HORMONI TIROIDIENI Hormonii tiroidieni sunt derivai iodai de aminoacizi.

Sunt compui de tironin reprezentai de tiroxin (T4) i triiodotironin (T3). Activitatea hormonilor tiroidieni depinde att de substituienii din poziiile 3,5, 3,5 ct i de conformaia global a moleculei.

Tiroxin (T4)

Triiodotironin (T3)

Preparate 1. Levotiroxin (L-T4) 2. Levotiroxin (L-T4) L-Thyroxin, cpr. 50 g, 100 g Euthyrox, cpr. 25 g, 50 g, 100 g, 200 g Thyro-4, cpr. 100 g , 200 g Alte preparate: L-T4; Synthroid, Levoxil, Levothroid, Unithroid Exist i preparate cu pulbere liofilizat pentru administrare parenteral. 3. Liotironin sodic (L-T3) Cytomel, cpr. Exist i preparate injectabile; Thyrolar 4. Preparate desicate din tiroid animal Acestea au att T3 ct i T4. 5. Combinaii T3 i T4 Thyreotom, cpr. Liotironin 0,1 g Levotiroxin, 40 g Novothyral Liotironin 20 g Levotiroxin 100 g Combinaii T4 cu ioduri Jodtirox Levotiroxin 100 g Iodur de potasiu 130,8 g

Biosinteza hormonilor tiroidieni. Biosinteza hormonilor tiroidieni este complex, unic i aparent ineficient. Hormonii tiroidieni sunt sintetizai i stocai ca reziduuri ale aminoacizilor tiroglobulinei, glicoprotein ce constituie cea mai mare parte a coloidului folicular tiroidian. Etapele importante n biosinteza, stocarea, eliberarea i interconversia hormonilor tiroidieni sunt urmtoarele: 1. captarea iodului ionic (I-) n tiroid; 2. oxidarea iodului i iodarea reziduurilor tirozil pe molecula de tiroglobulin; 3. cuplarea reziduurilor de iodotirozin prin legtur eteric, cu producerea iodotironinelor; 4. resorbia coloidului tiroglobulinic din lumen n celul; 5. proteoliza tiroglobulinei i eliberarea T4 i T3 n snge; 6. reciclarea I n celula tiroidian prin deiodarea mono- i diiodotirozinelor i reutilizarea I-; 7. conversia T4 la T3 n esuturile periferice i n tiroid. 1. Captarea iodului Iodul din diet ajunge n circulaie sub form de iodur. Concentraiile normale n plasm sunt foarte mici (0,2 0,4 g/dL sau 15 30 nM). Raportul concentraiilor dintre iodul tiroidian i cel plasmatic este n mod obinuit ntre 20 50, dar poate s depeac chiar 100, atunci cnd tiroida este stimulat. Iodul este transferat n celula tiroidian prin transport activ de ctre o protein membranar numit NIS (sodium-iodide-symporter, simporterul sodiu-iod). Tirotropina (TSH), hormon hipofizar, stimuleaz NIS care este controlat i prin mecanism autoreglator. Concentraii reduse de iod tiroidian cresc captarea iodului. Administrarea iodului, dimpotriv scade expresia NIS. Transportul iodului n tiroid este inhibat de unele sruri, cum ar fi tiocianatul i percloratul. 2. Oxidarea iodului i iodarea tirozinei Oxidarea iodurii la forma activ este realizat de tiroidperoxidaz, o enzim legat de membran, concentrat n apropierea suprafeei apicale a celulelor tiroidiene. TSH ar putea stimula organificarea iodurii prin activarea unor receptori cuplai cu proteine Gq, cu creterea calciului intracelular. 3. Formarea T4 i T3 din iodotirozine T4 se formeaz prin cuplarea a 2 reziduuri de diiodotirozil, iar T3 din monoiodotirozil i diiodotirozil. Aceste reacii oxidative sunt catalizate aparent de peroxidaza menionat anterior. Rata sintezei depinde de concentraia TSH i de disponibilitatea iodurii. 4. 5. 6. ntruct T4 i T3 sunt sintetizate ca i componente ale tiroglobulinei, proteoliza acesteia este o parte important a procesului de secreie a hormonilor tiroidieni. Acest proces ncepe cu endocitarea coloidului din lumenul folicular prin suprafaa apical a celulei cu participarea receptorului pentru tiroglobulin numit megalin. Tiroglobulina are 5.500 reziduuri de aminoacizi i intracelular este scindat complet n aminoacizii constitueni. Relativa ineficien a biosintezei hormonilor tiroidieni rezult din faptul c numai 2 5 din aceste numeroase reziduuri de aminoacizi sunt reprezentate de tiroxin. Degradarea tiroglobulinei este stimulat de TSH. Hormonii astfel procesai prsesc celula prin membrana bazal. n mod obinuit, tot iodul este reutilizat. 7. Conversia tiroxinei (T4) la triiodotironin (T3) n esuturile periferice Producia normal zilnic de T4 este ntre 70 90 g, iar cea de T3 ntre 15 30 g .T3 este produs n tiroid, dar este generat i prin monodeiodarea periferic a T4, proces responsabil pentru formarea pn la 80% din T3 circulant. Conversia major a T4 la T3 are loc n ficat. Atunci cnd se administreaz T4 la hipotiroidieni n doze care normalizeaz concentraiile plasmatice de T4, are loc i normalizarea T3. Cele mai multe esuturi utilizeaz T3 derivat din hormonul circulant. 2

Creierul i hipofiza sunt excepii, deoarece T3 este produs local. Concentraiile plasmatice normale de T4 sunt ntre 4,5 11 microg/1dL, iar cele de T3 ntre 60 180 ng/1dL (de 100 de ori mai mici). Transportul plasmatic al hormonilor tiroidieni n plasm iodul se gsete 5% ca iodur i 95% ca iod organic. Cea mai mare parte a iodului organic (90-95%) se gsete sub form de tiroxin, iar 5% ca T3. Transportorul major al hormonilor tiroidieni este TBG (thyroxine-binding globulin). TBH este o glicoprotein acid care leag T4 molecul/molecul cu foarte mare afinitate. T3 are afinitate mai redus pentru TBH. T4, dar nu T3 se leag i de transtiretin (thranstiretin; thyroxine-binding prealbumin, proteina care leag retinol). Tiroxina se cupleaz i cu albumina, atunci cnd transportorii specifici sunt saturai. O mutaie punctiform specific a genei albuminei poate crete deosebit de mult afinitatea albuminei pentru tiroxin, fenomen prezent n hipertiroxinemia familial disalbuminemic. Este o boal autozomal dominant Concentraiile hormonilor tiroidieni liberi reprezint 0,03% pentru T4 i 0,3% pentru T3 din totalul hormonilor tiroidieni plasmatici. Legarea de proteinele plasmatice protejeaz hormonii de inactivare prin metabolism i excreie i prelungesc t1/2. Diferenele de afinitate ale celor 2 hormoni tiroidieni se reflect i n t1/2care difer de 10 100 ori. n reglarea funciei tiroidiene conceptul de hormon liber este pe prim plan, ntruct numai forma nelegat este metabolic activ. Dobndete astfel importan interaciunea unor factori fiziologici i patologici cu legarea de proteinele transportoare. Legarea tiroxinei la TBG crete sub aciunea estrogenilor i a modulatorilor selectivi ai receptorilor pentru estrogeni, a metadonei, heroinei, clofibratului i 5 fluorouracil. Legarea crete i n unele boli hepatice, porfirie i SIDA. Bolile acute i cronice scad legarea, iar dintre medicamente acest efect l au glucocorticoizii, androgenii, salicilaii, acidul mefenamic, fenitoina i carbamazepina, furosemida, L-asparaginaza. ntruct hipofiza are rolul major n reglarea nivelelor circulante ale hormonilor tiroidieni, aceste interaciuni produc de obicei modificri minime ale fraciunii libere. Inactivare i excreie T3 are t1/2 aproximativ 1 zi. T4 este eliminat lent din organism cu t1/2 de 6 8 zile. T este scurtat n hipertiroidism la 3 4 zile i prelungit n hipotiroidism la 9 10 zile. Clearance-ul T4 este prelungit n sarcin prin legarea crescut la TBG. Estrogenii leag mai intens hormonul de transportor. Ficatul este locul major de degradare neiodativ a hormonilor tiroidieni. T4 i T3 formeaz conjugai glucuronici i sulfai i sunt excretai n bil. O fracie a conjugailor este hidrolizat n intestin i reabsorbit. Ruta major de metabolizare a T4 este deiodarea la T3 sau rT3. Controlul biosintezei i secreiei hormonilor tiroidieni Controlul biosintezei i secreiei hormonilor tiroidieni este integrat n axa hipotalamo-hipofizotiroidian. Tiroliberina hipotalamic stimuleaz celulele tirotrofe hipofizare cu eliberarea de hormon tirostimulant (TSH). Secreia de TSH poate fi inhibat de somatostatin, doze mari de glucocorticoizi i dopamin. TSH stimuleaz biosinteza i eliberarea hormonilor tiroidieni. Iodul exercit un control esenial asupra acestor procese. La concentraii mici stimuleaz biosinteza hormonilor tiroidieni, iar la concentraii mari o blocheaz (v. efect Wolff-Chaikoff). Hormonii tiroidieni circulani (T3 i T4) prin feed-back, intervin inhibitor asupra TSH i TRH. Farmacocinetica hormonilor tiroidieni Administrat pe cale oral, levotiroxina (T4) se absoarbe variabil i incomplet n intestinul subire (50- 80%). Administrarea ntre mese ar realiza o absorbie mai bun. Interfereaz cu absorbia levotiroxinei, colestiramina, sucralfatul, preparatele de fier, preparatele de calciu, hidroxidul de aluminiu i unele produse de soia. Metabolizarea hepatic i excreia biliar sunt crescute de inductorii 3

enzimatici din clasa antiepilepticelor (fenitoin, carbamazepin) i de rifampicin. n toate aceste situaii se ajusteaz dozele de levotiroxin. ntre preparatele de tiroid pulbere, T3 i T4 nu sunt diferene calitative. T3 are ns aciuni mai rapide i mai intense. Astfel, dup administrarea experimental s.c. a unei doze mari de T3, rspunsul metabolic la pacieni hipotiroidieni este evident n 4 6 ore. Pielea devine mai cald, crete temperatura corporal, cresc valorile frecvenei cardiace, iar rata metabolic se amelioreaz cu 40% n 24 ore. Rspunsul maxim apare mai repede de 2 zile i persist pn la 8 zile, perioad mai ndelungat dect t plasmatic al T3. La aceeai doz de T4, efectele sunt mai reduse, dar devin comparabile la doze de 4 ori mai mari dect ale T3. Efectul maxim se observ dup aproximativ 9 zile i scade la jumtate dup 11 15 zile. Pentru ambii hormoni efectele clinice persist n timp mai mult dect arat t plasmatice ale T3 (1 zi) i T4 (7 zile). Receptorii hormonilor tiroidieni Receptorii hormonilor tiroidieni acioneaz ca factori de transcriere similar receptorilor pentru hormonii steroizi. Receptorii hormonilor tiroidieni sunt localizai primordial la nivel nuclear, pe elemente de recunoatere specifice. n stare bazal blocheaz transcrierea n cele mai multe situaii. Activarea transcrierii are loc prin ataarea ligandului (T3) i formarea de heterodimeri, mpreun cu molecule coreglatoare. Tiroxina (T4) este relativ inert ca ligand. Receptorii hormonilor tiroidieni, TR i TR sunt codificai de dou gene distincte, cu multiple izoforme. Hormonii tiroidieni au ca inte farmacologice complementare receptori membranari i mitocondriile. Efectele hormonilor tiroidieni Hormonii tiroidieni influeneaz creterea i dezvoltarea i intervin n reglarea consumului de energie. Creierul este organul pe care se exercit de la nceput efectele asupra dezvoltrii. Hormonii tiroidieni regleaz expresia a numeroase gene specifice, cum ar fi proteina bazic a mielinei. Influeneaz migrarea neuronal, proiecia axonal, sinaptogeneza i mielinizarea. Efecte importante au hormonii tiroidieni i asupra aparatului cardiovascular. T3 crete expresia genei alfa a lanurilor grele ale miozinei sarcomerice i reduce expresia genei beta. Hormonii tiroidieni regleaz pozitiv Ca2+-ATP-aza reticulului sarcoplasmic cardiac. Prin aceasta influeneaz contractilitatea cardiac. Modificri ale funciei contractile se observ att n hipertiroidism (evideniate prin stres ecocardiografie), ct i n hipotiroidism (disfuncie diastolic ameliorat de tiroxin). Efectele cardiovasculare ale hormonilor tiroidieni sunt directe i indirecte. Aparatul cardiovascular particip major n strile disfuncionale tiroidiene. Hipertiroidism Tahicardie Debit btaie crescut Indice cardiac crescut Hipertrofie cardiac Presiunea pulsului crescut Rezisten periferic sczut Hipotiroidism Bradicardie Indice cardiac sczut Exudat pericardic Presiunea pulsului sczut Creterea tensiunii arteriale Rezisten periferic crescut

Hormonii tiroidieni pot avea efecte directe nongenomice pe aparatul cardiovascular. Astfel T3 este relaxant pe musculatura neted vascular. Efecte calorigene 4

La animale homeoterme hormonii tiroidieni cresc consumul de oxigen. Efectul are loc asupra cordului, muchiului striat, ficatului i rinichiului. Mecanismul calorigen este necunoscut. Decuplarea fosforilrii oxidative mitocondriale nu particip la acest proces. Un oarecare rol l are lipogeneza dependent de hormonii tiroidieni. Hormonii tiroidieni induc expresia a numeroase enzime ale lipogenezei, cum ar fi enzima malic i sintaza acizilor grai. T3 stimuleaz lipoliza. Hormonii tiroidieni regleaz printr-un program integrat consumul energetic, meninnd i susinnd necesitile metabolice printr-o setare precis. La pacieni hipotiroidieni, chiar modificri minime ale dozei de Ltiroxin modific semnificativ aceast setare pentru consumul de energie n repaus. Efecte metabolice Hormonii tiroidieni stimuleaz conversia colesterolului la acizi biliari. Cresc expresia receptorilor LDL n ficat i legarea LDL pe recepto ri. Cresc efectul lipolitic al altor hormoni (catecolamine) pe adipocite. Cresc indirect cAMP celular prin reducerea activitii fosfodiesterazei microzomale. Menin cuplarea receptorilor beta adrenergici cu subunitatea catalitic a adenililciclazei. Favorizeaz rezistena la insulin, fenomen evident n tirotoxicoz.
Patologia tiroidian. Funcional, bolile tiroidiene se caracterizeaz prin deficit sau exces. Hipertiroidismul caracterizeaz dou boli importante ale tiroidei: boala Graves (Basedow) i gua toxic nodular. Boala Graves este o gu toxic difuz, cu patogenez autoimun. Anticorpii IgG, citostimulatori, produc independent de TSH, hipertrofia tiroidiei i hipersecreia hormonilor tiroidieni. De asemenea sunt responsabili de oftalmopatia tiroidian exoftalmic. Criza tirotoxic reprezint manifestarea extrem a hipertiroidismului i impune tratament de urgen. Hipotiroidismul poate fi primar prin afectarea primordial a glandei tiroide, sau secundar (central), prin procese patologice hipofizare sau hipotalamice. Hipotiroidismul poate aprea la nou nscut i copil (cretinism). La adult cea mai frecvent cauz primar de hipotiroidism este tiroidita Hashimoto, de natur inflamatoare autoimun. Evoluia necontrolat a insuficienei tiroidiene duce la mixedem i, in extremis, la coma mixedematoas. Morfologic, hipertrofia tiroidian realizeaz gua. Aceasta apare frecvent ca manifestare a deficitului de iod (distrofia endemic tireopat n zonele endemic srace n iod). Gua poate fi normofuncional, hipo- sau hiperfuncional. Nodulii tiroidieni sunt frecvent prezeni n esutul glandular. Ei pot fi nefuncionali (reci), sau funcionali (calzi). Unii din noduli sunt activi, independent de controlul prin TSH (autonomi). Dup natura procesului proliferativ sunt benigni sau maligni. Cancerul tiroidian, cu variante morfologice i clinice impune o abordare terapeutic complex.

Utilizri terapeutice ale hormonilor tiroidieni Hormonii tiroidieni se administreaz n hipotiroidism, inclusiv n cretinism. Hormonii tiroidieni se indic de asemenea n boala nodular tiroidian i cancerul tiroidian (postoperator), acionnd prin supresia TSH. Levotiroxina (T4) este preparatul preferat, avnd aciune prelungit, cu administrare mai rar, poten suficient i pre convenabil. Liotironina (T3), n administrare cronic are dezavantajul unor administrri mai frecvente, a creterii tranzitorii peste normal a T3 seric i un pre mai mare. T3 poate fi utilizat cnd se dorete un efect mai rapid, n coma mixedematoas i n pregtirea pacienilor cu cancer tiroidian pentru tratament cu 131I. Obiectivul tratamentului hipotiroidismului const n ameliorarea clinic i obinerea de concentraii TSH n limite normale.
Tratamentul cu hormoni tiroidieni la subiecii tineri fr comorbiditi ncepe cu doza de substituie total. La o persoan de 68-70 kg se indic 112 g levotiroxin, doz unic pe zi. Pentru liotironin doza zilnic de 50 75 g se divizeaz. Evaluarea i reevaluarea tratamentului prin determinar ea TSH seric se face la intervale mai mari de 6 8 sptmni. Aceasta deoarece concentraiile n platou pentru levotiroxin se obin dup o perioad mai lung de 5 ori dect t al medicamentului, care este de 7 zile. De asemenea reevaluarea se face dup cel puin 5 sptmni de la modificarea dozei. La pacienii peste 60 ani, tratamentul se ncepe cu doze mai mici, de 25 50 g/zi levotiroxin, pentru a evita efectele cardiace la cei cu boli cardiovasculare prezente sau nediagnosticate. La doze mai mari s-au nregistrat chiar decese. La aceast categorie de pacieni doza de levotiroxin crete cu 25 g/zi la intervale de cteva luni, pn la normalizarea TSH. Existena unor boli cardiovasculare limiteaz doza iniial de levotiroxin la 12,5 g/zi cu cre teri de 12,5 25 g/zi pe fiecare 6 8 sptmni.

n cursul tratamentului cu hormoni tiroidieni pot aprea situaii ce impun ntreruperea administrrii pe cale oral. Durata ntreruperii de cteva zile este fr consecine majore datorit t lung al levotiroxinei. La ntreruperi de mai lung durat, levotiroxina se poate administra parenteral n doze cu 25 50% mai mici dect doza oral.

n cretinism se recomand normalizarea rapid a T4 seric la copilul hipotiroidian congenital.

Se administreaz iniial 10 15 g/kg levotiroxin. La aceast doz, T4 seric total ajunge n jumtatea superioar a concentraiilor normale n 1 2 sptmni, la cei mai muli copii. n primele 6 luni, dozele individuale se ajusteaz la intervale de 4 6 sptmni i n urmtoarele 6 18 luni la intervale de 2 luni. Se menin concentraiile serice de tiroxin n limite de 10 16 g/dL i valori normale ale TSH. n tot acest interval de timp , copii vor fi urmrii clinic, iar nivelele tiroxinei serice se menin la limita superioar sau chiar uor crescute.

n coma mixedematoas hormonii tiroidieni sunt precedai de cele mai multe ori de injectarea i.v. a glucocorticosteroizilor. Levotiroxina se administreaz i.v. 200 300 g ca doz de ncrcare i se repet 100 g peste 24 ore. Tratamentul hipotiroidismului n sarcin Hipotiroidismul manifest n sarcin afecteaz dezvoltarea ftului si ulterior a copilului. Modificri psihosomatice la copil se observ i n forma subclinic de hipotiroidism din sarcin. Din acest motiv n orice sarcin se fac testele tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi evident la paciente cu boal tiroidian autoimun preexistent ca i la subiecii din regiuni cu iod sczut endemic. Valorile TSH se determin n primul trimestru la toate pacientele cu hipotiroidism preexistent i la cele cu risc crescut de a dezvolta hipotiroidism. Levotiroxina se administreaz n doze care menin TSH n limite normale. Orice ajustare a dozei va fi reevaluat la intervale de 4 6 sptmni. Dozele de levotiroxin n sarcin necesit uneori ajustare prin cretere, deoarece TBG circulant indus de estrogeni leag o cantitate mai mare de hormoni tiroidieni. De asemenea exist i transfer transplacentar. Hormonii tiroidieni se administreaz i n boala nodular tiroidian. Aceasta este cea mai comun endocrinopatie cu o prevalen clinic de 4 7%. Evaluarea pacienilor cu boal nodular tiroidian se face prin examenul obiectiv, probe biochimice i teste tiroidiene. Dac TSH este normal, cel mai adecvat mijloc diagnostic este biopsia tiroidian dup aspiraie cu ac fin. Urmeaz apoi ultrasonografia i scanarea tiroidian radioizotopic.
La pacienii cu nodul tiroidian solitar i TSH seric normal se face terapia de supresie a TSH cu levotiroxin. Se accept c un nodul tiroidian benign i va nceta sau reduce creterea , dac stimularea prin TSH este suprimat. Rata de succes terapeutic este variabil i depinde de valorile TSH seric e i de aspectul scanrii radioizotopice. Nodulii funcionali rspund de obicei la terapia supresiv, pe cnd cei hipofuncionali au o rat de rspuns mai redus. De asemenea, nodulii cu autonomie funcional nu rspund la tratamentul supresiv cu levotiroxin. n aceast situaie valorile TSH serice sunt sczute, iar captarea tiroidian a iodului arat stocarea izotopului n cea mai mare parte sau complet la nivelul nodulului. Terapia cu levotiroxin a nodulilor tiroidieni implic repetarea scanrii supresive. n cazul nodulilor nesupresibili, cu persistena captrii izotopice semnificative, se oprete administrarea levotiroxinei i se recurge la alte mijloace terapeutice. n caz de rspuns favorabil, tratamentul cu levotiroxin se continu de obicei 6 12 luni sau, de fapt, pn cnd nodulul rmne stabil timp de 6 12 luni. Se supravegheaz n continuare pentru o eventual recuren. Se recomand pruden sau se contraindic aceast modalitate terapeutic la vrstnici i la pacienii cu boal coronarian. Persistena creterii nodulare sub terapia supresiv, necesit o nou biopsie i/sau excizie chirurgical.

La pacienii cu cancer tiroidian, hormonii tiroidieni se administreaz pe termen lung, dup tratamentul chirurgical, cu sau fr administrarea 131I. Hormonii tiroidieni reduc secreia tirotropinei (TSH), care poate stimula proliferarea celulelor neoplazice reziduale (v. tirotropina)

ANTITIROIDIENE Antitiroidienele sunt medicamente utilizate n tratamentul diverselor forme de hipertiroidism. n practica medical se ntrebuineaz derivai de tiouree. Preparate 1. Propiltiouracil. Se administreaz pe cale oral 100 mg la 8 ore sau 150 mg la 12 ore. La doze mai mari de 300 mg subdivizarea se face la 4 6 ore. n criza tireotoxic, propiltiouracilul este 6

antitiroidianul preferat, datorit blocrii conversiei T4 la T3. Se administreaz 200 400 mg la 4 ore, la nevoie prin tub naso-gastric sau intrarectal. Exist i preparate parenterale. 2. Metimazol. Tiamazol (metimazol) Thyrozol, cpr. 5mg, 10mg, 20 mg Se administreaz de obicei n doz unic de 30 40 mg, pe zi,. 3. Carbimazol Carbimazol 5, cpr. film. 5 mg Mecanism de aciune Antitiroidienele inhib incorporarea I n reziduurile tirozil ale tiroglobulinei i inhib cuplarea acestor reziduuri, pentru a forma iodotironina.
Se pare c reacia de cuplare este mai sensibil dect reacia de iodare la antitiroidiene. Aceast explic de ce pacienii cu hipertiroidism rspund bine la doze de antitiroidiene, care suprim numai parial organificarea iodului. Deci aceti derivai interfereaz cu oxidarea iodurii i a reziduurilor iodotirozil. Efectul se realizeaz prin inhibiia peroxidazei. Progresiv, prin inhibiia biosintezei hormonale, depozitele de tiroglobulin iodat sunt hidrolizate i hormonii sunt eliberai n snge.

Efectele clinice devin evidente odat cu scderea concentraiei plasmatice a hormonilor tiroidieni. Pe lng aceste efecte, propiltiouracilul inhib parial deiodarea periferic a T4 la T3. Metimazolul nu are acest efect . n acest context, n strile severe de hipertiroidism, cnd limitarea conversiei T4 la T3 este benefic, se prefer propiltiouracil. Antitiroidienele reduc de asemenea imunoglobulinele cu activitate de stimulare a tiroidei, prezente n boala Graves. Acest efect ar fi consecina ameliorrii hipertiroidismului ca atare i influenarea favorabil a statusului imun. Antitiroidienele sunt ineficace n gua toxic nodular. Alegerea terapiei antitiroidiene Tratamentul n hipertiroidism se face cu antitiroidiene, iod radioactiv sau tiroidectomie subtotal. Nu exist consens n alegerea modalitii de tratament. Terapia cu antitiroidiene, pe durat lung, anticipeaz remisiunea la cei cu gue mici i forme uoare de hipertiroidism. n cazul guilor mari i a bolii severe se opteaz pentru terapia definitiv, chirurgical sau prin iod radioactiv. n unel e ri se prefer 131I. La vrstnici, se recomand depletarea glandei tiroide de hormonii preformai, prin antitiroidiene nainte de tratamentul cu iod radioactiv. Prin aceasta se previne exacerbarea sever a hipertiroidismului n cursul dezvoltrii tiroiditei de iradiere. Tiroidectomia subtotal se indic la hipertiroidieni tineri, cu gue mari, la copii i la gravide alergice la antitiroidiene, n semestrul doi al sarcinii i la pacieni care prefer intervenia chirurgical tratamentului cu antitiroidiene. O problem terapeutic dificil este oftalmopatia tiroidian. Dei nu exist un consens n aprecieri, se pare c iodul radioactiv agraveaz aceast complicaie. Tratamentul cu antitiroidiene n hipertiroidism Antitiroidienele se utilizeaz n hipertiroidism n urmtoarele situaii. a. tratament definitiv pentru controlul bolii, anticipnd remisia spontan a bolii Graves. b. n asociere cu 131I pentru a grbi recuperarea, n ateptarea efectului iradierii. c. controlul hipertiroidismului pentru pregtirea interveniei chirurgicale. d. n tireotoxicoza din sarcin i n criza tirotoxic. Rspunsul clinic la antitiroidiene depinde de doz, de mrimea guii i concentraia seric a T3, nainte de tratament. Aceste repere depind de asemenea, de cantitatea de hormon stocat, de t a hormonului la periferie i de gradul de blocaj al sintezei hormonilor tiroidieni. Starea tirotoxic se amelioreaz de obicei n 3 6 sptmni de la iniierea tratamentului, iar eutiroidismul se obine dup 12 sptmni. 7

Dup aceast perioad se reduc dozele, dar nu se ntrerupe terapia. Rspunsuri ntrziate apar n guele mari i n administrarea iodului anterior antitiroidienelor. La doze mari i uneori la dozele uzuale, pot aprea, dup anumite perioade de timp, semne de hipotiroidism. n acest caz se reduc dozele, i dac este cazul se face tratament cu hormoni antitiroidieni. Dup tratamentul iniial se fac teste tiroidiene (indicele tiroxinei serice libere, concentraia total T3), la fiecare 2 4 luni. Odat ce s-a ajuns la eutiroidism, pacientul este supravegheat i controlat la 4 6 luni. Se apreciaz reducerea volumului glandei. O cretere a dimensiunilor arat probabil hipotiroidism, situaie n care se reduc dozele de antitiroidian i se adaug levotiroxina. Combinarea antitiroidienelor cu hormoni tiroidieni de la nceput, contrar unor preri, nu aduce nici un beneficiu. Tratamentul cu antitiroidiene se face pn la apariia remisiei. Studii mai vechi au artat c aproximativ 50% din pacienii hipertiroidieni rmn n remisie dup 1 an de tratament, pe perioade lungi, practic nedefinite. Din pcate, nu se poate prezice efectul tratamentului la nceputul acestuia. Influen defavorabil exercit evoluia lung a bolii, glande tiroidiene mari i eecul terapeutic anterior. Se va ine seama de asemenea c hipotiroidismul este, la urma urmei, una din modalitile de evoluie natural a bolii Graves. Persistena guii, n tratamentul cu antitiroidiene arat insucces terapeutic dac cumva pacientul nu este hipotiroidian. Semne favorabile ale tratamentului sunt: reducerea dimensiunilor glandei, ameliorarea sau dispariia simptomatologiei la doze mici de meninere, scderea imunoglobulinelor stimulatoare tiroidiene, supresia captrii 123I la administrarea T3 i T4 i rspuns normal al TSH la administrarea TRH. Acesta din urm este un predictor al remisiei. Tratamentul cu antitiroidiene n sarcin Tirotoxicoza apare la aproximativ 0,2% din sarcini, cel mai adesea ca boal Graves. Antitiroidienele constituie terapia de alegere, 131I fiind contraindicat. Antitiroidienle prezint siguran n administrare.
Se menine indicele de tiroxin n jumtatea superioar a nivelelor normale sau chiar uor crescut cu doze mici de antitiroidian. De menionat faptul c boala Graves se amelioreaz frecvent n cursul sarcinii, astfel c n preajma travaliului pacientele pot fi meninute pe doze foarte mici. n schimb dup natere, nu rareori, apare recderea i agravarea bolii Graves. n aceast situaie se alege propiltiouracil, deoarece ar trece n cantiti mai mici n lapte. Dar, i metimazol, la doze mai mici de 20 mg/zi nu modific funcia tiroidian la sugar. n cursul sarcinii, pentru a reduce riscul de hipotiroidis m fetal, se determin frecvent funcia tiroidian matern i se reduc la nevoie dozele de antitiroidiene.

Efecte adverse Incidena efectelor adverse este redus, de 3% respectiv 7% pentru propiliouracil i metimazol. Agranulocitoza este reacia advers cea mai sever, cu inciden la propiltiouracil i metimazol de 0,44%, respectiv 0,12%. Incidena maxim la antitiroidiene ar fi de 1:500. n cazul metimazolului ar exista o relaie doz - efect. Agranulocitoza poate aprea n primele sptmni sau dup perioade lungi de tratament. Pacienii sesizeaz ca semn de debut, sensibilitate faringian i febr. De obicei agranulocitoza este reversibil la ntreruperea antitiroidienelor, iar recuperarea poate fi accelerat prin rhGCSF (factor de stimulare a granulocitelor). De menionat c tirotoxicoza poate evolua uneori cu granulocitopenie uoar, care poate fi ns i semn de agranulocitoz. De aceea, se impune determinarea periodic a leucocitelor. Cea mai frecvent reacie advers const n erupii cutanate. Aceastea pot fi urticariane, papulare, uneori purpurice. De cele mai multe ori cedeaz spontan, fr ntreruperea terapiei. Uneori necesit antihistaminice H1, corticosteroizi, sau schimbarea antitiroidianului. De remarcat c nu exist sensibilizare ncruciat ntre propiltiouracil i metimazol. n cursul terapiei cu antitiroidiene se observ de asemenea, febr, hepatit, nefrit. Testele hepatice pot fi alterate la doze mari de propiltiouracil. Vasculita apare rar, dar observaii recente evideniaz anticorpi ANCA (antineutrophilic cytoplasmic antibodies) la aproximativ 50% din pacienii tratai cu propiltiouracil. Apariia acestor anticorpi este ns rar la metimazol. 8

IODUL I FUNCIA TIROIDIAN Pentru ca funcia tiroidian s se desfoare normal este necesar o cantitate adecvat de iod pentru sinteza hormonilor tiroidieni. n carena de iod, TSH se secret n exces, tiroida devine hiperplastic i se hipertrofiaz. Prin cretere n volum i stimulare, tiroida poate extrage cantitile reziduale de iod din snge producnd un gradient ce poate fi pn la de 10 ori ma i mare dect normal. n insuficienele tiroidiene uoar i medie, tiroida produce astfel cantiti suficiente de hormoni, preferenial T3. n insuficiena sever apare la nou nscut i copil cretinismul, iar la adult hipotiroidismul. Iodul insuficient n alimentaie produce gua simpl sau netoxic. n vegetale, carne (inclusiv de pasre) iodul se gsete n cantiti minime; lactatele i petele sunt relativ bogate n iod. Apa de but are cantiti neglijabile de iod. Iodul s-a utilizat empiric n tratamentul guei prin deficit de iod, de mai bine de 150 de ani. n multe ri ale lumii s-a adoptat profilaxia cu iod n zonele guogene, endemic deficitare n iod. Metoda cea mai practic de suplimentare cu iod pentru sigurana populaional este adugarea io durii sau iodatului la sarea de mas. n unele ri suplimentarea este obligatorie i este legiferat. De obicei sarea iodat are 100 micrograme iod/ 1 gram sare. Alte vehicule pentru iod ar fi uleiul iodat, administrat oral sau parenteral, rezerve de ap iodat, iodarea alimentaiei animale, sisteme de irigare iodate. Relaia iodului cu glanda tiroid n cantiti mici iodul este necesar pentru biosinteza hormonilor tiroidieni. Mai rar, dup doze mari de iod pot aprea fenomene de hipertiroidism. Administrat n cantiti mari, iodul blocheaz acut, aparent neateptat funcia tiroidian. n concentraii mari, iodul produce pe tiroid efectul Wolff-Chaikoff, caracterizat prin inhibiia acut a biosintezei iodotirozinelor i iodotironinelor. Sunt influenate toate etapele importante ale biosintezei i eliberrii hormonilor tiroidieni. Efectul de inhibiie a biosintezei este tranzitoriu, dup care se produce evadarea cu reluarea proceselor normale prin scderea adaptativ a transportului intracelular, cu scderea concentrailor intracelulare i reducerea expresiei mARN i a proteinei NIS.
Mecanismul Wolff-Chaikoff nu este elucidat. Ar fi implicai unii compui iodai organici formai n tiroid. De subliniat c la aceste concentraii mari, iodul are un evident efect de inhibiie a eliberrii hormonilor tiroidieni, att la eutiroidieni ct i la hipertiroidieni. Pe culturi celulare tiroidiene , iodul inhib proliferarea acestora, acionnd probabil pe puncte cruciale ale ciclului celular.

La eutiroidieni iodul n doze mici de 1,5 -150 mg/zi produce o scdere minim a T4 i T3 plasmatice i o uoar cretere compensatorie a TSH plasmatic. n general toate aceste valori rmn n limite normale. Totui pacienii eutiroidieni cu antecedente tiroidiene pot dezvolta hipotiroidism dup iod. La aceti subieci, efectul Wolff-Chaikoff este persistent. Efectul a fost observat i dup consumul de medicamente care au iod n molecul. Utilizarea iodurilor n hipertiroidism Iodul se administreaz n tratamentul hipertiroidismului pentru efectele sale inhibitorii acute. nainte de apariia medicamentelor antitiroidiene a fost singurul remediu disponibil pentru controlul hipertiroidismului. Utilizarea sa n acest context este aparent paradoxal. n tirotoxicoza sever efectul este rapid i eficace n hipertiroidism iodurile se utilizeaz n pregtirea preoperatorie pentru tiroidectomie i mpreun cu antitiroidiene i beta blocante (propranolol) n tratamentul crizei tirotoxice. n hipertiroidism efectul iodurilor este remarcabil i rapid fiind evident dup 24 de ore. Rata metabolic scade la valori comparabile cu cele produse de tiroidectomie. Aceasta arat c eliberarea hormonilor tiroidieni n circulaie este rapid blocat. De asemenea, este redus biosinteza hormonilor tiroidieni. Pe esutul tiroidian, iodurile reduc vascularizaia glandular, consistena tiroidei crete, celulele scad n dimensiuni. Coloidul se reacumuleaz n foliculi i crete cantitatea de iod legat.. Efectul maxim este atins dup 10 15 zile de terapie continu, cnd semnele de hipertiroidism se amelioreaz evident. Din pcate terapia cu iod n hipertiroidism nu controleaz complet manifestrile 9

bolii, iar efectul benefic dispare dup un timp, cnd se constat o revenire a hipertiroidismului la intensitatea iniial sau chiar mai sever. Pregtirea preoperatorie cu iod n hipertiroidism Iodul reduce dimensiunile tiroidei i vascularizaia glandular; tiroida devine mai ferm. Exist variante terapeutice n utilizarea iodului pentru acest procedeu. Uneori se administreaz singur. Mai frecvent se obine controlul hipertiroidismului cu antitiroidiene, iar cu 7 10 zile nainte de intervenie se administreaz iodurile. nceperea tratamentului cu ioduri are efecte variabile. Uneori ioduril e produc acumularea hormonilor n tiroid, ceea ce prelungete durata tratamentul cu antitiroidiene pentru obinerea controlului hipertiroidismului. O explicaie ar fi prevenirea inactivrii peroxidazei de ctre antitiroidiene prin ioduri.
Posologie Doza minim indicat este de 6 mg iodur/zi. Nu se obin efecte mai intense dup doze mai mari. n intestin iodul este redus naintea absorbiei. Se utilizeaz soluie Lugol, care conine iod 5% n iodur de K 10%. Una pictur soluie Lugol are 6,3 mg iod. Se utilizeaz i soluia saturat de iodur de potasiu (SSKI), care are 38 mg/1 pictur. De obicei , dozele administrate se stabilesc empiric i sunt mai mari dect cele necesare. Astfel se administreaz 3 5 picturi soluie Lugol /zi sau 1 3 picturi SSKI.

Protecia fa de expunerea radioactiv prin ioduri Iodurile au fost ntrebuinate pentru protejarea copiilor i adulilor dup expunerea la izotopi radioactivi (iod, dar i alte elemente prezumptiv captate n tiroid) n cursul accidentelor nucleare. Pe scar larg procedeul a fost folosit n multe ri dup accidentului nuclear din 1986 de la Cernobl. Iodurile administrate pe cale oral, n doze de 30 100 mg scad marcat captarea tiroidian a izotopilor radioactivi. Efectul este mai pronunat dac iodurile se administreaz anterior sau la scurt timp dup expunerea la iradiere. Iodul radioactiv Dintre numeroii izotopi radioactivi ai iodului n practica medical prezint interes 131I i 125I. 131 I emite radiaii i . 131I se folosete n scop diagnostic pentru determinarea capacitii tiroidiene de captare a iodului i pentru scanare tiroidian radioactiv. T1/2 relativ scurt, de 8 zile, este convenabil pentru scop diagnostic. Prin efectele citotoxice, 131I se indic n cancerele tiroidiene i n hipertiroidism. 125 I se indic, plasat local, n tratamentul unor neoplasme, cum ar fi cancerul de prostat. 131 I i mai puin 125I sunt ncorporai n ADN i exercit efecte citotoxice localizate.

10