Curs 9

Monday, 13 December 2021

09:59
II. Sindroamele purpurice de etiologie trombocitara
A. Trombopatii: alterarile calitative (adica a fctie trombocitare) ale trombocitelor
B. Trombocitopenii: alterari cantitative (scade nr trombocite)

Atentie: prin alterarea calitatii trombocitelor ne referim de fapt la alterarea functiilor

trombocitelor
A. Trombopatiile:
i. Dobandite (vezi curs 8)
ii. Ereditare

ii. Trombopatii ereditare:

1. Boala VW
2. Pseudoboala vw
3. Distrofia hemoragica ereditara/sindr Bernard-Soulier
4. Trombastenia glanzmann
5. Deficit ereditar al reactiei de eliberare

1. Boala VW
• Deficite de diferite grade de fvw
• Nu e o trombopatie propriu zisa, doar ca atunci cand fvw e deficitar sau defect, nu se poate
realiza aderarea trombocitelor=> deci e afectata functia trombocitelor, fara insa a fi afectata
calitatea lor

2. Pseudoboala VW
• Trombocitele sunt defecte pt ca au un numar exagerat de receptori pt fvw (GP Ib/IX)
• Fvw se ataseaza anormal de rapid pe trombocite, alterandu-se ordinea fireasca (in mod
normal, fvw trebuia sa se fixeze mai intai pe endoteliul lezat, si abia apoi pe trombocite; acum
el se fixeaza mai intai pe trombocite, ceea ce duce la scaderea afinitatii fvw pentru colagen)
• Scade aderarea trombocitelor->scade una dintre functii=>trombopatie

3. Distrofia hemoragica ereditara= sdr. Bernard Soulier

• Se transmite autozomal recesiv
• Aduna efecte multiple trombocitare (nu apar toate la acelasi pacient, dar toate duc la
sindromul bernard soulier)
• Defecte:
• Structura aberanta GP Ib sau scaderea nr GP Ib->scade aderarea trombocitelor
• Defecte trombostenina (proteina citoscheletala f importanta trombocit) ->scaderea f mare a
emiterii pseudopodelor; in paralel, scade si degranularea->>>>>>>>deficit important de
AGREGARE
• Defect receptorul pentru trombina-> deficit de activare trombocit si scaderea metamorfozei
vascoase;
 • GPIX din complexul GPIb/IX (GPIX e receptorul pt factorul 11 al coagularii)-->> deficit de FAZA
DE CONTACT; dar pt ca faza de contact nu e esentiala, ecoul pe functiile trombocitare e mai
mic

4. Trombastenia Glanzmann
• Se transmite autozomal recesiv, dar e f rara
• "trombocite obosite"
• Scaderea f mare a numarului pana la absenta ansamblului glicoproteic GP Iib/IIIa (aceste gp
apartin de fapt familiei integrinelor) ->>>>> imposibilitatea agregarii trombocitelor
• Se mai poate asocia si un deficit de enzime din glicoliza: deficit de piruvatkinaza si de
gliceraldehid 3 PDH->>> scade mult glicoliza ceea ce duce la scaderea productiei de ATP->>
contractie deficitara a trombosteninei----->>>>>>>>>scaderea emiterii de pseudopode si a
degranularii: deficit de agregare si de eliberare a compusilor activi
• Deficit al receptorului pt trombina (la sdr. Bernard Soulier era un receptor aberant, aici e
deficitar calitativ): scad activarea trombocitelor si metamorfoza vascoasa

5. Deficitul ereditar al reactiei de eliberare

i. Absenta/deficitul granulatiilor trombocitare
• Deficitul de granulatii clare/alfa va genera un deficit moderat de aderare trombocitara (s-a
identificat ueori si un deficit gpIIb/IIIa)
• Deficit de granulatii dense: deficit important si de agregare si de activare
ii. Deficitul de expulzie a granulatiilor (sunt, dar nu pot fi eliberate)
• deficit de sinteza de enzime din calea arahidonatului (deficit de PLA2 si de CO si/sau de
tromboxan sintaza- nu toate trebuie sa fie prezente la acelasi pacient)
• Deficitul pe calea fosfolipazei C: enzimele sunt normale, dar reticulul endoplasmic trombocitar
nu are receptori pentru IP3-> nu se poate elibera Ca in ciuda tuturor mecanismelor de
activare->>>> imposibilitate a degranularii

B. Trombocitopenii
Nr normal de trombocite: 150 000-450 000 mm3
Cam o treime din aceste trombocite, in mod normal, se gasesc in splina=> f mare rezerva
functionala
Trombocitopenie spunem ca avem cand trombocitele sunt 150 000
 Dar riscul hemoragic nu apare decat atunci cand nr de trombocite scade sub 80 000 mm3
Intre 80 000 si 50 000 de trombocite pe mm3 riscul de sangerare e f mic, dar exista
Intre 50 000 si 20 000/mm3 sunt inregistrate sangerari postraumatice mai importante
Intre 20 000 si 5000/mm3 sunt posibile hemoragii spontane severe posibile
Sub 5000/mm3 avem mereu hemoragii spontane severe
Pot fi:
i. Ereditare
ii. Dobandite

i. Ereditare:
Boala Fanconi/aplazia medulara congenitala; trombopenie de cauza centrala
Alterarea celulei stem pluripotente in asa fel incat trombopenia se asociaza si cu leucopenie si
cu anemie=>PANCITOPENIE
Se asociaza si cu malformatii renale, si cu malformatii osoase (absenta congenitala a
radiusului!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!) si cu malformatii cardiovasculare de diferite tipuri
Durata de viata a trombocitelor in boala Fanconi e f scazuta, numarul de trombocite sintetizate
e f mic, in asa fel incat viata copilului e pusa in pericol de hemoragii severe sau de infectii severe
Boala Fanconi!=Sindromul fanconi (alterare energetica celule din nefrocitul proximal cand
aceste celule nu au destul ATP pentru a reabsorbi compusii filtrati glomerural-> in sdr fanconi
pacientii prezinta glicozurie, cresteri ale aa in urina si alte oligoelemente f importante pt
organism care nu se mai pot reabsorbi) !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

ii. Dobandite:
Se impart dupa cauza in trombopenii de cauza centrala (scaderea productiei medulare a
trombocitelor) si de cauza periferica (totul in afara maduvei)

a) Trombopeniile dobandite de cauza centrala:

• Tratamentul agresiv cu citostatice: dozele mari si administrarile repetate de citostatice
afecteaza toate celulele cu ritm de multiplicare crescut, inclusiv celulele medulare->
Pancitopenia in care regasim si trombopenia
• Intoxicatiile maduvei cu substante care au tropism medular: intoxicatiile cu benzen sunt
extrem de agresive pt maduva (benzenul e liposolubil deci trece usor prin membranele
celulare; f vulnerabile sunt celulele sangvine, ele fiind primele care se intalnesc cu benzenul-
apare pancitopenia); intoxicatiile cu medicamente (cloramfenicolul poate afecta maduva, dar
dupa intreruperea tratamentului maduva isi revine; diuretice tiazidice nefrix si furosemid);
alcoolul etilic in doze repetat crescute
• Radiatiile ionizante accidentale sau de la radioterapie care induc la randul lor pancitopenie
• Inlocuirea tesutului hematopoetic cu tesut patologic (celulele leucemice sau metastazele in
maduva osoasa)
• Inlocuirea tesutului hematopoetic cu tesut grasos (fibroza medulara)

b) Trombopeniile dobandite de cauza periferica

• Sunt identificate 3 mecanisme fiziopatologice majore care actioneaza in periferie:
i. Imunologic
ii. Sechestrarea intrasplenica a trombocitelor
iii. Consumul crescut de trombocite in CID (coagularea intravasculara diseminata)

i. Mecanism imunologic: sinteza de Ac antitrombocitari-> se creeaza complexe imune in care

trombocitul e antigen-> complexele antigen anticorp intra in circulatie si activeaza imediat
complementul pe cale clasica-> dupa activarea complementului se obtine MACul care imediat
distruge trombocitul
1. Purpura trombocitopenica autoimuna
• Exista doua forme: una acuta si una cronica
• Cea acuta e frecventa la copii (dar nu exclusiv) in timpul convalescentei dupa bolile copilariei
(rubeola, rujeola, mononucleoza infectioasa)
Totul porneste de la asemanarea structurala intre anumite antigene virale si antigene
specifice de pe membrana trombocitelor. Anticorpii sintetizati nu sunt infailibil, ei pot
incurca antigenele virale cu cele de pe membrana trombocitelor. Imunoglobulinele IgG
actioneaza incrucisat si in loc sa se fixeze pe ag virale, se fixeaza pe cele trombocitare->
apar complexe Ag-Ac pe membr trombocit-> activarea complement pe calea clasica->
constituirea MAC-> MAC ataca membr trombocitelor, formand o multime de brese pe
membrana trombocitara. Trombocitul nu are nucleu, deci nu poate declansa fenomene
reparatorii ale membranei celulare; TROMBOCITUL E DISTRUS DIRECT IN CIRCULATIE
Un al doilea mecanism simultan: trombocitele care au fixate complexe ag-ac sunt
deplasate prin torent circulator si ajung rapid in splina. In splina exista macrofage care au
atat receptori FCgammaR (receptori pt imunoglobuline) dar si CR (receptori pt
complement care pot fixa C3b depus si el pe complexele trombocit-anticorp
antitrombocit). Trombocitele sunt captate intrasplenic si distruse de macrofage;
TROMBOCITE DISTRUSE IN SISTEMUL RETICULOENDOTELIAL
• Forma cronica e mai frecventa la femei in bolile autoimune
Primul mecanism posibil: dintr-un anumit motiv, ag de suprafata trombocitar se modifica
(ori sunt niste haptene intrate in organism care se fixeaza pe ele; tulburari metabolice
trombocitare etc.). Daca ag trombocitar se modifica, trombocitul nu mai e recunoscut ca
self si se sintetizeaza ac anti ag trombocitare
Al doilea mecanism: ag trombocitare sunt normale, ele nu s-au modificat, dar s-a alterat
toleranta imunologica: limfocitele T nu mai recunosc ca self niste Ag normale, ag self -> se
declanseaza atacul asupra unor structuri corecte -> tot atac autoimun si poate sa se faca
prin autoanticorpi sintetizati aberant fata de o structura normala tot prin mecanismele
prezentate la faza acuta; acest al doilea mecanism e f frecvent in bolile autoimune de tip
lupus eritematos sistemic

2. Trombocitopenia medicamentoasa
• Diagnosticul e relativ usor pentru ca ajuta anamneza: pacientul spune imediat ca are cu cel
mult o sapt inainte o ingestie de medicamente
• Medicamente de retinut: chinidina, chinina, carbamazepil, metildopa, aspirina,
antidiabetice orale, rifampicina
• Mecanisme:
Medicamentele de mai sus se comporta ca niste haptene. Aceste haptene se fixeaza pe
fragmente proteice care functioneaza drept carrier. Aceste proteine pot fi proteine din
membrana trombocitelor sau pot fi proteine plasmatice.
 Prima varianta: daca haptena s-a fixat pe ptroteina trombocitara-> s-a format un ag
complet-> ag e imediat recunoscut de sist imun-> se declanseaza riu cu IgG-> se constituie
complexe imune pe membr trombocitelor-> si apar doua mecanisme posibile
Primul mecanism: activarea complementului pe cale clasica….. distrugere trombocitelor
in vas
Al doilea mecanism: preluare de catre macrofage splenice-> distrugere trombocite in
splina

A doua varianta: cand medicamentul s-a fixat pe proteine plasmatice

Se constituie ag complet direct in plasma->genereaza rapid productie de ac-> se formeaza
imediat complexe imune circulante-> pe complexele imune prin activare complement se
fixeaza componenta C3b->trombocitele au receptori de tip CR si prin acesti receptori
ataseaza pe membrana intregul ansamblu ag-ac-c3b si activarea complementului de
acum incolo continua pe membrana trombocitului cu acelasi mecanism: distrugere
intravasculara si/sau intrasplenica

3. Trombopenia prin izoimunizare

• Aceasta izoimunizare poate fi posttransfuzionala sau fetomaterna
• Izoimunizarea posttransfuzionala:
90% din indivizi prezinta pe membrana trombocitara ag plachetar PLA1. Daca unul din cei
10% care nu au acest antigen primeste sange integral care are ag PLA1, se vor sintetiza
anticorpi anti PLA1. Acesti anticorpi se fixeaza pe membrana trombocitelor si poate sa
apara trombopenia prin activarea complementului……
Daca individul trebuie sa faca o a doua transfuzie tot cu sange pla1 pozitiv e posibil ca
toate trombocitele administrate sa fie distruse
• Izoimunizarea fetomaterna
O mama care ester PLA1 negativ are fat cu trombocite PLA1 pozitive (de la tata). Prima
sarcina nu presupune nimic. Insa, in timpul travaliului, cantitati mici de sange fetal trec in
circulatia materna (in timpul contractiilor uterine se inverseaza presiunile si atunci sangele
o poate lua si invers de la fat spre mama) in asa fel incat mama primeste cantit mici de
trombocite PLA1 pozitive. Copilul se naste normal, dar mama trece prin riu puternic in
care se formeaza ac anti pla1 care se vor reactiva la urmatoarele sarcini pla1 pozitive. Ac
IgG traverseaza placenta si se fixeaza pe suprafata trombocite fetale cu activarea
complementului si cu distrugerea trombocitelor fetale.

ii. Trombopeniile prin sechestrarea intrasplenica a trombocitelor

• Se intampla in doua situatii: in hipertensiunea portala (cel mai frecvent) si cand tesutul
splenic e infiltrat cu celule patologice (celule inflamatorii sau celule maligne)
• Hipertensiunea portala HTP: cresterea presiunii in vena porta si in afluentii sai, inclusiv in vena
splenica
HTP apare cel mai frecvent in ciroza hepatica. In ciroza se produce o fibroza anarhica a
tesutului hepatic-> apar benzi fibrotice care se dispun din ce in ce mai neregulat-> aceste
benzi blocheaza anastomozele intre v porta si venele suprahepartice-> stagnare peste
masura a a sangelui in porta si in afluenti-> staza venoasa in splina-> hipersplenism
Acest hipersplenism are doua fatete concomitente. Hiperspenismul dpdv anatomic
inseamna marirea in volum a splinei cu stagnarea sangelui in splina, inclusiv a
trombocitelor.
A doua fata a hipersplenismului e hipersplenismul hematologic: hipoxie secundara stazei.
Hipoxia obliga automat toate structurile intrasplenice sa functioneze predominant pe
 glicoliza anaeroba. Macrofagele splenice in hipoxie vor prodiuce mai mult acid lactic din
glicoliza. Apare o acidoza in interiorul macrofagului. Scaderea ph-ului declanseaza
activarea enzimelor lizozomale. Atunci, pe langa sechestrarea intrasplenica a
trombocitelor, se produce si atacarea trombocitelor.
Cum le ataca?
In hipoxie, nici trombocitele nu mai au putere sa-si mentina structura membranara.
Macrofagele sesizeaza imediat aceasta modificare a selfului pe care o catalogheaza ca
trecere in non self-> ataca trombocitele

• Infiltrarea tesutului splenic cu celule patologice

In bolile infectioase exista o hiperplazie splenica (malarie si tuberculoza de ex) prin
proliferarea pulpei albe. Structurile limfoide sunt hiperplaziate, ceea ce inseamna ca ele
apasa pe vasele splenice-> compresiunea vasculara-> staza venoasa intrasplenica->
hipoxie-> acidoza metabolica-> activarea macrofagelor+modificare trombocite prin
hipoxie-> liza trombocitelor
Alt mecanism: depuneri de diferite componente metabolice aberante (tezaurismoze):
structurile aberante comprima vasele si apoi e acelasi mecanism
Infiltrarea cu celule maligne: limfom Hodgkin, limfoame non hodgkiniene, leucemia
limfoida cronica, aici compresiunea vasculara si hipoxia implicita fiind induse de celulele
maligne

iii. Consumul crescut de trombocite in CID

• Este si frecvent si are o mortalitate crescuta