Curs 16: Glomerulonefritele proliferative

extracapilare

Sunt definite:

histopatologic prin proliferarea extracapilară difuză (formare de semilune în mai mult de 50% dintre
glomerulii examinați)

apar de multe ori in context de afectare sistemica

clinic prin sindrom nefritic subacut în care degradarea rapidă a funcției renale este dominantă
(scăderea filtratului glomerular cu mai mult de 50% în mai puțin de 3 luni) – cele mai severe ca
evolutie; de multe ori se pierde 50% din functie in cateva zile-saptamani (in unele vasculite, in
Goodpasture)

evoluția nefavorabilă în lipsa tratamentului (deces sau tratament de substituție a funcțiilor renale
într-un interval de 6-24 luni de la diagnostic)

se mai numesc glomerulonefrite cu formare de semilune, glomerulonefrite rapid progresive sau

glomerulonefrite maligne

Viteza de degradare a funcției renale este deobicei mai lentă (săptămâni, luni) decât în insuficiența
renală acută (ore-zile), dar mai mare decât în insuficiența renală cronică (luni, ani).

Formarea de semilune este o cale comună de răspuns a glomerulului la o multitudine de injurii

severe care determină necroza capilarului glomerular și poate fi întâlnită în mai multe glomerulopatii.

Semiluna este o structura celulara formata din proliferarea epiteliala a capsulei Bowman in principal,
la care se adauga proliferarea podocitelor, celule din circulatie – PMN, monocite, fibrina, intrucat
sangele trece din spatiul capilar in spatiul urinar. O parte din aceste celule inflamatorii, cum ar fi
monocitele, secreta citokine care sunt factori de crestere pentru epiteliul capsulei Bowman. In
cateva zile spatiul urinar este comaltat, aparand oliguria si hematuria macroscopica.

1
Injuriile care determină necroza peretelui capilar sunt inițiate de cele mai multe ori de mecanisme
imunologice.

Cel mai frecvent, mecanismul de inițiere este prin complexe imune (depozite granulare), urmat de
vasculitele ANCA(+) (depozite puține sau absente) și de anticorpii anti-MBG (depozite liniare).

2
Semilunele celulare ->resorbtia semilunei/semilune fibro-celulare (fibroza cicatriciala). Semilunele
fibroase nu mai are grad de reversibilitate. Cele fibrocelulare si celulare au evolutie de obicei buna.

Imunofluorescenta

- rezultatele apar repede

- pattern granular de C3 in spatiul mezangio-capilar : lupus, crioglobulinemie, nefropatie IgA etc

-depozite granulare subendoteliale (C3, IgG) – lupus

-apar depozite putine in pauciimune

-depozite de-a lungul MB – Goodpasture

Goodpasture apare in special la tineri (20-30) si este foarte agresiv. Mai are un varf al incidentei la
<70 ani (mai rar).

Principalele cauze de nefropatii cu proliferare extracapilara :

3
Lupus

IgA

ANCA+ (incidenta maxima este la pacientul >65 ani)

Boala Goodpasture

Definitie

- Asocierea de glomerulonefrită cu formare de semilune cu alveolită hemoragică a fost descrisă la

necropsia unui pacient de Ernest Goodpasture - și este sinonim cu cel de „sindrom pneumo-renal”

Hemoptizie + insuficienta respiratorie + insuficienta renala

Glomerulonefrite proliferative extracapilare produse de anticorpi dirijați împotriva domeniului non-

colagenic al lanțurilor α3 și α5 ale colagenului de tip IV

Anticorpii determină leziuni ale capilarelor glomerulare (rezultând glomerulonefrită cu proliferare

extracapilară) și/sau pulmonare (rezultând alveolită hemoragică)

Epidemiologie

Incidenta - 1 caz/ 1-2.000.000 loc/an

Sex: - F / B  1 (usoara preponderenta la B)

Varsta: - distributie bimodala cu 2 varfuri: 30 ani; 60 ani (F mai frecvent)

Rasa: - mai frecvent la caucazieni si asiatici vs negrii

4
Mai multe fenomene care trebuie sa fie indeplinite:

75% au o predispozitie genetica – HLA DRB1

Pierderea tolerantei imunologice pentru epitopi (celulele dendritice prezinta antigenele – epitopii –
limfocitului CD4 care activeaza limfocitul B cu producerea de autoanticorpi; complexele Ac-Ag
activeaza pe cale clasica complementul – sunt atrase PMN care lezeaza capilarele provocand rupturi
la nivel glomerular si care duc si la alveolita hemoragica )

Exprimarea epitopilor (in mod normal acestia sunt ascunsi la nivelul colagenului) . Acesti epitopi sunt
exprimati din cauza agentilor infectiosi, expunerii la tigari, la hidrocarburi alifatice.

Alveolita hemoragica apare in 50% din cazuri, dar doar 10-15% se manifesta desi sangerarea la nivel
alveolar este importanta.

IF – depozite liniare de-a lungul MB, rupturi de MB

MO – proliferare extracapilara, ruptura de capilare difuza (>50%)

ME – nu mai este necesara

Manifestari clinice

Manifestari sistemice

- febra

- astenie fizica

- mialgii

5
- stare generala alterata

- cefalee

- scadere ponderala

Majoritatea debuteaza cu un sindrom pseudogripar, cu 2-3 saptamani inaintea declansarii bolii.

Afectare pulmonara (1/2 -3/4 mod de prezentare) – prima data apare afectare pulmonara (aceasta
da si prognosticul prost al bolii)

clinic – tuse

- infectii ale cailor aeriene superioare

Afectare pulmonara (> 50% dintre cazuri)

Clinic

- hemoragie pulmonara - sputa cu striuri sanghinolente  hemoptizie fatala (sau doar sputa cu
macrofage incarcate cu hemosiderina)

Radiologie

- infiltrate alveolare

- opacitati nodulare

- infiltrate segmentare

->nu se poate diferentia de o pneumonie/bronhopneumonie ->se face un lavaj prin catre se identifica
macrofage incarcate cu hemosiderina (hemoragie alveolara). De asemenea, pentru diferentierea
exsudat-hematii se poate face un CT.

Functia pulmonara

- poate fi  (se instaleaza insuficienta respiratorie acuta, iar intubarea este ineficienta)

CO + sangele extravazat  carboxi-Hb  retentia de CO = Test de hemoragie pulmonara

Afectare renala

- proteinurie (rar in domeniul nefrotic)

- sediment urinar cu - hematii, hematurie frecvent macroscopica

- cilindrii hematici

6
Functia renala

- normala

- alterata rapid în sapt/ luni = GN rapid progresiva - în ≤ 3 luni  RFG la ½

Rinichi normali ecografic

Hipertensiunea arteriala – rara, dar apare prin hipervolemie (pacient oliguric care este mult perfuzat)

DIAGNOSTIC POZITIV

Sindrom nefritic acut cu degradare rapidă și severă a funcției renale + hemoptizii și/sau anemie cu
infiltrate pulmonare de tip alveolar + titru crescut al anticorpilor anti-MBG + glomerulonefrită
proliferativă extracapilară cu depozite liniare de imunoglobuline anti-MBG la biopsia renală

DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

Vasculitele ANCA(+) – biopsia renală este utilă si profilul imunologic (desi in 10% din cazuri exista
suprapunere)

Alte vasculite (crioglobulinemii) sau lupusul eritematos sistemic pot fi eliminate în baza profilului
serologic specific (crioglobuline, complement, AAN, etc.)

Infecțiile cu manifestări pulmonare și nefrită interstițială acută – Leptospira, Legionella,

Hantavirus(Hantavirus da o nefrita interstitiala hemoragica) – au dinamica imaginii radiologice
pulmonare mai lentă, anticorpii anti-MBG sunt absenți, iar evidențierea agentului etiologic permite
diagnosticul.

Sindromul hemolitic-uremic poate asocia și manifestări pulmonare, dar trombocitopenia și anemia

hemolitică microangiopatică sunt diagnostice.

Tromboza venei renale sau a venei cave inferioare

Tratament

Etiologic: nu este cunoscut

Patogenic: - imunosupresie

- clearence-ul anticorpilor patogenici -> obligatoriu se face plasmafereza, care trebuie

inceputa repede (4 l de plasma sunt inlocuiti cu albumina sau plasma proaspata congelata); se
monitorizeaza pana cand titrul Ac anti-MB ajunge la 0; plasmafereza si imunosupresia nu se fac
concomitent, ci la interval de 6-8h. Atentie – risc mare de infectii!

7
Evolutie si prognostic

Evolutie

În lipsa tratamentului, decesul și/sau degradarea ireversibilă a funcției renale apar în peste 90% din
cazuri.

Cauzele principale ale decesului precoce sunt hemoragia pulmonară, urmată de infecții.

Prognosticul

Prognosticul depinde critic de gradul afectării renale si pulmonare la momentul diagnosticului, care
este în relație directă cu nivelul anticorpilor anti-MBG circulanți.

În mod caracterisitic, recăderile sunt extrem de rare (< 1-2% din cazuri) în Boala Goodpasture.

Recăderile sunt rare și la bolnavii transplantați renal, dacă transplantul renal a fost efectuat la 6 luni
după dispariția anticorpilor anti-MBG.

Factori de prognostic negativ

Prezenta de semilune > 80%

Prezenta de semilune fibroase

8
Afectarea tubulointestitiala severa cu fibroza

Creatinina serica ≥ 6mg/dl

Oligurie / anurie

Dializa

Vasculite ANCA pozitive

Definitie

Boli caracterizate prin prezenta de leucocite in peretele vascular, ducand la distrugerea structurii
peretelui, la ischemie si necroza.

Goodpasture afecteaza capilarele.

Vasculitele cu complexe imune afecteaza capilarele, venulele, arteriolele.

Vasculitele ANCA+ afecteaza si artere mai mari.

Epidemiologie

Incidenta - 20 – 60 cazuri / 1.000.000 loc

Sex: - F / B  1 (usoara preponderenta la B)

Varsta: - distributie bimodala cu 2 varfuri: 30 ani; 70 ani (F mai frecvent)

Rasa: - mai frecvent la caucazieni si asiatici vs negrii

9
Autoanticorpii

producerea de autoanticorpi anti-citoplasmă a neutrofilelor reprezinta anomalia imunologica

centrala din vasculitele ANCA (+);

sunt indreptati impotriva unor Ag self (Ag din citoplasma PMN): două enzime - mieloperoxidaza
(MPO) si proteinaza 3 (PR3), conținute în veziculele intracelulare din citoplasma neutrofilelor (dar și a
macrofagelor).

Anticorpii anti-citoplasmă a neutrofilelor sunt imunoglobuline din clasa IgG (pot lega complementul).

Pattern c ANCA (fluorescenta distributie difuza in citoplasma)

Pattern p ANCA (fluorescenta- distributie perinucleara)

Productia locala de Auto-Ac

Antigenele tinta – in granulele azurofile ale neutrofilelor si lizozomii peroxidazopozitivi ai monocitelor

Proteinaza 3 (PR3) = PR3-ANCA (cANCA)

Mieloperoxidaza (MPO) = MPO-ANCA (pANCA)

10
Exista fenomenele:

-productie de autoanticorpi (pierderea imunotolerantei)

-exprimarea la suprafata PMN de Ag prin citokine activate de diverse infectii

Complexele Ac-Ag determina degranularea PMN, cu afectare in special a vaselor mici (leziunile apar
in principal daca leucocitele adera la endoteliul vascular, lucru ce se intampla la nivelul vaselor mici,
care au lumen mic; PMN si endoteliul vascular in conditii de inflamatie exprima adezine cu rol in
aderare). Dupa aderare are loc activarea PMN -> explozia PMN cu eliberarea de serin-proteaze,
radical oxid si Ag care aduc la locul faptei limfocite CD4,CD8, macrofage, PMN -> un cerc vicios care
duce la necroza capilara.

*S-a demonstrat ca receptorul C5a joaca un rol important in vasculite -> blocarea lui de catre
Avacopan aduce un raspuns mai bun la tratament.

*pANCA – Poliangeita microscopica

*cANCA – Granulomatoza Wegener

Microscopie optica:

Leziunea inițială caracteristică este necroza fibrinoidă a unei anse capilare cu ruperea membranei
bazale (leziune focală și segmentară) și infiltrat polimorfonuclear. Este urmată rapid de formarea de
semilune, prin proliferarea celulelor epiteliului parietal al capsulei Bowman care ocupă spațiul de
filtrare.

11
În vecinătatea glomerulilor afectați poate exista infiltrat inflamator polimorf (limfocite, monocite,
plasmocite, neutrofile și chiar eozinofile), granuloamele sunt rare (granuloame interstitiale –
Wegener)

Imunoflorescenta:

Depozite minime (vasculite pauciimune). În zonele de necroză poate apare fixare de C3 și fibrinogen.

Microscopie electronica:

Evidențiază rupturile de la nivelul membranei bazale glomerulare.

Tablou clinic

CLINIC:

Tabloul clinic asociază sindrom nefritic acut (HTA este rară în absența hiperhidratării și insuficienței
renale)

Insuficienta renala acuta sau rapid progresiva - prezenta de obicei de la debut

manifestări sistemice (purpură și alveolită hemoragică în MPA, granuloame ale căilor respiratorii
superioare, urechii și plămânului în GMA, astm bronșic și eozinofilie în GAPA).

Afectarea renală poate fi însă și izolată (vasculită exclusiv renală).

CLINIC:

Inflamația este intensă (VSH peste 80-100mm/1 oră),

titrul ANCA este mult crescut în peste 80% din cazuri, dar complementul este normal.

Rar (10%), pot fi asociați și anticorpi anti-MBG.

EX URINII: Hematii, cilindri hematici sau granulosi, proteinurie (frecvent < 3 g/24h)

12
Evolutie si prognostic

Evolutie:

În lipsa tratamentului, decesul și/sau degradarea ireversibilă a funcției renale apar în peste 80-90%
din cazuri.

Cauzele principale ale decesului precoce sunt hemoragia pulmonară - prin combinația de insuficiență
respiratorie acută și anemie post-hemoragică - urmată de infecții.

Recidivele apar la 30-50% dintre bolnavi într-un interval de 1-5 ani (mai mică în poliangeita
microscopică, decât în granulomatoza Wegener ).

Instituirea tratamentului are caracter de URGENȚĂ, deoarece fiecare oră pierdută creşte riscul de
distrugere ireversibilă a rinichiului şi/sau de deces al bolnavului !!!

Tratament

Tratamentul de inducție a remisiunii are ca obiectiv limitarea leziunilor distructive ale organelor
afectate prin reducerea rapidă a necrozelor și a procesului inflamator vascular.

13
Tratamentul de mentinere a remisiunii Vasculitele ANCA (+) sunt recidivante. Cele mai multe recidive
apar în primii 2 ani și au o frecvență care variază în funcție de tipul vasculitei: 8% în poliangeita
microscopică, 50% în granulomatoza asociată poliangeitei (Wegener) și 35% în sindromul Churg-
Strauss.

Principiile tratamentului imunosupresor in vasculitele ANCA pozitive

1.tratamentul trebuie început de urgență prin terapia de inducție a remisiunii și continuat prin
terapia de menținere a remisiunii;

2. tratamentul presupune asocierea de corticoizi cu imunosupresoare;

3. trebuie alese imunosupresoarele care au cele mai favorabile raporturi risc/beneficiu;

4. dozele și durata tratamentului vor fi ajustate, astfel încât expunerea la medicamente cu risc mare
de toxicitate să fie minimă – la eRFG <30 ml/min se accepta maxim 400 mg/luna (5-6 mg/kgcorp) de
Ciclofosfamida, altfel apare pancitopenie severa

5. schema de tratament va fi adaptată la extensia și gravitatea și leziunilor

Inductia – 3-6 luni

14
Tratament

Plasmafereza: metoda cea mai eficienta si rapida de inducere a remisiunii (dar nu este obligatorie,
se face doar daca e afectare pulmonara severa!)

ANCA preformati

Citokine

Fractiuni ale complementului

Enzime granulocitare

Selectine

15
Plasmafereza - in formele foarte severe de vasculita

1. Vasculite cu ANCA si Antc anti MBG concomitenti

2. Vasculite cu alveolita hemoragica severa, cu deteriorarea functiei pulmonare in ciuda

tratamentului imunosupresor

3. Vasculite cu GN rapid progresiva si insuficienta renala severa

Mentinere a remisiunii

Remisiune -> Ac negativi, absenta hematuriei, absenta sindromului inflamator, functia renala
are recuperare (poate fi si completa)

Imunosupresoare mai putin agresive

Durata = 2 ani dupa obtinerea remisiunii

Prednison în doză mică (7,5-10mg/zi) și azatioprină (2mg/kgc/zi).

MTX: 15 – 20 mg/ sapt

Leflunomida: 25-30 mg/zi

Mycofenolat mofetil – mai putin eficient ca in LES

Cyclosporina – nu este recomandata pt mentinerea remisiunii.

Co-trimoxazol este indicat la pacienții cu afectare de căi respiratorii superioare, situație în care a
fost demonstrată reducerea frecvenței recăderilor.

Se da imunosupresie si in dializa, in caz de leziuni active!

Pe toata perioada mentinerii remisiunii (nu numai in faza de inductie) risculd e infectii este mare.
Pot exista recaderi.

In caz de esec al tratamentului patogenic:

Dializa (HD, peritoneala)

Transplant renal  se face la cel putin 6 luni dupa diagnosticul bolii sau al ultimei recaderi 
recaderi posttransplant = 17%

16
Monitorizare tratament

Protocoalele de investigare de laborator includ evaluarea hematologică (hemogramă completă și

frotiu), evaluarea inflamației (VSH, proteină C reactivă), monitorizarea afectării renale (sediment
urinar, proteinurie, creatinină serică și RFG).

Investigații specifice celorlalte organe afectate.

Intervalul de urmărire este de 1 lună până la încheierea tratamentului de inducere a remisiunii și

apoi de 1-3 luni (în funcție de starea clinică).

17