Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie

Nicolae Testemițanu
Catedra Biologie Moleculară și Genetică Umană

Tema cercetării: Gena MEGF8,

Sindromul CARPENTER

Realizat: Toloacă Sanda

gr M1404
Coordonator: conferențiar universitar
Barbova Natalia
 Scopul cercetării:

 Prezentarea caracteristicii genei MEGF8;

 Informarea despre produsul proteic al genei MEGF8;
 Identificarea mutațiilor genei MEGF8 și consecințele lor;
 Planul prezentării

1. Gena MEGF8, generalități

2. Proprietățile genei MEGF8
3. Expresia genei MEGF8
4. Produsul genei MEGF8, generalități
5. Mutații în gena MEGF8 și consecințele lor
6. Sindromul Carpenter:
 Tablou clinic;
 Genetica bolii;
 Tratament și profilaxie;
Bibliografie
 SINDROMUL CARPENTER
• Mai este numit Acrocefalopolisindactilie
• Se identifica la scurt timp dupa nastere
datorita aspectului specific al copilului:
acrocefaie-
Sindactilie
Polidactilie
Este cauzat de mutații la nivelul a două
gene: MEGF8 (crs9) și RAB23 (crs6)
 Gena MEGF8

• Simbol oficial: MEGF8

• Nume oficial deplin: Multiple Epidermal Growth Factor-
Like Domains Protein 8 (factorul 8 de creștere
epidermică)
• Tipul genei: codificatoare de proteină
• Proteina MEGF8 este implicată în procesele celulare,
anume în atașarea celulelor între ele (adeziunea
celulară)și interacțiunea proteinelor. Contribuie la
structurarea normală a organismului. De asemenea,
cercetătorii au confirmat că proteina MEGF8 joacă un rol
important în formarea normala (structurarea) a multor
părți ale corpului în perdioada dezvoltării embrionare.
 Gena MEGF8
• Se mai găsește sub numele de C19orf49, EGFL4, CRPT2
• Locus 19q12
• Lungime 53,161 baze
• Start: 42,829,761 bp de la promotor
• Sfarșit: 42,882,921 bp de la promotor
• Orientare: +
 Proprietățile genei MEGF8
1. Specificitate-codifică proteina MEGF8
2. Discreție-conține secvențe nucleotidice reglatoare, codificatoare și
necodificatoare.
3. Ereditate-contribuie la transmiterea caracterelor din generație în
generație (autozomal).
4. Recombinare- în timpul crossing overului poate face schimb de
secvențe omoloage cu altă genă
5. Pleiotropie I- afectează mai multe sisteme de organe
6. Variabilitate- au fost identificate circa 10 mutații în gena MEGF8
7. Polimorfism-prezintă diferențe individuale
8. Interacțiune cu alte gene: RAB8
9. Stabilitate- funția genei e programată genetic, nu este influențată
de factorii de mediu, deci nu este plastică
 Expresia genei MEGF8
La nivel La nivel celular La nivel de
molecular organism

• Codifică • Dezvoltarea
Multiple • Adeziunea SNC și SNP
epidermal celulelor, • Structurarea
growth traficul normală a
factor-like intracelular organismului.
domains (schimbul
protein 8 reciproc de
proteine)
• Participant
activ in
activitatea de
recepție,
proteina de
legare
• Leaga ionii de
calciu
 Produsul genei MEGF8
• Proteina MEGF8 este compusa din 2845 aminoacizi(izoforma 1) sau
2778 aminoacizi (izoforma 2). Izoforma 2 sufera o mutare a 67 de
aminoacizi in pozitia 700-766, fapt pentru care lungimea sa s-a
scurat. Acestea sunt bogate in cisteina si glicina, dar sarace în
izoleucină și lizină. Nivelul înalt de cisteină contribuie la
numeroasele legături disulfurice găsite
• Rolul acesteia constă în urmatoarele procese biologice:
1. Dezvoltarea primară a inimii, scheletului, tractului digestiv, suturilor
craniofaciale în embriogeneză
2. Migrarea celulelor implicate în gastrulație
3. Fasciculația (contracția) neuronilor senzitivi.
4. Poate determina dextrocardie/dextrogastrie (cel mai frecvent), mai
rar situs inversus
 Mutațiile în gena MEGF8

• Se cunosc 4 variante importante de splicing care conduc la alterarea

funcțiilor proteinei.
• De asemenea, sunt cunoscute cîteva tipuri de polimorfisme
nucleotidice care cauzeaza mutații missens in gena MEGF8. 3 din
ele sunt cauza principală a sindromului Carpenter:
1. Gly199Arg;
2. Arg1499His;
3. Ser2367Gly.
Consecințele mutațiilor

La nivel de
organism
• Sindromul
La nivel de Carpenter
celulă • Susceptibilitat
• Reducerea e de a avea
activității dextrocardie
proteinei și și alte
La nivel stoparea sintezei anomalii de
molecular ionilor de calciu poziționare de
organe
• Sinteza unei
proteine MEGF8
defecte
 Tablou clinic:
• Sindromul Carpenter este o boală care poate fi identificată la puțin
timp după naștere. Caractere generale:
1. Acrocefalie. Partea superioară a craniului are aspect ascuțit,
proeminent (aspect de con). Uneori craniu scurt și lățit.Caracterele
faciale includ:
• Urechi malformate
• Piramidă nazală plată
• Maxilar subdezvoltat
• Dinți incomplet dezvoltați
2.Exces de țesut între degete-degetele par unite printr-o membrană
(sindactilie) sau degete supranumerare (polidactilie).
• Alte simptome ce pot fi întîlnite sunt:
 Prezența unui singur rinichi –fuziunea rinichilor=rinichi în potcoavă
 Hernie abdominală
 Statura:scund
 Obezitate ce începe din copilărie
 Retard mental
 Probleme de auz si văz
 Criptorgidism-testicule necoborîte

 Organele, țesuturile din abdomen și torace pot fi situate în oglindă

față de normal: situs inversus, sau doar a inimii: dextrocardie
 Genetica bolii
• Tip de transmitere: autozomal recisivă
• Genotipul bolnavilor: aa (doar dacă ambii părinți sunt purtători ai
genei anormale, există 25% risc ca boala să apară la urmași)
• Incidență : Boala este extrem de rară, estimîndu-se aproximativ un
caz la un milion de nașteri. Afectează indivizii ambelor sexe.
• Prognoză: Prognosticul este foarte variabil, țn funcție de gradul de
severitate al malformațiilor. Au fost raportate cazuri de pacienți
ajunși la maturitate, adulți.
• Teste genetice cele mai specifice: FISH
Molecular PCR, RFLPs, secvențiere ADN
• Soluții de prevenire: Diagnosticul prenatal înn familiile cu risc de
recurență
Anamneza familială, USG, amniocenteza
 Particularitățile sindromului

• Pleiotropie I-afectează mai multe sisteme de

organe: sistemul nervos, cardiovascular
• Penetranță- nu are
• Expresivitate-variabilă
• Heterogenitate- alelică
• Manifestare congenitală
• Transmiterere genealigică
• Polimorfism
 Variante alelice
• Un băiat turc cu sindromul Carpenter, ce avea dextrocardie și situs inversus
totalis, a fost identificat ca homozigot cu transversia 595G-C in exonul 4 al
genei MEGF8, rezultata din substituția gly199arg. Tatăl inafectat al
probandului si 2 surori ale sale au fost heterozigoți pentru mutația dată.În
experimentele morfolino zebrafish, injectarea gly199arg nu a condus la nici
o salvare, dar a redus proporția defectelor în epibolie (gastrulație) (de la
89% la 73%)
• O fetiță germană cu sindromul Carpenter a fost identificată ca heterozigot
pentru o mutație missens si nonsens in gene MEGF8: o tranziție 7099A-G
in exonul 41 rezultată din substitutia ser2367gly si o tranzitie 1342C-T in
exonul 7. Tatăl probandului era heterozigot cu mutația ser448gly.
Injectarea nu a fost eficientă dar a redus proporția defectelor în epibolie
(pînă la 71% de la 83%)
Sursa: http://www.omim.org/entry/604267
 Tratament și profilaxie
Nu există tratament curativ pentru sindromul Carpenter, dar pot fi luate
măsuri pentru a încerca să aducem pacientul cît mai aproape de
trăsăturile considerate normale și prelungirea speranței de viață.
Părinții pot opta pentru copilul lor la o intervenție chirurgicală,la o
vîrstă fragedă, înainte de a împlini un an. Probabilitatea de a obține
un aspect îmbunătățit al capului crește substanțial deoarece
modificarea osoasă este mult mai facilă atunci cînd craniul este încă
în continuă creștere și schimbare.
Dacă defectul cardiac congenital poate afecta supraviețuirea sau
calitatea vieții pacientului, intervenția chirurgicală la nivelul cordului
este recomandată.
În timpul copilăriei, un logoped și un asistent specializat pot interveni în
cazul în care copilul are probleme în articularea cuvintelor sau
probleme în dezvoltarea intelectuală.
 Bibliografie:
 http://ghr.nlm.nih.gov/gene/MEGF8
 http://v4.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=MEGF8
 http://en.wikipedia.org/wiki/Multiple_Epidermal_Growth_Factor-
like_Domains_8
 http://www.romedic.ro/sindromul-carpenter
 https://prezi.com/lf_liie-llde/sindromul-carpenter-
acrocefalopolisindactilii/
 http://www.omim.org/entry/604267