Instituţia Publică Universitatea de Stat de

Medicină şi Farmacie “Nicolae Testimiţanu” din

Republica Moldova

Proiect:
”Sindromul Pitt Hopkins”

Realizator: Carauş Victoria

Coordonator: Galbur Viorica
 Cuprins
1. Caracteristica generală a Sdr. Pitt-Hopkins
2. Gena TCF4 – gena responsabilă de maladie
3. Funcţiile genei TCF4
4. Proteina normală TCF4 – structură şi funcţii
5. Mutaţii în gena TCF4 ce cauzează maladia
6. Consecinţele mutaţiilor în genă
7. Corelaţia mutaţie-fenotip
8. Tabloul clinic – simptome şi complicaţii; tip de
pleiotropie
9. Genetica bolii: tip de transmitere, penetranţă,
expresivitate, heterogenitate
10. Diagnostic: clinic, genetic, molecular
11. Soluţii de prevenire
12. Soluţii de terapie etiologică
 Caracteristica generală

Definiție: Sindromul Pitt-Hopkins este o

maladie neurologică, rară caracterizată prin
dizabilități mentale și dezvoltare întîrziată,
probleme cu respirația, convulsii recurente
(epilepsie) și trăsături faciale distinctive.
Cauza bolii: peste 50 de mutații în gena TCF4
 Gena TCF4
Denumirea: factorul 4 de transcripție
Locus: 18q21.1

Structura: gena TCF4 constă din 20 de exoni

(exonul 1 și 20 sunt necodificatori), are o lungime
de 360kb și codifică pentru 2 izoforme proteice care
diferă prin prezența sau absența a 4 aminoacizi.
Funcţiile genei TCF4
La nivel molecular
• Codifică pentru sinteza Factorului 4 de Transcripție

La nivel celular
• Se asociază la boxa E al ADN-ului și controlează funcționarea
normală a multor altor gene
• Asigură maturizarea celulelor pentru a efectua funcții specifice
(diferențierea celulară) și autodistrugerea celulelor (apoptoza)

La nivel de organism
• Este implicată în multe aspecte al dezvoltării și funcționării
normale a organismului, și în special, a creierului, mușchilor,
ficatului, plămînilor și inimii
 Proteina normală TCF4
Mărime: 667 aminoacizi
Structură: Factorul 4 de transcripţie este o
proteină bazică tip helix-domeniu-helix (bHLH)
care funcţioneză ca homodimer sau heterodimer
împreună cu alte proteine bHLH. Conţine un
domeniu tip 9aaTAD, care este un domeniu de
transactivare.
Secvenţă din proteina TCF4
 Proteina normală TCF4
Funcţie: Factor de transcripţie care se leagă la
enchancer-ul genelor Ig Mu-E5/KE5:
• la boxa E (Ephrussi) al ADN-ului prezent în
elementul iniţiator al genei Somatostatin
receptor 2 (SSTR2-INR) pentru a activa
transcripţia.
• preferenţial se leagă la 5’-ACANNTGT-3’ sau
5’-CCANNTGG-3’.
• Interacţionează cu: HIVEP2, NEUROD2,
AGBL1, BHLHA9 ş.a.
Expresarea genei TCF4
 Mutaţii în gena TCF4
•Haploinsuficienţă
• Haploinsuficienţă
•Constipaţii acute
• Pierderi de funcţii
•Episoade nemotivate
al proteinei TCF4 de rîs
1726 C>T 1153 C>T în
în exonul 18 = exonul 15 =
Arg576Trp Arg358
(R576W) (R358X)

Deleţia
heterozigotă a
IVS9-1G>C 1 pb
(908delC) în
exonul 11
• Haploinsuficienţă • Frameshift
• Limfomă • Terminarea prematură
a sintezei proteinei
• Haploinsuficienţă
 Consecinţele mutaţiilor
La nivel • Sinteza proteinei TCF4 neomorfe sau hipomorfe
molecula
r

• Incapacitatea proteinei TCF4 de a controla

activitatea genelor implicate în dezvoltarea şi
La nivel
celular funcţionarea SN

La nivel • Disfuncţii ale SN => Sdr. Pitt-Hopkins

de
organism
Corelaţie mutaţie-fenotip

Diversele mutaţii asociate cu PTHS slăbesc

funcţiile TCF4 prin diverse mecanisme şi în
variate măsuri, ceea ce contribuie la
variabilitatea fenotipică întîlnită la pacienţii cu
PTHS.
 Tabloul clinic
• Simptome:
Dezvoltare întîrziată;
Dizabilităţi intelectuale;
Probleme de respiraţie;
Comportament specific autismului
Eşec în însuşirea limbii;
Deficienţe în învăţarea motorie;
Hiposenzitivitate la durere;
Constipaţii gastrointestinale.
 Tabloul clinic
• Complicatii:
1. Epilepsie;
2. Afazie expresivă;
3. Retard mental sever;
4. Microcefalee postnatală;
5. Hiperventilaţie;
6. Strabism;
7. Scoliosis;
8. Abnormal genitalia.
 Tabloul clinic

• Pleiotropie secundara
determinată de consecinţele secundare ale
acţiunii proteinei CTF4 la nivelul diferitor celule
gliale şi nervoase, ţesuturi specifice sistemului
nervos, organe ca plămînii, creierul, inima ş.a.
 Genetica bolii
• Tip de transmitere:
Autozomal dominantă(AD)

Este suficientă o singură

copie mutantă în fiecare
celulă pentru a cauza
maladia. Se manifestă în
egală măsură şi la bărbaţi, şi
la femei.
 Genetica bolii
• Penetranța completă – caracterul dominant al
TCF4 se manifestă 100% la toţi heterozigoţii,
astfel la toţi heterozigoţii (indiferent de sex) se
va manifesta Sdr. Pitt-Hopkins
• Expresivitatea variabilă – se manifestă diferit la
diferite persoane, în dependenţă de tipul mutaţiei
în genă
• Heterogenitatea alelică – peste 50 de mutaţii
diferite în gena TCF4 alcătuiesc fenotipuri
asemănătoare.
 Diagnostic clinic
La diagnosticarea pacientului cu PTHS, trebuie
de atras atenţia la:

1.Trăsăturile specifice ale feţei. Odată cu

înaintarea în vîrstă ele devin mai pronunţate.

2.Dezvoltarea întîrziată sau retard mental.

3.Hiperventilarea episodică sau oprirea respiraţiei

în timpul treziei
Sindromul Pitt Hopkins
trăsăturile feţei specifice
Diagnostic genetic

Analiza genealogică
- Transmitere AD
- Alte cazuri de Sdr. în familie
Diagnostic molecular
Se realizează datorită utilizării tehnicilor moleculare,
cum ar fi, secvenţierea tuturor exonilor şi analiza
cromozomială a duplicaţiilor/ deleţiilor/ rupturilor genei.
Analiza secvenţială, ce cuprinde toţi cei 18 exoni
codificatori ai TCF4 (exonii 2 – 19), joncţiunile splicing-
ului şi imediatele regiuni flancante intronice, depistează
aproximativ 70% din mutaţiile PTHS, în timp ce 30%
din mutaţiile TCF4 sunt deleţii parţiale sau a întregii
gene.
Deleţiile genei pot fi detectate prin Chromosome
Microarray Analysis sau testare citogenetică sau prin
combinarea lor.
 Soluţii de prevenire
• Examinarea regulată cu ultrasonografie în timpul
sarcinii – ar putea fi identificate anomaliile
structurale legate cu PTHS.
• Diagnosticul genetic înainte de implantarea
zigotului format, ar fi o soluţie pentru unele
familii la care a fost depistată mutaţia ce cauzează
patologia.
– Realizarea amniocentezei(de obicei se face în decursul
la 15-18 săptămînă de sarcină) sau a biopsiei
vilozităţilor corionice(de obicei se face în decursul la
10-12 săptămînă de sarcină).
Soluţii de terapie etiologică

În prezent, nu există o terapie specifică Sdr.

Pitt-Hopkins şi desigur variabilitatea inter-
pacient în prezentarea clinică necesită regimuri
de tratament modificat bazate pe
simptomatologie.
 Bibliografie
• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/pitt-
hopkins-syndrome
• http://www.omim.org/entry/610954
• http://www.omim.org/entry/602272
• http://www.pitthopkins.org
• http://redkie-bolezni.com/yepidemiologiya-
sindroma-pitta-khopkin/