Trombofilie ereditara

Posted July 13, 2016

Previous Post
Next Post

Trombofilie ereditara
Dupa o lunga absenta atat pe blog, cat si pe social media, revin cu un articol
despre tipurile de trombofilie ereditara, cu descriere si diagnostic de laborator in
Romania.

In aceasta perioada de mai bine de jumatate de an in care am lipsit din online, mi-am
dedicat timpul si energia familiei mele. Imi cer scuze cititorilor si cititoarelor care mi-au
scris pe blog sau pe facebook si au primit feedback intarziat sau deloc, am raspuns in
masura resurselor destul de limitate.

Ca o nota personala referitoare la blog, desi am crezut ca nemaiscriind nimic, traficul va

scadea pana la a fi inexistent, am avut placuta surpriza sa constat atat cresterea numarului
de vizitatori, cat si a numarului de emailuri primite de la cititori, ceea ce ma face sa
continui sa scriu si sa ofer (sper) informatii practice si de folos.
 Cu acest articol revin cu o prezentare generala a tipurilor de trombofilie
ereditara, axandu-ma in special pe cauzele cele mai frecvente din punct de vedere
statistic.

Introducere
Cuprins articol [hide]
• Introducere
• 1. Mutatia Leiden a factorului V
• 2. Mutatia H1299R a factorului V
• 3. Mutatia G20210A a genei protrombinei
• 4. Mutatia MTHFR C677T
• 5. Mutatia MTHFR A1298C
• 6. Mutatia Val34Leu a genei factorului XIII
• 7. Mutatia 4G/5G a PAI 1 675
• 8. Deficitul de AT III
• 9. Deficitul de proteina C
• 10. Deficitul de proteina S
• Teste de diagnostic disponibile in Romania
• Referinte
Trombofilia este o dezordine hematologica ereditara sau dobandita in care exista o
tendinta de a forma trombi in interiorul vaselor de sange (tromboze) (1).

Cele trei mecanismele generale ale trombozei sunt:

1. anomalii de pereter vascular

2. tulburari ale fluxului sanguin
3. anomalii ale constituentilor
• plachete,
• factori de coagulare,
• componentele sistemului fibrinolitic.

Trombofiliile produc formarea trombozelor prin unul sau prin ambele mecanisme:

1. facilitarea sintezei de factori de coagulare in cascada coagularii

2. inhibarea functiei anticoagulante.

Cauze frecvente de trombofilie ereditara:

1. mutatia homo/heterozigota G1691A a genei factorului V al coagularii (factorul

V Leiden)
2. mutatia homo/heterozigota H1299R a genei factorului V al coagularii (factor V
HR2)
3. mutatia homo/heterozigota G20210A a genei factorului II Protrombina al
coagularii
 4. mutatia homo/heterozigota C677T a genei MTHFR
5. mutatia homo/heterozigota A1298C a genei MTHFR
6. mutatia homo/heterozigota Val34Leu a genei factorului XIII al coagularii
7. mutatia homo/heterozigota 675 4G/5G a genei PAI 1
8. deficienta de antitrombina III
9. deficienta de proteina C
10. deficienta de proteina S

Cauze rare de trombofilie ereditara (2):

1. anomalii ale factorului VII

2. anomalii ale factorului XII
3. cresterea factorului VIII al coagularii
4. cresterea factorului IX al coagularii
5. cresterea factorului XI al coagularii
6. anomalii de fibrinogen – mutatia 455 G>A
7. deficienta de cofactor II al heparinei
8. deficienta de trombomodulin
9. anomaliile plasminogenului: cantitativ sau calitativ
10. scaderea tPA congenitala.

1. Mutatia Leiden a factorului V

Mutatiile factorului V al coagularii sunt mutatii punctiforme care determina modificari
ale proteinei factorului V, ceea ce determina rezistenta la clivaj si prin urmare si la
inactivare prin actiunea proteinei C, fenomen cunoscut drept rezistenta la proteina C
activata (rezistenta la APC). Referinta de identificare a mutatiei este SNP ID rs6025.

Activitatea crescuta a factorului V duce la nivele crescute de trombina si la o

susceptibilitate crescuta de a forma trombi.

95% din persoanele cu rezistenta la APC au mutatii ale factorului V la nivelul

nucleotidului G1691A (factorul V Leiden), ceea ce are ca rezultat inlocuirea in lantul
proteic a argininei cu glutamina in site-ul de clivaj al moleculei in pozitia 506
(Arg506Gln).

Mutatia este autosomal dominanta cu penetranta incompleta (3) (nu orice purtator care are
mutatie va dezvolta tromboze).

In medie, prevalenta in Europa este in jur de 5-7%, cea mai mare prevalenta fiind in
Grecia(4) la persoanele asimptomatice, si 20-40% la persoanele cu istoric trombotic.

2. Mutatia H1299R a factorului V

Este o mutatie punctiforma a factorului V al coagularii cu inlocuirea in lantul nucleotidic
in pozitia 4070 a adeninei cu guanina (A4070G) si in lantul proteic in pozitia 1299 a
histidinei cu arginina (H1299R). Referinta de identificare a mutatiei este SNP
ID rs1800595.

Alela FV H1299R este asociata cu rezistenta medie la proteina C activata si determina un

risc independent de tromboza.

Persoanele cu dubla mutatie FV Leiden si FV R2 au risc crescut de tromboza de

aproximtiv 16x.

Prevalenta mutatiei este de 9-15% in populatie (5).

3. Mutatia G20210A a genei protrombinei

Gena protrombinei e localizata pe cromozomul 11. Mutatia A20210G, care implica
substitutia adeninei cu guanina in pozitia 20210 în regiunea 3’-netradusa a genei, are ca
efect cresterea sintezei de mARN cu o crestere subsecventa in expresia proteica. Expresia
proteica crescuta de protrombina şi trombina duce la un risc crescut de a forma
trombi. Referinta de identificare a mutatiei este SNP ID i3002432.

Indivizii purtatori ai acestei anomalii au un risc de 2-3 ori mai mare de a dezvolta
tromboze.

Prevalenta anomaliei de protrombina 20210 a fost raportata in medie de 2% în

Europa; mutatia e mai frecventa in sudul Europei (3%) fata de nordul Europei (1.7%) (6).

4. Mutatia MTHFR C677T

Enzima MetilenTetraHidroFolat reductaza (MTHFR) catalizeaza reactia forward de
conversie a 5,10-Metilen THF in 5-Metil THF (metilfolat) in cadrul ciclului folatului.

In reactii ulterioare, metilfolatul va intra in ciclul metilarii si va dona gruparea metil

(CH3-) vitaminei B12 de tip cobalamina care va converti homocisteina in metionina si
THF.

Mutatia MTHFR C677T este o mutatie punctiforma la nivelul nucleotidului 677 din gena
MTHFR, care are ca rezultat inlocuirea citozinei cu tiamina in lantul nucleotidic,
respectiv cu inlocuirea alaninei cu valinei in pozitia 222 in lantul de
aminoacizi Ala222Val. Referinta de identificare a mutatiei este SNP ID rs1801133.
Aceasta mutatie determina aparitia unei variante termolabile a enzimei MTHFR al carei
cofactor FAD (B2) se dezangajeaza din locusul enzimatic, avand ca urmare scaderea
activitatii catalitice a enzimei, cu scaderea sintezei de metilfolat si
consecutiv concentratii crescute plasmatice de homocisteina.

Hiperhomocisteinemia este un factor de risc independent pentru dezvoltarea trombozei

venoase. Activeaza coagularea prin:

• inducerea expresiei factorului tisular pe endoteliu

• scaderea activitatii proteinei C
• facilitarea activitatii factorului V
• inhibarea fibrinolizei.

Tratamentul de suplinire a sintezei deficitare de metilfolat se face prin consumul de

alimente bogate in folati naturali si/sau suplimentare cu

metilfolat.

In Romania, singurul supliment cu metilfolat este disponibil la Vegis (la data ultimei
actualizari a articolului):

Mai multe detalii legate de mutatia MTHFR 677 se gasesc si in articolele:

• Mutatia MTHFR de tip C677T,

• MTHFR 677 si de ce e bine sa iti cunosti mutatiile genetice,
• Despre MTHFR, functii, mutatii, trombofilii.

5. Mutatia MTHFR A1298C

Mutatia punctiforma A1298C a genei MTHFR are ca rezultat inlocuirea adeninei cu
citozina in pozitia 1298 a genei, respectiv a acidului glutamic cu alanina in pozitia 429 a
proteinei enzimei (Glu429Ala). Referinta de identificare a mutatiei este SNP
ID rs1801131.
Enzima MTHFR este implicata in doua reactii esentiale pentru dezvoltarea si
functionarea normala a organismului:

• reactia forward cu sinteza de L-metilfolat (5-LMTHF) – afectata in special de

mutatia C667T
• reactia backward cu sinteza de tetrahidropterina (BH4) – afectata in special de
mutatia A1298C.

Tetrahidrobiopterina BH4 este implicata in urmatoarele reactii enzimatice (7):

1. metabolismul fenilalaninei
2. este cofator in sinteza de NO (oxid nitric)
3. detoxifiere de amoniac
4. sinteza de neurotransmitatori (cofactor pentru enzimele tirozin hidroxilaza si
triptofan hidroxilaza):
• serotonina
• melatonina
• dopamina
• norepinefrina
• epinefrina

Desi mutatia MTHFR 1298 este inclusa in cadrul trombofiliilor, ea este asociata cu
depresie, anxietate, fibromialgie, sindromul de oboseala cronica, migrene.

Mutatia MTHFR 1298 creeaza probleme in practica doar daca este homozigota sau se
asociaza cu MTHFR 677 realizand o mutatie MTHFR compusa.

Mai multe detalii legate de mutatia MTHFR 1298 se regasesc si in articolele:

• Despre MTHFR, functii, mutatii, trombofilii

• Mutatia MTHFR de tip A1298C.

6. Mutatia Val34Leu a genei factorului XIII

Functia fiziologica normala a factorului XIII este de a forma dimeri de fibrina lanturi γ si
polimeri lanturi α pentru a stabiliza fibrina cu α2 plasmin inhibitor. Prin aceste
mecanisme intareste stabilitatea mecanica a cheagului de fibrina si protejeaza fibrina nou
formata de a fi eliminata de catre mecanismele fibrinolitice.

Aceasta mutatia consta in inlocuirea guaninei cu timidina in gena subunitatii A a

factorului XIII a coagularii (FXIII-A), respectiv in inlocuirea valinei cu leucina in pozitia
34 a lantului de aminoacizi care este inclusa in peptidul de activare, la doar 3
peptide distanta de site-ul de clivare a trombinei. Referinta de identificare a
mutatiei este SNP ID rs5985.
Activarea FXIII mutant de catre trombina este mai rapida si necesita mai putina trombina
fara de varianta normala (8).

7. Mutatia 4G/5G a PAI 1 675

Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) este inhibitorul major al activatorului de
plasminogen tisular (tPA). Cresterea nivelului de PAI-1 plasmatic duce la capacitate
fibrinolitica scazuta care este asociata cu tromboza.

Polimorfismul functional de tip deletie/insertie de guanozina 4G/5G la nivelul

promotorului genei PAI-1 localizat la 675 perechi de baze mai sus de site-ul de
start transcriptie duce la o expresie crescuta a genei PAI-1. Referinta de identificare a
mutatiei este SNP ID Rs1799889.

Persoanele homozigote pentru genotipul deletie 4G (4G/4G) au un nivel crescut

plasmatic de PAI-1 de 6x mai mare comparativ cu cele cu genotip de tip insertie (5G/5G)
si astfel au o capacitate fibrinolitica redusa si un risc crescut de a dezvolta tromboze. (9), (10)

Pentru o dezvoltare normala a sarcinii este necesara o functionare normala a placentei. La

inceputul formarii placentei, are loc invazia trofoblastului si depozitarea de fibrina in
peretele venelor deciduale.

Mutatiile factorului XIII Val34Leu si PAI-1 (4G/5G) interfera cu cross-linkigul si

reglarea fibrinolizei si astfel pot contribui la pierderea precoce a sarcinii. (11)

8. Deficitul de AT III
Gena ATIII este localizata la nivelul 1q23-24.

Clasificarea anomaliilor ATIII include peste 50 de mutatii, clasificate in:

1. tipul I : ATIII scazuta functional si cantitativ.

2. tipul II: ATIII varianta. Nivelul ATIII varianta este normal cantitativ, dar
activitatea functionala este scazuta. Tipul ATIII varianta are subtipurile: RS
(mutatii care afecteaza site-ul reactiv), HBS (mutatii care afecteaza site-ul legarii
de heparina), PE (efect pleiotropic).

Mutatiile pot fi homozigote sau heterozigote si sunt transmise autozomal dominant.

O reducere de 50% a activitatii ATIII inclina balanta coagularii spre tromboza; pacientii
heterozigoti pentru o mutatie a ATIII au o incidenta variabila pentru boala trombotica, in
timp ce homozigotii au un risc de 100%.
Riscul trombozei este corelat cu site-ul mutatiei. Riscul de tromboze este mai mare la
femeile cu deficit de ATIII decat cele cu deficit de proteina C sau S.

In SUA prevalenta la gravide cu risc inalt obstetrical este 1,9% (studiul lui Bick pe 160
de serii de femei cu istoric de avorturi repetate) (12).

9. Deficitul de proteina C
Gena proteinei C este localizata la nivelul cromozomului 2 si s-au raportat aprox. 160 de
mutatii.

Deficienta heterozigota se transmite autozomal dominant, multi pacienti cu aceast tip de

defect fiind asimptomatici. Deficitul sever de proteina C care se manifesta neonatal este
transmis autozomal recesiv.

Deficienta de proteina C este clasificata în:

1. tipul I (cel mai frecvent, cantitativ)

2. tipul II (calitativ).

Prevalenta deficitului de proteina C a fost raportata in Anglia la 0,2% la asimptomatici

(studiul lui Tait si colab. pe 10.000 donatori de sange) (13).

10. Deficitul de proteina S

Proteina S are 2 gene, amandoua pe cromozomul 3p11.1-3q11.2. O gena este
activa, PROS-α, cealalta este nefunctionala PROS-β. Deletia unor zone mari din
gena PROS-α este asociata cu deficitul de proteina S si trombofilie ereditara.

Mutatiile genei proteinei S se transmit autozomal dominant, manifestarile trombotice

apar atat la homozigoti, cat si la heterozigoti.

Proteina S are nivele mai scazute in sarcina normala, dar si mai scazute la gravidele cu
trombofilie.

Anomaliile deficitului de proteina S:

• tipul I: scaderea fractiunii totale si a celei libere

• tipul IIa: fractiunea totala normala, fractiunea libera scazuta
• tipul IIb: fractiunea totala normala, fractiunea libera normala nefunctionala.

Prevalenta deficitului de proteina S a fost raportata:

 • in SUA prevalenta la gravide cu recurenta de avort: 4,4 % % (studiul lui Bick pe
160 de serii de femei cu istoric de avorturi repetate) (12)
• in Anglia prevalenta este de 0,13% la asimptomatici (studiul lui Dykes si colab.,
studiu prospectiv la 3.788 donatori de sange (14).

Teste de diagnostic disponibile in Romania

In afara testarii genomice complete (pe care eu o prefer de departe) oferite
de 23andme.com care permite scanarea simultana a aprox. 600.000 mutatii din ADN-ul
nuclear si mitocondrial, si binenteles include si testarea pentru trombofiliile ereditare (cu
exceptia PAI-1), in laboratoarele din Romania se poate face testarea pentru toate tipurile
de trombofilie ereditara, atat ca mutatii individuale, cat si ca pachet.

Alegerea diagnosticarii celor mai frecvente tipuri de trombofilie ereditara ca pachet de

teste (care include de obicei Factor V Leiden, Factor V R2, Protrombina G20210A,
MTHFR C677T, MTHFR A1298C, PAI -1 4G/5G, Factor XIII V34L) este mult mai
convenabila financiar, fata de costurile cumulative ale testarii separate a mutatiilor
individuale.

La data la care am scris acest articol, verificand pe site-urile oficiale ale laboratoarelor
din tara costurile testarii tipurilor de trombofilie ereditara, am gasit preturile din tabelul
de mai jos. Precizez ca lista nu este exhaustiva, iar ordonarea laboratoarelor este in
functie de pretul analizelor.

1. Factor V G1691A (Leiden)

1. Bioclinica
2. Factor V H1299R (R2)

3. Factor II G20210A
Profil genetic al
4. MTHFR C677T
riscului de 447 lei
5. MTHFR A1298C
trombofilie
6. Factor XIII V34L

7. PAI-1 4G/5G

8. Endothelial Protein C Receptor (EPCR)

2a. Medlife Neprecizat 815 lei

Panel trombofilii

ereditare

1. Identificarea mutatiei A4070G in factorul V (haplotip

1. 280 lei
HR2)
2. 250 lei
2. Mutatii- Fact. V Leiden si Fact.II
3. 260 lei
2b. Medlife
3. Mutatiile genei MTHFR
4. 260 lei
Mutatii separate
4. Mutatiile genei PAI-1
5. 210 lei
5. Mutatia factorului XIII (V34L)

Total 1260 lei

1. Factor V Leiden

2. Factor R2 (H1299R)

3. Medsana 3. Protrombina (G20210A)

Control genetic 4. MTHFR C677T

1100 lei
pentru trombofilie 5. MTHFR A1298C

6. PAI -1 4G/5G

7. Factor XIII V34L

4. Medcenter 1. Factor V Leiden (RT-PCR) 1. 250 lei

Mutatii separate 2. Factor IIG20210A (RT-PCR) 2. 250 lei

3. MTHFR A1298C (RT-PCR) 3. 250 lei

 4. MTHFR C677T (RT-PCR) 4. 250 lei

5. Test genetic Factor XIII Val34Leu 5. 175 lei

6. Test genetic PAI 1 Poliformism 675 4G/5G 6. 175 lei

Total 1350 lei

1. Profil de baza trombofilie 1. 598.00 Lei

2. Profil trombofilie – screening 2. 500.00 Lei

5a. Medicover
3. Profil trombofilie ereditara (I) 3. 530.00 Lei

4. Profil trombofilie ereditara (II) 4. 774.00 Lei

1. Mutatia factorului V Leiden

1. 261.00 lei
2. Mutatia protrombinica (factor II)
2. 261.00 lei
3. Factor V – polimorfism genetic HR2 (mutatia A6755G)
3. 686.25 Lei
4. Gena MTHFR (mutatii C677T; A1298C) – risc
5b. Medicover
4. 308.25 lei
trombofilie
Mutatii separate
5. 326.25 Lei
5. Mutatia factorului XIII (G102T) – risc trombofile
6. 337.50 Lei
6. Gena PAI-1 (polimorfism 675 4G/5G) – risc trombofilie

Total 2,180.25

6. Synevo PROFIL 1. Antitrombina III

TROMBOFILIE 2. Proteina C 774 lei

EREDITARA (II) 3. Proteina S

 4. Mutatia factorului V Leiden – detectie si genotipare

5. Mutatia protrombinica (factor II)

6. Gena MTHFR (mutatii C677T; A1298C) – risc

trombofilie

1. Factor V Leiden
7a. Genetic Center
2. Factor II (protrombina) G20210A
PACHET EXTINS
3. MTHFR C677T si
B PENTRU
800 lei
4. MTHFR A1298T
TROMBOFILII
5. PAI-1 4G/5G
EREDITARE
6. Factor XIII Val34Leu

1. Factor V Leiden

2. Factor V 4070 A>G (haplotipul HR2)

7b. Genetic Center
3. Factor II (protrombina)
PACHET
4. PAI-1 4G/5G
COMPLET
5. Factor XIII Val34Leu
PENTRU 1000 Lei
6. Fibrinogen -455 G>A
TROMBOFILII
7. GP IIb/IIIa (Glicoproteina IIb/IIIa) L33P
EREDITARE
8. MTHFR C677T

9. MTHFR A1298T

Sper ca informatiile din acest articol sa fie folositoare pentru cei/cele care vor sa isi
cunoasca mutatiile clasificate ca trombofilie ereditara.
Pentru a primi urmatoarele articole pe email, va invit sa va abonati la blog.

Multa sanatate,

Iosefina

Referinte

1. Teza de master in Sanatate publica si management serviciilor de sanatate, Rusu

Iosefina, UMF Carol Davila, Evaluare economica in screening-ul
pentru trombofilia ereditara la gravidele cu risc, 2006
2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1592479/table/T1/
3. https://en.wikipedia.org/wiki/Factor_V_Leiden
4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1592479/
5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17008284
6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9569177
7. http://mthfr.net/mthfr-a1298c-mutation-some-information-on-a1298c-mthfr-
mutations/2011/11/30/
8. http://www.bloodjournal.org/content/96/7/2479?sso-checked=true
9. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.10192/pdf
10. http://www.jbc.org/content/268/15/10739.abstract?ijkey=26df1284eb777bc8fc8e6
484293d05a8b1499e6e&keytype2=tf_ipsecsha
11. http://www.clinchem.org/content/49/7/1081.full#ref-23
12. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10898270?dopt=Abstract
13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7740502
14. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11380449

Diagnostic genetic
In "Mutatii"

De ce Tu esti doctorul tau

In "Motivational"
Sanatatea conteaza
In "Motivational"

Filed Under: MTHFR, Mutatii, TrombofilieTagged

With: A1298C, BH4, C667T, diagnostic, homocisteina, metilfolat, MTHFR, trombofilii