• Tema: Defecte moștenite ale deficitului de

globulină care leagă tiroxina.

A elaborat :Coganovschi Victoria

Profesor :Badan Liliana
  Plan
• 1)Generaliți despre acest subiect .
• a.Cauza
• b.Frecvența
• c.Manifestări majore
• 2)Gena resposabilă-a.Locus,b. Structură ,c.Funcțiid.Proprietăți
• 3)Proteina responsabilă-a.Structura ,b.Localizare,c.Fucții
• 4)Mutații (tipuri,corelație mutație-fenotip)
• 5)Consecințele mutațiilor a.Niv.molecular, b.Niv.celular, c.Niv.organism.
• 6)Fenotip
• a.Manifestări primare
• b.Manifestări secundare
• c.Evoluție
• 7)Fenomene genetice (penetranța,expresivitatea,heterogenitatea,anticipația)
• 8)Tip transmitere +sfat genetic
• 9)Metode de a.diagnostic genetic,b.prevenire,c.terapie etiologică.
• 10)Concluzie
  Generalități despre acest subiect?

Deficitul de globulină care leagă tiroxina

(TBG) este o afecțiune care nu este
dăunătoare, fie dobândită, fie moștenită.
Singurele complicații cunoscute asociate cu
deficiența TBG sunt cele care decurg din
tulburările primare care cauzează forma
dobândită a acestei afecțiuni. Complicațiile ar
putea rezulta, de asemenea, din tratamentul
administrat eronat dacă deficitul de TBG este
diagnosticat greșit ca o altă tulburare.•
Testarea genetică este valoroasă în
identificarea purtătorilor de mutație și în
furnizarea de consiliere genetică.
Cauza
-defectele TBG moștenite, adică deficiența totală și
parțială a TBG și excesul de TBG.
Frecveța
Deficitul parțial de TBG (TBG-PD) este cea mai
comună formă de deficit de TBG moștenit cu o
frecvență de 1 din 4.000 de nou-născuți.
Deficitul complet TBG-CD este de aproximativ 1:
15.000 de băieței nou-născuți.
Excesul TBG-E este de aproximativ 1:25.000.
Manifestări majore
-nu cauzează boli sau afectează starea metabolică,
dar produc modificări în testele funcției tiroidiene
(TFT). Pacienții prezintă în mod obișnuit hipo- sau
hipertiroxinemie eutiroidiană, care poate să nu fie
ușor recunoscută și, astfel, să ducă la un tratament
inadecvat cu efectele sale secundare asociate.
 Gena Responsabilă: SERPINA7

• Locus : brațul lung al cromozomului

X (Xq22.3).
• Structura : este o genă codificatoare
de proteine . Gena are 5 exoni, dintre
care 4 codifică și 2 situsuri de
poliadenilare rezultând 2 transcrieri
diferite de ARNm .
• Proprietăți:Polimorfism 
  Funcția Genei :
Lanivel molecular :Gena SERPINA7
(cunoscută și sub numele de TBG) oferă
instrucțiuni pentru fabricarea unei proteine ​
numite globulină care leagă tiroxina.

La nivel celular: În fluxul sanguin, această

proteină transportă hormoni fabricați sau
utilizați de glanda tiroidă.

La nivel organismic: Hormonii tiroidieni

joacă un rol important în reglarea creșterii,
dezvoltarea creierului și rata reacțiilor
chimice din organism (metabolism). De cele
mai multe ori, hormonii tiroidieni circulă în  SERPINA 7 se asociază
fluxul sanguin atașat la globulina care leagă cu SLC6A2.
tiroxina și proteine ​similare.
 Proteina Responsabilă: Globulina care leagă tiroxina ( TBG )

• - este o proteină globulină care la om este codificată de gena SERPINA7 .

TBG leagă hormonii tiroidieni în circulație . Este una dintre cele trei
proteine ​de transport (împreună cu transtiretina și albumina serică )
responsabile de transportul hormonilor tiroidieni tiroxină (T 4 ) și
triiodotironină (T 3 ) în fluxul sanguin.
 Atribute proteice pentru gena
SERPINA7

-Masa moleculară:lanț polipeptidic unic de

54 kDa sintetizat în ficat.
- Marime: 4glicoproteina acidă de 415 de
aminoacizi și 4 unități heterosacidice
conținând 5-9 acizi sialici terminați.
-Structura cuaternară: nici o informație
disponibilă
  Localizare
 Se localizează preponderent în :

 Nucleu
 Membrana citoplasmatică
 Mitocondrii
 Citosol
 Citoschelet
 Peroxizom
 Lizozom
 Aparat Golgi ,dar și extracelular
  Funcția principală a TBG
• este de a ajuta la menținerea stocului constant de
hormoni tiroidieni în ser. Cercetările estimează că, în
absența unei noi producții de hormoni tiroidieni,
cantitatea deja prezentă în ser ar fi utilizată în doar
câteva ore. Cu toate acestea, în prezența TBG, ar
exista doar o scădere de 10% în T4 și o scădere de
40% în T3. Ca atare, TBG poate, de asemenea, să
joace un rol în prevenirea fluctuațiilor hormonilor
tiroidieni. [3]

• Atunci când există o scădere a TBG, nivelurile de T4

liber cresc și inhibă negativ TSH, rezultând o
reducere a T4 total produs. Astfel, T4 total scade și
T4 liber în ser revine la niveluri normale.
  Semne și simptome clinice
• Deși nu există semne și simptome clinice specifice
deficitului de TBG, există de obicei un istoric familial
puternic în formele moștenite de deficit de TBG.
Pacienții cu deficit de TBG dobândit pot prezenta
simptome în concordanță cu o boală subiacentă, cum
ar fi boala hepatică severă sau nefropatia care irosește
proteinele. Istoricul pacientului ar putea sugera, de
asemenea, utilizarea de steroizi anabolizanți sau
androgeni. Examinările fizice se încadrează în limite
normale, atât în ​formele dobândite, cât și în cele
moștenite, iar orice variație poate fi atribuită de obicei
unui proces secundar de boală. De exemplu, o
pacientă cu deficiență completă de TBG poate
prezenta caracteristici ale sindromului Turner, inclusiv
gâtul palmat și statura scurtă.
• În cazurile de deficit de globulină care leagă tiroida moștenită,
tulburarea este adesea preluată la screeningul nou-născutului în timpul
evaluării hipotiroidismului congenital. Screening-ul nou-născutului
privește adesea TSH, T4 total sau ambele. Dacă T4 total este sub serul
tăiat, ecranul revine ca rezultat pozitiv. Testarea confirmativă cu TBG,
T4 gratuit și TSH ajută la excluderea hipotiroidismului congenital și
regulă în diagnosticul deficitului de TBG. S-a constatat că globulina
care leagă tiroxina este prezentă în serul unui făt încă la 12 săptămâni de
gestație. Nivelul TBG este de aproximativ 1,5 ori cel al unui adult până
la adolescență, moment în care începe să scadă. S-a constatat că băieții
afectați au modificări ușoare, moderate și severe ale nivelului
hormonilor tiroidieni; întrucât s-a constatat că fetele au rareori
modificări critice ale nivelului hormonilor tiroidieni, cu excepția cazului
sindromului Turner. Nivelul normal de TBG la un bărbat adult este de
1,1 până la 2,1 mg / dl. La un bărbat hemizigot cu deficit complet de
TBG, TBG se găsește sub 5 mg / L. La femelele hemizigote cu deficit
parțial de TBG, nivelurile serice de TBG sunt aproape normale.
Deficitul de TBG se poate prezenta, de asemenea, ca o constatare
incidentală. În astfel de cazuri, dacă sunt excluse alte cauze ale
deficitului de TBG, suspiciunea pentru deficiența de TBG moștenită ar
trebui să fie ridicată și ar trebui să determine testarea genetică pentru
confirmare.
• Diagnostic diferentiat
• Diagnosticul diferențial pentru deficiența TBG include
hipotiroidismul central și sindromul bolnav
eutiroidian. Testarea de laborator pentru pacienții cu
hipotiroidism central arată FT4 scăzut, T4 total scăzut,
împreună cu niveluri scăzute sau inadecvate de TSH
normale. Hipotiroidismul central poate fi congenital
sau dobândit. Unii pacienți cu eutiroidie grav bolnavi
cu afecțiuni non-tiroidiene pot prezenta, de asemenea,
FT4 scăzut, T4 scăzut, împreună cu TSH scăzut. Cu
toate acestea, majoritatea acestor pacienți prezintă
niveluri ridicate de T3 invers, datorită clearance-ului
redus al T3 invers. Aceste anomalii se rezolvă de
obicei cu rezolvarea bolilor non-tiroidiene.
 Mutații
• Deficitul de globulină legat de tiroxină moștenit rezultă din mutații ale
genei SERPINA7.TBG moștenit este o afecțiune genetică care de obicei nu
cauzează probleme de sănătate, dar produc modificări în testele funcției
tiroidiene

forma completă forma parțială

Se disting două
(TBG-CD), care (TBG-PD), care
forme de deficit
are ca rezultat o reduce cantitatea
ereditar de
pierdere totală de acestei proteine ​
globulină care
globulină care sau își modifică
leagă tiroxina
leagă tiroxina structura

• Acestea sunt de obicei identificate în timpul testelor de sânge de rutină care măsoară
hormonii tiroidieni..
  Consecințele mutațiilor

a.Nivel molecular: deficit de proteteină, sinteza

proteinei defecte

b.Nivel celular: reducerea/insuficieța cantității

de hormoni tiroidieni în circulația sangvină.

c.Nivel organism. Pacienții prezintă în mod

obișnuit hipotiroidism sau hipertiroidism,
hipertiroxinemie eutiroidiană. Complicațiile
rezultă, din tratamentul administrat eronat dacă
deficitul de TBG este diagnosticat greșit ca o altă
tulburare.•
 Manifestări fenotipice

Hipertiroidism
Glandă tiroidă mărită,
intoleranță la căldură,
oboseală excesivă,transpirație
excesivă și sete,
schimbări ale
dispoziției ,foame
constantă,palpitații , tremurul
mâinilor ,
slăbiciune musculară.

Manifestări
fenotipice
  Transmitere
• La bărbați (care au un singur cromozom X), o
mutație în singura copie a genei din fiecare celulă
determină un deficit ereditar parțial sau complet de
globulină care leagă tiroxina. La femele (care au doi
cromozomi X), o mutație într-una din cele două
copii ale genei din fiecare celulă reduce cantitatea
de globulină care leagă tiroxina. Cu toate acestea,
nivelurile lor de proteine ​se încadrează de obicei în
limitele normei.

• O caracteristică a moștenirii legate de X este că tații

nu pot transmite trăsăturilor legate de X fiilor lor.
• Transmitere XD
  Fenomene genetice
• Pleiotropie primara
• Interacțiune genică cu SLC6A2 și F9
• Polimorfism individual
• Expresivitate variabilă dependentă de sex
• Specificitate
• Discreție
• Stabilitate
 Sfat genetic
 Prognoză
 Deficitul de TBG este o afecțiune benignă, iar
prognosticul este favorabil. Pacienții cu forme
moștenite au nevoie doar de asigurare și ar trebui să
primească educație cu privire la natura afecțiunii.
 Complicații
 Complicațiile pot apărea din interpretarea greșită a
nivelurilor totale de T4. Ca atare, simptomele
iatrogene și manifestările hipertiroidiei pot apărea
ca urmare a tratamentului inadecvat cu
levotiroxină.
• Îmbunătățirea rezultatelor echipei de asistență medicală
• Deficitul de TBG este o stare de boală benignă supusă diagnosticului greșit ușor ca
hipotiroidism. Este important ca medicul să evalueze pacientul în mod adecvat
pentru simptomele bolii tiroidiene. Deși majoritatea pacienților cu deficit de TBG
sunt clinic eutiroidieni, au existat rapoarte de caz care ilustrează boala
concomitentă cu alte anomalii ale tiroidei, cum ar fi boala Graves. Ca atare,
clinicienii ar trebui să aibă un prag scăzut pentru a se referi la endocrinologie atunci
când pacienții au un istoric cunoscut al altor stări de boală tiroidiană și prezintă
acum deficit de TBG, chiar dacă sunt eutiroidieni. [11] De asemenea, poate oferi un
beneficiu pacientului de a îndruma pacientul către antrenament genetic dacă există
o istorie familială puternică a acestei tulburări.

• Pe scurt, deficitul TBG necesită o abordare interprofesională a echipei, incluzând

medici, specialiști, asistenți medicali de specialitate și farmaciști, toți colaborând
între discipline pentru a obține rezultate optime pentru pacienți.
• Abstract
• Obiectiv: Globulina care leagă tiroxina (TBG) este proteina majoră pentru transportul hormonilor tiroidieni umani, codificată
de gena SERPINA7 (Xq22.2). Ne propunem să investigăm baza moleculară a deficitului parțial de TBG (TBG-PD) la o femeie,
prin evaluarea modelului de inactivare a cromozomului X, precum și a modelării structurale a proteinelor mutante.

• Proiectare și metode: Secvențierea regiunii de codificare a genei SERPINA7 a fost efectuată la o femeie cu fenotip TBG-PD și
rudele ei de gradul I. Probandul a prezentat niveluri serice scăzute de T3 total (TT3) și T4 total (TT4), un nivel TSH seric de 5,4
μUI / ml (interval normal, 0,35-5,5) și un nivel seric TBG de 5,5 mg / L (interval normal, 13.6-27.2). Modelul de inactivare a
cromozomilor X a fost evaluat prin analiza de metilare a genei receptorului de androgen (Xq11.2). Analiza structurală a familiei
SERPIN a fost efectuată folosind Pymol și Areaimol și PFSTATS pentru analiza conservării și investigarea la nivel de familie a
pozițiilor echivalente în omologii umani. Modelatorul a fost utilizat pentru modelarea structurală a mutației punctuale.

• Rezultate: O nouă mutație SERPINA7 missense (p.R35W; c.163C> T) a fost găsită în heterozigozitate în proband și în
hemizigozitate la frații ei afectați. Raportul de inactivare al cromozomului X al probandului a fost de 20:80. Se prevede că
înlocuirea unei arginine cu un triptofan perturbă suprafața proteinei și interacțiunile electrostatice principale. Triptofanii sunt
extrem de rare (0,1%) în această poziție.

• Concluzii: raportăm o nouă variantă SERPINA7 asociată cu TBG-PD la trei frați. Am denumit această variantă TBG-Brasilia.
Modelul de inactivare a cromozomului X ar fi putut explica expresia fenotipică rară la o femeie. Se preconizează că natura
hidrofobă a mutantului creează un plasture apolar la suprafață, care are ca rezultat agregarea proteinelor și / sau plierea greșită,
potențial responsabilă pentru defectul transportului hormonului tiroidian.
• Primul raport despre deficiența de globulină legată de tiroxină moștenită în Iran
cauzată de un cunoscut de novo mutație în SERPINA7Globulina care leagă
tiroxina (TBG) este principalul transportor de hormoni tiroidieni din serul uman,
codificat de gena TBG ( SERPINA7 ), situată în brațul lung al cromozomului X
(Xq21-q22). Deficitul de SERPINA7 (inhibitor seric al proteazei, clada A [alfa-1
antiproteinaza, antitripsina], membrul 7) duce la deficiența moștenită a TBG. Au
fost raportate mai multe mutații în regiunile de codificare și necodificare ale
SERPINA7 în asociere cu deficiența de TGB.

• Metode
• Au fost utilizate imunoanalize automate de chimiluminiscență pentru a determina
TSH, T4 liber și total și T3 (fT4, TT4, TT3) și TBG. Secvențierea directă a ADN-
ului a identificat mutația în SERPINA7 .

• Rezultate
• Prezentăm un băiețel de 3 și 4/12 ani, născut prematur, care a fost gestionat greșit
ca hipotiroidism înainte de trimitere la centrul nostru și a fost diagnosticat cu
deficit de TBG în centrul nostru cu o substituție hemizigotă în exonul 1, poziția
c.347T > A, ducând la înlocuirea izoleucinei pentru arginină în poziția 96 (având
în vedere primele 20 de peptide semnal de aminoacizi).

• Concluzie
• Această mutație cunoscută, raportată ca fiind prima SERPINA7 mutație în Iran,
subliniază faptul că endocrinologii ar trebui să acorde mai multă atenție TBG
moștenit pentru a preveni tratamentul inutil.
• Deficitul complet de TBG (TBG-CD)
• TBG-CD a fost identificat pentru prima dată
la o femeie cu sindrom Turner cu absență
completă de legare. Concentrația ei serică
foarte scăzută de T 4 și statura scurtă au dus la
tratament cu doze crescute de TH, rezultând
neliniște, somn perturbat și deteriorarea
performanței școlare. Până în prezent, au fost
identificate 27 de mutații genice TBG care
cauzează TBG-CD .). Spre deosebire de TBG-
CD, toate TBG-PD sunt cauzate de mutații
nonsens.
  Metodede diagnostic genetic

• Testele asupra globulinei de legare a tiroxinei sunt uneori folosite

pentru a descoperi cauza nivelurilor mari sau mici de hormon tiroidian.
Acest lucru se face prin măsurarea rășinii de legare a hormonului
tiroidian etichetat, acțiune ce are loc numai atunci când hormonii
tiroidieni etichetați sunt liberi.

• Serul pacientului este amestecat cu hormoni tiroidieni etichetați. Apoi,

se adăugă rășină de legare la amestec, pentru a măsura cantitatea de
hormoni tiroidieni etichetați liberi. De exemplu, dacă pacientul este cu
adevărat hipotiroidic, iar nivelurile de TBG sunt normale, atunci există
multe situri libere pentru legarea de TBG, deoarece nivelul hormonilor
tiroidieni este scăzut. Prin urmare, atunci când este adăugat hormonul
etichetat, acesta se va lega întâi de TBG și doar o cantitate mică se va
lega de rășină. În schimb, dacă pacientul este cu adevărat hipertiroidic,
iar nivelurile TBG sunt normale, hormonul endogen va satura siturile de
legare TBG, lăsând mai puțin loc pentru hormonul etichetat, care se va
lega mai mult de rășină.
 biografie
• https://link.springer.com/article/10.1007/BF00284719
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544274/
• https://en.wikipedia.org/wiki/Thyroxine-binding_globulin
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10718550/
• https://www.malacards.org/card/hyperthyroxinemia
• https://www.malacards.org/card/hyperthyroidism
• https://
www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SERPINA7#diseases
• https://www.uniprot.org/uniprot/P05543#cross_references
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544274/#article-30168.s3
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29733970/