Medicaia anticanceroas

Prof. dr. O. Oniga

Definiia cancerului i a anticanceroaselor Cancerul = boal caracterizat prin transformarea malign a unor celule
Cauza: acumularea progresiv de mutaii n genele care controleaz creterea i diferenierea celular Consecine: celule fiice care nu mai rspund la semnalele de oprire a creterii i i pierd abilitatea de a se diferenia comportament agresiv (invazie tisular i metastaze) Anticanceroasele (antineoplazice, antitumorale)= substane capabile s distrug (citotoxice) sau s opreasc creterea (citostatice) celulelor canceroase active (care se multiplic i prolifereaz) ! Exist i anticanceroase care ncetinesc progresia bolii prin inhibarea activrii receptorilor factorilor de cretere celulari (modificatoare a semnalizrii celulare)= RTK (ex: EGFRreceptor al factorului de cretere epidermal)

Principalele grupe de cancer

100 forme de cancer: 1. Carcinoame tumori solide origine n celule epiteliale (90% din toate tipurile de cancer) piele organe interne (plmni, intestin, etc) esut glandular (sn, prostat) 2. Sarcoame tumori care se formeaz din esutul conjunctiv (muchi, cartilagii, os); rare (2%) 3. Leucemii i limfoame origine: celule sangvine sau ale sistemului imunitar (8% din tipurile de cancer)

Terapia cancerului
Chimioterapie Scop: prevenirea metastazelor la distan Terapie hormonal (cancere hormonodependente) Imunoterapie Inhibitori ai RTK Radioterapie Tratament chirurgical

 Faza G1: sinteza materialului necesar diviziunii (desoxiribonucleotide, enzime, proteine)

Ciclul celular i aciunea anticanceroaselor

Faza S: replicarea cromozomilor dublarea coninutului n ADN Faza G2: (premitotic)elaborarea de proteine ale fusului (citoschelet) M- mitoza (diviziunea celular) Celulele neangajate n ciclul celular sunt n faza G0
Aciunea fazo-specific a unor anticanceroase

Principiile generale ale chimioterapiei antineoplazice

doze maxime tolerate polichimioterapie (asocierea de citostatice cu mecanisme de aciune diferite) pentru prevenirea rezistenei) 4-6 cure succesive

Efecte secundare
consecina aciunii i asupra celulelor sntoase care se afl n diviziune celular rapid Generale Hematologice: anemii, leucopenii, limfopenie i imunosupresie, trombopenie Digestive: grea, vom, tulburri de tranzit, ulceraii bucale Piele, mucoase: alopecie, manifestri pigmentare Specifice Toxicitate hepatic: metotrexat Toxicitate cardiac : adriamicine Toxicitate pulmonar : bleomicine Toxicitate renal : ciclofosfamida, cisplatin, metotrexat Inhibarea funciei ovariene, diminuarea fertilitii la brbai

Elaborarea unor forme farmaceutice speciale (microsfere) Scop: transportul selectiv al citostaticului spre compartimentul int Modulri chimice fixarea entitilor citotoxice pe molecule de transport selectiv cu afinitate crescut pentru esutul tumoral (hormoni, AA, baze purinice, pirimidinice, peptide) sinteza unor pro-medicamente care s se bioactiveze prin scindare selectiv n esutul tumoral Obs.: n esutul tumoral predomin: fosfataza acid, fosfamidaza, tioglicosidaze, azoreductaze

Modaliti de cretere a selectivitii citostaticelor

Cuplarea citostaticelor cu anticorpi monoclonali

Grupe de medicamente anticanceroase (clasificare farmaco-chimic)

A. Chimioterapice anticanceroase 1. Antimetabolii (intervin n biosinteza acizilor nucleici i a proteinelor) -antifolice -antipirimidine -antipurine 2. Ageni alchilani (perturb funciile acizilor nucleici: replicarea, transcripia, transducia) -azotiperite, -aziridine, -nitrozouree, -organo-Pt, etc.

Grupe de medicamente anticanceroase (clasificare farmaco-chimic)

3. Inductori ai degradrii ADN
-inhibitori ai topoizomerazelor I i II -intercalani n ADN -scindani ai ADN-ului 4. Inhibitori ai mitozei -Vinca-alcaloizii -taxanii B. Medicamente hormonale C. Modificatoare ale rspunsului imun D. Modificatoare ale semnalizrii celulare

1. Antimetabolii
analogi structurali ai metaboliilor normali (acid folic, nucleotide purinice sau pirimidinice), care funcioneaz ca false substraturi 2 mecanisme: a. inhib biosinteza nucleotidelor i consecutiv a acizilor nucleici (inhibarea tri-fosforilrii desoxiribonucleotidelor, inhibarea ADNpolimerazei, dihidrofolat-reductazei, timidilat-sintetazei, etc) b. ncorporare n acizii nucleici n locul metaboliilor normali intervin n faza S a ciclului celular (faza replicrii)- citostatice ,,specifice de faz,, Principalele indicaii: leucemii, tumori digestive, ovariene i de sn

Antimetabolii. Mecanisme de aciune

FH2-acid dihidrofolic FH4-acid tetrahidrofolic TMP-timidin-monofosfat 5-FU= 5-fluoro-uracil

1.1. Antimetabolii ai acidului folic (Antifolice) Metotrexat

R N H2N N N N R = OH, R1 = H R = NH2, R1 = CH3 Acid folic Metotrexat CH2 R1 N COOH CONHCH CH2 CH2 COOH

Metotrexat (MTX)
Mecanism de aciune inhib dihidrofolat reductaza blocnd formarea acidului tetrahidrofolic (rol donor de grupe C1) blocheaz sinteza acizilor nucleici Indicaii - leucemie acut, corioepiteliom (tumor malign uterin) Alte indicaii: - limfoame non-hodgkiniene, cancer bronhopulmonar, mamar, gastric, testicular, limfom Burkitt - imunosupresiv boli autoimune, psoriazis Condiionare-cp., fl. inj. im, iv reducerea toxicitii : asociere cu folinat de calciu (Leucovorin, Folcasin)), im la 4-8 ore dup MTX

Noi antifolice

PEMETREXED

RALTITREXED

TRIMETREXAT

1.2. Antimetabolii ai bazelor purinice (Antipurine)

6-Mercaptopurina (6-MP) Fludarabina fosfat Cladribina Pentostatina

Structur asemntoare cu guanina sau adenina Mecanism de aciune: a. ncorporare n ADN (false nucleotide) b. Inhib biosinteza purinelor

6-Mercaptopurina (6-MP)
OH Antimetabolit al guaninei H N leucemii acute limfoblastice (LAL), N mieloblastice (LAM), mieloide N H2N N cronice (LMC) Guanina metabolizare rapid la acid 6tiouric

SH

H N N

N
6-MP

xantinoxidaza

vitezei de metabolizare i posologiei asociere cu ALOPURINOL (inhibitor al xantinoxidazei) (MILURIT) cp. 50 mg, PURINETHOL Efect advers: mielosupresie

OH N N

H N N

Acid 6-tiouric

Alopurinol

Fludarabina (fosfat)
2-fluoro-adenozina fosfat
dup trifosforilare inhib ADNpolimeraza blocarea sintezei ADN limfoame FLUDARA - flac. inj. 50mg, oral, cp. 10mg

Cladribina (2-cloro-2-deoxiadenozina)
Indicaii: -leucemia cu celule B ,,proase,, - leucemie limfocitar LITAK-sol. inj. (perfuzie venoas continu (24h) -orphan drug

Pentostatina

Nucleu diazepino-imidazolic

Indicaie: leucemie cu tricholeucocite Administrare: iv

1.3. Antimetabolii ai bazelor pirimidinice (Antipirimidine)

5-fluorouracil Ftorafur Capecitabina Gemcitabina

5-Fluorouracil (5-fluoro-2,4-(1H, 3H)-pirimidin-diona)

antimetabolit al uracilului Inhib timidilat-sintetaza care transform uracilul n timin (UMPTMP) Indicaii tumori solide FTORURACIL flac. inj. i.m, iv (perfuzabil) EFUDIX, FLUOROPLEX - crem cheratoze solare, negi, tumori epidermice

O HN O N H F
5

Bioprecursori ai 5-FU de uz oral Ftorafur=Tegafur

cancer colorectal avansat oral -1200mg/zi, asociat cu acid folinic. Rat de rspuns: 45%

HN O N O

O HN O N H
5-FU

Bioprecursori ai 5-FU de uz oral Capecitabina

Indicaii: - cancerul colorectal metastatic - cancer mamar metastatic (monoterapie sau n asociere cu docetaxel) 1 XELODA-cp.
1
N O H3C O 2 OH HO Capecitabina N NHCOO(CH2)4CH3 F 1. carboxilesteraze+ citidindeaminaza 2. timidin-fosforilaza O HN N H 5FU O F

Gemcitabina
Analog difluorurat al 2-deoxicitidinei Cancer pancreatic, pulmonar, vezical, de sn metastazat.... GEMZAR- pb. inj.

2. Ageni alchilani (perturb funciile acizilor nucleici (replicarea, transcripia, traducia)

2.1. Azotiperite 2.2. Aziridine 2.3. Sulfonai de alchil 2.4. Derivai de nitrozouree mpiedic dedublarea celor 2 catene n cursul 2.5. Triazene diviziunii celulare 2.6. Compleci ai platinei
Formeaz leg. covalente prin atomii N7 ai guaninelor din catena de ADN

Farmacoforii agenilor alchilani

R N CH2 CH2 azotiperite O Cl N O N N H R N H N CH2 CH2 Cl Cl R1 N R3 R2 aziridine CONH2 N N N triazene O O S O H2N CH3 H2N cisplatina Pt(II) Cl Cl CH3 R

nitrozouree O H3C S O O R sulfonati de alchil R

2.1. Azotiperite
R + CH2 NH CH2 CH2 CH2 Cl Cl Cl
-

Mecanism de aciune Azotiperite ioni aziridiniu legturi intra/intercatenare blocarea replicrii ADN + pierderi de baze purinice (similar radioterapiei, substane radiomimetice) acioneaz i asupra celulelor cu diviziune rapid (piele, pr, snge)

Azotiperite. Mecanism de aciune

Clorambucil i Melfalan
Clorambucil- leucemii, limfoame, neoplasme ovariene, testiculare LEUKERAN-cp. 2 mg, 5 mg

CH2CH2CH2 COOH

Cl N Cl
COOH

H2N

Melfalan - leucemii cronice (mielom multiplu), tumori osoase, neoplasme ovariene ALKERAN-cp. 2mg

CH CH2

Cl N Cl

Ciclofosfamida i Ifosfamida (oxazaforine= oxazafosforine)

O O P NH N O CH2 CH2 CH2 CH2 Cl Cl O P N N

H CH2 CH2 Cl

CH2CH2Cl

Ciclofosfamida

Ifosfamida

Utilizare larg - numeroase protocoluri terapeutice Ex. Protocol CMF: ciclofosfamid-methotrexat-5-fluoro-uracil (cancer de sn)

Metabolizarea i bioactivarea ciclofosfamidei

O O P NH N

O
CH2 CH2 CH2 CH2 Cl Cl

O
Oxidaze

CH2 CH2

CH2 CH2

Cl Cl

4 NH

Ciclofosfamida

OH 4-hidroxi ciclofosfamida tesut normal oxidaze O tesut canceros

Hipoxie!
O CH2 CH2 Cl Cl

P NH

CH2 CH2

CH2 CH2

Cl Cl

OHC-CH2CH2 O

CH2

4-ceto ciclofosfamida oxidaze O CH2 CH2 CH2 Cl Cl

CH2 NH2 aldofosfamida O P N CH2

HO N H2C=CH-CHO + acroleina

CH2

Cl

HOOC-CH2CH2 O

CH2 NH2 acid putin toxic

CH2 CH2 Cl NH2 agent alchilant puternic

toxicitate vezical

efect antitumoral

Ciclofosfamida
Indicaii spectru larg (forme solide i moi de cancer) imunosupresiv poliartrit reumatoid, lupus ENDOXAN (SINDAN)-i.v., flac. pb. liofilizat, oral dj. Efecte secundare toxicitate renal (risc de cancer vezical secundar)- redus cu Mesna (UROMITEXAN) care leag acroleina prin intermediul grupei SH
HS S O O ONa

Mesna (Mercaptoetilsulfonat sodic)

Ifosfamida

Spectru antitumoral larg HOLOXAN - pulbere inj.

2.2. Aziridine
Thiotepa (triaziridino-tiofosfina) i Mitomicina C
Thiotepa alchilant trifuncional cancer mamar metastatic, cancerul vezicii urinare flac. pulbere inj.

S N P N N

Mitomicina C antibiotic citotoxic (Streptomyces caespitosus) H2N cancer sn, colon, rect, vezic injectabil i intravezical H3C (cancer vezical)

OCONH2 OCH3 N NH

2.3. Sulfonai de alchil Busulfan, Treosulfan

se leag de N7 al guaninei legturi ncruciate ntre catenele ADN-ului)

Busulfan

oral n leucemia mieloid cronic MYLERAN- cp. filmate

Treosulfan recent autorizat

2.4. Derivai de nitrozouree

O

Carmustine (BCNU) Lomustine (CCNU) Fotemustine

N N C O NH R

Liposolubilitate crescut efect i la nivelul tumorilor SNC

Mecanism de aciune

Carmustine (BCNU) (biscloroetil-nitrozoureea)

tumori cerebrale flac. pb. uz parenteral

Lomustine (CCNU) (ciclohexil-cloretil-nitrozouree)

Tumori maligne cerebrale Limfoame maligne Cancere bronhopulmonare Cancere gastrice, colorectale Neoplasme ORL Melanom malign oral caps. 20 mg (NIPALKIN)

Fotemustine (derivat fosfonat)

Indicaii: melanom malign diseminat (metastaze cerebrale) MUPHORAN - pb. uz parenteral

Fosfonat de dietil

 Dacarbazina Temozolomida Mitozolomida

2.5. Triazene

Azoreductaze

Metilarea guaninei

Dacarbazina i Temozolomida
Dacarbazina melanom malign limfoame, sarcoame cancer pancreatic carcinom al tiroidei DALTRIZEN - iv

Temozolomida melanom malign matastatic tumori SNC TEMODAL-capsule

Mitozolomida
tratament experimental al melanomului malign (studiu clinic)

2.6. Complecii platinei

Cisplatina Carboplatina Oxaliplatina

o dup hidroliza la dihidrat, se leag de N7 al guaninei puni ntre cele 2 catene ale ADN-ului o Efect citotoxic corelat cu numrul de puni intercatenare o Indicaii numeroase: cancer testicular, tiroidian, ovarian, col uterin, sn, plmn, vezical, esofagian

Formarea produilor de adiie a cisplatinei cu ADN-ul

Cisplatina
[PtII (NH2)2Cl2]
configuraie plan ptratic; izomerul cis este activ

H2N Pt H2N
(II)

Cl

Cl Pt
(II)

NH2

izomer cis

Cl

H2N

izomer trans
(inactiv)

Cl

numeroase scheme chimioterapice pulbere liofilizat - perfuzii i.v lente (1-6 ore) Efecte secundare numeroase i greu de suportat: digestive, neurotoxice (ototoxicitate pn la pierderea auzului), nefrotoxicitate

Carboplatina
[cis-diamino(ciclobutan-1,1-dicarboxilato)-platina]

Cancer ovarian avansat CARBOPLATIN -sol. inj.

1

Oxaliplatin (ciclohexano-1,2-diamino-oxalato-platina)
prim linie n cancerul colorectal metastazat ELOXATIN (Sanofi)

Nou compus al Platinei: Satraplatine - cancer de prostat

3. Inductori ai degradrii ADN-ului

3.1.Inhibitori ai topoizomerazei I -Topotecan -Irinotecan 3.2. Inhibitori ai topoizomerazei II Podofilotoxine - Etopozid - Tenipozid 3.3. Inhibitori ai topoizomerazei II i ageni intercalani Antibiotice anticanceroase - Actinomicine - Antracicline i analogi 3.4. Scindani ai ADN-ului -Bleomicine

Topoizomerazele I i II

Agenii intercalani
molecule aromatice policondensate, cu structur plan care dup intercalare provoac o detorsionare a moleculei de ADN i mpiedic progresia ADN-polimerazelor produc i o legare de topoizomeraza II

3.1.Inhibitori ai topoizomerazei I
Derivai de SS ai camptotecinei (Camptotecha acuminata) structur pirano-indolizino-chinolein

B N

C N D

Camptotecina HO CH3 CH2N(CH3)2 HO N O Topotecan Topotecan - carcinom pulmonar cu celule mici, ovarian metastatic
Irinotecan cancer colorectal HO Administrare: perfuzii iv CH3

E O O

C2H5 N O N N OCO N O Irinotecan HO CH3 O N O

3.2. Inhibitori ai topoizomerazei II Derivai ai podofilotoxinei

Nucleu tetrahidronaftalinic condensat cu o lacton i un

dioxolan

R1

O O HO
O

OH O O O O cetal O

OH

O O

R1= H R=H Etopozid R= PO(OH)2 Fosfat de etopozid

O O R1= 2-tienil H3CO OR OCH3 R=H Tenipozid

H3CO

OCH3 OCH3

Podofilotoxina

Etopozid-sol. perfuz. tumori testiculare, pulmonare Tenipozid-sol. perfuz. tumori cerebrale, vezicale, limfoame

3.3. Inhibitori ai topoizomerazei II i ageni intercalani Actinomicine

Dactinomicina (Actinomicina D) Surs: Streptomyces antibioticus - structur fenoxazinic (actinocina) i dou lanuri pentapeptidice (cromopeptid) Inhib topoizomeraza II + se intercaleaz ntre 2 perechi de baze (G-C) Indicaii: tumor Wilms, carcinom testicular i uterin, rabdomiosarcom

3.3. Inhibitori ai topoizomerazei II i ageni intercalani Antracicline (Rubicine)

antibiotice tetraciclice naturale sau de semisintez toxicitate cardiac Reprezentani: Gen.1. Doxorubicina (Adriamicina) - form lipozomal pegylat cu durat de aciune mare Daunorubicina Gen.2. (fr chimiorezisten ncruciat cu gen1, toxicitate cardiac redus) Epirubicina Zorubicina Idarubicina Indicaii: leucemii, cancere solide (pulmonar, hepatic, gastric, pancreas.....) R1 O C R2 OH

OH

OH

O aminooz

Interaciunea rubicinelor cu ADN-ului cu formarea legturilor covalente intercatenare

- se leag de restul glucid-fosfat din ADN, producnd despiralizarea local cu blocarea sintezei de ARN i ADN - blocheaz i procesele de reparare ale ADN-ului (inhibarea topoizomerazei II) prin blocarea refacerii catenelor de ADN clivate.

3.4. Ageni scindani ai ADN Bleomicine

Surs: Streptomyces verticillus Structur glicoproteic (amestec de Bleo A2 i Bleo B2)

Mecanism 2 Prin cuplare cu ionii feroi complex Bleomicin-Fe+ -O2 radicali liberi care altereaz ADN-ul (rupturi mono i bicatenare n lanul de ADN (ageni radiomimetici). Indicaii: cancere cu celule scuamoase, boala Hodgkin, cancer testicular Toxicitate pulmonar BLEOCIN - pulbere injectabil

4. Compui care acioneaz prin blocarea mitozei (Toxice ale fusului)

Inhib funcionarea fusului mitotic constituit prin autoasamblarea tubulinei (protein specific) blocnd celulele n faza de mitoz apoptoza celular a. Alcaloizi indolici din Vinca rosea (tip Vincamin)-inhib polimerizarea microtubulilor Vinblastina Vincristina naturali Vinorelbina Vindesina semisintez b. Taxani : Paclitaxel (Taxol), Docetaxel (semisintez)-inhib depolimerizarea tubulinei

Vinorelbina

Indicaii generale: leucemii, limfoame, neuroblastom, cancer sn, pulmonar, testicular

B. Terapia hormonal
tratament paleativ al tumorilor maligne din esuturile hormonal dependente: cancer de prostat, cancer de sn, cancer de endometru, cancer tiroidian Obiectiv urmrit: aportului de hormoni la nivelul tumorii (testosteron, respectiv estrogen) Strategii: a. Inhibarea secreiei de hormoni endogeni b. Blocarea receptorilor pentru hormonii endogeni

Hormonoterapia n cancerul de prostat

antiandrogeni (Cyproterona acetat, Nilutamide, Flutamide)inhib formarea complexului testosteron - receptor hormoni estrogeni (Dietilstilbestrol, Fosfestrol)- scad efectele testosteronului circulant; rar utilizai (efecte secundare cardiovasculare, tromboembolice, ginecomastie) Antagonitii LH-RH (Leuprolid, Goserelin, Buserelin, Triptorelin = peptide cu structur asemntoare hormonului hipotalamic LH-RH) conc. gonadotrofinelor hipofizare (LH, FSH) care acioneaz asupra testiculului concentraia plasmatic de testosteron =,,castrare chimic,, Legend: LH-RH = Luteinising Releasing hormone (stimuleaz sinteza i eliberarea de LH i FSH care induc secreia de hormoni sexuali gonadali - estradiol, progesteron, testosteron)

Antiandrogeni

Ciproterona acetat

Nilutamide

Flutamide

Leuprolid-hormon cu structur peptidominetic

Hormonoterapia n cancerul mamar i endometrial

antiestrogeni (tamoxifen citrate)- blocheaz receptorii estradiolului hormoni progestativi (medroxiprogesteron acetat)- n cancer mamar avansat dup tratament anterior cu aminoglutetimid i tamoxifen inhibitori ai aromatazei (aminoglutetimida, exemestan, anastrozol). Aromataza = enzim prezent n esutul mamar care catalizeaz conversia testosteronului n estradiol Antagonitii LH-RH (Leuprolid, Goserelin, Buserelin, Triptorelin ); Rat rspuns: 45% Mecanism: concentraia plasmatic de estrogeni prin gonadotrofinelor hipofizare care acioneaz asupra ovarului =,,castrare chimic,,

Tamoxifen (antiestrogen)

Aminoglutetimida

Exemestan Inhibitori ai aromatazei

Anastrozol

C. Modificatori ai rspunsului imunitar

Interferonii alfa Interleukine Vaccinuri antitumorale Anticorpi monoclonali simpli i imunoconjugai (vezi Inhibitori ai RTK)

Interferonii alfa
glicoproteine obinute prin tehnica ADN-ului recombinant IFN 2a IFN 2b Indicaii: - leucemii, limfoame, sarcom Kaposi la bolnavii de SIDA, melanom malign diseminat, cancer renal avansat - hepatita cronic B i C Pulbere liofilizat ptr. sol. inj.( sc sau im). Efecte secundare: sindrom pseudogripal (reversibil n 4-5 zile)

Interleukine (IL)
IL1 IL13 IL2-interes terapeutic; glicopeptid, 133 AA Stimuleaz proliferarea i activitatea limfocitelor T i B Aldesleukina (DCI) - obinut prin tehnologia ADN-ului recombinant, din E. coli - activeaz liza celulelor tumorale Indicaii: adenom renal metastatic Flacon liofilizat, perfuzie IV continu

Actualiti i perspective n dezvoltarea de noi ageni antitumorali

 Obiective n dezvoltarea de noi ageni antitumorali

- Selectivitate crescut - Inhibitori ai progresiei bolii - Activitate i pe liniile celulare tumorale rezistente

1. Prospectarea de noi compui naturali 2. Inhibitori ai RTK Anticorpi monoclonali i imunoconjugai Oligonucleotide antisens Inhibitori mas molecular mic (small molecules) 3. Inhibitori ai multidrug-rezistenei

Cercetri clasice
Dezvoltarea de noi ageni citotoxici (ADN, fus) -antimetabolii -ageni alchilani -inhibitori de topoizomeraze -intercalani n ADN -scindani ai ADN-ului -inhibitori ai mitozei
-Compui naturali- arhitectur structural complex

Analogi semisintetici -Compui de sintez - structuri mai simple (chimie combinatorie)

Noi abordri
Ageni stabilizani ai progresiei tumorale aciune intit: receptori, gene sau proteine implicate n cile de semnalizare celular - antagoniti ai receptorilor factorilor de cretere - inhibitori ai angiogenezei - inhibitori ai treptelor de metastaz - inductori de apoptoz sau senescen - inhibitori ai chimiorezistenei (ai gpP)

1.Prospectarea de noi compui naturali

Derivai poliinici Macrolide lactonice

Denumire /Sursa Calicheamicin a (Micromonospo ra echinospora ssp.calichensis)

Structura chimic

Derivai poliinici (Endiine)

Observaii

Utilizat cuplat cu mAbs (gemtuzumab ozogamicin) n LAM cu antigen CD 33 unul dintre cele mai puternice citotoxice cunoscute

Lidamicina (C-1027) (Streptomyces globisporus)

Macrolide lactonice

Epothilone Briostatine Spongistatine

Epothilone

Lacton

Epothilona D (R=Me) Lactam BMS 247550 (semisintez)

Briostatine
Surs: Bugula neritina Briostatina 1: studii clinice melanom, limfoame nonHodgkin, tumori renale Degradeaz mb. citoplasmatic a celulelor tumorale prin proteoliz, dup legare de proteinkinaza C

Briostatina 1

Spongistatine
Surs: Spongia sp. spongistatina 1 cel mai puternic citotoxic cunoscut Inhib polimerizarea microtubulilor legndu-se de acetia prin sistemele spirocetalice

Spongistatina 1 (R= Cl)

2. Antagoniti ai receptorilor tirozinkinazici

RTK - receptori ai factorilor de cretere Activarea mediat de factorii de cretere ai RTK rol important n semnalizarea celular i este frecvent dereglat n celulele canceroase

Mutaii/supraexprimare

RTK oncoproteine semnalizare celular aberant

Consecine ale supraexprimrii receptorilor pentru factori de cretere Mutaii

Celula normal Supra-reglare (Up-regulation)

Celul canceroas

RTK i rolul oncogenetic

RTK EGFR (HER 1-4) VEGFR (1-3) Factor de cretere EGF (epidermal) Rol n oncogenez

angiogenez, invazie, metastazare

VEGF A-E (endoteliu vascular) angiogenez, creterea permeabilitii vasculare PDGF (derivat din plachete) FGF (fibroblastic) HGF (hepatocitar) angiogenez

PDGFR (a, b)

FGFR (1-5) HGFR (MET)

angiogenez, metastazare creterea invaziv

Structura receptorilor tirozinkinazici

Domeniu extracelular

Domeniu transmembranar

TK

Domeniu intracelular

Transducia semnalului n celulele normale

ATP

TK

TK

ATP

+
Transcrierea genelor Progresia ciclului celular

Multiplicare celular
Angiogenez fiziologic

Antiapoptoz

Transducia semnalelor n celula tumoral (exemplu: EGFR hiperexprimat)

TK
PI3-K
pY pY pY

TK
GRB2 SOS RAS RAF STAT3

PTEN

AKT MEK

Transcrierea genelor Progresia ciclului cel.

G1

MAPK

Proliferare/ maturare Rezisten chimioterapie/ radioterapie

M G2
Angiogenez

Supravieuire (anti-apoptoz) Metastazare

Strategii pentru inhibarea receptorilor tirozin-kinazici (RTK)

mAbs anti-GFR Inhibitori tirozinkinazici (Molecule mici) Abs Bispecifici mAbs anti-ligand

Celul imun Receptor capcan

ATP

TK

TK

TK

TK

TK

a. Anticorpi monoclonali (mAb)

produse biologice au capacitatea de a recunoate cu specificitate o antigen de la suprafaa celulei tumorale de care se fixeaz ofer premizele unei terapii intite spre esutul tumoral pot aciona ca atare, prin proprietile lor electrice (mAb neconjugai) sau pot fi purttori ai unui citotoxic sau radionuclid structur format din 4 catene peptidice care formeaz un Y. pot fi simpli sau conjugai

Anticorpi monoclonali simpli

se fixeaz pe antigene specifice: CD20 din limfoamele Hodgkiniene, proteina HER-2 din cancerul de sn, etc) i induc efect antitumoral Exemple: Rituximab- limfoame non-Hodgkiniene Cetuximab- tumori colo-rectale Trastuzumab - cancer sn cu receptor HER-2 in exces Alemtuzumab - leucemie limfoid Lintuzumab - leucemie mieloid Aclizumab -leucemie mieloid

Anticorpi monoclonali conjugai

mAb + Molecul (citostatic sau radionuclid)= anticorp monoclonal conjugat Tipuri mAb-Agent citotoxic Exemplu: gemtuzumab-ozogamicin (leucemie mieloid recidivant) mAb-radionuclid Exemple: tositumomab-131 I (limfoame non-Hodgkin) Pentumomab-90 Y (cancer ovarian)

Mab-Inhibitori ai EGFR
DCI. Denumire comercial Indicaii terapeutice. Observaii

Trastuzumab FDA (2000) - cancer de sn metastazat (Her2 Herceptin supraexprimat) FDA (2006) - cancer de sn precoce (Her2) - studii clinice NSCLC Panitumumab FDA (2006) - carcinom colo-rectal metastazat (ABX-EGF) Vectibix Pertuzumab - Faza III - cancer de sn avansat (HER2) Omnitarg -Faza II - cancer ovarian, NSCLC

Mab- Inhibitori ai EGFR

Cetuximab (C225) Erbitux mAbs chimeric uman-murinic Ertumaxomab Rexomun mAbs bispecific -Faza II/III NSCLC, cancer de cap i gt - Marea Britanie - cancere avansate sau metastazate de colon i rect + irinotecan

- Faza II - cancer de sn metastazat (HER2)

Mab-Inhibitori ai VEGFR
DCI. Denumire comercial Bevacizumab Avastin Indicaii. Potenial terapeutic. Observaii FDA (2004) cancer colorectal metastazat - NSCLC FDA (2008) cancer de sn metastazat (HER2 negativ) + paclitaxel Faza III cancer de prostat, NSCLC Neovascularizri oculare patologice

Aflibercept Receptor uman VEGF, solubil

b. Oligonucleotide antisens (ODN)

oligonucleotide sintetice cu lan scurt produse prin inginerie genetic aciune intit asupra mARN inhib translaia i n final sinteza de proteine Obstacole n calea utilizrii terapeutice a ODN - stabilitatea metabolic redus - dificultile legate de transportul i penetrabilitatea intracelular Optimizri -cuplarea la o poliamin (analog structural al spermidinei) sau TP38 Studii Backborne Oligonucleotides) cu vectori ca MBO (Mixted clinice cancer de cap i gt -utilizarea formelor lipozomale ODN
recombinant

c. Inhibitori ai RTK cu mas molecular mic

Small-molecules blocheaz autofosforilarea i activarea RTK blocarea semnalizrii aberante RTK

DCI. Denumire comercial Sunitinib maleat Sutent

Inhibitori VEGFR cu mas molecular mic

Structur chimic

Indicaii. Potenial terapeutic. Observaii

O H3C C N H N H O N H CH COOH CH COOH CH3 N CH3 CH3

FDA (2006) Carcinom renal metastatic, GIST

Sorafenib tosilat Nexavar

Cl F 3C O NH C NH O

H3C NH C N O

FDA (2007) - carcinom hepatocelular, renal metastatic

H3C

SO3H

Inhibitori ai receptorilor factorilor de cretere derivai din plachete (PDGFR)

Imatinib mesilat, Gleevec, Glivec

Indicaii -tumori stromale gastrointestinale metastazate -Maladii mieloproliferative -2008 - adjuvant n terapia GIST rezectat

3. Antagoniti ai multidrug-rezistenei
antagoniti ai gpP capabili s restaureze activitatea unor citotoxice fa de care s-a instalat rezistena faza III de evaluare clinic Psc 833 (VALSPODAR) - derivat al ciclosporinei A - util n cursul tratamentelelor pe baz de antracicline

Valspodar

Antagoniti ai multidrug-rezistenei
Oct 144-093 triaril-imidazol asociat antraciclinelor, taxanilor i alcaloizilor din Vinca Tariquidar derivat al acidului antranilic utilizarea vizeaz rezistena la antitumoralele de origine natural