un caracter slab bazic datorită perechii de electroni
neparticipanți de la oxigen – poate accepta protoni la
atomul de oxigen de la acizi foarte tari – dar echilibrul este
mult deplasat spre furan;
• Bazicitatea este redusă deoarece o pereche de electroni

neparticipanți ai oxigenului este blocată fiind folosită
pentru a realiza conjugarea din interiorul nucleului;

• Poate da reacții de adiție – H2/catalitic cu formare de
tetrahidrofuran sau cu bromul cu obținerea de 2,5-
dibromo-2,5-dihidrofuran;
• Reacțiile de substituție electrofilă (SEAr – substituție
electrofilă aromatică) decurg mult mai repede decât în
cazul benzenului (de aproximativ 1011 ori) în condiții
similare – datorită excesului de electroni  de pe nucleu
(negativarea nucleului superioară față de benzen) dar și a
energiei de rezonanță care este mai mică în cazul furanului;
• Reacțiile au loc la atomii de carbon din nucleu;
• Preferă reacțiile de substituție – ambele poziții (α și β) fiind
reactive;
• Pozițiile α și α’ sunt cele mai reactive, astfel că aceste reacții
au loc la acești atomi de carbon și doar dacă cele două
poziții sunt ocupate reacția va decurge la pozițiile β și β’;

• Reacția de nitrare nu se poate face cu amestec nitrant
deoarece are loc polimerizarea furanului, de aceea se
folosesc agenți de nitrare mai blânzi cum ar fi acetatul de
nitroniu – un agent de nitrare foarte bun;
• Din același motiv nu se poate folosi H2SO4 pentru sulfonarea

furanului; de aceea se folosește SO3 dizolvat în piridină
pentru reacțiile de sulfonare;

• Acilarea sau alchilarea furanului utilizând acizi Lewis nu este posibilă
deoarece aceștia favorizează reacțiile de polimerizare. De aceea
alchilarea directă nu este posibilă decât în anumite cazuri (formarea
2,5-diterțbutilfuranului prin alchilare directă cu bromură de terțbutil).
Acilarea se face cu anhidridă acetică, cu obținerea de α-acetilfuran cu
randamente satisfăcătoare;
• Halogenarea este posibilă doar la temperaturi joase. Astfel clorurarea
directă se face la -40°C rezultând 2-clorofuran sau 2,5-diclorofuran, iar
bromurarea se face la -5°C utilizând dioxanul ca și solvent ducând la
obținerea 2-bromofuranului;
• Metalarea (reacția cu compuși organometalici – butillitiu la
temperaturi scăzute -78 °C) duce la deprotonarea regioselectivă în
poziția 2, urmată de reacții cu agenți electrofili (se pot introduce apoi
halogeni, grupări carboxil, carbonil, alchil sau acil);
• Furanul mai poate da reacții de oxidare catalitică (cu oxigen din
aer/V2O5 la temperaturi ridicate) cu formarea de anhidridă maleică;

Tiofenul – Proprietăți chimice
• Poate da reacții de adiție – H2/catalitic cu formare de tetrahidrotiofen
sau reduceri parțiale cu obținerea de 2-tiolen sau 3-tiolen, sau cu
deschidere de ciclu cu pierderea sulfului din ciclu (Ni/Raney în
etanol);
• Deoarece are un caracter aromatic mai accentuat, el va reacționa mai
lent decât furanul (având reactivitate în reacțiile de substituție
electrofilă (SEAr – substituție electrofilă aromatică) asemănătoare cu
cea a anisolului), dar și o sensibilitate mai mică;
• Astfel nitrarea se poate face direct cu acid azotic în anhidridă
acetică/acid acetic iar sulfonarea cu acid sulfuric concentrat la 0°C cu
randamente ridicate;

Tiofenul – Proprietăți chimice
• Clorurarea se face cu NCS (N-clorosuccinimidă) iar bromurarea
cu NBS (N-bromosuccinimidă) cu randamente ridicate;
• Iodurarea se poate face direct cu iod/HNO3 în mediu apos;

Pirolul – Proprietăți chimice
• Are caracter aromatic mai pronunțat decât al furanului dar
mai puțin pronunțat comparativ cu tiofenul;
• Este un heterociclu pi-excedentar ca și tiofenul sau furanul;
• Chiar dacă în structura pirolului se găsește un atom de
azot, pirolul nu prezintă un caracter bazic pronunțat,
din contră, acesta are mai degrabă un caracter amfoter
fiind capabil să reacționeze atât cu bazele tari, cât și cu
acizii tari;
• Bazicitatea mică a pirolului comparativ cu cea a
aminelor se poate explica prin incorporarea perechii de
electroni neparticipanți ai azotului în sistemul de 6
electroni  aromatici;
• Astfel pirolul se poate protona:
• Dar poate reacționa cu bazele foarte tari:

• Pirolul se poate halogena, sulfona sau nitra în condiții
controlate; Br Br
Br N Br O
H N Br
O H
Cl N Br
N
H Br2
N Cl O
NBS (N-bromosuccinimida)
O
NCS (N-clorosuccinimida) SO3H
I I
SO3/piridina
KI/H2O2 SO3H
I I N N
N H H
H N
H minoritar MAJORITAR
CH3COO-NO2+ (F3COO)2O
acetat de nitroniu anhidrida trifluoracetica
NO2 CF3
N NO2 N
H H O
N
majoritar H
minoritar

• Pirolul se poate condensa cu aldehidele sau cetonele cu
formarea unor structuri tetramerice denumite porfine;
• Acestea prezintă conjugare extinsă de-a lungul moleculei
(marcată cu albastru) – observându-se alternanța legătură
simplă-dublă;

• Aceste structuri se găsesc în natură, compuși obținuți prin
legare între ele a patru nuclee pirolice;
• Porfina este o substanță cristalină de culoare purpurie (în
greacă porfira înseamnă purpuriu);
• Se găsește în compuși naturali;
• Studiile de raze X au arătat că această structură are 4 nuclee
pirolice echivalente și coplanare;
• Deoarece are conjugare extinsă alternantă și dă reacții de
substituție electrofilă, structura porfinei este adesea
descrisă ca fiind aromatică;
• Derivații porfinei poartă numele de porfirine și se găsesc în
sub forma unor complecși cu metalele;
• Metalele se găsesc în interiorul ciclului formând combinații
complexe cu cei patru atomi de azot din structura
porfirinei;
• Un compus bine-cunoscut din seria porfirinelor este hemul,
pigmentul roșu al celulelor din sânge, un cofactor al
proteinei cunoscute sub denumirea de hemoglobină;
• HEMOGLOBINA – are o componentă proteică denumită
globină, și un cofactor (grupare prostetică) denumită hem;
• Hemul este constituită dintr-un nucleu porfirinic cu 11
legături duble conjugate și 2 legături duble izolate;
• În hem cei doi atomi de hidrogen de la azot sunt îndepărtați
realizându-se două legături covalente cu fierul, alte două
legături fiind de tip coordinativ cu ceilalți atomi de azot;

• Structura hem-ului:
• Prin tratarea hemoglobinei

cu acid acetic și NaCl se
poate separa hemul de
globină, concomitent cu
oxidarea Fe2+ la Fe3+, ionul
de fier fiind acum legat și
de un atom de Cl,
rezultând hemina, care se
separă sub forma unor
cristale roșii;

• Rolul hemoglobinei este de a transporta oxigen de la
plămâni la țesuturi. În condiții normale de presiune 1 g de
hemoglobină poate transporta 1,35 cm3 O2;
• În hemoglobină Fe se găsește în starea de oxidare +2;
• Oxidarea hemoglobinei cu O2 duce la methemoglobina
care conține Fe în starea de oxidare +3;
• În sistemele biologice hemoglobina poate fi convertită
(degradată) la bilirubină prin oxidarea treptată a
resturilor de metin (CH-);
• Catalazele, peroxidazele (la animale), respectiv clorofila a
și b (la plante) conțin motivul porfinic în structură.
Catalazele și peroxidazele sunt enzime cu structură
asemănătoare cu a hemului, în timp ce clorofila conține în
centru un ion de Mg2+;
Utilizări
• Benzofuranul se găsește în structura unor compuși ce se
găsesc în plante (psoralen), fiind utilizat și ca nucleu de
bază pentru sinteza unor substanțe cu efecte psihoactive
(droguri de sinteză);
• Benzotiofenul se găsește în structura unor medicamente
cum ar fi raloxofienul, zileuton etc.
• Indolul (format prin condensarea unui inel pirolic cu un
benzen) se denumește științific ca și benzo[b]pirolul;
• Se găsește în structura indigoului (de unde a și primit
denumirea), dar și a unor alcaloizi (vincristina), dar și a
unor substanțe psihotrope (LSD) sau unor medicamente
(indometacin, sumatriptanul etc.);

Compuși heterociclici hexaatomici
• Piridina
• Se obține prin înlocuirea unui atom de carbon (unei
grupări CH= cu N=) cu un atom de azot din structura
benzenului;
• Se poate scrie o singură formulă de
structură Kékule și 3 formule de
structură limită bipolare în care
heteroatomul este negativizat;
• Energia de conjugare este similară benzenului, astfel
că aceasta poate să dea reacțiile benzenului dar și
reacții specifice (reacțiile sunt orientate și
discriminate față de atomul de azot);
• Structurile limită ale piridinei:
• În aceste structuri bipolare electronii din ciclu sunt

deplasați către atomul de azot (mai electronegativ)
de aceea piridina este -deficitară (spre deosebire de
heterociclii pentaatomici);
• Numerotarea se face invers acelor de ceasornic
pornind de la heteroatom;

• Se pozitivează astfel pozițiile 2,6 (α și α’) și 4 (γ);
• De aceea piridina tinde mai degrabă să reacționeze cu
reactanți nucleofili (spre deosebire de benzen care
preferă reactanții electrofili);
• Astfel reacțiile de substituție nucleofilă vor avea loc în
pozițiile α și γ, iar cele electrofile în poziția (β);
• Datorită atracției exercitată de atomul
de azot, distribuția uniformă a
electronilor este ușor perturbată astfel
că există o variație a legăturilor C-C și
C-N, care nu mai sunt echivalente ca și
în cazul benzenului, piridina fiind mult
mai rezistentă la reacțiile de
hidrogenare și oxidare;
• Se găsește în gudroanele ce rezultă din prelucrarea
cărbunilor;
• Este un lichid incolor, cu miros caracteristic neplăcut,
foarte toxic și cancerigen;
• Este solubil în solvenți organici, dar și foarte solubil în
apă și alcooli;
• se poate obține din cadaverină printr-o serie de
reacții în mediu acid cu formarea piperidinei (ciclu
de 6 atomi cu un heteroatom de azot, saturat), care se
poate dehidrogena catalitic la piridină;
• De asemenea se poate obține prin reacția acetilenei
cu acidul cianhidric la temperaturi ridicate;

• Ionul rezultat din piridină se numește piridil, iar
metilpiridinele se numesc picoline (avem alfa-picolină
etc.), în timp ce dimetilpridinele se numesc lutidine;
• Deoarece caracterul aromatic se realizează fără
contribuția perechii de electroni neparticipanți de la
azot și datorită electronegativității azotului perechea
de electroni neparticipanți populează un orbital de
nelegătură sp2 astfel că piridina prezintă un caracter
slab bazic;

Piridina – Proprietăți chimice
• Reacțiile de substituție electrofilă decurg mai greu și
cu randamente mai mici decât în cazul benzenului,
datorită scăderii densității electronice din pozițiile
alfa și gamma;
• Reacțiile de nitrare și sulfonare sunt mai greu de
realizat deoarece, având loc într-un mediu acid, are
loc formarea unui ion de piridinium datorită
electronilor neparticipanți ai azotului, pereche de
electroni care-i conferă un caracter slab bazic;
• Dacă totuși se forțează reacțiile de substituție
electrofilă, cum ar fi de exemplu cea de nitrare,
aceasta va avea loc la cu amestec nitrant la
aproximativ 300°C iar randamentul reacției este de
10%;
1) Reacția de nitrare:
• Are loc cu N2O5 ca și agent de nitrare, reacția având
loc în nitrometan/NaHSO3;

2) Reacția de sulfonare:
• Reacția de sulfonare are loc cu oleum în prezența
unor catalizatori de mercur. Ionii de mercur au rolul
de a coordina atomul de azot din ciclu astfel încât să
nu aibă loc dezactivarea nucleului datorită
protonării (la atomul de azot), fiind un mediu
puternic acid;

3) Reacția de halogenare:
• Reacția de halogenare are loc cu clor sau brom
elementar, la temperaturi ridicate (aproximativ
300°C), când se obțin compuși 3 sau 3,5-
disubstituiți, iar dacă temperatura depășește 300°C
se obțin compuși substituiți în pozițiile 2 și 6 și în
general compuși dihalogenați;

5) Reacții la heteroatom (atomul de azot):
• Sunt reacții care au loc în general, fie cu acizi Lewis,
fie cu acizi Brönsted;
• Sunt reacții importante prin prisma faptului că se
formează noi compuși stabili (aducți la heteroatom)
ce sunt ulterior folosiți ca și reactanți pentru unele
reacții care necesită condiții mai speciale;
• Dintre reactanții care atacă heteroatomul putem
aminti: acizii Lewis – SO3, AlCl3, SbCl5; acizi Brönsted
– HCl, H2SO4 sau CrO3/HCl, peracizii, cloruri acide,
cloruri de alchil etc.

5) Reacții la heteroatom (atomul de azot):

6) Reacții de substituție nucleofilă:
• Sunt reacții specifice ce au loc la piridină spre deosebire
de benzen unde acestea sunt fie foarte rate (pe derivați
ai benzenului), fie nu au loc deloc (cazul benzenului);
• Piridina reacționează selectiv cu reactanții nucleofili în
pozițiile 2(6) sau 4, cu formare de derivați ai piridinei;
• Substituțiile nucleofile pot fi folosite pentru înlocuirea
unui halogen de pe un nucleu pridinic cu alte grupări
funcționale, cu obținerea unor noi compuți ce nu ar fi
putut fi obținuți pe cale directă;
• Dintre reactanții care pot să reacționeze ca și
substituenți nucleofili amintim: NH2-, HO-, R- sau Ar- etc.

6) Reacții de substituție nucleofilă:

7) Reacții derivate de la picoline:
• Datorită heteroatomului și a mobilității atomului de
hidrogen picolinele (metilul) pot funcționa ca și
componente metilenice în reacțiile de condensare cu
diferiți compuși carbonilici;

• Picolinele se pot oxida cu formarea de acid picolici
(acizii 3 și 4-picolici au activitate biologică);
• Acidul nicotinic (niacin) este una dintre cele trei

forme al vitaminei B3;

• Din 3-picolină se poate prepara nicotiamida printr-o
reacție de amonooxidare;
• Nicotinamida este una dintre cele trei forme ale

vitaminei B3, fiind denumită niacinamida. Cele trei
forme ale vitaminei B3 sunt: niacin, niacinamida și
nicotinamida glicozidată (cu riboză). Toate cele trei
forme sunt convertite în organism în nicotinamida
adenine dinucleotidă (NAD);
NAD – Proprietăți
• NAD este necesar pentru viață, neputând fi
sintetizată fără ajutorul vitaminei B3 sau a
triptofanului;
• NAD (cofactor) se poate găsi atât sub formă oxidată
(NAD+), cât și în forma redusă (NADH) fiind
implicată în procesele de oxido-reducere în cadru
metabolismului;
• De asemenea NAD poate fi utilizat în alte procese
celulare cum ar fi: substrat al unor enzime utilizat
pentru adăugarea sau îndepărtarea unor grupări pe
sau de pe proteine în modificările posttranslaționale;
NAD – Proprietăți
Strutura NAD:
Rib=riboza
ADP=adenozindifosfat
ADP ADP
Rib Rib
reducere
N N
NH2 oxidare NH2

H H
H O O
NAD + NADH
NAD+ + H+ + 2é NADH

8) Dimerizarea piridinei:
• Este o reacție radicalică;
9) Reducerea piridinei:

Piridina și derivații acesteia - Utilizări
• Piridina este un compus toxic și cancerigen,
folosit atât ca și solvent sau mediu de reacție
(bază), cât și ca reactant intermediar în diverse
sinteze organice;
• Nicotinamida și acidul nicotinic – NAD;
• Paraquat – ierbicid;
• Coramina – folosit pentru depresie respiratorie;

Piridina și derivații acesteia - Utilizări
• Benzopiridinele (chinolină, izochinolină) intră în
structura unor alcaloizi;
• 8-hidroxichinolina – acțiune antiseptică;

• Derivații de acridină – acțiune antiparazitară și
antiseptică;
• Din acridină – coloranți – colorant cu structură
acridinică

Compuși heterociclici cu mai mulți
heteroatomi
• Oxazoli, diazoli și tiazoli – heterociclii cu structură
pentaatomică și pirimidină, pirazină – heterociclii cu
structură hexaatomică;
• Tiazolidina se întâlnește în structura penicilinelor;
• Pirimidina – intră în structura acizilor nucleici, baze
azotate – uracil, citozină și timină dar și a vitamine B1
(tiamină);

heteroatomi
• Sulfatiazolii – acțiune bacteriostatică;
• 2,4,6-trihidroxipirimidina se mai numește și acidul
barbituric . Dacă se înlocuiește H din poziția 5 cu
diferiți radicali se derivați cu acțiune hipnotică și
sedativă – derivați barbiturici;

heteroatomi - Imidazol
• Imidazolul – are caracter amfoter putând reacționa atât cu
acizii, cât și cu bazele – de altfel imidazolul este o bază
relativ tare;
• Se găsește în structura histidinei (aminoacid) – prezent în

albumine;
• Prin decarboxilare se obține histamina –
neurotransmițător și joacă un rol în răspunsul imun al
organismului. Provoacă vasodilatație și midriază
(dilatarea pupilelor);
• Se găsește în structura unor medicamente cum ar fi
fenazona (proprietăți analgezice) sau piramidonul;

• Modul de acțiune al unei acetilcolinhidrolaze
(enzime) din veninul viperidelor asupra prăzii –
reacție catalizată de imidazol ca și bază – ajută la
hidroliza unui ester – acetilcolinei – vezi pașii mai jos;

• Modul de acțiune al unei acetilcolinhidrolaze
(enzime) din veninul viperidelor asupra prăzii –
reacție catalizată de imidazol ca și bază;

• Pasul 1 – acetilcolina se leagă de situsul activ al
proteinei prin legături de hidrogen și interacțiuni
ionice. O grupare hidroxil dintr-un rest de serină
acționează ca și un nucleofil prin pereche de electroni
neparticipanți formând o legătură la gruparea ester
din acetilcolină;
• Pasul 2 – histidina acționează ca și o bază
îndepărtând protonul din serină, făcând-o un
nucleofil și mai bun;
• Pasul 3 – histidina acționează ca și un acid cedând un
proton grupării alchiloxi (oxi-R) transformând-o într-
o grupare fugace (vezi mecanismul hidrolizei
esterilor) mai bună (sub forma unui alcool);

• Pasul 4 – se reformează gruparea carbonil (C=O) care
va respinge porțiunea alcoolică din ester;
• Pasul 5 – colina va părăsi situsul activ fiind înlocuită
cu o moleculă de apă;
• Pasul 6 – apa (care are o pereche de electroni
nepartcipanți al oxigen) ca acționa ca și un nucleofil
atacând restul acil;
• Pasul 7 – acționează ca și o bază îndepărtând protonul
din serină, făcând-o un nucleofil și mai bun;
• Pasul 8 – histidina acționează ca și un acid cedând un
proton intermediarului pe care-l transformă într-o
grupare fugace (vezi mecanismul hidrolizei esterilor)
mai bună;
• Pasul 9 – prin protonare serina va îndepărta acidul
acetic în care se reformează gruparea carbonil (C=O);
• Pasul 10 – acest ciclu se repetă la situsul activ (dacă
există disponibilă o altă moleculă de acetilcolină)
ducând la hidroliza acetilcolinei (neurotransmițător),
relaxarea musculaturii striate, urmată de o posibilă
coamă și moarte;

Bibliografie selectivă
• 1. P. Y. Bruice: Organic Chemistry. 7th Edition, Ed.
Pearson, USA, 2014;
• 2. T. W. Graham Solomon, Craig B. Fryhle: Organic
Chemistry. 9th Edition, Ed. Wiley, USA, 2013;
• 3. C.D. Neniţescu: Chimie organică, vol.I şi II, Ed. şi
ped.Bcureşti, 1974;
• 4. V. Zaharia V: Produși naturali și compuși
heterociclici, Ed. Universitară Iuliu Hațieganu, Cluj
Napoca, 2019;
• 5. T. Eicher, S. Hauptmann, A. Specicher: The
chemistry of heterocycles, 3th Edition, Ed. Wiley, USA,
2009;
Heterociclii care trebuie invatati

4 3 4 3 4 3
N
4 3
51 2 5 1 2 5 1 2N 5 12
N N N N
H H H H
2-pirolina 3-pirolina 2-pirazolina 2-imidazolina
2,3-dihidro-1H-pirol 2,5-dihidro-1H-pirol 4,5-dihidro-1H-pirazol 4,5-dihidro-1H-imidazol

Y
5 4 3
6 1 2
X
X=Y= O: 1,4-dioxan;
X=Y= S: 1,4-ditian;
X= O, Y=S: 1,4-oxatian;
X=Y= NH: piperazina;
X= O, Y=NH: morfolina;
X= S, Y=NH: tiomorfolina;



H H H
N O N N
N N
9H-carbazol Dibenzofuran 1H-1,4-diazepina benzodiazepina
H H
N N N
N S O N
fenazina 10H-fenotiazina 10H-fenoxazina acridina


Heterociclii - Curs 2022 - An I

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Heterociclii - Curs 2022 - An I

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Facultatea de Farmacie

Chimie Organică, anul I de studiu

Andrei Gâz Florea

• În ceea ce privește numărul maxim de atomi dintr-un heterociclu acesta

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

9H-carbazol Dibenzofuran 1H-1,4-diazepina benzodiazepina

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Are miros de iarbă proaspăt

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

• Ca și regulă de prioritate: oxigen> sulf>azot;

Nesaturat -irenă1 -et -ol -ină -epină -ocină -onină -ecină

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

• Acești heterociclii sunt caracterizați de o reactivitate

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

• Distanțele interatomice din compușii heterociclici cu cinci atomi

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Synthesis of Tri- and Tetrasubstituted Furans Catalyzed by Trifluoroacetic Acid, F. Stauffer, R.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

acidul piromucic furan

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Microwave-Assisted Paal-Knorr Reaction - Three-Step Regiocontrolled Synthesis of

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

• 2) Sinteza Knorr – este o reacție specifică sintezei pirolilor

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

• Bazicitatea este redusă deoarece o pereche de electroni

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

• Din același motiv nu se poate folosi H2SO4 pentru sulfonarea

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

• Dar poate reacționa cu bazele foarte tari:

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

• Prin tratarea hemoglobinei