TRATAMENTELE SISTEMICE IN

CANCER

Prof. Dr. L. Miron

 Tratamente “active” in cancer

I. Tratamente loco-regionale:
Chirurgia
Radioterapia
II. Tratamente sistemice:
Chimioterapia citotoxică
Terapiile biologice:
- terapiile moleculare ţintite
- hormonoterapia cancerelor
- imunoterapia în cancer

Terapia genică ?
 TERAPIILE SISTEMICE IN CANCER IN
CANCER

 CHIMIOTERAPIA CITOTOXICĂ
 TERAPIILE BIOLOGICE
-Terapia moledulară ţintită (MOLECULAR TARGET
THERAPY)
- Hormonoterapia
- Imunoterapia: terapii cu citokine ( IL-2, interferonii),
vacinuri antitumorale, terapii anti-receptori CTL-4, anti PD-1 si
PDl,
-Terapia genică ?
 Tratamente “active” in cancer

I. Tratamente loco-regionale:
Chirurgia
Radioterapia
II. Tratamente sistemice:
Chimioterapia citotoxică
Terapiile biologice:
- terapiile moleculare ţintite
- hormonoterapia cancerelor
- imunoterapia în cancer

Terapia genică ?
1909 Paul Ehrlich's magic bullet concept
Indexul terapeutic al chimioterapei
 Chimioterapia citotoxică

 Chimioterapia citotoxică este tratamentul cancerului prin agenţi chimici care distrug
celulele cu ritm rapid de diviziune.

 Termenul de chimioterapie a fost introdus de către Paul Erlich la începtul secolului XX,
care observă că anumite coloraţii histologice se concentrau selectiv în microrganisme,
proprietate ce ar putea fi utilizată terapeutic ca toxice pentru bacterii. Iniţial,
chimioterapia a fost tratamentul de elecţie al metastazelor

Termenul “chimioterapie” se aplică la o categorie vastă de substanţe care pot interfera cu

ADN celulelor determinând moartea acestora;
 Cytotoxic drug often interacts with cell cycle progression

Presented By Jean-Charles Soria at 2014 ASCO Annual Meeting

 Chimioterapia citotoxică- Clasificare

I Agenţii alkilanţi
II. Antimetaboliţii
III. Derivaţii naturali:
A. Antibiotice antitumorale
B. Inhibitorii de topoizomerază
C. Cu acţiune asupra fusului de diviziune (agenţii
antimicrotubulari)
Slide 2
 I. Agenţii alkilanţi- mecanism de acţiune
R-CH2-X+Y= R-CH2-Y+X
 Agenţii alkilanţi sunt compuşi organici care acţionează prin eliberarea de
radicali electrofilici (tip CH2) care se leagă covalent de sedii nucleofilice
inclusiv de bazele ADN determinând monoaducţi sau punţi
(„crosslinks”) între două catene de ADN sau puncte ale aceleaşi
catene care blochează procesul de replicare ADN;.
 Alkilanţii acţionează în toate fazele ciclului celular

Mecanism de acţiune:
- capacitatea de a forma aducţi-ADN prin legături covalente la nivel de
N-7 a guaninei in ADN alkilanţi bifuncţionali formează legături inter- şi
intracatenare tip cross links care fie alterează configuraţia spaţială ADN
fie previn separarea lanţurilor de ADN, blochează replicarea ADN
apropiind lanţurile de ADN; agenţii monofuncţionali se leagă de N7-
guanină şi blochează copierea ADN pe axeastă matriţă
Unele reclamă activare metabolică. Ex. Ciclofosfamida ese oxidată la forma aldehidică ce
descompune fosforamidmuştarul (forma biologic- activă)
I. AGENŢII ALKILANŢI
Primul razboi mondial – gazele toxice de lupta
Mecloretamina
Mecanismul de acţiune al alkilanţilor
 Agenţii alkilanţi

 Nitrogen muştarii: mecloretamina, clorambucil, melfalan

 Oxazofosforine: ciclophosphamide, ifosfamide,
 Nitrosoureele: carmustine, lomustine, streptozocin
 Alkilsulfonaţiii- busulfan
 Triazene: dacarbazine (DTIC), temozolamid
 Săruri metalice- platina : cisplatin ( C-DDP), carboplatin, oxaliplatin
 1963

American Journal of Surgery 1963 , Volume 105, Issue 5, Pages 574–578

Agenţii alkilanţi
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Clorambucil (Leukeran)
Levolfalan (Melfalan, L-PAM)
Dacarbazina (D.T.I.C.)
Temozolamid
 Sărurile de platină

 Generatia I : Cisplatin
 Generatia II: Carboplatin
 Generatia III: Oxaliplatin
Satraplatin
Picoplatin
Derivaţii de platină

(Toulouse)
WHAT IS NEW IN BIOLOGY AND THERAPY OF TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER

 Platinum salts

Updates in Oncology | 9 May 2019

CISPLATIN
 Platinum compounds

Presented By Jean-Charles Soria at 2014 ASCO Annual Meeting

 Cisplatin si Carboplatin- mecanism de acţiune

 Cisplatin este o moleculă solubilă de apă

care conţine atomul de platină legat de 4
grupe funcţionale. Legătura Pt-N este mai
stabilă dar legăturile de Pt- Cl sunt mai
labile, fiind înlocuite de cu apă în plasmă şi
citosol permiţând legarea de N7 al guaninei
de pe ADN.
 Aducţii sunt de tip G-G, A-G şi G-X-G (
X poate fi orice bază) reprezintă 90% din
total
 Leziunile ADN declanşează apoptoza.
Generatia a III-a: Oxaliplatin
Trabectedin
 Efecte secundare acute- agenţi alkilanţi

 Greţuri şi vărsături
 Toxicitate medulară
 Toxicitate renală şi vezicală (cisplatin)
 Pneumonită interstiţială şi fibroză pulmonară
 Toxicitate gonadică (sterilitate), teratogeneză
 Alopecie
 Reacţii alergice
 Imnosupresie
 Agenţii alkilanţi- efecte toxice cronice

 Toxicitate renală şi vezicală

 Pneumonita interstiţială şi fibroza pulmonară
 Toxicitate gonadică
 Teratogeneză şi carcinogeneză
 Immunosupresie
II. ANTIMETABOLIŢII
 II. Antimetaboliţii

– Antimetaboliţii sunt analogi structurali ai metaboliţilor implicaţi în

sinteza ADN şi ARN, cu mecanism de acţiune prin competiţie cu
metaboliţii normali pentru sediu catalitic sau regulator al unor enzime-
cheie sau prin substituirea unui metabolit şi încorporare în ADN sau
ARN;
- Acţiunea acestora se exercită în faza de sinteză ( S) a ciclului celular.
- Curba doză –răspuns nelimitată= deasupra unei anumite doză-prag,
numărul de celule tumorale distruse nu mai creşte.
 II. Antimetaboliţii - clasificare

A. Antifolaţii: Metotrexat (MTX), Pemetrexed (Alimta®), Ralitrexed,

Edatrexed, Piretexim.
B. Analogi pirimidinici: 5-Fluorouracil ( 5-FU), Capecitabine (Xeloda®),
Uracil-tegafur (UFT), Gemcitabina, Citarabina
C. Analogi purinici: 6-Mecaptopurine, 6- Tioguanine, Fludarabina

D. Analogi adenozinici: Cladribina, Pentostain

E. Substituenţi de uree: Hidroxiuree

Metotrexat
Pemetrexed (Alimta)
 ALIMTA (pemetrexed): Multitargeted Antifolate

ALIMTA TS
TS 5-FU, raltitrexed

(pemetrexed) dUMP dTMP DNA

5,10-CH2-THF
10-CHO-THF DHF
NADPH
PRPP GARFT
GARFT DHFR
DHFR Methotrexate
THF NADP+
GAR
fGAR
AMP, GMP DNA, RNA
TS: thymidylate synthase; 5-FU: 5-fluorouracil; GARFT: glycinamide ribonucleotide formyl transferase; DHFR: dihydrofolate reductase;
DNA: deoxyribonucleic acid; RNA: ribonucleic acid

1. Kindler Cancer 2002;95:928-32. 2, Scagliotti et al. Expert Opin Pharmacother 2005;6:2855-66.

40
5-Fluorouracil (5-FU)
 5-FU for 40 Years (1957-1995), the single drug !
 5-FU bolus
 5-FU infusion
 24 hrs

 48 hrs

 46 hrs

 120 hrs

 ∞ hrs

 LV + 5-FU
 5-FU + LV
 5-FU + Lev
 5-FU + everything
Patented in 1957, 5-FU remains “arguably the single best drug we have in CRC” ( Saltz L)
“Virtually every drug since then have been a relative failure in terms of its intention to replace 5-FU”
 Antimetaboliţii- antagoniştii de acid folinic

Efecte inhibitoare ale metotrexat (MTX) și pemetrexed. 5-FU, 5-fluorouracil, dTDP, difosfat
deoxitimidina; dTMP, monofosfat deoxitimidina; dTTP, trifosfat deoxitimidina, benă, monofosfat
dezoxiuridina, THF, tetrahidrofolat, DHF, dihidrofolat, TK, timidin kinază.
 Capecitabina (Xeloda®)

 Capecitabine Doza= 1250mgm2 x 14 zile la

21 de zile
 In the UK, capecitabine is approved by the
National Institute for Health and Clinical E
xcellence
(NICE) for colon and colorectal cancer,
and locally advanced or metastatic breast
cancer:
TAGS-Triflupirimidin/tipiracil (TAS-102)
Gemcitabina (Gem)
 Toxicitatea antimetaboliţilor

 ACUTĂ: diaree, sindrom mână-picior

mielosupresie: neutropenie febrilă,
mucozită,
alopecie
creşterea nivelelor enzimelor hepatice
 CRONICĂ: toxicitate renală (metotrexat)
 Toxicitate
FOLFOX-4:
• Cumulative neuropathy

5FU/LV (Mayo Clinic):

• Stomatitis
• Diarrhoea
• Haematological

Capecitabine:
• Hand-foot syndrome
• Epigastralgia
Side Effects - Example of Mucositis
Acrokeratosis paraneoplastica este rară dar diferită de
dermatoza descrisă de Bazex et al. in 1965
III. DERIVAŢII NATURALI
 III. Derivaţii naturali

 1. Antibioticele antitumorale – antracicline

- non antracicline

 2. Inhibitorii antitopoizomerazici- anti topoizomeraza I

- anti topoizomeraza II

 3. Agenţii anitubulii fusului mitotic- derivaţii de Vinca

- taxanii
 A. Antitumor antibiotics and related synthetic
compunds
generate free radicals through redox cycles

 I. Antraciclines: Doxorubicin ( Adriamicin®), Epirubicin (Farmorubicin),

Daunorubicin, Idarubicin
A.- intercalare între bazele perechi ale ADN(alkilant – like).
B. – inhibitori de topoisomerase II: antraciclinele formează un complex ternar clivabil
cu ADN-topoisomerase II care prinde lanţurile de ADN.
C. – generarea de radicali liberi de oxigen care lezează macromoleculele prin cicluri
de oxidare REDOX- peroxidarea lilpidelor membranare explică toxicitatea cardiacă a
antraciclinelor.
II. Non-antracicline: Mitomicina C, Mitoxantron (Novantrone),
Actinomicina D ( Dactinomycin), Bleomicina
Doxorubicin (Adriamicin)
Epirubicin (Farmorubicin)
 Antibiotice antraciclinice

Anthracyclines:
doxorubicin,
epirubicin
Ulceratie cutanata post- extravazare Doxorubicin
Side Effects - Example of Extravasation
Anthraciclines- efecte secundare
 Caelyx este o formulare polietilenglicată lipozomală
de clorhidrat de doxorubicină

Formularea lipozomală Polietilenglicarea

Doxorubicina se păstrează încapsulată în Protejează detectarea lipozomilor de către

formularea lipozomală în circulaţia sanguină sistemul mononuclear fagocitar

Scade volumul de distribuţie şi creşte timpul de înjumătăţire plasmatică

Se acumulează preferenţial în ţesuturile cu permeabilitate vasculară crescută (ţesutul tumoral)

Incidenţă scăzută a toxicităţii cardiace, a alopeciei, a greţurilor şi vărsăturilor şi a mielosupresiei

comparativ cu doxorubicina convenţională

Rezumatul caracteristicilor produsului Caelyx, noiembrie

 Caelyx: clorhidrat de doxorubicină lipozomală
polietilenglicată

Doxorubicină Doxorubicină Doxorubicină lipozomală

convenţională lipozomală polietilenglicată

Rezumatul caracteristicilor produsului Caelyx, noiembrie 2010

 Toxicitatea antraciclinelor

 Mielosupresia este uzuală şi limitantă de doză

 Diarea şi stomatita sunt frecvente dar blânde
 Alopecia, rash-ul cutanat, hiperpigmentarea sunt frecvente
 Cardiotoxicitatea este frecventă; cumulativă când dozele depăşesc
400 to 500mg/m2 ( 1-2%).
 Tardiv determină leucemia mieloidă acută (AML) 0.5% cases .
Antibiotice antitumorale non-antracicline: Bleomicina
 Slide 8

Presented By Mark Kris at 2014 ASCO Annual Meeting

 Actinomicin D (Dactynomicin, Cosmegen)

 Actinomicina D (Dactinomycin, Cosmegen) este un antibiotic pentapeptid ce

conţine fenoxazină, izolat din Streptomyces parvullus. Poate fi utilizat ca
agent unic sau în asociaţie; determină rate înalte de răspuns în coriocarcinom
şi nefroblastom (tumora Wilms). Dozele uzuale sunt de 0,5mg/zi I.V. x 5 zile
consecutiv. Dactinomicina este foarte caustică pe ţesuturile moi şi
extravazarea sa trebuie cu grijă evitată. Se excretă prin bilă nemodificată şi
semiviaţa sa este de 36 ore; nu traversează bariera hematoencefalică.
Mitoxantrone (Novantrone)
DERIVATII DE CAMTO
Camthoteca acuminata- derivaţii de Campto
 Inhibitorii de topoizomerază 1

 Topoizomeraza 1 este enzimă care relaxează lanţul spiralat al ADN în timpul

replicării şi transcripţei;
 Generarează rupturi monocatenare reversibile care permit rotaţia (relaxarea) lanţului
clivat în jurul axului dublu-helix înaintea replicării
 Subsecvent repară lanţul clivat şi restabileşte dublu-helix; prin legarea de complexul
Topo-1-ADN, topotecan previne repararea rupturilor monocatenare.
 Când celula caută să sintetizeze ADN, enzima Topi -1 interacţionează cu complexul
şi determină rupturi dublu catenare care nu pot fi reparate eci sinteza şireplicarea
ADN este blocată. Stabilizarea Topo-1-ADN induce rupturi dublu-catenare şi
apoptoza celulară.
 IRINOTECAN, TOPOTECAN , ETIRINOTECAN PEGOL
Epipodofilotoxine: Etoposid, Teniposid
Antracicline: Doxorubicină, Epirubicină

Irinotecan
Topotecan
 Derivați naturali
Inhibitorii de topoizomerază
 B. Inhibitorii de topoizomerază
interferă cu transcripţia şi replicarea ADNn
 A. topoisomerase I- targeting agents:
Camptotecin (CPT 11)
Topotecan
Irinotecan
Etirinotecan pegol

DNA topoisomerase I is a ubiquitous nuclear enzyme that relaxes the torsional

DNA strain by catalyzing a transient single-strand nick in the DNA; this results
in a covalent linkage of the enzymes of the 3’-terminus of the cleaved DNA.

B. topoisomerase II inhibitors:
n Etoposide (VP16)
n Tenoposide ( VM26) and
n Anthracyclines (Doxorubicin, Epirubicin)
DNA topoisomerase II release the torsional DNA by actively insertting s table
DNA strands through the other in the helix and then reanealing DNA the strand
break. It can create double-stranded DNA gaps orchestrate concerted strand
passage, and then catalyse “ unknotting” or decattenation of interwinted DNA
attesting to its role in the mitosis.
Camptotecin (Irinotecan –CPT11)
 Topoizomeraza 1 este enzimă care
relaxează lanţul spiralat al ADN în
timpul replicării şi transcripţei;
 Generarează rupturi monocatenare
reversibile care permit rotaţia
(relaxarea) lanţului clivat în jurul axului
dublu-helix înaintea replicării
 Subsecvent repară lanţul clivat şi
restabileşte dublu-helix; prin legarea de
complexul Topo-1-ADN, topotecan
previne repararea rupturilor
monocatenare.
 Când celula caută să sintetizeze ADN,
enzima Topi -1 interacţionează cu
complexul şi determină rupturi dublu
catenare care nu pot fi reparate deci
sinteza şi replicarea ADN este blocată.
Stabilizarea Topo-1-ADN induce rupturi
dublu-catenare şi apoptoza celulară
a. Topoisomerase I -Interacting Agents
Anti-Topo 2 izomerazele- Podophillum peltatum-
epipodofilotoxinele

 Etoposid
Topotecan
 Derivați naturali
Inhibitorii de topoizomerază
Topoizomeraza II-lea mecanism de acțiune și model pentru citotoxicitate de droguri. Un Top2 (albastru)
homodimer se leaga de ADN, formând o pauza dublu-componenta ADN-ului, în care proteinele sunt legat
covalent la capătul 5 'al ADN-ului sparte pentru a forma complexul Top2 clivaj. Un ADN-ul dublu helix
include două componente (roșu) care poate trece apoi prin aceasta "poarta" într-o manieră dependentă de
energie. În cele din urmă, ADN-ul este spart retrogradat. În prezența Top2 otrăvuri (galben) ADN-ul nu
este în măsură să religate, ceea ce duce la pauze ADN dublu filoane si moartea celulelor.
b. Epipodofilotoxinele interacţionează cu
topoizomerază II
Inhibitorii de topo II izomerază
 Inhibitorii de topoizomerază

 ACUTE: greţuri şi vărsături ( moderate)

diareea – acute colinergyc effect by inhibition
of acetylcholinesterase and mucosal toxiciity.

 CRONICE: leucemie ( mielomonocitară- FAB M4)

 Efete secundare topoizomeraza II

 neutropenia
 alopecia
 mucozita
 modificări de presiue sangvină
 reacţii de hipersensibilizare
 greţuri/ vărsături sunt rare
 efecte tardive: risc de malignitate- leucemie
 C. Agenţii microtubulari anti fus de diviziune (I)
inhibitors of mitosis: VINCA

Microtubuli sunt componente integrante ale aparatului fusul mitotic în cursul

metafază în divizarea celulelor.
  I. Alcaloizii Vinca rosea :
               vincristină,
               vinblastina,
               vinorelbina,
               sulfatul de vindesina
     - Citotoxicitatea Vinca alkaloides este în principal legată de
depolimerizarea microtubulilor de asamblare inhibing microtubule rezultat
metafaze aresta în G2 și a ciclului celular faze M în celulele care se divid.
Microtubulii fusului conţin tubulina (proteină contractilă)
Vinca previne formarea de microtubuli prin depolimerizare.
Taxanii stabilează fusul de diviziune.
 C. Microtubule –tageting drugs (I)
inhibitors of mitosis: VINCA

Microtubules are integral components of the mitotic spindle apparatus during

metaphase in dividing cells.

I. Vinca alkaloids:
Vincristine,
Vinblastine,
Vinorelbine,
Vindesine
- cytotoxicity of vinca alkaloides is principally related to the microtubular
depolymerisation by inhibing microtubule assembly resulting in metaphases
arest in G2 and M cell-cycle phases in dividing cells.
Dinamica microtubulilor fusului de diviziune
Vinca rosea- Derivaţii de Vinca
Vincristina
 Toxicitatea taxanilor

 ACUTE: neurotoxicitate (polineuropatie)- durere neurală

confuzie, modificări destatus mental, halucinaţii,
agitaţii, insomnie.
constipaţie, durerei abdominale, ileus paralitic,
retenţie urinară.
neutropenie
alopecie reversiblă
reacţii majore de hipersensibilitate
tulburări de ritm cardiac
 CRONIC: hepatotoxicitate
toxicitate pulmonară
 Efecte acute la derivaţii de Vinca

 mielosupresia moderată ( în special leucopenia)

 neurotoxicitatea- determină neuropatii senzoriale şi neurosensoriale
 reacţii de hipersensibilizare care trebuie prevenite prin premedicaţii
 mucozita şi diareea
 acumularea de lichid şi edeme ( rare)
Vinorelbine (Navelbine®)
Taxus brecvifolia- Taxanii: taxol, taxotere şi cabazitaxel
Paclitaxel (Taxol®)
Acţiunea paclitaxel pe ciclul celular
Nab-Paclitaxel
Taxanes: Paclitaxel (Taxol®), Docetaxel (Taxotere®) şi
Cabazitaxel (Jeftana®)
Docetaxel (Taxotere®)
 Taxanii –agenţi microtubuli (II)
inhibitori ai mitozei

II. Taxanes:
 Paclitaxel (Taxol) ,

 Docetaxel (Taxotere)

- affect microtubules through a mechanism of action

unique from the Vinca alkaloids.
- shift the dynamic equilibrium toward microtubule
assembly prevent, inhibit depolymerisation of tubulin,
and therefore suppress microtubular reorganisation.
PACLITAXEL (Taxol)
 Toxicitatea taxanilor

 Mielosupresia, predominant neutropenia

 Neuropatia periferică este frecventă fiind cumulativă
 Mucosita foarte freceventă, particular legată de perfuziile lungi
 Efecte cardivasculare ce includ: hypertensiunea, hipotensiune,
contracţiile premature şi bradiaritmia
 Reacţiile de hipersensibilizare la paclitaxel incluzând: urticarie,
wheezing, durere toracică, dispnee şi Hipotensiune –
premedicatie cu corticosteroizi şi antihistaminice 1 şi 2
Agenţii anti microtubulari
 Cabazitaxel (Jeftana®)

 Cabazitaxelul (anterior XRP-6258, denumirea

comercială Jevtana) este un derivat semi-sintetic de
un taxoid naturale. Acesta a fost dezvoltat de
Sanofi-Aventis si a fost aprobat de US Food and
Drug Administration (FDA) pentru tratamentul de
hormon -refractar la cancer de prostata pe 17 iunie
2010. Acesta este un inhibitor microtubule, iar al
patrulea taxan să fie aprobat ca o terapie de cancer.
 Cabazitaxelul în asociere cu prednison este o
optiune de tratament pentru cancerul de prostata
hormono-rezistent după tratamentul cu docetaxel-
based.
 Într-un studiu de faza III cu 755 de oameni pentru
tratamentul, valoarea mediana a supravietuirii a fost
de 15.1 luni pentru pacientii care au primit
cabazitaxel comparativ cu 12.7 luni pentru pacientii
tratati cu mitoxantrona. Cabazitaxelul a fost asociat
cu neutropenie mai grad 3-4 (81,7%) decât
mitoxantrona (58%)
Eribulin (Halaven)
Categorii de citostatice în funcţie de acţiunea pe ciclul celular

I. Faza nespecifică:
           o. Ciclul non-medicamente specifice - ucide celulele nondividing (ex.
antibiotice exept Bleomycin)
           b.. Ciclul specifice, faza non-medicamente specifice sunt eficiente
numai dacă celula proced prin ciclul de generare (ex. Alkilating agenți)
         Ciclul non-specifice si ciclo-specifice au un liniară doză-răspuns curba:
o mai mare doza, mai mare fracțiunea de celule ucis.
II. Faza specifice:
         o. Ciclu specific, faza specifice medicamente sunt eficiente numai dacă
sunt prezente în timpul unei faze special a ciclului celular.
         Efectul lor este o funcție de cât timp și concentrație-o creștere
suplimentară a dozei de medicament NU duce la uciderea celulelor mai mult.
În cazul în care concentrația medicamentului este maintening pe o perioadă de
timp, mai mult de celule intra în faza letală specifică a ciclului celular și sunt
uciși.
 I. Phase non specific
a. Cycle- non specific drugs – kill nondividing cells ( ex. antibiotics exept Bleomycin)
b. Cycle- specific, phase-non specific drugs are effective only if the cell proced through the
generation cycle ( ex. Alkilating agents)II.
II.Phase specific:
Cycle-specific, phase-specific drugs are effective only if present during a particular phase of
cell cycle
 Principiile chimioterapiei

 1. Acţiunea substanţelor citostatice citotoxice este dependentă de cinetica

creşterii tumorale, fiind mai eficace în tumorile cu fracţie de creştere
crescută
 2. Citostaticele acţionează printr-o „cinetică de ordinul I” (moarte celulară
logaritmică, log-cell kill). Citostaticele acţionează printr-o cinetică celulară
de ordinul I (moarte celulară logaritmică, „log-cell kill”). Aceasta presupune
că o anumită doză de citostatice determină distrugerea aceluiaşi procent de
celule tumorale la fiecare administrare şi nu a aceluiaşi număr de celule.
 3. Fracţiunea de celule tumorale distruse este independentă de numărul
iniţial de celule şi nu este niciodată de 100%.
 4. O singură celulă malignă poate da naştere prin diviziune unui număr de
celule tumorale letal pentru gazda tumorii (1,3).
 Indicaţiile chimioterapiei

 Curativ pentru a vindeca anumite neoplazii

 Paliativ a palea simptome la pacienţii cu cancer diseminat când beneficiile
potenţiale ale tratamentului depăşesc efectele secundare ale tratamentului.
 Pentru a trata pacientul asimptomatic în următoarele circumstanţe:
- când cancerul este agresiv şi tratabil (ex. leucemia acută, cancerul
pulmonar small cell, leucemia acută, limfoamele)
- când tratamentul este dovedit că scade rata de recidivă şi creşte
intervalul liber de boală sau creşte supravieţuirea absolută (cancerele de
colon stadiu III, carcinoamele mamare în stadiile I şi II, sarcoamele
osteogene).
- pentru a permite o intervenţie chirurgicală conservatorie, mai puţin
mutilantă, tratând mai întâi cu chimioterapie singură sau în combinaţie cu
radioterapia (ex. cancerele de laringe, esofag, carcinoamele anale,
osteosarcoamele, sân).
 Contraindicatii ale chimioterapiei

 Bolile neoplazice în stadiul terminal

 Femeile gravide (se iniţiază tratamentul numai după întreruperea sarcinii sau
după primul trimestru de sarcină)
 Bolnavii denutriţi, caşectici, comatoşi sau cu funcţie hematologică deprimată

 Pacienţii cu neoplazii demonstrat curabile prin intervenţie chirurgicală cu

intenţie de radicalitate sau radioterapie curativă
 Insuficienţa medulară recentă

Contraindicaţii relative:
 In situaţii în care boala neoplazică este asociată cu comorbidităţi severe
precum: insuficienţă renală, hepatică sau cardiacă (dozele de citostatic se
administrează in funcţie de valoarea constantelor biologice)
 Asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infecţii severe sau tulburări psihice

 Chimiorezistenţa tumorii

 Când nu există condiţiile pentru a evalua răspunsul tumorii la tratament şi a

urmări şi trata efctele toxice secundare
 Înainte de începerea chimioterapiei

 1. Certificarea malignitatii - biopsia-dovedite reziduală sau metastatic,

boli
2. Leziune tinta (indicator)
3. Scor de performanță satisfăcătoare și de nutriție
4. Pacientul va semna un consimțământul informat
5. Măduva osoasă minimă, renală, hepatică și funcția (ocazional, funcția
pulmonară sau cardiacă importantă)
6. Accesibil de monitorizare și funcția de suport
 Calea de administrare a chimioterapei

 Intravenous ( i.v.)
 Oral (per os)
 Intraperitoneal therapy
 Intratecal and intraventricular therapy
 Intra-arterial therapy
 Prolonged intravenous infusion chemotherapy
 Other routes of administration: intrapleurally
 Tipuri de chimioterapie

 Chimioterapia primară sau de inducţie- în cancerele avansate sau pentru

cancerele în care nu există un alt tratament eficace
 Neoadjuvantă (preoperatorie) ca tratament iniţial sau neoadjuvant pentru
pacienţii cu boală localizată pentru care formele locale de tratament precum
chirurgia, radioterapia sau ambele sunt ineficace prin ele însele
 Chimioterapia adjuvant, fie concomitent sau după metodele locale de
tratament incluzând chirurgia, radioterapia sau ambele
 Instilarea directă în sanctuare sau ca perfuzie directă ale sediilor specifice ale
corpului afectate de cancer ( terapie loco-regională).
 Chimioterapia adjuvantă- condiţii

1. Chimioterapia eficace trebuie să fie disponibilă în localizarea

respectivă

2. Tumora trebuie să beneficieze de tratament curativ chirurgical +

rezecţia completă a tumorii şi adenopatiilor

3. Chemoterapia va fi începută postoperator cât mai devremee posibil

4. Chimioterapia adjuvantă trebuie administrată în dozele maxime

tolerabile posibile.

5. Chimioterapia trebuie continutată o perioadă limitată de timp

6. Chimioterapia trebuie să fie intermitentă pentru a minimaliza efectele

imunosupresei.
 Chimioterapia primară: cancere pentru care
chimioterapia este prima modalitate terapeutică

 Leucemiile acute
 Limfoamele non hodgkin
 Mielomul
 Boala Hodgkin
 Cancerele germinale (ex cancerele de testicul)
 Limfoamele SNC
 Cancerul ovarian
 Cancerul pulmonar microcelular
 Tumora Wilms
 Rabdomiosarcomul embrionar
 Rolul curativ al chimioterapiei

Cancere curabile numai prin chimioterapie singură :

 Boala trofoblatică
 Boala Hodgkin
 Tumorile germinale testiculare
 Leucemia limfoidă acută
 Limfoamele non.-hodgkin-unele subtipuri
 Leucemia tip hairy cell
Cancere vindecabile uneori prin chimioterapie:
 Leucemia acuta mieloida
 Cancerul ovarian
 Small cell lung cancer ( localised , with RT)
 Cancere pentru care este indicată chimioterapia
adjuvantă postchirurgie

 Cancerul mamar
 Cancerul colo-rectal
 Osteosarcomul
 Tumora Wilms
 Cancerul gastric stadiul II-III
 Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular
 Melanomul stadiul III
 Astrocitomul anaplazic
 Cancerul pancreatic
 Chimioterapia neoadjuvantă- cancere pentru care chimioterapia
preoperatorie este indicată în boala local-avansată

Chmioterapia neoadjuvantă: neoplasme pentru care chimioterapia

neoadjuvantă este indicată în boala local-avansată:
 Cancerul anal

 Cancerul de vezică urinară

 Cancerul mamar

 Cancerul de col uterin

 Cancerele gastro-esofagiene

 Cancere bronho-pulmonare

 Cancerele ORL ( ex. cancerul laringian)

 Cancerul ovarian

 Sarcomul osteogenetic

 Cancerul rectal

 Sarcoamele de părţi moi

Cancere chimiorezistente „ impoverished fortress”
 Cancere chimiorezistente

 Cancerele renale

 Melanomul malign
 Asociatia chimioterapie + radiotherapie

 Secvenţială
 Concurrent

Cancers: Rectal cancer

Cervix cancer
Head and neck tumors ( larinx)
Rol de radiosensibilizare:
- 5-Fluorouracil
- Gemcitabine
- Cisplatin, carboplatin
- Paclitaxel
- CPT-11 ( Irinotecan), topotecan
Mecanisme de resistenta la drog
 Mecanismele rezistenţei la drog

Mecanismele celulare şi biochimice

 Descreşterea acumulării de citostatic:

- descreşterea influxului de citostatic

- creşterea efluxului de citostatic
- perturbarea circulaţiei intra-celulare a citostaticului
 Scăderea activării metabolice
 Creşterea inactivării citostaticului sau a metaboliţilor intermediari
 Creşterea reparării leziunilor ADN, proteinelor şi membranelor induse
de citostatice
 Alterarea ţintelor citostaticelor (cantitativă şi calitativă)
 Modificarea nivelelor de cofactor sau a nivelelor de metaboliţi
 Alterarea expresiei genelor:
 - mutaţii ADN, amplificări sau deleţii
 - alterarea transcripţiei, translaţiei, a procesării post-transcripţie
 - alterarea stabilităţii macromoleculelor
 Strategii de combatere a chimiorezistentei

Strategii pentru a depăși rezistența datorită cineticii celulare includ

următoarele:

- Reducerea volumului tumoral prin interventii chirurgicale sau

radioterapie

- Utilizarea combinații pentru a include medicamente care afectează

populațiile celulare in G0 (cu mai multe celule G0)

- Programarea de medicamente pentru a preveni evadarea fază sau

pentru a sincroniza populațiile de celule și de a crește de celule ucide
 Alegerea citostaticelor in combinatiile
chimioterapice

Chimioterapie combinatie realizează trei obiective importante care nu este

posibil cu un singur agent terapie:

                   (1) Se prevede celulă maximă ucide în intervalul de toxicitate

tolerat de către gazdă, pentru fiecare medicament;
                   (2) oferă o gamă mai largă de acoperire a unor linii celulare
rezistente la o populație eterogenă tumoare;
                   (3), împiedică sau încetinește dezvoltarea unor noi linii de
celule rezistente la medicamente.
 Principiile asocierii chimioterapicelor citotoxice

 Se utilizează numai agenţii cu eficacitate probată în monoterapie

 Citostaticele se aleg astfel încât să nu-şi suprapună ( sumeze) toxicitatea
şi a evita toxicitatea critică pe anumite organe
 Se aleg acele citostatice cu mecanisme de acţiune diferite sau sinergice.
 Citostaticele alese trebuie să prezinte mecanisme diferite de rezistenţă.
 Citostaticele trebuie administrate în doze optime, şi în scheme în
manieră ciclică, cu intervalele între cicluri cât mai scurte posibil pentru
a optimiza intensitatea / densitatea dozei şi a permite refacerea
ţesuturilor normale. Aceasta permite uciderea unei fracţii mari de
citostatic cu o singură doză administrată şi împiedică eşecul apariţiei
eşecului „ cinetic” şi chimiorzistenţei.
 Doza de citostatice este un factor decisiv pentru succesul terapei şi
trebuie individualizată, calculată pentru fiecare pacient ţinând cont de
toxicitatea de organ
 Breast cancer chemotherapy regimens

Polichimioterapia - opţiuni:
 CMF I.V., CA, EC, CAF, FEC, TAC – dacă nu au fost administrate în adjuvanţă
 VD / VE / VF
Vinorelbină 25 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,8
Doxorubicin 50 mg/m² I.V. ziua 1 sau
Epirubicin 60 mg/m² I.V. ziua 1 sau
5-Fluorouracil 600 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

 EP / PC
Paclitaxel 200 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
Epirubicin 90 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 sau
Carboplatin AUC = 6 I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

 PD / TD
Paclitaxel 200 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 sau
Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1
Doxorubicin 60 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

 ATC
Doxorubicin 60 mg/m² I.V. ziua 1
Paclitaxel 175 mg/m² I.V. ziua 1
Ciclofosfamidă 600 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
 XT
Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1
Capecitabina 1000 mg/m² x 2/zi P.O. zilele 1-14
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
Hipócrates din Cos-
Ἱπποκράτης ὁ Κῷος

“Primum non
nocere… deinde
vindecare “
TERAPIILE BIOLOGICE
- Terapii moleculare ţintite ↑
- Hormonoterapia
- Imunoterapia
- Terapia genică în cancer ?
 II. Terapiile biologice:

TERAPIIE MOLECULARE ŢINTITE

Medicina de precizie = Medicina personalizată
 Targeted Therapy For Lung Cancer

Presented By Martin Edelman at 2014 ASCO Annual Meeting

Trajets de signaux biologiques
 Trajets de signaux biologiques essentielles

 Voie de la protéine kinase: ligand (facteur de croissance → récepteur →

activation → dimérisation → autophosphorylation →
    RAS / RAF / MEK / MAPK → activation du facteur de transcription
nucléaire → expression génique (LA VOIE DE LA PROLIFERATION)

 Voie de la phosphatidyl-inositol-3-kinase: PTEN / PI3K / AKT / mTOR

(VOIE SUPPORTANTE)

 Protéine kinase C (PKC)

 TERAPIILE MOLECULARE ŢINTITE

 Termenul de terapie moleculară ţintită ( molcular targeted

therapy) desemnează o nouă clasă din ce în ce mai numeroasă de
agenţi care ţintesc specific mecanismele moleculare ale celulei
canceroase precum: căile biologice de semnal, expresia genelor,
reglarea creşterii, controlul ciclului celular, proteinle, apoptoza şi
angiogeneza.
 Aceste terapii nu sunt în general curative şi sunt asociate cu
dezvoltarea rezistenţei. Aceasta a condus la eforturi de asociere cu
agenţii chimioterapici convenţionali pentru a capitaliza eficacitaea
acestora
 Evenimente biologice celulare majore ţintite de medicaţiile
biologice
Semnalizarea celulară
 Blocanţi de receptori: Trastuzumab, Cetuximab, Panitumumab
 Inhibitori de tirozinkinaza: Erlotinib, gefitini,, afatinib, lapatini, pazopanib
 proteine ale ciclului celular ( CDK)
 proteinkinazele ( PKC, PKA MAPK);
 COX-2

Apoptoza
 Mdm2
 Bcl-2

Transcripţia genelor
 Decetilarea histonelor
 ADN- metiltransferaza

Angiogeneza şi metastazarea
 Factorii agiogenetici şi receptorii acestora ( VEGF, vascular endotelial de crestere,
receptorul factorului endotelial de crestere VEGFR- vascular endotelial groth factor
receptor).
 Proliferarea celulelor ndoteliale;
 Metaloproteinaze
 Receptor tyrosine kinases (RTKs)
• 1. Her (ErbB) family
I. EGFR (Her-1)
II. Her-2
III. Her-3
IV. Her-4
• 2. IGF-1 receptor
• 3. c- Met (HGF receptor)
• 4. c-KIT & BCR- ABL
• 5. ALK fusion gene & ROS-1
• 6. PDGFR alpha 137
 Semnalizarea intra-celulară: alterări de
receptori

 Alterări cantitative (overexpressed)

 Alterări cantitative (mutated)

New Directions in the Treatment of Patients With HER2-Positive Breast Cancer
clinicaloptions.com/oncology

HER2 Overexpression in Breast Cancer

HER2 is overexpressed in
~ 25% of breast cancers

Normal (1x)
~ 25,000-50,000 HER2
receptors

Overexpressed
HER2 (10-100x)
up to ~ 2,000,000
HER2 receptors

Pegram MD, et al. Cancer Treat Res. 2000;103:57-75.

Excessive cellular division
Ross JS, et al. Am J Clin Pathol. 1999;112(suppl 1):S53-S71.
Slamon DJ, et al. Science. 1987;235:177-182.
 [TITLE]

Presented By S. Gail Eckhardt, MD at 2011 ASCO Annual Meeting

ANTICORPII MONOCLONALI
 The Development of Human Monoclonal Antibodies

Mouse Chimeric Humanized Fully Human

100% ~34% ~10% 100%

Mouse Protein Mouse Protein Mouse Protein Human Protein
cetuximab bevacizumab panitumuma
rituximab b
cetuximab† rituximab* bevacizumab panitumumab†

antihistamine + corticosteroid (mandatory for glucocorticoids

Premedication1 none none
first, recommended for subsequent infusions) (recommended generally)
Infusion reactions
All grades 20% >50% <3% 3%
Severe 5%2 10%1 <1%3,4 <1% 1

Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2001;38:17-23. 1. Erbitux®, MabThera®, Avastin®, Vectibix® European Public Assessment Reports as of Apr 2010.
2. Erbitux® US Package Insert as of Apr 2010, http://packageinserts.bms.com/pi/pi_erbitux.pdf. 3. Avastin ® US Prescribing Information as of Apr 2010. 4.
Kang and Saif. J Support Oncol 2007; 5:451-7.* Non-Hodgkins’s lymphoma. † Monotherapy in mCRC. Data are not from comparative studies.
Trastuzumab (Herceptin®)
 Anticorpi monoclonali anti-EGFR încancerul mamar

 Trastuzumab (Herceptin)- cancer mamar, cancer gastric

 Pertuzumab (Perjeta) – cancerul mamar

 Pertuzumab şi Trastuzumab:
Mecanism de acţiune

Pertuzumab

HER2

Trastuzumab HER1/3/4

Dimerization
domain
Subdomain IV

Trastuzumab: Pertuzumab:
 Inhibits ligand-independent HER2 signaling  Inhibits ligand-dependent HER2
 Activates ADCC dimerization and signaling
 Prevents HER2 ECD shedding  Activates ADCC

Ferguson KM, et al. Mol Cell. 2003;11:507-517. Olayioye MA, et al. EMBO J. 2000;19:3159-3167.
Hynes NE, et al. Nat Rev Cancer. 2005;5:341-354. Rowinsky EK. Annu Rev Med. 2004;55:433-457.
Anticorpii monoclonali
 Trastuzumab: 1 tinta
4 mecanise de acţiune

Activarea ADCC
Prevenirea formarii p95HER2

Inhibarea angiogenezei reglate pe cale

Inhibarea proliferarii celulare HER2
Trastuzumab (Herceptin®) a transformat evoluţia
pacientelor cu cancer mamar HER2-positive

HER2-positive status no longer dictates probability of survival

1.0 HER2-normal
HER2-positive without trastuzumab
0.8 HER2-positive with trastuzumab
OS

0.6

0.4

0.2

0
12 0 24 36 48 60
Time (months from diagnosis)

Dawood et al. JCO 2010;28:92-98

Pertuzumab-inhibitor al dimerizarii HER2
HER2 Targeted Drugs
 1. I. EGFR (Her-1) blockers

• Monoclonal antibodies (MoAb) targeted to

extracellular region of the EGFR:
– 1. Cetuximab (Erbitux);
– 2. Panitumumab (Vectibix);
– 3. Necitumumab (Portrazza)

153
Activarea EGFR poate implica acivarea căilor de semnal în
amonte care includ K-ras
 Panitumumab Inhibits Ligand Binding to EGFR and
Dimerisation

EGF, TGFα or other ligands Inhibition of EGF

binding to EGFR binding to EGFR

Panitumumab

Affinity This may lead to:

• KD Panitumumab (0.05 nM1,2) > Cetuximab (0.4 nM2) > EGF (natural ligand; 3-7 nM3)  Cell proliferation
Panitumumab and cetuximab  Cell survival
 Angiogenesis
• can inhibit receptor activation of all known EGFR ligands
 Metastatic spread
• bind to surface-exposed amino acids in the ligand-binding domain L2 of EGFR 2

1
Yang XD et al. Cancer Res 1999;59:1236-43.
2
Freeman D et al. J Clin Oncol 2008 26:14536 and Poster. 3 Gill GN et al. J Biol Chem 1984;259:7755-60.
Axa de semnal biologic via EGFR

157
KRAS is Important in Growth and Cell Division – Mutations Can
Cause Cancer

Inactive Wild-type Ras Ras proteins are GTPases

Ras Ras family members include: KRAS,
GDP Normal: NRAS, and HRAS
• Growth
Normal cycle occurs between a GDP-
Active • Proliferation
• Differentiation bound (inactive) and a GTP-bound
Ras
GTP
(active) form of Ras
Specific mutations* in the KRAS gene

Inactive Mutant Ras* result in a constitutively active protein

Reported incidence of mutations in KRAS
Ras*
GDP Abnormal: in CRC: ~40%
• Growth
Active • Proliferation
• Differentiation
Ras*
GTP

Schubbert S, et al. Nat Rev Cancer 2007;7:295-308.

Andreyev HJ et al. J Natl Cancer Inst. 1998 May 6;90(9):675-84.
RAS mutations as exclusion for anti EGFR therapy in metastatic CRC<br /><br />q q q q q q
q q q q q q q q q
q q q q q q q q q
q q q q q q q q q
q q q q q q q
444444444444444444444444444444444444477777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777
7777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777

Presented By Sabine Tejpar at 2014 ASCO Annual Meeting

Toxicitatea Panitumumab
Acneiform skin rash in a patient treated with
ERBITUX

Left : Typical V-shaped localization on the

upper trunk
Above: picture details
 Cetuximab toxicity

 The occurrence of skin rash with EGFR inhibitors has consistently been
asociated with improvement responses, and patients without a rash are
unlikely to benefit!
 The rash can be socially debiliting.
 T-DM1(Emtansine): the first-in-class HER2-targeted
antibody-drug conjugate

 Trastuzumab: A monoclonal
antibody that recognizes and
selectively binds to HER2 antigens
on the surface of tumor cells, where
it exhibits anti-HER2 activity5,6
 Cytotoxic agent DM1: A derivative
of the potent antimitotic drug
maytansine that inhibits tubulin
polymerization.1,5,6 In preclinical
studies, maytansinoids were shown
to be 24- to 270-fold more potent
than paclitaxel and 2 to 3 orders of
magnitude more potent than
doxorubicin5
 Linker: A nonreducible thioether
linker that is designed to remain
stable in circulation prior to entering
HER2-overexpressing cells6
Inhibitorii tirozinkinazici (TKI)
 EGFR ocupă un loc important (“driver”) in căile de
semnalizare din interiorul celulelor tumorale

1. Dimerizarea receptorilor
care au fixat ligandul

2. Fosforilarea domeniului
tirozin-kinazic P P

Calea Calea RAS-RAF-

PI3K-AKT-mTOR MEK-MAPK
3. Activarea a doua
cai majore de
semnalizare
intracelulara

Proliferare/ Metastazare
4. Raspuns Supravietuire/
celular la maturizare
semnalizare celulara Angiogeneza anti-apoptoza
Activarea semnalizarii intracelulare prin intermediul
EGFR

P P

Calea Calea RAS-RAF-

PI3K-AKT-mTOR MEK-MAPK
ATP
ATP

Proliferare/ Metastazare
Supravietuire/
maturizare
celulara Angiogeneza anti-apoptoza
Efectele blocarii semnalizarii pe calea EGFR
utilizand un inhibitor de tirozinkinaza

KI
T TK
I

Calea Calea
PI3K-AKT MAPK
ATP
ATP
EGFR TKI blocheaza fixarea
ATP si impiedica activarea
domeniului TK

Proliferare / Inhibarea
Metastazare
Supravietuire/
maturizare semnalizarii anti-apoptoza
celulara Angiogeneza
intracelulare
 Terapia moleculară ţintită

Kinase inhibitors Monoclonal antibodies

 Can interact with multiple

receptor TKs

 Bind specifically to ligand
or receptor
 Block signalling by activated
receptors
 Directly block interaction
between ligand and receptors
 Non-specific multi-targeted
agents  unexpected AEs
 Specific action leads to limited
types of AEs
 Small molecules able to enter
cells and disrupt function
 Work on receptors or ligands
outside the cell
 Imatinib (Glivec)
Registered by FDA and EMA with very little differences in:
1. 1st line Ph+ CML
2. Ph+ CML chronic phase 2nd line after IFN alpha therapy or in
accelerated phase or blast crisis.
3. 1st line in Ph+ ALL, integrated with chemotherapy, or relapsed or
refractory Ph+ ALL as monotherapy.
4. Myelodysplastic/myeloproliferative diseases (MDS/MPD) with
PDGFR gene re-arrangements.
5. Advanced hypereosinophilic syndrome (HES) and/or chronic
eosinophilic leukaemia (CEL) with FIP1L1-PDGFRα rearrangement.
6. C- Kit + unresectable and/or metastatic GIST.
7. Adjuvant treatment after resection of high-risk C- Kit + GIST.
8. Unresectable dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) and
recurrent not resectable and/or metastatic DFSP.
170
Imatinib (Glivec®)

171
Tumori gastro-intestinale stromale (GIST)

Mesenchymal neoplasms
Located primarily in the gastrointestinal
(GI) tract, omentum, and mesentery
Usually stain positive for KIT (also called
CD117)
 KIT and PDGFRA: Structure

KIT PDGFRA
- Ligand binding site
- 5 IgG domains

Exon 9
Cell membrane
Exon 11 Exon 12
Exon 13 Exon 14
Tyrosine kinase
domains
Exon 17 Exon 18

IgG, immunoglobulin G.
Images courtesy of C. Corless.
Taylor ML et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517-535; Corless C et al. J Clin Oncol. 2005;23:5357-5364. 5
Schimbarea paradigmei de diagnostic:
de la clasificarea histologică la profilul molecular1-4

 ALK
 HER2
 BRAF
 PIK3CA
 AKT1
 MAP2K1
 NRAS
Altele  ROS1
 RET
 KRAS
 EGFR
NSCLC  Necunoscut

Adenocarcinom

 Amp. FGFR 1
 EGFRvlll
 PI3KCA
 EGFR
 DDR2
 Necunoscut
Adaptat dupa:
1.Li T et al, J Clin Oncol, 2013, 31: 1039-1049
2.Pauwels P et al, Belg J Med Oncol 2016; 10(4): 123-131
3.Naidoo J, Drillon A, Am J Hematol Oncol, 2014, 4:4-11
4.Shigematsu H et al, J Natl Cancer Inst 2005; 97: 339-46 Carcinom scuamos
Osimertinib: oral, once-daily, irreversible EGFR-TKI with unique
activity profile

Osimertinib is selective for EGFR-TKI-sensitizing and T790M resistance mutations1,2

EGFRm
T790M wt EGFR

Inhibition of T790M1,2
1,2

Inhibition of EGFRm (exon 19 deletion and L858R)1,2

1,2

Lower activity for wt EGFR1,2

1,2

Low activity for IR / IGFR22

Good
Good permeability
permeability in
in the
the CNS
3
CNS33

EGFR, epidermal growth factor receptor; IGFR; insulin-like growth factor receptor; IR, insulin receptor; NSCLC, non-small cell lung cancer; TKI, tyrosine kinase inhibitor; wt, wild type.
1. TAGRISSO Prescribing Information. 2. Cross DA, et al. Cancer Discov. 2014;4(9):1046-1061. 3. Tsakonas G, et al. Cancer Treat Rev. 2017;54:122-131.
Inhibitorii tirozinkinazici de EGFR in cancerul bronho-
pulmonar cu EFGR cu mutaţie+

• Moleculele mici – inhibitorii TK (TKI):

- Gefitinib (Iressa®)
- Erlotinib (Tarceva®)
- Afatinib
- Dacomitinib
- Osimertinib pe mutaţia T790M
 Gena EGFR : Identificarea mutaţiilor
Confers sensitivity
Unclear Effect on
EGFR transcription
Or resistence sensitivity at EGFR TKIs
to EGFR TKIs L688P

P694X
V700D
18 E709X V689M
I715S
Exons 1–16
G719A/S L718P
S720X
G735S
V738F
Deletions 19
L730F
P733L
V742A
T751I
E746K S752Y
Exon 17 D761Y 18 A763V
D761N
N765A
S768I
D770_N771 insNPG 20 T783A
L792P
Exons 18–24 T790M
L798F
G810S
N826S L833V
H835L
L858R L838V
21 T847I H850N

Exons 25–28 L861Q I853T

A859T
V851X
G863DA8
E866K 64T

Riely, et al. Clin Cancer Res 2006

T790M blocks erlotinib binding and leads to a resistant
phenotype

Michalczyk et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 (7): 3482; April 2008
 EGFR (Her-1) blockers
• Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) of intracellular
region of EGFR numai in CPP cu mutatie EGR:
• Generatia I-a:

– Gefitinib (Iressa);
– Erlotinib (Tarceva);
Generatia II-a:

– Afatinib (Gilotrif);
– Dacomitinib
Generatia III-a:

– Osimertinib (Tagrisso)-mutatia T790M.

179
5.INHIBITORS OF ALK fusion gene & ROS-1

• 1. Crizotinib (Xalcori)
• 2. Ceritinib (Zykadia)
• 3. Alectinib (Alecensa)
• 4. Brigatinib- not registered yet

180
[TITLE]
 Inhibitoriii ALK
• CRIZOTINIB
• CERITINIB
• ALECTINIB
• BRIGATINIB
• LORATINIB
• ENSARTINIB
BRAF Inhibitors
Mek-inhibitors
BRAF V600E Agents

Presented By Mark Kieran at 2014 ASCO Annual Meeting

BRAF Inhibitor: Response in Brain

Presented By Georgina Long at 2016 ASCO Annual Meeting

3. c- Met (HGF receptor)

188
 Inhibitorii tirozinkinazici (TKI)

Molecule mici TKI (“ib”):

 Imatinib (Glivec): leucemie mieloidă cronică

 Erlotinib (Tarceva): cancr bronho-pulmonar şi pancreatic
 Gefitinib ( Iressa): cancrul bronho-pulmonar
 Lapatinib- cancerul mamar rezistent la terapiile antiHEr2
 Pazopanib- cancer mamar, cancer rrenal
 Axitinib- cancere renale
 Crizotinib- ALK+, ROS 1+ cancere bronho-pulmonare non
microcelulare
 Osimertinib (Tagrissso) in CBP non microcelulare cu mutatia EGFR
T790M (rezistenta)
 Regorafenib- in CCR rezistente la primele 2 linii
Blockers of HGF/SF and the c-Met pathway
• 1. Onartuzumab (MetMAb)
• 2. Rilotumumab (AMG 102)
• 3. Tivantinib (ARQ 197)
• Promising in phase II trials, especially in NSCLC
and digestive tumors, but negative phase III trials
• Many multikinase TKIs inhibit also MET-
cabozantinib, tivozanib, foretinib etc.

190
 ŢTINTA: PROCESUL DE REAPARARE
A ADN
10/12/2017 1 192
DNA damage occurs in a number of ways; each repair pathway consists of a number
of different enzymes (potential therapeutic targets)

Base mismatches,
Bulky
SSBs insertions and DSBs
adducts
deletions

DSB repair

Repair Mismatch
BER NER NHEJ HRR
Pathway repair

ATM

Enzymes PARP ERCC1 MSH2 DNA-PK BRCA1/2

involved XRCC1 ERCC4 MLH1 KU70/80 PALB2
LIGASE 3 CHEK1/2
BER, base excision repair; DSB, double RAD51
strand break; ERCC, excision repair
cross-complementing group; HRR,
homologous recombination repair; MLH,
MutL homolog; MSH, MutS homolog;
NER, Nucleotide excision repair; NHEJ,
non-homologous end joining; PARP, poly
PARP Inhibition in BRCAm and DNA Repair-Deficient
Cancer Cells May Result in Targeted Cell Death
PARP1
Inhibition PARP inhibition is a key target in
PARP1
BRCA mutated and other DRD
cancer cells
PARP is inhibited in many different
HR ways, eg, PARP trapping on
HR damaged DNA
DNA repair
proteins

DNA damage
Oxygen PARP Cell death
DNA DSB radicals inhibitio
repair n
DNA
PARP
DAMAGE

Genomic Error-prone
High-fidelity instability DNA repair
DNA repair TRAP
Cell death genomic PARP
instability cell
death

MMEJ, microhomology-mediated end joining; NHEJ, non-homologous end joining; PARP1i, poly (ADP-ribose) polymerase 1 inhibition;
194 PARP1, poly (ADP-ribose) polymerase 1.
Konecny GE, et al. Br J Cancer. 2016;115:1157-1173.
Olaparib
The first and only PARP inhibitor approved by FDA for use beyond ovarian
cancer

Olaparib is an inhibitor of
human PARP-1, PARP-2
and PARP-3

It binds to the active site of

DNA-associated PARP
1. European Medicines Agency. Lynparza [online]. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/003726/WC500180151.pdf. [Last accessed: 2017]
2. US Food and Drug Administration. Lynparza (olaparib) capsules [online]. Available from
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/206162lbl.pdf [Last accessed: 2018]
 Currently Approved PARP Inhibitors

Olaparib Maintenance in platinum-sensitive relapsed germline and/orsomatic BRCA-mutant high-

European approved 2014 grade serous epithelial, fallopian tube, or primary peritoneal cancer with complete or partial
Medicines response to platinum-based chemotherapy
Agency EMA’s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) issued a positive opinion for the
(EMA) marketing authorization application for maintenance treatment in patients with platinum-sensitive
relapsed high-grade serous epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer who are
in complete or partial response to platinum-based chemotherapy

Niraparib Maintenance treatment in patients with platinum-sensitive relapsed high-grade serous

Approved 2017 epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer who are in complete or partial
response to platinum-based chemotherapy
Rucaparib
Application submitted November 2016

US Food and
Drug
Administration
(FDA)
TERAPII ANTI-ANGIOGENETICE
Antiangiogenic
Antiangiogenic Therapy for Cancer:
Origins of the Concept

 The era of antiangiogenic drug

development began with the
publication in 1971 of a landmark
hypothesis article in the New England
Journal of Medicine by
M. Judah Folkman
Physiologic appearance of the “angiogenic switch”

Images reproduced with permission from Judah Folkman.

The “angiogenic switch” leads to neovascularization, as shown in a rat

tumor model1

Reference: 1. Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186.

6
Ţinta terapiilor: angiogeneza
 Angiogenesis inhibitors
Bevacizumab
Aflibercept
VEGFR-1 Ramucirumab

IMC-18F1 Tivozanib VEGFR-2

Sorafenib VEGFR-3
Vandetanib
Motesanib
Sunitinib
Sorafenib
Axitinib
Vandetanib
Sunitinib Cediranib
Motesanib
Tivozanib Pazopanib
Axitinib
Motesanib Regorafenib
Src Cediranib
Axitinib Cabozantinib
Pazopanib
Cediranib PI3-K Regorafenib
Pazopanib
PKC Tivozanib
Regorafenib
Akt
Akt/PKB
MEK
Temsirolimus eNOS
EPC Recruitment Everolimus Lymphangiogenesis
Migration mTOR Vasculogenesis
MAPK
Invasion
Migration Permeability
Proliferation Survival
Angiogenesis inhibitors- classification
I. ANTI-VEGF NEUTRALIZING ANTIBODIES:
1. Bevacizumab
2. Ramucirumab
II. SOLUBLE VEGF “DECOY” RECEPTORS: Aflibercept
III. MULTIKINASE TKIs:
1. Sunitinib 2. Sorafenib
3. Pazopanib 4. Axitinib 9. Nintedanib
5. Regorafenib 6. Vandetanib
7. Cabozantinib 8. Lenvantinib
IV. VASCULAR DISRUPTING AGENTS: Combretastatin
V. THALIDOMIDE, LENALIDOMIDE,POMALIDOMIDE 202
 Blocarea VEGF: reducerea semnificativa a
vascularizaţiei tumorale

Antibodies inhibiting Anti-VEGF antibodies Soluble VEGF

VEGF receptors (e.g. Avastin) receptors

VEGF
VEGFR-2

Small molecule VEGFR

inhibitors (TKIs)

Ribozymes
Rezultatele terapiei cu bevacizumab în mCRC

Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorou

for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–2342.
 Bevacizumab
 Humanized monoclonal
antibody to VEGF-A 5%
mouse, 95% human

 Binds directly to VEGF which

inhibits VEGF binding to
VEGF receptor sites

 Approved in 2004 for use in

patients with metastatic CRC
(mCRC)

206
 Inhibitorii angiogenezei
I. Anticorpii anti-neutralizanţi:
Bevacizumab (Avastin)
Ramiramumab
II: Receptorii “decoy” antiVEGF solubil:
Afibercept (Zaltrap)
III: Inhibitorii tirozinkinazici:
Sunitinib (Sutent)
Sorafenib (Nexavar)
Pazopanib (Votrient)
Axitinib (Inlyta)
Regorafenib (Stigna)
Vantetanib
Cabozatinib
Cediranib, Asimertinib (Tagrisso) T790 M
IV. Agentii vasculari dirupting
V. Thalidomida, Lenalidomida, Pamalidomida.
 Terapii antiangiogenetice
Neovascularisation is a crucial component of cancer cell growth and progression.
I. Anti- VEGF antibodies:
1. BEVACIZUMAB ( Avastin®) – a recombinant humanised monoclonal anti-VEGF
antibody.- colon, breast, and lung cancers.

II. Small molecule tyrosine kinase inhibitors- these compunds act directly on VEGF tyrosine
kinase to block VEGF signalimg:
 SUNITINIB ( Sutent®) is a small molecule, multitargeted kinase inhibitor, wicch act acts as
an inhibitor of VEGFR, PDGFR, c-kit, FLT-3 and RET
renal cell carcinoma,
gastro-intestinal stromal tumours ( GIST).
2. SORAFENIB ( Nexavar®) inhibits phosphorilation of MAP kinase pathway ( mainly Raf),
can inhibit proangiogenetic TKR such as VEGFR-2,3, PDGFR beta, c-Kit, FLT-3 and FGFR-1.
hepatocellular carcinoma
GIST
3. PAZOPANIB – small molecule, multi-targeted kinase inhibitor, which act as an inhibitor of
VEGR-1, -2, -3, PDGFR alpha& beta and c-Kit
Breast cancer
 Interstitial pneumonitis and reversible
leucoencephalophaty sindrome after bevacizumab
 Sorafenib (Nexavar) in HCC

Asia-Pacific Study

SHARP trial (Western World pts.)

210
Pazopanib

212
 Gastrointestinal Symptoms: Oral Changes

 Characteristics
 dysgeusia, dysphagia, sensitivity and
sores (including cheilitis)
 oral changes (‘functional mucositis’) do
not have the appearance and severity of
chemotherapy-induced mucositis
 usually resolve after
1 week off treatment
 gel containing tetracain-hydrochloride,
camomile, sage, arnica, zinc

Creel T, et al. ISNCC 2006; Wood LS. Community Oncology 2006;3:558–562

Grade 2 Rash

 Prominent on trunk

 Small erythema

 Tendency for confluence

Example of Grade 3 Hand–Foot Syndrome with TKI
Treatment

 Erythema and desquamation over the entire

surface of the sole

 Pain

 Complete loss of function

 Patient at Day 28 of TKI Treatment

Typical angina, dyspnoea, CK 181, TNT 0.72

 Hand–Foot Syndrome Characteristics
 Dysaesthesia and/or paraesthesia

 Erythema

 Oedema

 Hyperkeratosis

 Dry or cracked skin

 Callus-like blisters

 Desquamation
Side Effects of Targeted Molecular Agents Vary According to
Mechanism of Action
Toxicitatea financiară
PI3K-Akt-mTOR pathway

220
Calea mTOR

221
mTOR inhibitors

222
Everolimus- inhibitor de mTOR

223
 mTOR inhibitors
1. Temsirolimus (Torisel)- first mTOR
inhibitor ever registered
2. Everolimus (RAD001, Afinitor)
3. Ridaforolimus- marginal benefit in STS
second line, not approved by FDA

224
Hedgehog signaling pathway

226
 Hedgehog inhibitors
1. Vismodegib (Erivedge)
• Registered by FDA and EMA for treatment of adult
patients with:
– symptomatic metastatic BCC or
– locally advanced BCC inappropriate for surgery or
radiotherapy.
2. Sonidegib (Odomzo)
• Registered by FDA and EMA for treatment of adult
patients with locally advanced BCC that has recurred
following surgery or radiation therapy, or those who are not
candidates for surgery or radiation therapy

227
 Clasificarea agentior moleculari cu tinte biologice
Blocanţi de semnal biologic
1. Blocanţi de receptor EGFR: trstuzumab, cetuximab, panitumumab, pertuzumab
2. Inhibitori triozinkinazici (TKI): erlotinib, gefitinib, lapatinib, afatinib, pazopanib
3. Calea PI3K, AKT si Inhibitorii de mTOR: everolimus, temserolimus, ridoforolinus
4. Inhibitorii c-kit şi BCR-ABL: imatinib, dasatinib, nilotinib, panatinib, bosutinib
5. Inhibitorii ALK şi ROS-1: crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib
6. Blocantii de HGF/SF si c-Met: ortazumab, rilotumumab,tivatinib
7. Calea RAF/MAP/MEK: trametinib, dabrafenib, vemurafenib, regorafenib
8. Aurora kinaze (c-Myc): alisertib, lucitinib
9. Calea Hedgehoog: vismodegib, sonedegib, erismodegib
10. Calea NOCH: tarextumab, rovalipituzumab ( DLL3)
11. Inbibitorii PARP (poliADN polimeraza): olaparib, iniparib, niraparib,talazoparib
12. Inhibitorii de kinaze ale ciclului celular: palbociclib, ribocilib, abemaciclib
13. Histon deacetilaze (HDAC): panobinostat, vorinostat, romidepsin, mocetinostat.
14. Terapii antiangiogenetice: bevacizumab, sorafenib, sunitinib, regorafenib, ramucirumab, brivatinib, telatinib, levatinb,
aflibercept, cabozatinib.
15. Inhibitorii protezomici: bortezomib, carfizomib
16. Terapii epigenetice: a)inhibitorii deacetilazici: vorinostat, romidepsin, belinostat, pabinostat
b) inhibitorii HPS 90 : ganetespib
c) azacitidine, decitabine
17. Terapie antifenotipică- anticorpii neconjugaţi: rituximab, alemtuzumab,oftatumumab, blinatumumab
-anticorpii conjugaţ:i Ado-emtansine (TDMM1), brentuximab, vedotin, inotuzumab
-anticorpii imunoconjugaţi: ibritumomab, iodine-131
-imuotoxine: denileukin diftitox.
 Slide 10

Presented By Roman Thomas at 2014 ASCO Annual Meeting

Biopsia lichidă - exozomii
Secvențierea de ultimă generație poate fi utilizată pentru a identifica
toate modificările prezente în genele cancerului ‹›

Fluxul de lucru al genomului de cancer profilat

14-21 zile

231
FIRST WE HAVE TO FIND OUT WHICH PATIENT
SHOULD GET WHICH TARGETED MEDICINE