Fiziopat Tot

Prof. Univ. Dr.
Daniela Adriana Ion
Sindroame caracterizate prin scderea numrului de trombocite n sngele periferic sub limita inferioar normalului N: 150 000 450 000/mm3. Manifestrile hemoragice apar n condiiile trombocitopeniilor severe (sub 75000/mm3)
n trombocitopenii severe are loc o ntrziere a evenimentelor hemostazei primare n raport cu durata vasoconstriciei.
1.
Cauz central ( productia medular de trombocite) Ereditar - boala Fanconi aplazia medular congenital Dobndit intoxicaii cu alcool, benzen, medicamente; radiaii ionizante, citostatice; nlocuire esut medular hematopoietic cu alte tipuri de tesuuri- fibros, esut gras, leucemii; imunologic auto Ac anti celule stem pluripotente.
2. Cauze periferice

Distrugere prin mecanisme imunologice - PTI sechestrare intrasplenica (HTP, splenomegalie limfoproliferativ, mieloproliferativ) Consum exagerat de trombocite n sngele periferic (CID)
Defect genetic al celulei stem pluripotente la nivel mduvei hematoformatoare Afectare hematopoieza pe toate liniile pancitopenie + malformatii grave (cardiace, renale, scheletice) Pacientii au durata de viata scurta Clinic: sangerri i complicaii infecioase
Trombocite < 50.000/mm3 cu numr normal/crescut de megacariocite n mduva osoas. Patogenie - auto Ac antitrombocitari circulani care determin distrugerea prematur a trombocitelor. Auto Ac se leaga la nivelul GP membranare (GP Ib/IX; GP IIb/IIIa; GP V)
Forma cu debut acut - la copii (2-9 ani), fete/biei: 1/1 - puseu de trombocitopenie sever (sub 20.000/mm3) n perioada de convalescen a unei viroze Remisiune spontan n 2 luni Asemnare ntre unele Ag virale si componente ale membranei trombocitare generare de Autoanticorpi opsonizare Tb
Tb opsonizate sunt distruse prematur: activarea complementului cu formarea MAC i fagocitoz intrasplenic - durata de via a trombocitelor mult scazut (ore).
Clinic i paraclinic: Tb severa, nivel crescut de IgG plasmatic, anemie, limfocitoz, eosinofilie; purpur, peteii, sngerri mucoase, splenomegalie. Complicaia cea mai sever - hemoragie intracranian risc fatal.
Forma cronic - boala Werlhof - la adult (20-50ani) - femei/barbati: 3/1 Debut gradat, manifestri clinice n general mai putin severe dar cu tendin la remisiune spontan mai scazut. Inciden de 30% la pacienii cu SIDA.
Modificari ale receptorilor trombocitari (mecanism incomplet cunoscut) generare Autoanticorpi.
PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau IDIOPATIC

Tb
nedistruse sunt hipofuncionale (receptorii implicai n aderare i agregare sunt blocai de Ac)
Clinic - purpur, peteii difuze, epistaxis, rar splenomegalie;
Complicaia
cea
mai
sever
hemoragie
intracranian
PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC
Paraclinic: Tbpenie marcat (sub 30.000/mm3), megatrombocite - semn indirect al cresterii productiei medulare de megacariocite secundar distrugerii periferice crescute, numr crescut sau sczut de megacariocite (Reactivitatea de tip incrucisat a Ac antiTb cu megacariocitele), anemie feripriv i mai rar anemie hemolitic autoimun (sdr Evans).
Ciroza hepatic decompensat modificri la nivelul splinei:
HTP-
1.
p hidrostatic n venele intrasplenice cu scderea efluxului de Tb din splin i staz sanguin hipoxie intrasplenic tulburari funcionale splenice; Dezorganizarea arhitecturii normale a pulpei rosii scade rata de transformare a megatrombocitelor n trombocite.
2.
Infiltrarea splinei sechestrare crescut a Tb 1.Neoplazii ale esutului limfoid (limfoame) 2. Boli infecioase (malarie, TBC) - hiperplazia reactiva a esutului limfoid 3. Tezaurismoze (boala Gaucher) Tbpenii prin creterea sechestrrii intrasplenice durata de via a Tb e normal.
Tbpenii prin mecanism imun - durata de viaa a Tb i timpul de tranzit intracirculator sunt sczute.
Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion
este un proces ce se desfoar simultan cu hemostaza primar la suprafaa trombocitelor agregate i care presupune coagularea, sinereza i retracia cheagului Coagularea se desfasoara pe principiul cascadei
Rezultatul final: transformarea fibrinogenului in fibrina 2 cai: extrinseca si intrinseca
Factorul coagularii Factor I Factor II Factor III Factor IV Factor V Factor VII Factor VIII
Sinonim Fibrinogen Protrombina Factor tisular, tromboplastina tisulara Calciu Proaccelerina, Ac-globulina Activator al conversiei protrombinei serice (SPCA); proconvertina Factor antihrmofilic A
Factor IX
Factor X Factor XI Factor XII
Factor antihemofilic B, Factor Christmas

Factor Stuart, Factor Stuart-Prower Factor antihemofilic C Factor Hageman
Factor XIII
Prekailikreina Kininogen cu greutate moleculara mare
Factor stabilizator al fibrinei

Factor Fletcher Factor Fitzgerald, KGMM (HMWK)
Guyton 5th edition, WB Saunders 1997
GRUPUL FACTORILOR DE COAGULARE

Factori vitamina K-dependenti
FACTORII DE COAGULARE
II VII IX X V VIII XI XII Prekalicreina Kininogen Fibrinogen XIII
Cofactori Activatori ai sistemului de contact
Fibrino-formatorilor
Activarea sistemului de contact cale intrinseca
calea extrinseca calea factorului tisular
Colagen subendotelial
Membrana celualra
Calea intrinseca
activarea la contact
Calea extrinseca
eliberare de factor tisular
XII XI IX
XIIa XIa Ca2+ IXa VII
III VIIa Inhibarea fibrinolizei PAI-1 Plasminogen Xa Va Ca2+ Fosfolipide

(suprafata fibrinei)
Fosfolipide
VIII
Plasminogen
(faza fluida)
Ca2+
t-PA / u-PA Protrombina

(Factor II)
Factor IIa
(trombina)
Plasmina XIII
Fibrina
(solubila)
- antiplasmina Plasmina
(faza fluida)
XIIIa Fibrina
(insolubila)
Fibrinogen
Produsi de degradare ai fibrinei
Fibrinopeptide A si B
COAGULAREA
FIBRINOLIZA
1. Cliveaza lanturile alfa si beta din structura fibrinogenului iar lantul gamma restant se polimerizeaza si formeaza fibrina solubila 2. Activeaza FI, FV, FXIII
3. Stimuleaza agregarea si secretia plachetara

4. Initiaza fenomenul de metamorfoza vascoasa
V,VIII
Antitrombina formeaz complexe cu toi factorii coagulrii, cu excepia FVII. Viteza de formare a complexelor este crescut sub efectul heparinei i al moleculelor cu aciune heparin-like de pe suprafaa celulelor endoteliale. Proteina C este transformat n enzim activ de ctre trombin, dup fixarea trombinei la nivelul unei proteine endoteliale (trombomodulin). Proteina C activat inactiveaz consecutiv cofactorii plasmatici V i VIII (prin proteoliz limitat). Funcia inhibitoare a proteinei C este amplificat de proteina S.
Proteina C activata
Definitie: proces de liz a dopului de fibrin care permite reluarea circulaiei sanguine, dup repararea leziunii vasculare Principala reacie a fibrinolizei este transformarea plasminogenului (inactiv) n plasmin (enzim activ). Activitatea sistemul fibrinolitic este reglat de factori activatori i factori inhibitori.
Este declanat n condiiile: nivelului de activatori ai fibrinolizei sau nivelului de inhibitori ai fibrinolizei si caracterizeaz prin prezena plasminei libere n circulaie. Plasmina 1.degradeaza polimerul de fibrina in fragmente cu GM mica (PDF) care sunt indepartati din circulatie prin sistemul monocito-macrofagic 2.Inactiveaza FI, FII, FV, FVIII, FIX.
Calea intrinseca
activarea la contact
Calea extrinseca
eliberare de factor tisular
XII XI IX
XIIa XIa Ca2+ IXa VII
III VIIa Inhibarea fibrinolizei PAI-1 Plasminogen Xa Va Ca2+ Fosfolipide

Fosfolipide
VIII
Plasminogen
(faza fluida)
Ca2+
t-PA / u-PA Protrombina

(Factor II)
Factor IIa
(trombina)
Plasmina XIII
Fibrina
(solubila)
- antiplasmina Plasmina
(faza fluida)
XIIIa Fibrina
(insolubila)
Fibrinogen
Produsi de degradare ai fibrinei
Fibrinopeptide A si B
COAGULAREA
FIBRINOLIZA
COAGULOPATIILE
manifestri hemoragice care apar spontan, sau n urma lezrii peretelui vascular, sunt mai abundente i dureaz mai mult dect n condiii normale. Coagulopatiile se caracterizeaz prin apariia sngerrilor n doi timpi: - prima sngerare, spontan sau post-traumatic, se oprete dup un timp (n condiiile n care hemostaza primar funcioneaz normal); - a doua sngerare apare cnd vasoconstricia nceteaz; dopul plachetar, insuficient ancorat la peretele vascular (n lipsa reelei de fibrin), este dislocat odat cu reluarea fluxului sanguin.
1. coagulopatii prin defecte genetice izolate ale factorilor plasmatici ai coagulrii:
anomalii gonozomiale, ale cz X (hemofilia A i B); anomalii autosomale.
2. coagulopatii prin defecte dobndite ale factorilor plasmatici ai coagulrii.
hipovitaminoza K; insuficiena hepatic; coagularea intravascular diseminat (CID).
Factorul VIII este sintetizat de hepatocite i celule endoteliale dup codul unei gene care aparine cz X. Factorul von Willebrand este sintetizat de hepatocite i megakariocite dup codul unei gene care aparine cz 12. Sinteza celor doi factori este echivalent dpdv cantitativ, datorit existenei unui mecanism de control genetic unidirecionat: FvW (-) supresorul genei care comand sinteza FVIII, deci FvW (+) indirect sinteza FVIII.
Astfel, deficitul de sintez a FVIII poate avea dou cauze: 1. anomaliile cz X care determin scderea sintezei FVIII (hemofilia A); 2. anomaliile cz 12 ce determin scderea sintezei factorului von Willebrand i secundar a FVIII (boala von Willebrand).
Este o boala genetica rara deficit genetic al FVIII (anomalia cz X), sinteza FvW fiind normal. Este afectat doar procesul de coag. (hemostaza sec) Manifestrile clinice de tip hemoragic apar la valori plasmatice ale FVIII sub 20% din val N. Exist o toleran destul de mare la deficitul de FVIII pentru c acesta este un cofactor ce nu particip direct la reaciile enzimatice, pe care ns le favorizeaz (FVIII fixeaz FIX).
Deficitul moderat de FVIII duce la o fixare redus a FIX, deci la o activare redus a acestui factor, suficient ns pentru activarea FX. La valori ale concentraiei plasmatice a FVIII sub 20% din valoarea normal, se formeaz cantiti foarte mici de FIXa, insuficiente pentru activarea FX.
Deficitul sever de FVIII duce la formarea unor cantiti insuficiente de protrombinaz care scindeaz o cantitate mic de protrombin, cu apariia unei cantiti reduse de trombin i de fibrin. Dopul plachetar este slab ancorat la nivelul peretelui vascular i poate fi uor mobilizat odat cu reluarea fluxului sanguin (dup dispariia vasoconstriciei).
Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cz X i se manifest la brbai. La femei, gena de pe cz X este de obicei normala, astfel nct, boala se poate manifesta doar dac tatl este hemofilic, iar mama transmite defectul de la nivelul cz X (f. rar). Forma sever de hemofilie A, n care c% plasmatic a FVIIIc poate reprezenta sub 1% din valoarea normala, se caracterizeaz prin sngerri spontane aprute nc de la natere. Forma uoar de hemofilie A se caracterizeaz printr-o c% plasmatic a FVIII peste 5% din valoarea normala. Manifestrile hemoragice spontane lipsesc. Pot aprea sngerri prelungite i mai abundente dup extracii dentare, operaii diverse, accidente etc.
Hemartroze repetateankiloza (artropatia hemofilica) Hematoamele subcutanate Hemoragiile intramusculare Hemoragiile orofaringiene Hemoragiile de la nivelul SNC
HEMOFILIA B (Boala Christmas) -Deficitul factorului plasmatic IX

-
HEMOFILIA C (Boala Rosenthal) Deficitul factorului plasmatic XI HEMOFILIA HAGEMAN Deficitul factorului plasmatic XII Boal genetic transmis autosomal, foarte rar, fr manifestri hemoragice Deficitul de F-XII poate predispune la apariia de tromboze (F-XII activeaz plasminogenul, astfel nct, deficitul acestuia duce la inhibarea fibrinolizei)
Deficitul factorului VII (Parahemofilia Alexander)
Deficitul factorului V (Parahemofilia Owren)

Deficitul factorului X (Parahemofilia Stuart-Prower)
genetic datorat unor anomalii ale cromozomului 12 care determin scderea sintezei FvW i, uneori, n mod secundar, a factorului FVIIIc. FvW se sintetizeaz n celulele endoteliale i megakariocitare sub form de monomeri care se asambleaz i formeaz multimeri care reprezint forma activ a FvW, cu rol n aderarea plachetar. La pacientii cu forme usoare de boala von Willebrand, hemoragiile apar dupa interventii chirurgicale sau traumatisme (nu apar hemoragii spontane) La pacientii cu forme grave pot aparea hemoragii spontane
Paraclinic, testele de laborator pot arta:
timpul de sngerare prelungit; scderea concentraiei plasmatice a FvW; lipsa agregrii plachetare la ristocetin; scderea activitii factorului VIII.
Tipul 1 = deficitul global de FVIII si vWF (forma cea mai frecvent). Celulele sintetizeaz FVIII dar exist un deficit de eliberare n mediul extracelular a acestuia, astfel nct, scade c% plasmatic att a FvW, ct i a FVIII.
c% plasmatice a monomerilor de FvW determin incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de colagen (afectarea hemostazei I); c% plasmatice a FVIIIc determin incapacitatea formrii reelei de fibrin (afectarea hemostazei II). clinic acest tip de boal von Willebrand se manifest prin hemoragii asemntoare celor ntlnite n hemofilii, precum i prin hemoragii caracteristice tulburrilor hemostazei primare (sngerri mucoase i tegumentare).
Tipul 2 = nivel plasmatic aprox normal al unui FvW disfuncional (anormal dpdv conformaional) cu afinitate crescut pentru receptorii trombocitari specifici (GP-Ib) care tulbur secvena normal de ataare plachetar la colagenul vascular (FvW se leag mai nti de trombocit, astfel nct, nu se mai poate lega cu cellalt capt de colagen)
Agregare intravasculara a plachetelor care apoi sunt eliminate din circulatie trombocitopenie Manifestarile hemoragice se datoreaza afectarii hemostazei primare
Tipul 3 este deficitul global de sintez a FVIII si vWF (forma sever a bolii Vw) apare un deficit absolut de sintez a FvW, datorit deleiei genelor de la nivelul braului scurt al cz 12 care comand sinteza acestui factor.
Absena monomerilor FvW din circulaie determin supresia genelor care comand sinteza FVIIIc (situate pe cz X) si apare deficitul global de sintez a FVIII cu urmatoarele consecinte:
c% plasmatice a FvW care determina incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de colagen (afectarea hemostazei I) 2. c% plasmatice a FVIIIc care determina incapacitatea formarii retelei de fibrina (afectare hemostaza II)
1.
Clinic: hemoragii (asemanatoare celor din hemofilii) si hemoragii caracteristice tulburarilor hemostazei primare (sangerari mucoase si tegumentare)
Boal genetic transmis AR, lipseste fibrinogenul plasmatic, ceea ce determin hemoragii explicate (afectarea hemostaza I) (plachetele ader dar nu agreg) i hemostaza II (nu se formeaz reeaua de fibrin). Clinic: hemoragii care pot aprea nc de la natere (la secionarea cordonului ombilical), hemoragii tegumentare i mucoase, precum i hemartroze.
!!!!De obicei, hemartrozele nu sunt nsoite de anchiloze datorit lipsei reelei de fibrin.
Deficitul de FXIII - boal ereditar f. Rar F XIII stabilizeaz dopul de fibrin- formarea legturilor ntre lanurile alfa i gamma adiacente. Clinic: hemoragii nc din perioada neonatal i alte tulburri: vindecare ntrziat a plgilor, infertilitate la brbai, avorturi spontane etc. medicamente (izoniazida) care se pot lega la nivelul situsurilor de cuplare a FXIII cu fibrina i care pot mima, astfel, un deficit de factor XIII prin blocarea activitii lui enzimatice.
Coagulopatiile prin defecte asociate dobndite pot aprea n situaii patologice diverse, cum ar fi:
hipovitaminoza K; insuficiena hepatic; coagularea intravascular diseminat (CID).
Vitamin liposolubil cu rol important n hemostaz Sursele de vitamin K sunt:

aportul exogen (alimente vegetale), ca surs de vitamina K1 - aportul endogen (flora bacterian din intestinul subire i colon), ca surs de vitamina K2
-
Necesarul de vitamina K este de 2mg/24 de ore. Deficitul de vitamin K se manifest clinic prin sngerri la nivelul tegumentului (echimoze) i hemoragii la nivelul plgilor.
Absorbia vitaminei K are loc la nivelul intestinului subire, n prezena srurilor biliare (depinde de integritatea morfologic i funcional a intestinului ), precum i in prezena lipazelor pancreatice Dup absorbie, transportul vitaminei K de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea sngelui din vena port.
Are loc la nivelul ficatului, aici, cea mai mare parte a vit K este transformat astfel la nivelul microsomilor hepatocitari Forma naftochinonic inactiva) epoxidul de vitamina K (forma (forma activ),
sub aciunea carboxilaz-epoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari.

O mic parte din vitamina K este depozitat hepatic.
Este acela de cofactor pentru carboxilarea enzimatic a factorilor de coagulare II, VII, IX, X (factori de coagulare vitamina K-dependeni). Acesti factori necesit ioni de calciu i vitamina K pentru a cpta activitate biologic. Ei conin spre captul amino-terminal al moleculei resturi de acid glutamic (secvenele de activare). In urma carboxilarii vitamino-k dependente aceste resturi se transforma in resturi Gla (acid gamma-carboxiglutamic)
Hipovitaminoza K prin tulburri de aport a) tulburrile de aport de vitamina K la copilul mic b) tulburrile de aport de vitamina K la adult (regim alimentar carentia, antibioterapie) Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal (sdr. Malabsorbitie, colestaza, deficit de lipaze) Hipovitaminoza K prin tulburri de transport Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare a) afeciuni hepatice cronice (ciroza hepatic, n special ciroza biliar primitiv); b) formele supra-acute de hepatit viral acut.
Sdr clinico-biologic caracterizat prin reducerea numarului de hepatocite active (citoliz hepatic), precum i leziuni ultrastructurale n hepatocitele restante. Tulburrile echilibrului fluidocoagulant aprute n IH din ciroza hepatic se datoreaz modificarilor 1. hemostazei primare (tulburri trombocitare), 2. hemostazei secundare (coagulopatii) 3. fibrinolizei (CID, hiperfibrinoliz primar).
Cauzele afectrii echilibrului fluidocoagulant 1.Trombocitopenia (splenomegaliei i hipersplenismului) 2.Deficitul de vitamina K (deficit de activare i depozitare/ absorbie-colestaz) 3.Anomalii ale gamma-carboxilrii proteinelor complexului protrombinic (F II, VII, IX, X), indep de vit K; 4. sintezei factorilor de coagulare (fibrinogen); 5.Producia hepatic de inhibitori ai coagulrii (AT III) ce poate induce stri de hipercoagulabilitate 6.Sinteza hepatic de inhibitori ai fibrinolizei, cu activarea hiperfibrinolizei primare sau CID etc.
Manifestarile hemoragice din ciroza hepatic: 1. hemoragiile subcutanate (echimoze) 2. hemoragiile digestive favorizate i de leziunile anatomice caracteristice cirozei hepatice: - varicele esofagiene aprute la pacieni cu HTP - gastrita i ulcerele peptice de la nivelul tractului gastrointestinal.
Coagulopatia din insuficiena hepatic ce se caracterizeaz prin scderea c% plasmatice a factorilor de coagulare n mod gradat, corespunztor fazelor ei evolutive, poate fi explicat prin: 1. scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare
2. creterea consumului periferic al factorilor de coagulare

3. activarea fibrinolizei patologice.
n condiii normale, sinteza hepatic a factorilor de coagulare variaz n funcie de timpul de njumtire (T1/2) al acestora. a) factorii de coagulare cu T1/2 sczut (rezerva functionala a ficatului este redusa)
b) factorii de coagulare cu T1/2 crescut (rezerva functionala a ficatului este mai mare)
n IH, pe msur ce masa parenchimului hepatic scade, primele deficite plasmatice care apar (manifestate prin hemoragii) sunt cele ale factorilor de coagulare cu T1/2 sczut. De asemenea, n IH i consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut.
n ciroza hepatic, primul deficit de sintez aprut este cel al FVII plasmatic (hipo-proconvertinemie) (factor de coagulare cu T1/2 sczut). Scderea sintezei hepatice a FVII arat debutul coagulopatiei (a scderii capacitii de sintez proteic a ficatului) i este evideniat paraclinic de alungirea timpului Quick. In forme de debut ale IH, timpul Quick este moderat alungit , in forme severe se alungeste si mai mult.
Consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut n IH datorit decompensrii vasculare ce caracterizeaz ciroza hepatic Decompensarea vascular hipertensiunie portala care determin urmtoarele tulburri fiziopatologice:
1. scderea ntoarcerii venoase la nivelul cordului

2. trecerea unor endotoxine de la nivelul intestinului direct n circulaia sistemic (prin unturile porto-cave) determin leziuni endoteliale care activeaz coagularea.
Mecanismele de activare a fibrinolizei patologice n IH sunt: a) Intensificarea procesului de transformare a plasminogenului n plasmin; scderea metabolizrii hepatice a activatorilor fibrinolizei si scderea sintezei de antitrombin III cu rol inhibitor asupra trombinei b) Scderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei.
scade sinteza inhibitorilor plasminici (alfa 2-antiplasmina). Cantitile crescute de plasmin circulant agraveaz coagulopatia. Plasmina lizeaz FI, FII, FV, FVIII.
Plasmina acioneaz asupra fibrinei, rezultnd PDF cu efect inhibitor asupra trombinei.
CID este un sindrom clinico-biologic plurietiologic, uneori de mare gravitate, determinat de activarea coagulrii la nivelul microcirculatiei, n teritorii vasculare ntinse. n CID apare un dezechilibru ntre proprietile procoagulante (care predomin) i cele anticoagulante ale endoteliilor vasculare de la nivelul microcirculaiei, datorit existenei unor leziuni endoteliale ntinse (cu 2 efecte)
Leziunile endoteliale au 2 efecte: 1. stimularea coagulrii; activarea CID pe cale intrinseca si extrinseca 2. reducerea proprietilor anticoagulante ale endoteliilor. Mecanismele care confer endoteliilor proprieti anticoagulante sunt: a) antitrombina III; b) fibrinoliza; c) Pg cu efect antiagregant;
Activarea CID pe cale intrinseca Leziunile endoteliale intinse apar in situatii patologice de gravitate mare: - Stari de soc decompensat cu acidoza metabolica grava - Septicemii - eliberare cantitati de endotoxine - Boli infectioase grave cu aparitia de CIC Aceste leziuni endoteliale au 2 caracteristici: - Sunt prezente in teritorii microvasculare intinse - Pot avea gravitati diferite (minime/severe)
MINIME Celulele endoteliale (normale dpdv structural) prezinta tulburari functionale. Hipoxia locala gravametabolismul energetic celular productia de ATP capacitatea celulelor de amentine polaritatea N a mb endoteliale endotelii electronegative pe surafete mari fixarea fact de contact ai coagularii pe calea intrinseca (FXII, FXI, HMWK, PK) SEVERE
Celulele endoteliale sunt distruse si colagenul (electronegativ) este expus activand mai multi factori de contact ai coagularii, aderarea, agregarea si eliberarea plachetara
Activare CID pe cale extrinseca Are loc datorita eliberarii in circulatie a FIII (tromboplastina tisulara) Organe cu continut crescut de FIII: plamanul, creierul, placenta Fiziologic: FIII produs de cel endoteliale este expus pe mb si realizeaza legaturi cu FVII activand calea extrinseca care este controlata prin inhibitori Patolgie: eliberare masiva de FIII dezechilibru intre activatori si inhibitori pe calea extrinseca
Mecanismele ce confera endoteliilor proprietati anticoagulante: ATIII se fixeaza la suprafata endoteliala la nivelul proteoglicanilor si reprezinta cofactor pentru trombina Fibrinoliza- realizata in special de activatorul tisular al plasminogenului. In conditii patologice se rupe mb endoteliala, acesta se elibereaza si se intensifica fibrinoliza PG cu efect antiagregant- cel endoteliale sintetizeaza PG I2 (prostaciclina); lezarea acestora sintezei de prostaciclina cu favorizarea agregarii plachetare trombi in microcirculatie
1.
2.
3.
Fiziopatologie i manifestri clinice - hemoragii explicate prin: - activarea exagerat a coagulrii care duce la formarea de microtrombi si coagulopatie de consum - trombocitopenie (prin consum crescut) - activarea fibrinolizei (fibrinoliz secundar); - apariia n microcirculaie a trombilor care explic fenomenele de hipoxie i prezena zonelor de necroz n parenchimul organelor (insuficiene multiple organice); - anemia hemolitic microangiopatic aprut datorit distrugerii eritrocitelor la trecerea lor prin teritorii vasculare cu depuneri de fibrin (distrugere de eritrocite prin efect mecanic); - stare de oc datorit eliberrii de bradikinin (rezultat al activrii excesive a coagulrii) cu efect vasodilatator.
Fibrinoliza primitiv
Distrucii tisulare
CID +/-fibrinoliza secundar
Leziuni celule endoteliale
Activatori ai plasminogenului
Factor tisular
Activarea coagulrii
Plasminogen
Formare trombin (Factor IIa)
Plasmin
Consum de: - Fibrinogen
Distrugere de: - Fibrinogen - Factor V - Factor VIII D dimerii
Activare plachetar
- Factor V
- Factor VIII Tromboze Consum trombocite
PDF
HEMORAGII
Fibrinoliza F II a D dimerii PDF / N
Aport exogen: Cantitate Absorbtie Aport endogen: Glicogenoliza Gluconeogeneza
Catabolismul celular al glucozei: Glicoliza Glicogenogeneza Proteinogeneza Lipogeneza
Nivelul Glicemiei
Glucoza exogena
Glicogen endogen
Glucoza
DHAP Glicerol Trigliceride Acizi Grasi Alanina
Lactat Corpi cetonici
Piruvat
Acetil CoA
Ciclul Krebs
Glicoliza
ATP, CO2, H2O
Glucoza postprandiala
40% depozite adipoase
50% Glicoliza
5% Glicogen
PRODUCTIA HEPATICA DE GLUCOZA

2.5
Other
2 1.5
GlIcogenoliza
Glycolysis
Productia endogena de glucoza ar trebui sa balanseze consumul total de glucoza al organismului Princilala sursa endogena de glucoza este glicogenoliza
Principala cale de metabolizare este prin intermediul oxidarii glucozei
1 0.5 0
Glicerol (2%) Piruvat (1%) Lactat (16%)
Glucose Oxidation
Aminoacizi (6%)
Splanchnic Glucose Uptake
Productia endogena de glucoza
Catabolizarea glucozei in organism
Muschi
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
Muschi: tesut insulinodependent, in reaus captarea glucozei scade pana 0, necesarul energetic asigurandu-se din AG Splahnic: tesut insulinodependent, in repaus energia e asigurata de beta-oxidarea AG
Splahnic
Cerebral
Distributia glucozei in organism
Cerebral: tesut glucozo-dependent, insulino-independent
La pacientii non-diabetici: In timpul noptii ficatul va asigura energia din depozitele de glicogen Muschii isi vor asigura energia din prin metabolizarea AGL prin intermediu Ciclului Randle Transportul membranar al glucozei va fi foarte scazut in repaus alimentar.
FICAT: - gluconeogeneza Glucoza Glicoliz a - gluconeogeneza Glucoza Glicogen AG RINICHI: TG VLD L Glicogen
G-6-PH Glucoza tesuturi depozit depozit tesuturi Glucoza
G-6-PH
tesuturi
Glicoliza
MUSCHI: TESUT ADIPOS: Glucoza Glicoliza intramusculara
Glucoza
Glicogen
Glucoza
Glicerol
AG
CEREBRAL
TG
depozit
Aport exogen: Cantitate Absorbtie Aport endogen: Glicogenoliza Gluconeogeneza
Catabolismul celular al glucozei: Glicoliza Glicogenogeneza Proteinogeneza Lipogeneza
Nivelul Glicemiei Cortizol si GH catecolamine Insulina glucagon
PANCREASUL - GLUCOREGLATOR
Numai 2% din greutatea pancreasului sunt celule .
Aceste celule produc insulina cu o rata de 1 unitate/kg corp/zi.

peste 80% din celule trebuie sa fie distruse pentru ca diabetul sa se dezvolte.
GLUCAGON
INSULINA
PRODUCTIA INSULINEI
Bratul scurt al cromosomului 11
c-Ha-ras INS IGF-2
-globin
PTH
CAL
CAT
Centromer
Proinsulina
C peptid
LantA Insulina
C peptid
LantB Insulina
LantA Insulina
Proinsulina
LantB Insulin
Lant Alpha
Lys Thr
Thr Pro
Tyr
Phe Phe
Gly
Ar g
Gl u
Gl y
Cy s
Asn Cys
Tyr Asn Glu Leu
Val
L e
Lant Beta
Gly Ile Val Glu Gln Cys
Gln
Tyr Leu
Ty r Le u Al a Glu Val Leu His Ser Gly
Cys
Thr
Ser
Ile
Cys
Ser
Punti disulfidice
Phe Val Asn Gln His Leu Cys
Insulina este un hormon proteic cu greutate moleculara mare. Instabila in administrare orala.
Metabolizata de rinichi.
Glucokinaza ( GK ) este enzima limitatoare a metabolizarii glucozei de catre celulele insulare. Generarea de ATP la nivelul lantului transportor de electroni conduce la inchiderea canalului de K ATP dependent. Inchiderea canalului de K conduce la modificarea potentialului de membrana si deschiderea canalelor de Ca voltaj dependente
Pi
Cresterea calciului intracelular conduce la stimularea exocitozei granulelor secretorii ce contin insulina
Diabetes 1996; 45: 223-241
Acizii grasi liberi: Fatty acid acyl-CoA poate stimula secretia insulinei. Cresterea calciului intracelular stimuleaza exocitoza. Protein kinaza C (PKC) stimuleaza exocitoza.
In conditii de repaus PKA dependenta de AMPc este un tetramer inactiv

Agonistii ca glucagonul, GLP-1, GIP se leaga de receptorii cuplati cu proteina G ce vor activa AC
Glucagon GLP-1 GIP
AC Gs
P P
ATP
AMPc
P P
C R
R C
Activarea AC genereaza AMPc din ATP

AMPc se va lega de cele doua situsuri specifice ale subunitatilor reglatoare eliberand subunitatile catalitice
Eliberarea subunitatilor catalitice ale PKA va conduce la stimularea secretiei de insulina prin fosforilarea substratelor proteice din avalul caii de semnalizare
P P
C R
R C
P P
Fosforilarea proteinelor
Secretie insulina
Sulfoniluree
Inchiderea canalului KATP
K
+
Insulin
Insuline secretion through exocytosis
Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919
Glucoza
GLUT2
Glucokinaza Glucozo-6-P PDX1 PI3-Kinaza
(46 kDa)
SAPK2
PDX1 kinaza
Transcriptia
PDX1
(31kDa)
Nucleu
Advances in Molecular and Cell Biology Volume 29 The Biology of the Pancreatic Beta-Cell pg.112
Exista doua faze ale secretiei insulinei: faza I (rapida): 0-10 minute in care se realizeaza exocitoza proinsulinei deja sinetizate, prezente in granulele secretorii faza II (lenta): 10 -180 minute, in care se realizeaza sinteza de novo a proinsulinei, generarea de granule secretorii si exocitoza
120 100 80 60 40 20 0
-3 0 30 60 90 0 12 0
Glicemia revine la
normal in maxim 2 ore de la aportul alimentar Trigliceridele revin la normal mai tarziu (> 4 ore) dupa aportul alimentar
ALIMENTE
NERVI HIPOTALAMICI CELULE INTESTINALE Celule L celule K INCRETINE NECUNOSCUTE
PACAP DPP-IV
GLP-1
GIP
DPP-IV
PANCREAS Celule Celule
PACAP
(3-38)
?
Glucagon
+ + Somatostatina -
?
+
-
MEDULO SUPRARENALA
CELULE PANCREATICE
Insulina Glucoza
Catecolamine
Cromosom 19
Subunitate Alpha
Subunitate Beta
receptortul genei pentru insulina este codificat de o gena de pe cromozomul 19 1370 aminoacizi. Doua subunitati alpha si beta.
NH2
NH2
La nivelul acestei gene au fost descrise 3 mutatii.

Manifestari clinice:
COOH COOH
Rabson-Mendenhall syndrome
COOH COOH
Cell membrane
1- Insulino resistanta severa. 2- Acanthosis nigrican. 3- Hirsutism and virilizare. 4- Retard mental 5- Displazie dentara.
GLUT-4
Prima etapa a aciunii insulinei este activarea tirozinkinazica a subunitatii a receptorului insulinic Astfel se declanseaza o cascada de fosforilari si defosforilari ce vor conduce la efecte metabolice complexe pe cele 3 metabolisme Pasul initial al efectului pe metabolismul glucidic este activarea sistemului de transport al glucozei p85 PI3K
IRS-1
Factori transcriptionali
SINTEZE LIPIDICE
SINTEZA
SINTEZE PROTEICE
GLICOGEN
Intrarea glucozei in celula

Insulin
Translocarea transportorilor GLUT4 pe membrana celulara
MUSCHI Captarea glucozei Celule Sinteza de glicogen
+ +
Insulina
Captarea glucozei sinteza glicogenului glicoliza sinteza acizilor grasi sinteza de trigliceride
+
Captarea glucozei Captarea acizilor grasi Sinteza de trigliceride
sinteza si secretia VLDL
FICAT
VLD L
TESUT ADIPOS
+ +
transportul de glucoz la nivelul adipocitelor.

transportul de glucoz la nivel muscular (insulina activeaz hexokinazele care preiau glucoza plasmatic, o fosforileaz i o introduc n celul sub form de glucozo-6-fosfat); glicogenogenezei sunt refcute depozitele de glicogen;
+ + +
glicolizei este asigurat necesarul energetic;

glicogenogenezei hepatice (depunerea glucozei la nivel hepatic sub form de glicogen) prin activarea glicogensintetazei; gluconeogenezei i glicogenolizei hepatice (prin inactivarea fosforilazelor care iniiaz acest proces);
EFECTELE ASUPRA METABOLISMUL LIPIDIC

MUSCHI metabolismul lipoproteinelor Celule
Sinteza de AG sinteza TG sinteza colesterol sinteza de lipoproteine
Insulina
oxidarea AG
FICAT
Lipoliza sinteza de TG si Glicerol metabolizarea lipoproteinelor
TESUT ADIPOS
EFECTELE ASUPRA METABOLISMUL LIPIDIC

+ + + -
lipoliza la nivelul esutului adipos periferic (inhib lipaza hormonosensibil); sinteza de trigliceride din AG i glicerol (activeaz trigliceridsintetaza); sinteza de AG (activeaz acetil-coenzima A-carboxilaza); sinteza de colesterol, prin activarea hidroximetil-glutaril-coenzima Areductazei (HMG-CoA-reductaza); -oxidarea AG la nivelul ficatului (inactiveaz carnitin - aciltransferaza) i orienteaz metabolizarea AG pe calea sintezei de TG (stimuleaz malonil coA); sinteza hepatic de lipoproteine (activarea sintezei de apoproteine);
metabolizarea periferic a lipoproteinelor (activarea sintezei + receptorilor celulari specifici i prin activarea lipoproteinlipazei).
+
+
ptrunderii aminoacizilor n celule; formrii de legturi peptidice ntre aminoacizi;
sintezei de acizi nucleici (ADN i ARN), datorit

stimulrii unor enzime (ADN-polimeraza i ARNpolimeraza); stimulrii untului pentozo-fosfailor (asigur necesarul de ribozo-fosfai).
Diabetul zaharat Hipoglicemiile. Glicogenozele (tip I,II,III,IV,V,VI,VII). Galactozemia
1. Diabet zaharat tip 1 A deficitul absolut de insulin prin distrucie autoimun a celulelor beta-pancreatice B idiopatic
2. Diabetul zaharat tip 2 3. Diabetul gestaional 4. Tipuri specifice de diabet
1. Defecte monogenice ale funciei celulelor beta-pancreatice tipurile MODY (maturity onset diabetes of young) Diabetul neonatal 2. Defecte ale aciunii insulinei Sindromul Rabson-Mendenhall leprechaunism (mutaii ale genei receptorului pentru insulin) 3. Afectare difuz a esutului pancreatic traumatisme severe pancreatit fibroz chistic pancreatic hemocromatoz pancreatectomie etc. 4. Endocrinopatii (hipersecreia de hormoni cu efect hiperglicemiant, cu antagonizarea efectelor insulinei) Sindrom Cushing (glucocorticoizi n exces) Acromegalie (hormonul de cretere n exces) Feocromocitom (catecolamine n exces) 5. Diabet zaharat indus medicamentos sau prin alte substane chimice Vacorul este o otrav pentru obolani care determin distrucia ireversibil a celulelor beta-pancreatice. Glucocorticoizii i acidul nicotinic induc DZ, n special la pacieni cu insulinorezisten periferic preexistent. Interferonul induce DZ cu elemente autoimune (prezena de anticorpi anticelule insulare). 6. Sindroame genetice care se pot asocia i cu diabet zaharat Sindrom Down Sindrom Klinefelter Sindrom Turner Sindrom Laurence Moon Bidel Sindrom Prader - Wili etc.
Efectele deficitului sever de insulina Diabetul zaharat tip 1

Istoria naturala a diabetului zaharat tip 1 Genetica diabetului zaharat tip 1 Factori declansatori Prediabetul - Procesul autoimun Diagnosticul diabetului zaharat tip 1 Tratamentul diabetului zaharat tip 1 Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2 Genetica diabetului zaharat tip 2 Factori de mediu implicati Prediabetul dezechilibrul intre insulinorezistenta si secretia B celulara Diagnosticul diabetului zaharat tip 2 Tratamentul diabetului zaharat tip 2
Diabetul zaharat tip 2

MUSCHI
captarea glucozei sinteza de glicogen
captarea glucozei sinteza glicogenului glicoliza sinteza acizilor grasi
Celule
metabolismul lipoproteinelor
sintezelor proteice
sinteza de trigliceride
sinteza si secretia VLDL sinteza colesterol sinteza de lipoproteine oxidarea AG
+
Insulina
captarea glucozei
+
VLD L TESUT ADIPOS
FICAT
captarea acizilor grasi

sinteza de trigliceride lipoliza sinteza de TG si Glicerol metabolizarea lipoproteinelor
MUSCHI
captarea glucozei sinteza de glicogen
captarea glucozei sinteza glicogenului glicoliza sinteza acizilor grasi
Celule
metabolismul lipoproteinelor sintezelor proteice
sinteza de trigliceride
sinteza si secretia VLDL sinteza de AG sinteza TG sinteza colesterol sinteza de lipoproteine oxidarea AG (CETOGENEZA)
Insulina
FICAT
captarea glucozei
captarea acizilor grasi

sinteza de trigliceride lipoliza sinteza de TG si Glicerol metabolizarea lipoproteinelor
VLD L TESUT ADIPOS
GLUCONEOGENEZA HEPATICA SINTEZELOR PROTEICE
DEFICIT DE INSULINA
TESUTURI INSULINODEPENDENTE
HIPERGLICEMIE
HIPEROSMOZA PLASMATICA
Deshidratare celulara
METABOLIZARA LIPOROTEINELOR VLDL si LDL
POLIURIE OSMOTICA
Deshidratare extracelulara hipertona
SCADEREA CAPTARII GLUCOZEI

DEFICIT ENERGETIC POLIDIPSIE
CONSUMAREA DEPOZITELOR NUTRITIVE (glicogenoliza, lipoliza, proteoliza)
POLIFAGIE ASTENIE
AGL
ACIDOZA Blocarea ATP-azelor
oxidarea
CORPI CETONICI
HIPERCATABOLISM
SCADERE PONEDERALA
FACTOR DECLANSATOR ANOMALII IMUNOLOGICE MASA DE CELULE BETA PREDISPOZITI A GENETICA DIABET CLINIC MANIFEST PREDIABE T LUNA DE MIERE TRATAMEN T
FAZA CRONICA
TIM P
Cromosom 2
Cromosom 5
Cromosom 6
IDDM1
Cromosom 10
IDDM10 IDDM15 IDDM7 IDDM12 IDDM13
IDDM18
IDDM5 IDDM8
IDDM17
Cromosom 11
IDDM2
Cromosom 14
Cromosom 15
Cromosom 18
IDDM4
IDDM17 IDDM11 IDDM3
Locusul
Gena
Locusul
IDDM 10 IDDM 11
Gena
GAD 2 ENSA
IDDM 1
IDDM 2 IDDM 3 IDDM 4
sistemului HLA
INS (VNTR) ? ZFM 1, FADD, LPR 5
IDDM 12
SEL1L
CTLA4, CD28, ICOS ? ?
IDDM 5
SOD 2
DCC, ZNF 236, Bcl 2 NeuroD 1, IGRP ?
IDDM 16
IDDM 17 IDDM 18
?
? IL-12p40
IDDM 9
Riscul empiric de diabet zaharat tip 1 Ruda cu Diabet Gemen identic Tata Mama Frate Rude gradul I Factor modificator Risc de Diabet (%) 70 6 2 5 20 5 5 <0.2
HLA HLA HLA HLA
DR3 DR3 DR2 DR2
& DR4 sau DR4 cu DQB1*0502 cu DQB1*0602
Rubeola congenitala (Ac anti-celula pancreatica) Infectia cu entero-virusuri (coxakie); Factori alimentari:
lipsa alaptarii cu lapte matern in primele luni de viata; carenta de vitamina D; cresterea continutului de nitrati din alimentatie; Introducerea glutenului la peste 28 de saptamani sau inainte de 12 saptamani;
Prezinta efect citopatic direct nefiind un mecanism autoimun;
Virusul urlian:
Aparitia anticorpilor preced cu mult timp aparitia diabetului; Prezenta unui anticorp se asociaza cu un risc de aparitie a DZ de 20%; Prezenta a doi sau mai multi anticorpi se asociaza cu un risc de aparitie a DZ > 75%; Au fost identificate trei tipuri de anticorpi asociati cu riscul aparitiei diabetului zaharat tip 1:

Ac anti-celule insulare ICA-512 (Islet Cell Antibody) Ac anti-GAD65 (Glutamic Acid Decarboxylase) Ac anti-insulina (IAA- Insulin autoantibody)
Diabetul zaharat tip 1 debuteaza, de obicei, cu coma cetoacidozica; Fara tratament diabetul zahrat tip 1 conduce la complicatii acute, ca cetoacidoza, care netratate sunt de obicei letale; Criterii de diagnostic:

Glicemie a jeun > 126 mg/dl OGTT Glicemie la 2h > 200 mg/dl; Peptid C < 0,3 nmol / l; HbA1C > 6,5%; Autoanticorpi prezenti (>95% din cazuri);
Este reprezentat de INSULINOTERAPIE permanenta > 0,6 1 ui/kg/zi; In urma unui tratament corect intr-o perioada variabila de la diagnostic se poate intra in faza de luna de miere; Dupa terminarea lunii de miere urmeaza faza cronica, in care pacientii necesita insulinoterapie permanenta pentru supravietuire;
Scaderea necesarului de insulina la 0,5 UI/kg/zi si a HbA1C < 6%. Se instaleaza intr-o perioada variabila de la debut (cel mai frecvent in primele luni de la initierea tratamentului); Dureaza cateva luni pana la maxim 1 an, foarte rar mai mult; Durata este dependenta de:

Glicemia de debut si pH-ul la debut; Durata simptomelor; Varsta la debut;
FACTOR DECLANSATOR ANOMALII IMUNOLOGICE MASA DE CELULE BETA PREDISPOZITI A GENETICA DIABET CLINIC MANIFEST PREDIABE T LUNA DE MIERE TRATAMEN T
FAZA CRONICA
TIM P
ADAPTARE NORMALA
Gene Obezitate / Insulinorezistenta
ADAPTARE ANORMALA
Gene bune
CELULE NORMALE
FACTORI DE MEDIU
Gene rele
CELULE SUSCEPTIBILE
(calorii / grasimi)
Cresterea celulelor Cresterea secretiei Apoptoza celulelor Disfunctia celulelor
HIPERINSULINEMIE COMPENSATORIE
IGT
DIABET ZAHARAT TIP 2
Nature Review Genetics 2007; 8:657-662
alimentaia hipercaloric (bogat n grsimi saturate de origine animal sau glucide rafinate)
sedentarismul; stresul sever i prelungit;
fumatul;
malnutriia intrauterin a ftului ce afecteaz dezvoltarea normal a celulelor -pancreatice secretante de insulin i poate determina apariia DZ la vrsta adult.
Obezitate
IGT* Diabet
Hiperglicemie Simptomatica
Glicemia plasmatica
120 (mg/dL)
Glicemia postprandiala Glicemia bazala Insulinoresistenta
Functia celulei -pancreatice

100 (%)
Diabet
-20
-10
0 10 Years of Diabetes
20
30
*IGT = impaired glucose tolerance = glicemie bazala modificata
100
Functionarea celulelor beta (%)
75
2
50
3
25
Hiper ins IGT T2 FAZA I T2 FAZA II FAZA III
-20 -10
-6
-2
10
14
Ani de la diagnostic
Prezenta insulinorezistentei precede cu mult timp aparitia diabetului; Initial apare hiperinsulinemie compensatorie pana la desensibilizarea celulelor beta; Apoi apare scaderea secretiei de insulina cu aparitia IGT si apoi a IFG; Nu este un proces autoimun.
Diabetul zaharat tip 2 debuteaza, de obicei, fara coma cetoacidozica; Fara tratament diabetul zahrat tip 2 conduce la complicatii cronice, care netratate sunt de obicei letale in timp; Criterii de diagnostic:

Glicemie a jeun > 126 mg/dl OGTT Glicemie la 2h > 200 mg/dl; Peptid C > 0,3 nmol / l; HbA1C>6,5%; Autoanticorpi negativi;
Prezinta mai multe linii de tratament:

exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant + insulina lenta / secretagog exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant + insulinoterapie intensiva
Fiind o boala progresiva secretia de insulina se epuizeaza progresiv Devine insulinonecesitant dupa aproximativ 10 ani;
Agent
Tinta
Locuri de actiune
Sulfoniluree Meglitinide Metformin Inhibitori de Glucosidaza Tiazolidinedione Exenatide Vildagliptin Insulina
Receptor SFU Canal K-ATP Necunoscuta -glucosidaza PPAR-g receptori GLP-1 DPP 4 (inhibare) Receptor Insulina
celula ancreatica Ficat (muschi) Intestin Muschi (ficat, tesut adipos) Pancreas Enzimatic Ficat, muschi, tesut adipos
Disfunctie beta celulara GLICEMIE Insulinorezistenta
Glicemia a jeun
Glicemia a jeun ( nivelul plasmatic al glucozei la minimum 8 ore de la ultima ingestie caloric fiind permis aportul de ap ) este primul pas n explorarea metabolismului glucidic i face parte din analizele uzuale. Valori normale: 50-100 mg/dl. Pentru a exprima glicemia n mmol/l se mparte la 18 valoarea n mg/dl. Dozarea se face din plasma venoas, din sngele venos total sau din sngele capilar (dac se folosete metoda neprii n pulpa degetului). Plasma venoas arat valori ale glicemiei cu 10-15% mai mari dect sngele venos total. Glicemia capilar, n condiii a jeun arat valori aproximativ egale cu cele din sngele venos.
Glicemia plasm venoas = 0,558 + 1,119 X glicemia snge venos total (mmol/l) (mmol/l) Glicemia plasm venoas = 0,102 + 1,066 X glicemia snge capilar (mmol/l) (mmol/l)
Imediat dup recoltare se va lucra proba, deoarece pstrare sngelui venos la temperatura camerei determin glicoliz, glicemia scznd cu 10 mg/dl pentru fiecare or de depozitare la temperatura camerei.
Stare toleranta la glucoza
Plasma venoasa mg/dl < 100 100-125 > 126
Normal IFG Diabet zaharat
IFG impaired fasting glycaemia ( glicemie bazal modificat ).
TTGO nu este un test screening uzual. Dac valorile glicemiei a jeun se ncadreaz n categoria ,, glicemie bazal modificat , sau dac factorii de risc i simptomatologia (episoade paroxistice de hipoglicemie neexplicate de alt etiologie, infecii intercurente frecvente, etc) indic posibilitatea prezenei DZ, se repet testul de determinare a glicemiei jeun, iar dac modificrile persist se efectueaz testele dinamice de studiere a metabolismului glucidic (testul de toleran la glucoz oral).
Contraindicaii ale testului: 1. Istoric recent de intervenie chirurgical, infarct miocardic, natere. Se amn testul timp de 3 luni. 2. Boli intercurente chiar i o simpl rceala - se amn testul. Sunt necesare cel puin 2 sptmni de refacere. 3. Diabet Zaharat deja diagnosticat.
Metoda:
ncepnd cu 3 zile nainte de test trebuie aplicat o dieta nerestrictiv cu cel puin 150 g Hidrai de carbon/zi .
Cu 3 zile nainte de test se ntrerupe consumul de alcool, medicamente ce ar putea influena metabolismul glucidic ( contraceptive orale, salicilai, diuretice). Testul se face n condiii de repaus alimentar de cel puin 12 ore dar nu mai mult de 16 ore nainte de test. Este permis consumul de ap ( nu alte lichide). Pe parcursul testului pacientul nu va efectua efort fizic intens, nu va fuma, nu va consuma alimente.
Iniial se recolteaz o prob bazal de snge venos, pentru efectuarea glicemiei. Apoi se inger n timp de maxim 5 minute o soluie de glucoz anhidr dizolvat n 250 ml de ap. Pentru aduli se dizolv 75 g glucoz anhidr. La copii se administrez o cantitate de glucoz de 1,75 g/kg corp, pn la maximum 75 grame glucoz anhidr n total. La 2 ore de la ingestia soluiei de glucoz se recolteaz o nou prob de snge venos pentru efectuarea glicemiei.
Dac pacientul vomit soluia de glucoz testul este declarat invalid i se va repeta peste minim 3 zile.
Plasma venoas A jeun mg/dl
Plasma venoas La 2 ore mg/dl
Normal <100 IFG IGT Diabet 100-125 <126 >126
<140 <140 140 - 200 >200
IGT impaired glucose tolerance toleran sczuta la glucoz.
conform Clinical Practice Recomandation - American Diabetes Association 2008
CLASIFICAREA CLINIC A DIABETULUI

1. Diabet zaharat tip 1 distrucia celulelor pancreatice (mecanism autoimun) 2. Diabet zaharat tip 2 deficit progresiv al secreiei de insulin pe fondul insulinorezistenei periferice
3. Alte tipuri specifice de diabet zaharat exp: defecte genetice ale funciei celulelor pancreatice (MODY), defecte genetice ale aciunii insulinei, indus medicamentos (corticoterapie, terapie HIV), endocrinopatii (acromegalie, sdr Cushing, etc )
4. Diabet gestaional
Diabetul zaharat tip 1 este diagnosticat la scurt timp de la debutul hiperglicemiei deoarece simptomatologia este de tip acut (poliurie, polidipsie, polifagie, scdere ponderal, valori glicemice foarte crescute) cu evoluie rapid spre com cetoacidotic n absena terapiei (ntrzierea diagnosticului mai mult de 10-15 zile de la instalarea simptomatologiei la pacienii sub 15 ani i mai mult de 30 zile la cei peste 15 ani).
Diabetul zaharat tip 2 este frecvent diagnosticat dup apariia complicaiilor, deoarece prezint o lung faz presimptomatic.
Unii pacieni nu pot fi clasificai de la nceput ntr-o anumit clas.

Ocazional, pacieni cu DZ tip 2 se pot prezenta cu cetoacidoz. Iar pacieni cu DZ tip 1 pot avea un debut tardiv i cu evoluie lent a distruciei autoimune a celulelor pancreatice (LADO).
Testarea pentru detectarea diabetului zaharat tip 2 i pre-diabetului la pacienii asimptomatici

Deoarece vrsta naintat este un factor de risc important pentru apariia DZ tip 2 este recomandat screening-ul pentru detectarea DZ tip 2 tuturor persoanelor cu vrsta peste 45 de ani. La persoanele peste 45 de ani, fr ali factori de risc asociai, se recomanda efectuarea screening-ului pentru detectarea DZ tip 2 o dat la 3 ani. La pacienii asimptomatici cu vrsta mai mic de 45 ani se recomand screening-ul pentru detectarea DZ tip 2 dac prezint un BMI >25 kg/m2 (supraponderali sau obezi ) i unul sau mai muli factori de risc pentru apariia diabetului zaharat.
Dac rezultatele screeningului sunt normale urmtoarea evaluare se va efectua peste 3 ani. Dac evaluarea metabolismului glucidic ncadreaz pacientul n grupa de risc - prediabet - urmtoarele evaluri se vor efectua anual.
Factori de risc pentru apariia diabetului zaharat

1. Toleran alterat la glucoz (prediabet) n antecedente 2. Supraponderal sau obez (BMI >25 kg/m2) 3. Rude de gradul 1 cu diabet zaharat 4. Membrii unor grupuri etnice cu risc crescut (negrii, America de sud, igani, etc. )

5. Femei care au nscut copii macrosomi sau care au fost diagnosticate cu diabet gestaional 6. Hipertensiune ( 140/90 mmHg) 7. HDL colesterol <35 mg/dl (0.90 mmol/l) i/ sau trigliceride >200 mg/dl (2.25 mmol/l) 8. Femei cu sindromul ovarului polichistic 9. Sedentarism 10. Alte condiii clinice asociate cu insulinorezisten (obezitate sever, acanthosis nigricans, etc) 11. Antecedente de afeciune cardiovascular
Incidena diabetului zaharat tip 2 la adolesceni i copii este n continu cretere.
Criterii de screening pentru diabetul zaharat tip 2 al copiilor asimptomatici:
1. Supraponderali (BMI > percentila 85 pentru vrst i sex sau greutatea >120% din greutatea ideal pentru nlime)
Plus doi din urmtorii factori de risc: 1. AHC de diabet zaharat tip 2 (rude grad 1 sau 2) 2. Grup etnic la risc pentru diabet zaharat tip 2
3. Semne de insulinorezisten sau condiii asociate cu insulinorezistena (acanthosis nigricans, HTA, dislipidemie, sindromul ovarului polichistic) 4. Mama cu diabet gestaional Testarea se poate ncepe de la vrsta de 10 ani sau la debutul pubertii dac pubertatea apare mai devreme. Testarea se repet la cei cu rezultate normale o dat la 2 ani.
La copii i adolesceni este preferat glicemia a jeun.
Diagnosticul de Diabet zaharat presupune urmtoarele criterii:

1. Glicemie n plasma venoas peste 200 mg/dl n orice moment al zilei fr a ine cont de perioada de timp scurs de la ultima mas asociat cu simptomatologia poliurie, polidipsie, scdere n greutate. SAU 2. Glicemie a jeun > 126 mg/dl SAU 3. TTGO ( test de toleran la glucoza oral) la 2 ore: n plasma venoas > 200 mg/dl. SAU 4. HbA1C 6,5% (testarea trebuie repetata daca glicemia a jeun < 200 mg/dl fara simptome )
Prediabetul
IFG (impaired fasting glycaemia ) i IGT (impaired glucose tolerance) sunt categorii de hiperglicemie ce nu poate fi definit ca i diabet zaharat, dar care reprezint grupe de risc nalt pentru apariia diabetului zaharat i a afeciunilor cardiovasculare.
n prezent, exist terapii pentru ncetinirea sau stoparea evoluiei prediabetului .
Diabetul gestaional
Diabetul gestaional definete orice grad de intoleran la glucoz cu debut sau prim diagnosticare n timpul sarcinii. Cele mai multe cazuri sunt reversibile dup natere. Doar un mic procent dintre paciente continu s prezinte DZ, de obicei de tip 2 (foarte rar DZ tip 1), imediat dup natere. Pacientele cu diabet zaharat gestaional au un risc foarte ridicat (50 %) de a dezvolta n urmtorii 20 de ani DZ tip 2. n plus, la urmtoarele sarcini, riscul apariiei diabetului gestaional este mare.
Glucoza traverseaz placenta, astfel nct, hiperglicemia mamei are ca efect apariia hiperglicemiei la ft. Secundar acestei hiperglicemii, apare hiperinsulinismul la ft. Insulina (hormon anabolizant) are un efect de stimulare a creterii fetale (macrosomie = copil cu greutate mai mare de 4000 de grame). Datorit distribuiei predominant tronculare a esutului adipos la aceti copii, cel mai mare risc legat de macrosomie este distocia de umr ce poate aprea n cazul unei naterii pe cale vaginal. De aceea, mamele cu diabet gestaional au indicaie de natere prin cezarian.
Exist riscul hipoglicemiei nou-nscutului n primele ore dup natere, deoarece extrauterin copilul are hiperinsulinism fr hiperglicemie.
La prima vizit prenatal este obligatorie stabilirea riscului pentru diabet gestaional. Femeile cu risc foarte crescut vor fi testate imediat (primul trimestru) pentru prezena diabetului zaharat gestaional, conform standardelor de testare pentru aduli (glicemie a jeun i eventual TTGO cu 75 grame glucoz). Femei cu risc foarte crescut sunt cele care prezint: 1. Obezitate sever 2. Antecedente personale de diabet gestaional sau copil macrosom
3. Glicozurie
4. Sindromul ovarelor polichistice 5. Istoric familiar puternic de diabet zaharat tip 2.
Deoarece riscul dezvoltrii diabetului gestaional este mai mare ncepnd cu trimestrul al II lea, toate gravidele vor efectua screening pentru detectarea diabetului gestaional n intervalul delimitat de sptmna 24 i sptmna 28 de vrst gestaional. (Convenia actual - Vrsta gestaional se calculeaz ncepnd cu prima zi a ultimei menstruaii). Acest screening este obligatoriu i pentru femeile cu risc foarte nalt ce au prezentat rezultate normale la testarea efectuat la nceputul sarcinii. Exist femei cu risc foarte sczut pentru apariia diabetului gestaional, ce nu necesit efectuarea screeningului din sptmna 24 28.
Femei cu risc foarte sczut pentru dezvoltarea diabetului gestaional sunt acelea care ntrunesc toate criteriile urmatoare: 1. vrsta mai mic de 25 ani 2. greutate corporala normal nainte de sarcin 3. nici o rud de gradul unu cu diabet zaharat 4. fr antecedente personale de IFG sau IGT 5. fr antecedente de nateri premature, avorturi spontane, copii macrosomi (> 4000 grame) 6. S nu aparin unui grup etnic cu prevalen crescut de diabet zaharat ( Romi, Negri etc).
American Diabetes Association recomand testarea femeilor cu diabet gestaional la 6 12 sptmni dup natere. Testarea va include msurarea glicemiei bazale i eventual un TTGO cu 75 grame de glucoz. Femeile cu rezultate normale vor fi retestate o dat la 3 ani. Pacientele cu toleran alterat la glucoz vor fi testate anual.
Testul OSullivan
Este testul screening reomandat pentru toate femeiele nsrcinate cu vrst gestaional 24 28 de sptmni. Pentru efectuarea testului nu este necesar repausul alimentar.
Se recolteaz glicemia bazal i glicemia la o or dup ncrcarea cu 50 g de glucoz. Dac glicemia la o ora este > 130 mg/dl atunci testul este considerat modificat i pacienta va trebui s efectueze un TTGO cu 100g glucoz la 3 ore.
TTGO cu 100 grame glucoz

Testul efectueaz n condiii de repaus alimentar de cel puin 8 ore dar nu mai mult de 16 ore nainte de test, timp n care se permite consumul de ap ( nu alte lichide). Pe parcursul testului pacienta nu va efectua efort fizic i nu va fuma.
Iniial se recolteaz o proba bazal de snge venos.

Apoi se inger n timp de maxim 5 minute o soluie de glucoz anhidr dizolvat in 250 ml de ap. Pentru femeile nsrcinate se dizolva 100 g glucoz anhidr.
Diabetul gestaional se diagnosticheaz daca la TTGO la 100 g glucoza se obin urmtoarele valori: conform Clinical
Practice Recomandation - American Diabetes Association 2008
A jeun mg/dl >95
La o ora mg/dl La 2 ore mg/dl La 3 ore mg/dl > 180 > 155 > 140
Se diagnosticheaz diabetul gestaional dac dou sau mai multe glicemii depesc valorile de mai sus
Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana ION
Definirea termenilor Surse de ioni de hidrogen Apararea impotriva variatiilor concentratiilor ionilor de hidrogen
Sistemele tampon ale organismului Rolul plamanilor in echilibrul acido-bazic Rolul rinichiului in echilibrul acido-bazic
Anomaliile clinice ale echilibrului acido-bazic

I. Tulburri acido-bazice metabolice II. Tulburri acido-bazice respiratorii
Definirea termenilor
Echilibrul acido-bazic este dat de concentratiei ionilor de H+ Masura concentratia ionilor de H+ este exprimata cu ajutorul pH-ului:
pH = - log (conc H+)
Valorile normale ale pH-ului pentru organismul uman sunt reprezentate de 7,35 7,45
Acidoza reprezinta scaderea pH-ului sub limita de 7,35

Stadiul acidozei I II III IV Usoara Moderata Avansata Severa Limitele pH-ului 7,35 7,10 7,10 6,92 6,92 6,8 6,8 6,7
Limita inferioara a pH-ului care este incompatibila cu viata este dezbatuta, fiind sub 6,9 - 6,7.
Alcaloza este reprezentata de cresterea pH-ului peste 7,45

Stadiul alcalozei I II III IV Usoara Moderata Avansata Severa Limitele pH-ului 7,45 7,52 7,52 7,59 7,59 7,68 7,68 7,80
Limita superioara a pH-ului care devine incompatibila cu viata este dezbatuta fiind peste 7,8 - 8.
Din punct de vedere etiologic dezechilibrele acidobazice pot fi:
Simple atunci cand exista un singur factor etiologic primar al dezechilibrului; Complexe (mixte) cand sunt prezente mai multe tulburari ale echilibrului acido-bazic simultan, datorita unor factori etiologici primari multipli;
Din punct de vedere al compensarii dezechilibrele acido-bazice pot fi:
Compensate atunci cand tulburarea primara determina activarea mecanismelor compensatorii pulmonare sau renale; Necompensate cand tulburarea initiala nu declanseaza mecanismele compensatorii;
Decompensate cand mecanismele compensatorii nu pot echilibra tulburarea primara severa;
Surse de ioni de hidrogen
Degradarea proteinelor cu eliberare de acizi in spatiul extracelular;
Glicoliza aeroba sau anaeroba cu formarea de H+, acizi si CO2

Metabolizarea acizilor grasi cu formarea de acizi organici, corpi cetonici si CO2
Apararea impotriva variatiilor concentratiilor ionilor de hidrogen

Sistemele tampon sunt acele sisteme care pot ceda sau pot accepta ioni de H+, neutralizand o incarcatura acida/bazica excesiva. Structura sistemelor tampon este formata dintro mixtura de acid slab cu baza conjugata. Functia sistemelor tampon este de a limita, prin interventie imediata, variatiile pH-ului. Sisteme tampon:
Sistemul tampon al bicarbonatilor Sistemul tampon al fosfatilor
Sistemul tampon al proteinelor
cel mai important sistem tampon
concentraiile plasmatice normale componentelor sistemului sunt mari:

NaHCO3 = 24 mEq/l H2CO3 = 1,2 mEq/l raportul normal NaHCO3 / H2CO3 = 20/1
ale
activitatea sa este asociat cu activitatea sistemului tampon al hemoglobinelor (mecanismul de membran Hamburger) componentele sale au o concentraie plasmatic dependent de activitatea renal (NaHCO3) i
Din acidul slab H2PO4 (dihidrogenfosfat) i baza slab HPO4 (monohidrogenfosfat): HCl + Na2HPO4 NaH2PO4 + NaCl NaOH + NaH2PO4 Na2HPO4 + H2O Componentele acestuia se afl n concentraii plasmatice foarte mici (2mEq/l)
Activitatea de tamponare a acestui sistem este neglijabil

Sistem foarte eficient n mediul intracelular i n urin
Proteinele plasmatice i intracelulare sunt cele mai puternice i mai diverse sisteme tampon din organism
Amino-acizii se comport att ca baze ct i ca acizi (caracter amfoter), n funcie de tipul gruprii:
gruparea NH2 are caracter bazic slab (acceptor de H) gruparea COOH are caracter acid slab (donor de H)
H+ este generat la nivelul tesuturilor din disocierea H2CO3 produs din reactia CO2 cu H2O Legarea H+ la Hb (Hemoglobina) se face la resturile de histidina, la nivelul ciclurilor imidazol. Pe masura ce H+Hb capteaza O2 la nivel pulmonar Hb elibereaza H+ legand O2 H+ se leaga de HCO3- formand H2CO3 ce elibereaza CO2
HCO3O2
H2CO3
H+
CO2 (expirat)
Hb
O2 O2
Sistemele tampon limiteaz dar nu se opun variaiilor pH-ului plasmatic. Variaiile pH-ului plasmatic sunt determinate de variaiile concentraiilor plasmatice ale componentelor sistemelor tampon:
n cazul agresiunilor reprezentate de acizi tari, acidoza apare ca urmare a creterii concentraiei H2CO3 (componenta acid a sistemului tampon) n cazul agresiunilor reprezentate de baze tari, alcaloza apare ca urmare a creterii concentraiei NaHCO3 (componenta bazic a sistemului tampon)
Sistemele tampon limiteaz dar nu se opun variaiilor pH-ului plasmatic. Variaiile pH-ului plasmatic sunt determinate de variaiile concentraiilor plasmatice ale componentelor sistemelor tampon:
n cazul agresiunilor reprezentate de acizi tari, acidoza apare ca urmare a creterii concentraiei H2CO3 (componenta acid a sistemului tampon) n cazul agresiunilor reprezentate de baze tari, alcaloza apare ca urmare a creterii concentraiei NaHCO3 (componenta bazic a sistemului tampon)
Restabilirea valorilor normale ale pH-ului plasmatic se realizeaz prin activitatea renal sau respiratorie i implic modificarea concentraiei plasmatice a componentelor sistemului tampon bicarbonat de sodiu / acid carbonic:
rinichiul
(mpreun cu sistemul tampon al Hb) controleaz concentraia plasmatic a NaHCO3
plmnul controleaz concentraia plasmatic a H2CO3
Sistemele tampon reprezint calea comun prin care se produce att dereglarea ct i restabilirea echilibrului acido-bazic.
CO2 + H2O
H2CO3
H+ + HCO3-
Hiperventilatia scade concentratia ionilor de H+ Hipoventilatia creste concentratia ionilor de H+
Rinichii elimina sau retin Ionii H+ sau bicarbonat

Activitatea pulmonar, ca mecanism compensator n tulburrile echilibrului acido-bazic, intervine prin modificarea adaptativ a frecvenei i amplitudinii micrilor respiratorii. Centrul respirator se activeaz n 1-3 minute de la apariia unui dezechilibru acido-bazic.
Prin eliminarea unei cantiti crescute sau sczute de CO2, plmnul controleaz direct concentraia bicarbonailor n snge
Punte Centrii respiratorii Maduva spinarii
Prin hiperventilaie, crete eliminarea CO2, scade concentraia plasmatic a H2CO3 (alcaloz respiratorie)
Modificarea frecvenei i amplitudinii micrilor respiratorii se realizeaz prin modificarea activitii centrilor respiratori bulbari la nivelul crora exist chemoreceptori pentru CO2 si H+
Prin hipoventilaie, scade eliminarea CO2, crete concentraia plasmaticCO2 a CO2 CO CO22 Clreserea H2CO3 CO2 (acidoz2 2 CO CO
CO2 CO
Ventilatie alveolara
Efectul pH-ului sangvin asupra ratei ventilatiei alveolare
0 7 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5
pH
Guyton Fiziologie umana si mecanismele bolilor, editia 5-a W.B.SAUDERS
Cresterea productiei celulare a CO2 CO2 + H2O H2CO3
H2CO3 H+
H+ + HCO3acidoza; pH scade
H+ stimuleaza centrii respiratori de la nivel central Creste frecventa si aplitudinea respiratiei
Creste CO2 eliminat prin plamani
pH creste spre normal

Leonard R. Jonson - Essential Medical Physiology 3th edition, Elsevier Academic Press
Perioad de laten mai mare (ore sau zile) Reprezint singurul mecanism ce definitiveaz compensarea tulburrilor acido-bazice Intervenia rinichiului n compensarea acido-bazic are loc prin: 1. reabsorbia tubular a ionilor bicarbonat (HCO3-) cuplat cu excreia H+ 2. excreia H+ sub forma aciditii titrabile (fosfat monosodic) prin care se elimin zilnic 10-30 mEq H+/l 3. excreia H sub form de sruri amoniacale (n special NH4Cl) prin care se elimin zilnic 30-50 mEqH+/l
Leonard R. Jonson - Essential Medical Physiology 3th edition, Elsevier Academic Press
Glutamina
Glutaminaza
NH3 + CO2 + H2O
NH4+
H+ NH3 NH4
+
Na+ H+
NH3
NH3 H CO 2 3 H+ HCO3-
NH4+ Na+
Na+
NaHCO3
Tub contort proximal
NH4+
Acidoza
Raspuns compensator
H+ K+ celula
Efect - H+ este tamponat intracelular
- Hiperpotasemie
Alcaloza
Raspuns compensator
H+
Efect - Tendinta de a corecta alcaloza
K+
cell
- Hipopotasemie
Anomaliile clinice ale echilibrului acidobazic

A. Acidoze metabolice 1. Clasificare fiziopatologic: Tip 1 de acidoz metabolic (prin consum crescut de bicarbonat, n condiiile acumulrii excesive de H+) a. Producie tisular crescut / aport exogen de acizi tari nevolatili b. Scderea eliminrii renale a H Tip 2 de acidoz metabolic (prin pierderi de bicarbonat) a. pierderi de HCO3 pe cale digestiv b. pierderi de HCO3 pe care renal 2. Clasificarea paraclinic Acidoze metabolice cu deficit anionic crescut acidoze lactice; acidocetoza diabetic Acidoze cu deficit anionic normal acidoze renale tubulare (ART) acidoze prin pierderi de HCO3B. Alcaloze metabolice 1. Alcaloze metabolice prin pierderi primare de H (vrsturi incoercibile) 2. Alcaloze metabolice prin acumulare primar de HCO3- (hiperaldosteronism)
Tip 1 de acidoz metabolic (prin consum crescut de bicarbonat, n condiiile acumulrii excesive de H+) a. Producie tisular crescut / aport exogen de acizi nevolatili b. Scderea eliminrii renale a H Tip 2 de acidoz metabolic (prin pierderi de bicarbonat) tari
a. pierderi de HCO3 pe cale digestiv

b. pierderi de HCO3 pe care renal
acidoz lactic
hipoxie oc hipovolemic oc septic anemie
substane toxice
etanol metanol etilenglicol medicamente
acidocetoz
diabet malnutriie
Acumulare de H+ consumul bicarbonatului plasmatic
acidoze renale tubulare (ART)

tip 1 distala tip 2 proximala tip 3 mixta tip 4 deficit de aldosteron
insuficien renal
Acumulare de H+ consumul bicarbonatului plasmatic
a.
pe cale digestiv

diarei profuze (holera) fistule biliare, pancreatice sau intestinale aprute post-chirurgical
b. pierderi de HCO3 pe cale renal

insuficiena renal cronic (forme avansate) hipoaldosteronism (boala Addison sau insuficiena corticosuprarenal)
Tip 1 de acidoz metabolic (prin consum crescut de bicarbonat, n condiiile acumulrii excesive de H+) a. Producie tisular crescut / aport exogen de acizi nevolatili b. Scderea eliminrii renale a H Tip 2 de acidoz metabolic (prin pierderi de bicarbonat) tari
a. pierderi de HCO3 pe cale digestiv

b. pierderi de HCO3 pe care renal
a. acidoze metabolice cu deficit anionic crescut (n acest tip de acidoze poate exista i deshidratare dar aceasta ocup un loc secundar)
acidoze lactice
acidocetoza diabetic etc.
b. acidoze cu deficit anionic normal (acidoze hipercloremice)

acidoze renale tubulare (ART) acidoze prin pierderi de HCO3- pe cale renal sau digestiv
Acidozele lactice se caracterizeaz prin:
pH-ul sczut; scderea concentraiei HCO3-;
creterea concentraiei acidului lactic (peste 2 mmol/l);

deficit anionic crescut.
Glucoza exogena
Glicogen endogen
Glucoza
DHAP Glicerol Trigliceride Acizi Grasi Alanina
Lactat
Piruvat
NAD
Corpi cetonici
Acetil
Ciclul Krebs ATP, CO2, H2O
Acidul lactic (AL) este produsul final al glicolizei anaerobe. AL provine din transformarea anaerob a acidului piruvic
Glicoliza
NAD H CoA
Producia de AL depinde de: producia de AP (direct proporional) concentraia de NADH (direct proporional) concentraia de NAD (invers proporional) AL = NADH / NAD * AP Din aceast relaie, rezult 2 clase de acidoze lactice:
acidoza lactic de tip A, cu raport crescut NADH/NAD (potenial redox)

acidoza lactic de tip B, prin creterea produciei de AP
n acidoza lactic de tip A:

raportul NADH / NAD este crescut;
raportul AL / AP este mult crescut (peste 10:1); cea mai mare parte din cantitatea de AP este transformat
n AL ce se acumuleaz.
Cauza acidozei lactice de tip A este hipoxia tisular sever ce poate aprea n situaii patologice diverse:
stri de oc;
insuficien respiratorie; insuficien cardiac; anemii severe etc.
n acidoza lactic de tip B:
raportul NADH / NAD este normal (oxigenarea tisular este normal); raport AL / AP este sub 10:1 apare o producie crescut de AP.
Cantitatea crescut de AP se poate explica prin 3 mecanisme:
intensificarea glicolizei; scderea utilizrii AP n ciclul Krebs; scderea utilizrii AP (dar i a AL) n gluconeogenez.
Acidoza lactic de tip B este o acidoz de intensitate
A fost discutata pe larg in capitolul de metabolism glucidic
ART sunt caracterizate prin alterarea secreiei ionilor de H n nefronul distal sau a reabsorbiei HCO3 ce induc o acidoz metabolic ce are o evoluie cronic. Exista 4 tipuri de ART:

Tip 1 distala
Tip 2 proximala Tip 3 mixta
Datorata unui defect la nivelul celulei tubulare:

scade producia de ATP (scderea numrului de pompe de H-ATP-az) scade activitatea pompelor de protoni, cu dispariia gradientului electric sau chimic exist o permeabilitate anormal a epiteliului tubular (este afectat retrodifuzia H)
Etiologia
ART primar, apare n special la femei ART secundar nefropatii tubulo-interstiiale: pielonefrite cronice, medicamentoase (tratament cu amfotericina B, compusi cu litiu), toxice etc. boli autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom Sjogren) rinichi polichistic transplant renal nefrocalcinoz
ART tip I evolueaz n trei faze:

1. faza de instalare a acidozei metabolice:
2. faza de asociere a acidozei metabolice cu hiperaldosteronism
secundar:
3. faza de afectare a funciei renale
acidoz metabolic
hiperaldosteronism secundar
hiperparatiroidism secundar
Scderea capacitii de eliminare renal a H+ induce un

exces plasmatic de H+ tamponat de:
sistemul tampon bicarbonat / acid carbonic (crete reabsorbia de bicarbonat la nivel renal)
sistemele tampon celulare, cu ieirea K+ din celule
(hiperpotasemie)
sistemele tampon osoase, cu demineralizare osoas
scade capacitatea de reabsorbtie a bicarbonatului de sodiu

deshidratare i hipovolemie hiperaldosteronismul secundar:
creterea reabsorbiei tubulare de Na creterea reabsorbiei tubulare de Cl, cu hipercloremie;
creterea
eliminrii de K, cu hipopotasemie (slabiciune
musculara, hiporeflexie, paralizie)
Scade mult capacitatea de reabsorbie a HCO3- i a Ca, cu creterea eliminrii de Ca (hipercalciurie)
Hipercalciuria are consecine urinare, cu precipitare de sruri de Ca (litiaz urinar, nefrocalcinoz papilar) i consecine sistemice (hipocalcemie)
Hipocalcemia stimuleaz secreia de parathormon

(hiperparatiroidism secundar) care induce
demineralizare
osoas
(osteodistrofie
renal
Modificari:
deficit parial de eliminare a H prin deficit de anhidraz carbonic Scade capacitatea tubilor proximali de reabsorbtie a HCO3 Etiologia ART proximale afectiuni ereditare (sindrom Fanconi, intoleranta la fructoza, boala Wilson, sindrom Lowe) mielom multiplu traumatism renal intoxicatie cu metale grele tratament medicamentos cu acetazolamida, sulfamide, tetraciclina expirata, streptozocina
ART tip 4 apare ca un deficit de aldosteron prin lipsa de rspuns al tubilor distali la aldosteron, cu scderea excreiei de K (cu hiperpotasemie) si acidoz metabolic prin scderea excreiei de ioni de H a rinichiului. Etiologia ART tip 4: asociat cu IR usoar la adulii cu

DZ nefropatie HIV afectare renal interstitial (LES, siclemie)
medicamente ce interfer cu axa reninaldosteron-tub renal (diuretice care economisesc K, AINS, IEC, trimetoprim etc.)
A. pierderi de HCO3- pe cale digestiv n aceste condiii (pierderi hidroelectrolitice), se instaleaz:

tulburarea acido-bazic (acidoza metabolic); tulburarea hidroelectrolitic (deshidratarea).
B. pierderi de HCO3- pe cale renal Hipoaldosteronismul primar din insuficiena CSR (boala Addison) are trei consecine:
scade reabsorbia tubular de Na i, secundar, de ap, cu deshidratare i hipovolemie scade excreia tubular de H, cu acidoz metabolic scade excreia tubular de K, cu hiperpotasemie
I.
Alcaloze metabolice prin pierderi primare de H:
vrsturi incoercibile (stenoz piloric, spasm piloric, peritonite etc.) vrsturi provocate (aspiraii i splturi gastrice)
II. Alcaloze metabolice prin acumulri primare de HCO3hiperaldosteronismul primar (boala Conn):
creterea reabsorbiei Na (sub form de bicarbonat de sodiu) creterea excreiei de H (alcaloz metabolic) creterea excreiei de K (hipopotasemie)
Anomaliile clinice ale echilibrului acido-bazic

este rezultatul hipoventilaiei alveolare globale Consecinele hipoventilaiei alveolare globale sunt:
hipercapnia determin acidoz respiratorie, puin important hipoxia determin acidoz metabolic lactic de tip A (prin
creterea raportului NADH / NAD)
Compensarea renal const n:

creterea reabsorbiei de HCO3- prin creterea activitii anhidrazei carbonice renale (stimulat de hipercapnie) creterea excreiei de H sub form de aciditate titrabil (urin foarte acid)
Este rezultatul hiperventilaiei alveolare globale Cosecintele hiperventilaiei sunt hipocapnie i alcaloz respiratorie (scade concentraia plasmatic a H2CO3).
Compensarea se face doar prin scderea HCO3- explicat prin:
hipocapnia scade activitatea anhidrazei carbonice, eritrocitar (HCO3plasmatic trece n eritrocit) i renal (scade reabsorbia renal de HCO3- i eliminarea de H) cnd concentraia plasmatic a H scade foarte mult, H din celul trec n interstiii i apoi n circulaie unde consum HCO3-.
Eaton DC, Pooler JP: Vanders Renal Phisiology 7th edition, McGraw-Hill Leonard R. Jonson - Essential Medical Physiology 3th edition, Elsevier Academic Press Guyton Fiziologie umana si mecanismele bolilor, editia 5-a W.B.Sauders Ashfaq Hasan: Handbook of blood gas / acid-base interpretation. Springer
Apa constituentul principal al organismului uman.
Procentul de ap coninut de esutul muscular i organele solide este mai mare dect cel de la nivelul esutului adipos i oaselor. La adulii tineri, sntoi, de sex masculin apa reprezint aproximativ 60% din greutatea corporal (18% proteine, 7% minerale i 15% lipide).
La adulii tineri, sntoi, de sex feminin apa reprezint aproximativ 50% din greutate (cantitatea medie de esut adipos mai mare dect la brbai, cantitatea medie de esut muscular mai redus).
La nou nscui 80% din greutatea corporal este reprezentat de apa total din organism procentul scade spre 65% pn la mplinirea vrstei de 1 an. Odat cu naintarea n vrst coninutul n ap scade pn la 45% - scade capacitatea renal de concentrare a urinei prin degenerescen tubular i rezisten parial la aciunea hormonului antidiuretic (ADH); scade masa muscular; scade aportul de ap prin scderea sensibilitii osmoreceptorilor.
Persoanele obeze procent de ap cu 10-20% mai puin dect normoponderalii.
Echilibrul apei n organismul uman

Aport de ap exogen
~2,2 litri
Apa rezultat din metabolismul celular

~ 0,3 litri
Pierderi de ap prin urin ~ 1,5 litri Minim fiziologic pentru a menine excreia de solvii necesar homeostaziei (~ 600 mOsmoli) 0,5 litri Osmolalitatea urinar maxim 1200 mOsm/kgH2O
+
Pierderi de ap prin fecale ~ 0,1 litri Pierderi de ap prin piele (esenial n meninerea temperaturii centrale) i respiraie ~ 0,9 litri
2/3 din totalul de ap din organism se gsesc la nivelul compartimentului intracelular (40% din greutate) - IC
1/3 din totalul de ap din organism se gasete la nivel extracelular (20% din greutate) - EC Compartimentul fluid extracelular este reprezentat de:
Plasm coninutul n ap reprezint 4,5% din greutatea corporal Lichid interstiial - coninutul n ap reprezint 15% din greutate Alte fluide lichid cerebrospinal, lichid sinovial, umori oculare, secreii gastrointestinale, etc.
Apa - solvent universal - molecul polar ce permite dizolvarea unei varieti de atomi i molecule ncrcate electric.
Fiind o molecul polar permite formarea de legturi de hidrogen ntre moleculele de ap ceea ce genereaz urmtoarele avantaje fiziologice:
tensiune de suprafa ridicat,

capacitatea crescut de transfer a cldurii capacitatea crescut de conducere a curentului.
Osmoza - difuzia unui solvent printr-o membrana cu permeabilitate selectiv (impermeabil la solvii), care separ soluii de diferite concentraii, spre soluia cu o concentraie mai crescut de solvii. Presiunea necesar pentru a preveni migrarea solventului spre compartimentul cu concentraie de solvii mai mare presiune osmotic - depinde de numrul de particule osmotic active din soluie (osmoli) ce nu pot difuza prin membrana separatoare. Osmolaritatea numrul de osmoli la litru de soluie -depinde de volumul diverilor solvii i de temperatur.
Osmolalitatea numrul de osmoli la kilogram de solvent nu depinde de volumul diverilor solvii sau de temperatur) n organismul uman substanele osmotic active sunt dizolvate n ap - densitatea apei este 1 - Osmolalitatea se poate exprima i n Osmoli la litru de ap. Solviii se pot clasifica n:
Electrolii substane care disociaz n ap n echivalenii lor anioni i cationi - srurile anorganice, acizii, bazele Non-electrolii glucoza, creatinina, lipide, uree, etc
Tendina natural meninere echilibru osmotic (Osmolalitate extracelular = Osmolalitate intracelular). Solviii din spaiul EC sunt diferii (concentraie, structur) de cei din compartimentul IC datorit permeabilitii selective a membranelor celulare, prezenei transportorilor i pompelor active. Exist astfel un gradient de presiune osmotic ntre cele dou compartimente ce determin osmoza apei pentru meninerea echilibrului osmotic volumul de ap dintr-un compartiment depinde de compoziia i concentraia de solvii.
Sursa: Ganong's Review of Medical Physiology 23rd Edition, http//www.accessmedicine.com
Lichidul intravascular (plasma) rol de transport al nutrienilor celulari, electroliilor i metaboliilor celulari. Fiziologic n spaiul interstiial apa nu este liber ci se asociaz cu proteoglicanii formnd un gel. Difuzeaz prin jonciunile intercelulare endoteliale ale peretelui capilar (un strat de celule endotelilale i membrana lor bazal) - oxigenul, CO2, apa, substanele liposolubile, substanele hidrosolubile cu greutate molecular mic (Na, Cl, glucoz)
Compoziia n electrolii a plasmei i a interstiiului este identic electroliii difuzeaz, prin jonciunile intercelulare endoteliale, din plasm n interstiiu. Jonciunile intercelulare endoteliale nu permit pasajul proteinelor plasmatice singurii solvii osmotic activ diferii ntre plasm i interstiiu. Schimburile de ap prin peretele capilar, ntre vas i interstiiu, depind de: gradientul de presiune hidrostatic gradientul de presiune coloid-osmotic (proteine plasmatice)
Gradientul net de presiune determin deplasarea fluidului la captul arterial al capilarului spre esuturi i la captul venos spre spaiul intravascular. Magnitudinea gradientului de presiune la nivel capt arterial difer n funcie de esut, fiind influenat i de tonusul sfincterului precapilar: La nivel glomerular capilare cu presiune crescut tonus sczut La nivel muchi capilare cu presiune sczut tonus crescut. Spaiul interstiial este drenat de vasele limfatice n sistemul venos (intravascular).
Schimburile ntre spaiul EC i compartimentul IC au loc prin urmtoarele mecanisme: Difuziune pasiv - direct prin bistratul lipidic al membranei celulare - oxigenul, CO2, apa, substanele liposolubile Prin canalele membranare (structural sunt proteine) Na, K, Ca Difuziune facilitat de un transportor transmembranar (structural sunt proteine) glucoz, aminoacizi Micarea apei ntre compartimentul EC i cel IC depinde de gradientul de presiune osmotic rezultat prin compoziia i concentraia diferit a solviilor n cele dou sectoare.
Proteinele (anioni) intracelulare contribuie la presiunea osmotic a acestui sector. Interstiiul proteine puine - pentru meninerea echilibrului osmotic (prevenire ptrundere n exces a apei interstiiale la nivel intracelular edem celular) este necesar o distribuie diferit ntre cele dou sectoare a altor ioni osmotic activi. Meninerea distribuiei normale a ionilor ntre cele dou compartimente depinde de activitatea pompei de sodiu ATP-aza Na+/ K+ ATP-aza Na+/ K+ - export 3 Na+ extracelular i import 2 K+ intracelular.
Principalul determinant al presiunii osmotice n spaiul EC este Na iar n spaiul IC este K. Efectul Donan Dac n dou compartimente separate de o membran exist ioni difuzabil i ioni nedifuzabili, atunci ionii difuzabili de aceai valen cu cei nedifuzabili traverseaz membrana, iar ionii difuzabili de valen opus nu o traverseaz pentru realizarea unui echilibru electric. Potenialul membranar de repaus ncrcare negativ a feei interne a membranei celulare este meninut, mpotriva efectului Donan, prin activitatea ATP-aza Na+/ K+.
Exp: K are tendina s prseasc celula conform gradientului su chimic dar s ptrund n celul conform gradientului electric
Centrul hipotalamic al setei este stimulat de: Scdere a volumului plasmatic cu 10-15% Cretere a osmolaritii plasmatice (N: 284 295 mOsm/kg H2O) cu 1-2% Prin intermediul angiotensinei II (se activeaz prin scderea TA) Uscarea mucoasei bucale
Centrul hipotalamic al setei este inhibat de:

Umidificarea mucoasei bucale Activarea receptorilor de ntindere de la nivelul stomacului i intestinului Scderea osmolaritii plasmatice
Crete osmolaritatea plasmatic Cu 1-2%
Scade volumul plasmatic Scade tensiunea arterial (cu 10 -15%)
Stimulai osmoreceptorii hipotalamici Sinteza ADH n hipotalamus
Stimulat eliberarea ADH la nivelul hipofizei posterioare
Stimulai baroreceptori atriali, arc aortic, artere carotidiene
ADH - rec V2 tubi renali colectori, stimuleaz inseria aquaporinelor n membranele celulare crescnd reabsorbia de ap
Scade osmolaritatea plasmatic
Cantitatea de ap i cantitatea de Na din organism sunt reglate prin mecanisme diferite. Aldosteron - efect precoce (la < 1 or de la secreie) crete numrul de canale de Na amilorid sensibile deschise de la nivelul membranei apicale a tubilor colectori i contori distali. Aldosteron - efect tardiv (la 6-24 h de la secreie) activare ATPaza Na+/ K+ de la nivelul membranei bazolaterale crete excreie urinar de K+ . Aldosteron - crete expresie ATP-aza H+ la nivelul membranei apicale i activitatea transportorului Cl-/HCO3- membran bazolateral celule intercalate crete excreie urinar de H+.
Sursa: Ganong's Review of Medical Physiology 23rd Edition, http//www.accessmedicine.com
Aldosteron secretat de zona glomerular a corticosuprarenalei sub control potasemie i sistem renin - angiotensin.
Eliberarea reninei n circulaie (celule musculare juxtaglomerulare arteriole aferente) controlat de trei efectori principali: baroreceptorii din peretele arteriolelor aferente stimulai de scderea presiunii de perfuzie arteriolare. receptorii cardiaci i sistemici ce activeaz sistemul nervos simpatic cretere catecolamine circulante stimulare celule juxtaglomerulare prin receptorii 1-adrenergici
celulele de la nivel macula densa (celule musculare specializate de la nivel ram ascendent ans Henle) stimulate de reducerea concentraiei de Na+ i Cl din fluidul tubular. Angiotensina II are urmtoarele efecte:
vasocontricie, stimulare sintez aldosteron de ctre corticosuprarenal, stimulare secreie ADH dac se asociaz cu creteri ale osmolalitii plasmatice.
Crete secreie renin i activare angiotensin II
Crete eliberare aldosteron

+
Osm. plasmatic crescut
Crete eliberare ADH
Scade volum sanguin Scade tensiunea arterial
Stimulat centrul setei
Scade volumul extracelular

Homeostazie alterat
Scad eliminrile renale de ap Crete retenia renal de Na i ap
Volum extracelular normal
Peptidul natriuretic atrial sintetizat de celulele cardiace atriale. Stimulul cel mai important pentru eliberarea PNA n circulaie este distensia atrial.
Efectele PNA:
crete excreia renal de Na prin: creterea ratei de filtrare glomerular relaxare arteriole aferente scderea reabsorbiei sodiului la nivelul tubilor proximali inhib secreia de renin, aldosteron i ADH vasodilataie, cu scderea TA.
Peptidul natriuretic cerebral - izolat iniial din creierul de porc La om sintetizat de celulele cardiace ventriculare - efecte similare PNA. Peptidul natriuretic de tip C se sintetizeaz, n principal, la nivel SNC, are o activitate natriuretic i diuretic redus, dar este un vasodilatator puternic.
Crete eliberare Peptid natriuretic atrial
Scade eliberare aldosteron
Scade eliberare ADH Crete volum sanguin Distensie atrial Inhibat centrul setei Crete volumul extracelular Prin aport de apa sau de apa i sare
Homeostazie alterat
Cresc eliminrile renale de ap Cresc pierderile renale de Na
Hipertonia osmotic extracelular Hipernatremic Hiperglicemic Acumularea n exces de ali osmoli activi uremie, etanol, metanol, corpi cetonici, etc. Hipotonia osmotic extracelular Hipotonia osmotic prin hiponatremie absolut Hipotonia osmotic prin hiponatremie relativ
Hipernatremie - concentraie seric a Na >145 mEq/L (N: 135145 mEq/L)

90% din capitalul total de sodiu este EC volumul de fluid EC este o reflexie a coninutului total de Na din organism.
Na mEq/l uree ,glucoza mg/dl
Osm plasmatic = 2 Na+ + glucoz/18 + Uree/28
n condiii fiziologice glucoza i uree osmoli ineficeni membranele celulare sunt permeabile pentru aceste substane.
Hipernatremia de obicei uoar deoarece setea este un rspuns potent la hiperosmolaritate, aportul exogen adecvat de ap prevenind instalare hipernatremie simptomatic.
Hipernatremie simptomatic au n general afectat mecanismul setei osmoreceptori hipotalamici prin ocluzii vasculare, ateroscleroz cerebral, tumori, boli granulomatoase - sau au acces restricionat la ap copii mici, persoane cu dizabiliti, plgi maxilo-faciale, stenoze esofagiene, trismus la bolnavii cu tetanos, afeciuni psihice, hidrofobie la bolnavii cu rabie. n practic, majoritatea cazurilor - Hipernatremie relativ (pierderi din sectorul extracelular predominant de ap fa de Na) Hipernatremie absolut (acumulare predominant de Na fa de ap) administrarea inadecvat de soluii hipertone de NaCl 3% sau NaHCO3 7,5% sau administrarea de sare n formulele de lapte ale nou-nscuilor; hiperaldosteronism primar; sdr Cushing
Tulburare hidric mixt - hiperhidratare extracelular cu deshidratare intracelular datorit gradientului osmotic generat de creterea Osmolalitii extracelulare Hipernatremie hipervolemic expansiune volum extracelular datorit stimulrii osmoreceptori cu cretere secreie ADH ceea ce determin excreie minim volum urinar cu Osmolalitate urinar maxim.
Natriurez Na urinar crescut (>20 mEq/l)

NB: hipernatremia scade eliberarea de insulin (ATP-aza Na+/ K+ blocat) hiperglicemie ce agraveaz hiperosmolalitatea.
Consecine fiziopatologice ale creterii volum EC: Cretere debit cardiac, presiune venoas central HTA, accidente vasculare hemoragice, insuficien ventricular stng, edem pulmonar acut.
Acumularea hidrosalin interstiial poate favoriza apariia edemelor.
Consecine fiziopatologice ale deshidratrii IC:

Scderea de volum a celulelor cerebrale poate determina traciunea cu ruperea venelor cerebrale i apariia de hemoragii focale intracerebrale sau subarahnoidiene Clinic de la agitaie, iritabilitate, hiperreflexie, hipertermie la letargie, convulsii, com, deces.
Simptomatologia apare de obicei la Na < 160 mEq/L, dar se coreleaz mai ales cu rata de eflux al apei de la nivelul celulelor SNC dect cu nivelul absolut al hipernatremiei. Afectare neurologic sever dezvolt pacienii cu instalare acut a hipernatremiei.
Hipernatremia cronic (instalat pe parcursul a mai mult de 24 48 ore) este mai bine tolerat deoarece permite apariia fenomenului de adaptare osmotic la nivelul celulelor cerebrale. Adaptare osmotic la nivel celule cerebrale sintez i import de osmolii (inozitol, glutamin, taurin) cu cretere osmolalitate intracelular i evitare deshidratare IC
Apa este distribuit ntre IC i EC n raport de 2:1 - pierderea unei cantiti de ap fr solvii va determina deshidratare dubl a IC fa de EC. Termenul tonicitate se folosete pentru a descrie osmolalitatea unui fluid raportat la osmolalitatea plasmei (aceeai osmolalitate - izoton). Hipernatremie cu un capital total de Na sczut pierdere de ap i sodiu (fluid hipoton ap mai mult dect sodiu) Hipernatremie cu un capital total de Na normal pierdere de ap.
Insuficien renal acut faza poliuric (faza de reluare a diurezei) poliurie neresponsiv la ADH cu pierdere de solvii n funcie de capitalul de Na anterior instalrii IRA (exp pierderi gastrointestinale) i de gradul de disfuncie tubular existent hipernatremie sau hiponatremie. Diuretice osmotice n exces Manitol, solvit osmotic activ, nonreabsorbabil, n tub proximal i ram ascendent ans Henle gradient osmotic ce mpiedic reabsorbie ap i ntr-o mai mic msur a Na. Deshidratare EC (hipovolemie) cu deshidratare IC (gradient osmotic i poliurie)
volum urinar crescut cu Osmolalitate urinar crescut (> 750 mOsm/l) i natriurez crescut (Na urinar > 20 mEq/l )
Hipernatremie cu un capital total de Na sczut pierderi extrarenale

Pierderi insensibile (piele, tract respirator): Febr, expunere la temperatur ridicat, exerciii intense lichidul sudoral este hipoton - pe msur ce transpiraia devine mai abundent coninutul de Na scade.
Pierderi gastrointestinale diaree osmotic (lactuloz, malabsorbie carbohidrai, boal celiac, gastroenterit viral cu afectare microvili intestinali i malabsorbie carbohidrai) pierderi de ap ce depesc pierderile de Na.
Deshidratare EC (hipovolemie) cu deshidratare IC (gradient osmotic i pierderi de ap).

Volum urinar minim cu Osmolalitate urinar maxim i natriurez sczut (Na urinar < 10 mEq/l ) secreie ADH crescut
Consecine fiziopatologice ale deshidratrii EC: hipotensiune arterial, tahicardie reflex; scderea debitului cardiac, cu hipoperfuzie tisular i hipoxie, oc hipovolemic i moarte; Mucoase uscate, globi oculari hipotoni, nfundai n orbite, persistena pliului cutanat Consecine fiziopatologice ale deshidratrii IC: Hemoragi focale intracerebrale sau subarahnoidiene Suferina SNC amplificat de hipoperfuzia i hipoxia cerebral, consecine ale hipovolemiei.
Cea mai frecvent cauz Diabetul insipid - incapacitatea rinichilor de a concentra urina poliurie hipoton. Exist 2 tipuri de diabet insipid: Central lipsa produciei de arginin-vasopresin (AVP = ADH) - traumatisme cerebrale, tumori (craniofaringiom), metastaze cerebrale, meningite, encefalite, hemoragii sau tromboze cerebrale, congenital.
Nefrogenic lipsa rspunsului renal la aciunea AVP - afectare structuri renale boala renal polichistic, siclemie, sarcoidoz, medicaie litiu, furosemid, gentamicin.
Poliurie volum urinar > 2,5 litri/zi Osmolalitate urinar sczut (< 300 mOsm/l) Dac mecanismul setei este intact i se asigur aport hidric adecvat pacientul nu dezvolt hiperosmolalitate palsmatic. Dac nu se asigur aport hidric adecvat deshidratare global (raport ap IC:EC = 2:1 dac se pierde 1 litru de ap pur se vor pierde 667 ml din IC i 333 ml din EC) Netratat evolueaz spre dilatare tubilor colectori, hidronefroz, insuficien renal.
Crete osmolalitatea plasmatic glucoza devine osmotic activ deoarece membranele celulare i pierd permeabilitate la glucoz secundar deficitului de insulin - deshidratare IC Glicozurie (glicemie > 180 mg/dl) deshidratare EC diurez osmotic (ap i sodiu - predominant ap). Natremia nu reflect capitalul total de sodiu deoarece la pacienii cu hiperglicemie apare transfer ap IC spre spaiul EC, iar deshidratarea stimuleaz setea cu aport de ap component de hipoNa diluional. Natremia corectat la fiecare cretere de 100 mg/dl a glicemiei se adaug la Na msurat 2,4 mEq/l.
HipoNa - concentraie seric a Na < 135 mEq/L
Pierderi de Na nsoite (prin efectul osmotic al Na) de pierderi hidrice - pierderea este predominant de Na:
Diuretice tiazidice n exces (hidroclotiazida) transportorul Na-Cl la nivel tub contort distal Diurez osmotic cu repleie selectiv de ap Vrsturi severe instalare alcaloz metabolic genereaz bicarbonaturie cu natriurez (Na urinar > 20 mEq/l). Paraclinic n funcie de gradul de deshidratare i de aportul de ap fr electrolii. Deficit de mineralocorticoizi inhib
Sindroame cu pierdere renal de sare
Deficit primar de mineralocorticoizi: Insuficiena corticosuprarenalian acut Cel mai frecvent la pacienii cu ICSR cronic sau ICSR secundar expui la un agent stressor puternic fr adaptare doze de substituie Sindromul Waterhouse-Friderichsen tromboze vene suprarenale cu hemoragie SR bilateral secundar septicemie cu CID - mai frecvent septicemia cu meningococ (80%)
Deficit primar de mineralocorticoizi:
Insuficiena corticosuprarenalian cronic (Boala Addison) pierdere gradual a corticalei SR deficit glucocorticoizi i mineralocorticoizi. Autoimun (80%) TBC diseminat (n trecut cea mai frecvent cauz), SIDA Boli infiltrative hemocromatoza, amiloidoza Metastaze, etc.
Deficit 21 hidroxilaz - Hiperplazia adrenal congenital acest deficit enzimatic genereaz acumularea de 17hidroxiprogesteron i sinteza de adrogeni n exces.
Deficit primar de mineralocorticoizi: Deficit 21 hidroxilaz cea mai frecvent form de Hiperplazia adrenal congenital
Hiperandrogenism virilizare fete, grade diferite pn la hermafrodism, n funcie de severitatea deficitului enzimatic.
Hiperandrogenism fete i biei pubertate precoce , maturizare epifize osoase prematur cu staur final joas. Deficitul de cortizol determin hipersecreie de ACTH hiperplazie corticosuprarenal. Deficit mineralocorticoizi sindrom de pierdere renal de sare hiponatremie, hiperpotasemie, acidoz, deshidratare
Deficit secundar de mineralocorticoizi:

Administrare cronic de heparin inhib secreia de aldosteron prin reducerea numrului i afinitii receptorilor pentru Angiotensin II din zona glomerulosa a CSR. AINS inhib eliberarea de renin. Se asociaz cu risc crescut de hiponatremie la atlei n probe de rezisten (exp. maraton) pierdere Na prin transpiraie cu aport prea mare de ap fr electrolii. Diabet zaharat complicat cu neuropatie diabetic insuficien de sistem nervos autonom defect de conversie prorenin renin i rspuns adrenergic inadecvat la schimbarea postural cu eliberare inadecvat de renin.
Sindroame cu pierdere renal de sare:
Pseudohipoaldosteronism tip I mutaii ale genelor receptorilor mineralocorticoizilor sau ale canalelor de sodiu amilorid sensibile apariie sporadic, autozomal recesiv sau autozomal dominant - rezisten la aciunea aldosteronului.
Pacienii copii, de obicei nou-nscui, prezint natriurez sever cu hiponatremie, hiperpotasemie, acidoz metabolic i deshidratare cu creterea nivelului plasmatic al aldosteronului i a activitii reninice.
Sindroame cu pierdere renal de sare: Sindromul cerebral cu pierdere de sare (Cerebral salt-wasting syndrome, CSW) apare la pacieni cu traumatism craniocerebral acut, tumori cerebrale, AVC, intervenii chirurgicale cerebrale. Mecanisme patogenice incomplet elucidate: Eliberare peptide natriuretice cerebrale Crete activitatea sistemului nervos simpatic Eliberare dopamin - inhib ATP-aza Na+/K+ membrana bazolateral tubi renali Natriurez sever (>40 mEq/L) ce depete aportul de sodiu cu poliurie
Pierderea progresiv de Na i ap genereaz deshidratare extracelular.

Dac deficitul de volum intravescular depete 5-10% se activeaz secreia non-osmotic de ADH - prezervarea de volum circulator se face n detrimentul osmolalitii palsmatice. Scderea osmolalitii plasmatice determin hiperhidratare celular - edem celular (tulburare hidric mixt)
Severitatea simptomelor depine de rapiditatea instalrii hiponatremiei i se datoreaz edemului cerebral hiponatremia acut- instalare < 48 ore
Simptomele iniiale sunt nespecifice anorexie, grea, slbiciune. Edem cerebral cu hiponatremie < 120 mEq/L instalat acut letargie, confuzie, convulsii, com, deces. n cazurile severe, edemul cerebral poate determina hernierea tentorial cu apariia compresiei bulbare - stop respirator i deces.
Pacienii cu dezvoltare lent (>48 de ore) hiponatremie cronic prezint fenomenul de adaptare osmotic - pierdere compensatorie din celula cerebral de electrolii i osmolii (aminoacizi).
Manifestrile clinice n hiponatremia cronic se datoreaz schimbrii de potenial membranar.

Femeile la premenopauz risc mai mare de afectare neurologic sever dect brbaii sau femeile postmenopauz Estrogenii i progesteronul promoveaz acumularea de solvii n celulele SNC.
Secreie crescut de ADH independent de Osmolalitatea palsmatic i volumul circulator.

Producie autonom ectopic frecvent carcinom bronhogenic, pancreas, leucemie, etc Indus medicamentos Ciclofosfamida, Carbamazepina, etc Afeciuni pulmonare TBC, pneumonii, BPOC Afeciuni SNC infecii, traumatisme, hemoragii, intervenii chirurgicale, tumori. Evenimentul declanator din punct de vedere fiziopatologic este consumul de ap, ce nu va fi excretat datorit creterii ADH expansiune lichid EC i IC.
Pentru a readuce EC la normal natriurez pierdere urin izoton Pentru readucerea IC la normal - transportai n spaiul extracelular osmolii intracelulari (electrolii, aminoacizi) Prin aceste mecanisme de adaptare EC i IC sunt doar puin expansionate
Criteriile de diagnostic pentru SIADH: Osmolalitate plasmatic sczut Euvolemie clinic nu sunt semne de hiperhidratare EC Excreie urinar de Na crescut Concentraie inadecvat a urinei raportat la nivelul ADH plasmatic urin diluat, dar nu la nivel maxim.
Este esenial diagnosticul diferenial ntre SIADH i CSW deoarece atitudinea terapeutic este complet diferit aplicarea unei terapii greite complicaii neurologice severe, deces. SIADH i CSW apar la pacieni cu afectare cerebral, prezint natriurez crescut i hiponatremie. n SIADH pacientul este euvolemic, hiponatremia este n principal diluional, volumul urinar fiind normal, ADH crescut, aldosteron sczut necesit acces restricionat la ap n CSW pacient deshidratat, hiponatremia se datoreaz natriurezei, volum urinar crescut, ADH, aldosteron crescut acces liber la ap.
Hiponatremia diluional EC Crescut fr pierderi excesive de Na (Na urinar < 20 mEq/L), Capital total de Na crescut. Inhibitorii enzimei de conversie scad AgtII plasmatic cresc nivelul reninei stimularea Angiotensinei cerebrale apariia setei, eliberare crescut de ADH.
Insuficien corticosuprarenal secundar n perioade de stress, n care nu se asigur terapia adecvat cu glucocorticoizi.
ICSR sec apare de obicei la pacieni tratai cronic cu glucocorticoizi n timp pierderea secreiei bazale de ACTH, cu atrofia zonelor CSR (fasciculata i reticulata) deficit de glucocorticoizi endogeni.
HipoNa din ICSR secundar se datoreaz scderii ratei de filtrare glomerular creterea secreiei de ADH (glucocorticoizii cresc RFG mecanism incomplet elucidat) Insuficiena cardiac congestiv scderea debitului cardiac = scdere volum circulator (arterial efectiv) scade RFG cu stimulare sistem Renin Agt Aldosteron (RAA) retenie de Na i ap, plus stimulare ADH retenie de ap.
Hipotiroidism scdere RFG, scadere DC prin bradicardie i afectarea contractilitii ventriculare retenie hidrosalin
Ciroza hepatic obstrucia drenajului limfatic hepatic, hipertensiunea portal, hipoalbuminemia (deficit de sintez hepatic) scadere volum circulator efectiv stimulare RAA i ADH. Scderea metabolizrii hepatice a aldosteronului.
Creterea volumului extracelular determin apariie edeme i cretere volum intracelular (hiperhidratare global).
Pierderea din sectorul EC de ap i Na, n aceeai proporie ca cea existent n plasma normal (fluidul pierdut aceeai osmolalitate cu cea plasmatic). Na seric normal, semne de deshidratare EC hipovolemie ce poate evolua n funcie de severitatea afeciunii ctre oc hipovolemic Cel mai frecvent pacient copil cu diaree i vrsturi.
Hemoragii acute medii i severe

Arsuri severe pierdere de plasm (inflamaia genereaz permeabilitate crescut a capilarelor)
Hiperhidratarea extracelular izoton se produce prin acumularea n sectorul extracelular de ap i Na n cantiti proporionale, astfel nct, tonicitatea extracelular nu se modific. Edemele reprezint hiperhidratri izotone localizate n spaiul interstiial. Schimbul de ap prin peretele capilar, ntre vas i interstiiu, depinde de foele Starling: gradientul de presiune hidrostatic gradientul de presiune coloid-osmotic (proteine plasmatice) Cu excepia proteinelor plasmatice restul solviilor osmotic activ se mic liber ntre plasm i interstiiu.
Presiunea n spaiul interstiial subcutanat este negativ apa din acest compartiment este preluat de limfatice.
Pe msur ce crete volumul EC presiunea hidrostatic interstiial devine pozitiv, apa se gsete liber. Cnd presiunea hidrostatic devine pozitiv creterea compartimentului EC se face doar prin expansiunea interstiiului clinic: edeme.
Principalele mecanisme de producere a edemelor: Creterea presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor Scderea presiunii coloid-osmotice plasmatice Scderea drenajului limfatic al apei interstiiale Creterea permeabilitii capilare.
Creterea presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor:

Insuficien cardiac congestiv scderea debitului cardiac i creterea presiunii venoase. Activare RAA (hiperaldosteronism secundar), ADH n ncercarea de a restabili volumul circulator, crete volumul extracelular, ntreind creterea de volum interstiial.
Creterea presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor: Ciroza hepatic fibroza hepatic, noduli de regenerare, distorsiune arhitectur hepatic - crete presiunea n sistemul portal, obstrucie drenaj limfatic hepatic. Ascita - crete presiunea intraabdominal cu scderea ntoarcerii venoase de la nivelul extremitilor inferioare. Activare RAA, ADH n ncercarea de a restabili volumul circulator, crete volumul extracelular, ntreind creterea de volum interstiial. Obstrucii venoase tromboflebit, tumori.
Scderea drenajului limfatic al apei interstiiale: malnutriie, malabsorbie (deficit sever de aport proteic); insuficien hepatic (deficit de sinteze proteice) ciroza hepatic; sindrom nefrotic (pierderi renale de proteine >3.5 g/zi) glomeruloscleroza diabetic, glomerulonefrite, etc.
gastroenteropatie cu pierdere de proteine (Boala Mntrier) infecie primar cu CMV

Sindrom de realimentare pacieni malnutrii o perioad lung de timp, care primesc brusc cantiti crescute de alimente NaCl din alimentaie determin i absorbie de ap, n plus Insulina crete reabsorbia tubular de Na i concomitent de ap.
Scderea drenajului limfatic al apei interstiiale - limfedem: Rezecie chirurgical ganglioni limfatici n intervenii chirurgicale pentru neoplazii. Limfangite, Filarioz parazit care obstrucioneaz vasele limfatice. Insuficiena cardiac dreapt staz venoas retrograd scdere drenaj limfatic. Creterea permeabilitii capilare Leziuni endoteliale prin ageni bacterieni, virali, termici sau traumatici apariia unui rspuns inflamator eliberarea de mediatori ai rspunsului imun ce cresc permeabilitatea capilar citokine, histamin, prostaglandine, bradikinine, etc
Creterea permeabilitii capilare determin transfer de proteine din capilar n interstiiu reducerea gradientului de presiune coloid-osmotic. n interstiiul zonelor inflamate - acumulare hidric prin predominana gradientului de presiune hidrostatic. Rar, caracter sistemic al creterii permeabilitii capilare: oc anafilactic degranularea mastocitelor prin Ac IgE
Edemele sistemice factori patogeni care acioneaz sistemic hiperaldosteronism secundar, hipoaproteinemii, oc anafilactic etc. Edemele regionale tromboze venoase, obstrucii limfatice tumorale.
Ascita - form particular de edem regional - acumulare hidric la nivelul cavitii peritoneale; apare datorit hipertensiunii portale, hipoproteinemiei, scderii drenajului limfatic hepatic.
Edemele locale fenomene inflamatorii
Principalul cation intracelular valori plasmatice normale 3,5 5 mEq/L, iar intracelular 150 mEq/L. Aceast distribuie ntre spaiul EC/IC crucial pentru funcia neuromuscular normal meninerea potenialului membranar de repaus Meninerea distribuiei normale a ionilor de K ntre cele dou compartimente depinde de activitatea ATP-azei Na+/ K+ ATP-aza Na+/ K+ - export 3 Na+ extracelular i import 2 K+ intracelular.
90% din K alimentar este absorbit dar creterea nivelului EC de K postprandial este prevenit de eliberarea de insulin postprandial. Insulina stimuleaz ATP-aza Na+/ K+ i preluarea intracelular de K independent de glucoz, mai ales la nivel hepatic i muscular. Stimularea simpatic stimuleaz intermediul receptorilor 2 ATP-aza Na+/ K+ prin
Excreia renal principala cale de eliminare a K la nivel tub contort distal i tub colector. 90% din K filtrat glomerular este reabsorbit la nivel tub contort proximal i ans Henle.
La nivelul tubului contort proximal mpreun cu apa i Na.
K este reabsorbit pasiv
La nivel ans Henle ram ascendent este reabsorbit cu ajutorul multiporterului luminal Na-K-2Cl; o parte se rentoarce n tub rpin canale de K, dar cea mai mare parte prsete celula la nivelul membranei bazolaterale prin canale de K (flux pasiv) i simporterul K/Cl.
La nivelul tubului contort distal K este secretat de ctre celulele principale dup ce a fost preluat din interstiiu prin intermediul ATP-azei Na+/ K+, din membrana bazolateral, stimulat de aldosteron. Aldosteronul stimuleaz de asemenea creterea numrului de canale de K la nivel membran luminal secreie K. Nivelul plasmatic al K influeneaz direct secreia de aldosteron de la nivel CSR independet de sistemul Renin Angiotensin.
Apare de obicei ca urmare a scderii excreiei renale de K sau redistribuiei acestuia ntre spaiul EC i IC.
Aportul excesiv de K este foarte rar o cauz de hiperK, deoarece la nivel renal exist mecanisme fine de adaptare a excreiei n funcie de nivelul plasmatic de K i de aportul exogen.
Concentraia de K de la nivel interstiial cortical este similar cu cea plasmatic activitatea ATP-azei Na+/ K+, din membrana bazolateral, este foarte sensibil la aceasta. Hiperpotasemia stimuleaz secreia de Aldosteron crete excreia de K.
Aportul excesiv de K determin hiperK doar la pacienii cu Insuficien renal:
Medicamente ce conin K (penicilina G potasic), terapie iv cu KCl. Transfuzii masive cu snge conservat (K este eliberat din hematii lizate); Aport oral excesiv de KCl la bolnavi cu restricie sodat (cardiaci, hipertensivi etc.); Scderea excreiei renale de K:
IRA sau IRC; hiperpotasemia la pacienii cu IRC apare cnd rata de filtrare glomerular scade sub 10 ml/min.
Scderea excreiei renale de K: Deficit de mineralocorticoizi: Hipoaldosteronism primar Boala Adisson, Deficit de 21 hidroxilaz, etc. vezi hiponatremia Hipoaldosteronism secundar: AINS, heparin, Inhibitorii enzimei de conversie vezi hiponatremia Hiporeninemie nefropatie diabetic, afeciuni tubulointerstiiale cronice, Insuficien renal moderat, etc. Rezisten la aciunea aldosteronului: Spironolactona diuretic ce antagonizeaz aldosteronul
Rezisten la aciunea aldosteronului: LES
Pseudohipoaldosteronism tip I - vezi hiponatremia

Pseuhipoaldosteronism tip II (Sindromul Arnold-Healy-Gordon) transmitere AD, manifestri clinice cu debut n adolescen. HiperK (inhibat secreia), acidoz metabolic, fr afectarea rspunsului Na i Cl la alosteron (nu prezint natriurez), HTA i RFG normal. Mutaie a genelor enzimelor de tip serin-treonin kinaz ce regleaz activitatea transportorilor implicai n reabsornie Na/Cl i excreie K.
Redistribuia K ntre spaiul EC i IC Distrugeri tisulare/celulare - politraumatisme, necroze, hemoliz, distrugere de celule prin chimioterapie, exerciiu fizic intens. De obicei, post exerciiu fizic, K se rentoarce rapid IC prin aciunea epinefrinei de stimularea a ATPazei Na/K. Supradozare de digitalice, administrare de succinil-colin, arginin-hidroclorid
Paralizia periodic hiperkalemic transmitere AD episoade de slbiciune muscular sever sau paralizie, cu hiperK n timpul acestora.
Redistribuia K ntre spaiul EC i IC

Paralizia periodic hiperkalemic Mutaii ale canalelor de Na voltaj dependente canalele de Na rmn active dup apariia potenialului de aciune, Na continu sa ptrund intracelular, n timp ce K continu s prseasc celula. Episoadele sunt favorizate de alimentaie bogat n K, lipsa alimentaiei, repaus postexerciiu fizic. Acidoza metabolic se asociaz de obicei cu hiperK Creterea nivelului plasmatic de H+ genereaz schimburi transmembranare cu principalul cation intracelular K+.
Pe msur ce H+ ptrunde n celul, K prsete celula.

H+ este tamponat intracelular de proteinatul de K. Scderea Ph-ului intracelular inhib activitatea ATP-azei Na+/ K+ persist efluxul de K. La nivel renal tubi contori distali i colectori - celulele intercalate de tip A secret H+ ATPaza H/K, ATPaza H. Scderea pH ului inhib ATPaza Na/K din membrana bazolateral celule principale tubi distali scade preluarea intracelular de K din spaiul interstiial.
Consecinele fiziopatologice se resimt n special la nivel musculatur scheletic i activitate cardiac - se datoreaz depolarizrii membranare spontane susinute i inactivrii canalelor de Na.
Simptomatologie muscular slbiciune, fasciculaii, paralizie (inclusiv muchi respiratori) - n funcie de severitatea hiperpotasemiei. ECG progresie: unde T ascuite simetrice (frecvent interval QT scurt) lrgirea QRS alungire PR pierdere und P depresie segment ST fibrilaie ventricular, asistolie.
Pierderi crescute de potasiu Nivelul plasmatic la K se coreleaz slab cu nivelul capitalului total de K potasemia pstrat n limite normale prin mecanisme de adaptare. Scderea K plasmatic de la 4 mEq/L la 3 mEq/L, reprezint un deficit de 100 200 mEq, scdere sub 3 mEq/L deficit ntre 200 - 400 mEq.
Pierderi renale excesive de K

Hiperaldosteronismul primar (Sindromul Conn) sintez autonom de aldosteron la nivelul zonei glomerulosa a CSR nivele plasmatice sczute de renin.
Hiperaldosteronismul primar (Sindromul Conn) - etiologie: Adenoame sau Carcinoame la nivel CSR Hiperplazie adrenal bilateral/unilateral Hiperaldosteronism glucocorticoid remediabil (hiperaldosteronism familial de tip 1) transmitere AD, mutaie genetic ce genereaz secreie de aldosteron dependent de ACTH (normal ACTH nu controleaz sintez aldosteron). Administrarea de glucocorticoizi suprim ACTH i amelioreaz simptomele. Clinic sdr Conn: Sindromul cardiovascular cea mai frecvent forma de prezntare a afeciunii - HTA (grade variabile: uoar sever, refractar la tratament) i anomalii ECG datorate hipopotasemie
HTA reabsorbie important de Na i ap n stadiile iniiale. Dup ce crete volumul circulator este stimulat eliberarea de peptide natriuretice induc natriurez (fenomen de scpare) ce limiteaz reabsorbia de ap. De aceea, n hiperaldosteronismul primar n absena altor afeciuni nu apar edeme. Pentru formarea edemelor sistemice este necesar prezena a cel puin doi factori patogenici de edem. Sindromul neuromuscular manifestri clinice varaibile n funcie de severitatea hipopotasemiei i alcalozei metabolice HipoK ntrziere repolarizare membran celular anomalii ECG i slbiciune muscular, tetanie.
Alcaloza metabolic hiperexcitabilitate neuromuscular crete legarea calciului de albuminele palsmatice, scade nivelul plasmatic de Ca2+ Sindromul renourinar nefropatie kalipoenic (form de DI nefrogen) - apare mai tardiv n evoluia sindromului Conn i se datoreaz rezistenei la aciunea ADH, cu apariie poliurie, polidipsie i tendin la deshidratare global. Dup instalarea acestui sindrom valorile tensionale scad. Producia n exces de Deoxicorticosteron DOC este al doilea hormon mineralocorticoid important. Deficit de 17 hidroxilaz sau 11 - hidroxilaz
Deficit de 17 hidroxilaz Pacient cu HTA la pubertate, hipoK, infantilism sexual la fete i pseudohermafrodism la biei. Hipocortizolemia stimuleaz secreia de ACTH care activeaz la nivelul CSR calea mineralocorticoid Deoxicorticosteron i corticosteron (precursori ai aldosteronului). Iniial se formeaz n exces aldosteron dar datorit expansiunii EC sistemul RAA este inhibat, nivelele de aldosteron plasmatic scade efectul mineralocorticoid datorndu-se DOC. Deficit de 11 hidroxilaz Hiperplazie adrenal congenital manifestri clinice din copilri.
Hipocortizolemia stimuleaz secreia de ACTH cu apariia hiperplaziei de CSR i hipersecreie de androgeni virilizare, pubertate precoce. DOC efect mineralocorticoid HTA i hipopotasemie.
Exist i o form cu deficit parial de 11 hidroxilaz producie de cortizol minim, HTA prin DOC i nivele sczute de aldosteron mai ales prin inhibiia RAA datorit expansiunii EC. Boala Cushing hipercortizolism ACTH dependet (tumori hipofizare, producie ectopic de ACTH de obicei tumoral)
ACTH stimulare producie DOC; Glucocorticoizii stimuleaz producia hepatic de angiotensinogen.
Hipersecreie de renin ateroscleroz, hiperplazie fibromuscular aa renale, infarct renal, afeciuni parenchimatoase renale scade presiunea de perfuzie la nivel aparta juxtaglomerular.
Poliurie IRC faz poliuric, IRA faza de reluare a diurezei, diurez osmotic (manitol, glicozurie, cetoacidoz, etc). La pacienii cu cetoacidoz nivelele plasmatice ale K pot fi crescute datorit acidozei i datorit deshidratrii care genereaz reabsorbie K mpreun cu Na n tubii proximali dar capitalul total de K este sczut.
Diuretice ca i poliuria genereaz prin creterea filtratului glomerular, scderea reabsorbiei de Na i ap la nivel tubi contori proximali i ans Henle.
Diuretice Creterea fluxului de ap i Na la nivel tub contort distal stimuleaz secreia de aldosteron i stimuleaz expresia canalelor luminale de Na la nivelul celulelor principale vezi slide 74. Pierderi extrarenale de K: Vrsturi severe Sindroame diareice VIP-oame tumoare endocrin pancreatic producie excesiv de peptid intestinal vasoactiv (VIP) diaree apoas cronic. n majoritatea situaiilor pierderea extrarenal de K nu este foarte accentuat i contribuie puin la hipoK hipoK se datoreaz hiperaldosteronismului secundar produs de deshidratare
Redistribuia K ntre spaiul EC i IC:
Alcaloza metabolic
Eflux de ioni de H din celul cretere pH intracelular - activarea ATP-azei Na+/ K+ La nivel tub contort distal este inhibat secreia de hidrogen de ctre celulele intercalate tip A La nivelul tubului contort distal sunt activate celulele intercalate de tip B ce realizeaz secreie de bicarbonat.
Administrarea de insulin exogen fr aport adecvat de potasiu:

Pacienii cu DZ dezvolta complicaii acute com hiperosmolar sau cetoacidoz. Hiperosmolaritatea ce caracterizeaz aceste afeciuni poliurie osmotic cu pierdere i de K. Totui nivelele plasmatice de K pot s nu reflecte scderea capitalului total de K acidoza din cetoacidoza diabetic sau acidoza lactic generat n hiperosmolaritatea prin hiperglicemie, pot conduce spre nivele plasmatice normale sau crescute de K. Administrarea de Insulin fr substituie exogen de KCl genereaz instalarea rapid a hipopotasemiei activare ATP Na/K.
Stimularea sistemului nervos simpatic (2-agoniti) epinefrina crete activitatea ATPazei Na/K
Stri postagresive creterea nivelurilor de catecolamine Tireotoxicoz - stimulare -simpatic excesiv Reducerea sever a aportului de potasiu Deoarece rinichiul are capacitatea de a reduce exreia de K de 20 de ori pentru instalarea hipoK este necesar o reducere marcat a aportului. Totui, un aport exogen sczut poate accentua efectele unor pierderi crescute de K.
Reducerea sever a aportului de potasiu Deoarece rinichiul are capacitatea de a reduce exreia de K de 20 de ori pentru instalarea hipoK este necesar o reducere marcat i prelungit a aportului. Totui, un aport exogen sczut poate accentua efectele unor pierderi crescute de K.

inaniie ; sindroame de malabsorbie; bolnavi alimentai parenteral, fr aport de K. Alcoolism malnutriie, vrsturi, deshidratare.
HipoK genereaz disfuncii mutiorganice.

Cardiovascular ntrzie repolarizarea cu apariia de tulburri de ritm i de conducere
ECG: unde T aplatizate sau inversate, unde U proeminente, subdenivelare segment ST, crete amplitudinea undelor P i alungirea intervalului PR.
Muscular slbiciune, tetanie, rabdomioliz Scade secreia de aldosteron - nivelul plasmatic al K influeneaz direct la nivel CSR sinteza de aldosteron, independent de Renin- Angiotensin.
Scade secreia de insulin - hipoK deficit de depolarizare a membranei celulelor -pancreatice (K ptrunde n celul prin canalele de K ATP dependente), scade influxul de ioni de calciu de genereaz exocitoza granulelor secretorii de insulin.
La nivel renal - scade capacitatea de concentrare a urinei rezisten la aciunea ADH - poliurie.
HipoK este nu numai consecin a alcalozei metabolice, ci i cauz a acesteia: Activeaz ATPaza H/K, celule intercalate de tip A, crescnd secreia de H - reabsorbie concomitent de bicarbonat
Stimuleaz amoniogeneza renal - genereaz bicarbonat
Glutamina este sintetizat hepatic din amoniac i bicarbonat. Amoniacul este un produs toxic n form liber. Pentru a fi livrat renal trebuie s se transforme n glutamin.
Urgen medical mortalitate ridicat > 50%
Definiie (Acute Kidney Injury Network ): Reducere acut (maxim 48 ore) i susinut (> 24 ore) a funciei renale.
Reducerea funciei renale este definit astfel: Creterea Creatininei serice cu mai mult de 0.3 mg/dl Sau Reducerea volumului urinar (oligurie documentat mai puin de 0.5 ml/kg/h pentru mai mult de 6 ore).

Debit urinar normal 1-3 ml/kg/h Survine cel mai frecvent pe un parenchim sntos.
Exist peste 30 de definiii ale IRA n literatura de specialitate variaii largi de inciden a IRA i mortalitate n diferite studii. CLASIFICARE ETIOPATOGENIC: IRA prerenala 80% din cazurile de IRA tratament adecvat, rapid, evoluie favorabil cu reluarea complet a funciei renale
1.
2.
IRA de cauza renala (organic, intrinsec)

IRA de cauza postrenala (obstructiv, mecanic)
3.
Mecanism: hipotensiune sistemic scderea irigaiei renale ntreruperea filtrrii glomerulare renale, dar nefronii sunt funcionali, reabsorbie ap i Na crescut Cauze: 1. socul hipovolemic - hemoragii (volum mare), deshidratare acuta (n special extracelulara), arsuri/plasmoragie; obstructii ale tractului gastrointestinal, peritonite (sechestrare lichid extracelular n spatii paracapilare). 2. hipotensiunea neurogena: leziuni ale SNC 3. tromboza arterelor renale 4. Insuficiena cardiac sever 5. Vasodilatatie periferica (reactii anafilactice, oc septic, etc)
leziuni parenchimatoase severe scoaterea brusc din funcie a unui numr mare de nefroni funcionali, reabsorbia tubular perturbat. Cauze:
Mecanism:
1.Hematologice - Sindrom hemolitic uremic, nefrita din purpura Henoch-Schonlein 2.Glomerulopatii severe: glomerulonefrita postinfectioasa. 3.Tubulo-interstiiale: substane nefrotoxice exogene (mercur) sau endogene (obstructia de nefroni inferiori prin precipitare Hb hemoliz intravascular brutal - sau precipitare de mioglobina sdr zdrobire); etiologie infecioas - pielonefrite acute severe.
< 5% din cauzele de IRA Mecanism obstrucia cilor urinare rezistena crescut la flux ncetarea secundar a filtrrii glomerulare, datorit scderii/anulrii presiunii eficiente de filtrare.
Cauze : 1. obstructia tractului urinar nalt: calculi, cheaguri de snge 2. obstructia cailor urinare inferioare: subvezical brutal calculi, corp strain; traumatisme vezicale severe 3. obstructia stomei ureterale
CRITERIILE Filtarea glomerularR, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, the RIFLE - Bellomo Debit urinar - DU
ADQI workgroup: Acute renal failure definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Crete Cr Crit Care 1,5 Dialysis Quality Initiative (ADQI) Groupseric de 2004, 8:R204-R212
Risc
DU < 0,5 ml/kg/h ori sau timp de 6 ore scdere a RFG > 25%
Sensibilitate nalt
Leziune
Crete Cr seric de 2 DU < 0,5 ml/kg/h timp de 12 ore ori sau scdere a RFG >50%
Insuficien
Crete Cr seric de 3 ori sau Scade RFG >75% sau Cr seric 4 mg/dl
DU < 0,3 ml/kg/h timp de 24 ore sau Anurie timp de 12 ore
Specificitate nalt
Din
punct de vedere evolutiv Boala renal acut debuteaz cu manifestri uoare i evolueaz spre forme severe. Este important identificare nc din stadiile iniiale. RIFLE stabilesc 3 grade de severitate ale bolii renale acute. Pacientul este ncadrat n funcie de criteriul cel mai sever (Creatinina seric sau Debitul urinar). RIFLE nu aduc informaii cu privire la fiziopatologia afeciunii, de aceea pacieni cu acelai grad de severitate RIFLE pot avea evoluii diferite. EX: pacient IRA obstructiv are evoluie mult mai bun dect un pacient cu IRA prin oc septic.
Citeriile
Citeriile
1. 2. 3.
EVOLUIE SPRE RESTITUIREA COMPLET SAU PARIAL A FUNCIEI RENALE: Faza oligoanuric Faza de reluare a diurezei Faza de recuperare funcional EVOLUIE SPRE PIERDEREA FUNCIEI RENALE IRA persistent necesit terapie de substituie a funciei renale mai mult de 4 sptamni Boal renal stadiu terminal necesit terapie de substituie a funciei renale mai mult de 3 luni.
1.
2.
Durata variabil n funcie de etiologia/severitatea IRA: 10 14 zile pn la 8 sptmni. Alterarea echilibrului acido-bazic - acidoza metabolica.
Alterarea echilibrului hidroelectolitic: hiperpotasemie, hiponatremie mai ales diluional (IRA renal).
Creterea concentraiei plasmatice a cataboliilor: uree, ac.uric, creatinina, sulfati, fosfati.
Se instaleaz treptat diureza
Starea general se amelioreaz

Disfunciile tubulare pot persista o perioad pierdere de Na, poliurie uneori masiv ce antreneaz pierderi electrolii (K, Mg, etc). Mecansmele poliuriei:
Eliminarea apei reinuta n faza oligo-anurica i a apei rezultate din metabolismele celulare Diureza osmotica excreie crescut de Na Rezisten pasager la aciunea ADH datorit disfunciilor tubulare, dar filtrarea glomerular reluat.
Vindecare restitutio ad integrum modificri structurale cu limitarea functiei renale Aceast faz poate dura pn la un an.
NTA NTA
- cea mai frecvent cauz de IRA renal - a doua ca frecven din cauzele de IRA.
Etiologie
IRA prerenal sever ce genereaz ischemie renal cu apariia de leziuni i moarte celular la nivel tubular.
nefrotoxice medicaie (ciclosporina), substan de contrast, mioglobina
Substane
Scderea
RFG n NTA: reducerea perfuziei renale obstrucia lumenului tubular prin resturi celulare i cilindrii, ceea ce genereaz filtrare ineficient (scurgerea filtratului prin epiteliul afectat).
Ischemia
genereaz: depleie de ATP afectare transport activ, scderea produciei de substane vasodilatatoare (stress oxidativ)
ncrcare
crescut de sare la nivel tubular feedback
Definiie (National Kidney Foundation): Anomalii structurale sau funcionale renale timp de cel puin 3 luni (pierdere ireversibil):
(1) Leziuni renale cu/fr scderea RFG: anomalii structurale markeri ai leziunii renale: anomalii urinare cel mai frecvent i precoce, proteinuria anomalii plasmatice exp: acidoz, tulburri electrolitice (afectare tubular) anomalii imagistice
(2) Scderea RFG < 60 mL/min/1.73 m2, cu/fr leziuni renale
Cele mai frecvente cauze de IRC Diabet zaharat, HTA, AHC de IRC i vrsta peste 60 de ani.
Vrst naintat, AHC de boal renal cronic, reducerea masei renale, greutate mic la natere, etc DZ, HTA, Boli autoimune, Infecii urinare, litiaz renal, obstrucie tract urinar inferior, Infecii sistemice, medicaie Proteinurie crescut, Tensiune arterial crescut, control glicemic slab, fumatul.
Factori de Cresc risc succeptibilitatea de leziune renal Factori de Determin leziuni iniiere renale direct
Factori de Accelereaz progresie pierderea funciei renale
Factori de Cresc mortalitatea i stadiu morbiditate n IRC terminal
Doze prea mici de dializ, Anemia, Hipoalbuminemia, Iniiere tardiv a dializei
Etiologia IRC
1. Nefropatii
glomerulare sau glomerulonefritele cronice primitive sau secundare (ex: nefropatia lupic); > 50% dintre cazurile de IRC la adult
2. Nefropatiile tubulare (tubulopatiile) Congenitale/Dobndite * Diabetul renal - n cadrul sindromului Fanconi.
Sdr Fanconi este un deficit de reabsorbie tubular (tub proximal) a amino-acizilor (proteinurie tubular), sodiului, calciului, fosfailor, bicarbonailor (acidoz renal tubular II), glucozei (glicozurie fr hiperglicemie).
Sdr Fanconi nsoete diferite afeciuni ereditare (Cistinoza, B Wilson) sau apare secundar medicaiei (Tetraciclin expirat, antiretrovirale) sau intoxicaiei cu Pb.
* Boala Hartnup Transmitere autosomal recesiv Defect de transport intestinal i renal al amino-acizilor, cu aminoacidurie malnutriie.
* Pseudoendocrinopatii de origine tubular
Diabet insipid nefrogen lipsa rspunsului renal la aciunea AVP. Pseudohipoaldosteronism tip I (mutaii ale receptorilor mineralocorticoizilor) sau tip II (scderea secreie de K i H) vezi curs hidroelectrolitic
Pseudohiperaldosteronism deficit congenital sau dobndit (ingestie licorice) de 11 hidroxi steroid dehidrogenaz, care metabolizeaz, fiziologic, la nivelul receptorilor mineralocorticoizi, cortizolul la cortizon.
3. Nefropatiile interstiiale a. Nefropatiile interstiiale de cauz urologic frecvent obstrucii: - litiaz renal; - fibroz retroperitoneal; - tumori vezicale; - adenom de prostat; - reflux vezicoureteral.
Creterea presiunii hidrostatice n tubii renali i n arborele pielocaliceal determin: - la nivel macroscopic hidronefroza (dilatarea arborelui pielocaliceal); - la nivel microscopic trecerea urinei primare n interstiiu, cu distrugerea progresiv a acestuia.
b. Nefropatiile interstiiale de cauz infecioas (pielonefrita cronic) - factori favorizani: - litiaza urinar; - staza urinar; - boli metabolice care predispun la infecii (diabet zaharat).
c. Nefropatiile interstiiale toxice sau medicamentoase

4. Nefroscleroza (leziuni ale arterelor mici i medii renale) i nefroangioscleroza (include i leziuni ale arteriolelor aferente i eferente glomerulare): hipertensiunea arterial netratat sau hipertensiunea arterial malign; tromboze sau stenoze ale vaselor renale; boli metabolice caracterizate prin determinri vasculare - diabet zaharat; - hiperuricemii; - hiperparatiroidism; - hipercalcinoz;
distrugeri ale parenchimului renal - tumori renale; - pionefroz; - TBC cu localizare renal; depuneri de paraproteine la nivelul parenchimului renal - gammapatii monoclonale; - amiloidoz.
1. Teoria clasic - teoria nefronilor patologici;
n IRC sunt afectai toi nefronii, n grade diferite, n mod difuz i incomplet, urina final fiind o sum a cantitilor de urin (cu caracteristici diferite) elaborate de ctre fiecare nefron afectat.
Aceast teorie nu poate explica mecanismele adaptative, de durat, evideniate n IRC i care au ca rezultat meninerea homeostaziei chiar i pentru pierderi de peste 75% a funciei renale
Fiziologic exist 2 milioane de nefroni funcionali.
1. Teoria modern - teoria nefronilor intaci;
Aceast teorie nu echivaleaz cu o condiie de tipul totul/nimic nefroni complet nefuncionali i nefroni restani, normali din punct de vedere morfo-funcional.
Nefronii se distrug progresiv - gradul de pstrare a homeostaziei depinde de capacitatea funcional a nefronilor restani .
RFG este redus n nefronii afectai, n timp ce mecanisme compensatorii cresc RFG i capacitatea de reabsorbie/secreie tubular n nefronii mai puin afectai.
RFG crete prin urmtoarele mecanisme:
Crete
diametrul arteriolelor aferente i eferente glomerulare, capilare glomerulare.

presiunea de perfuzie capilar glomerular sistemul renin angiotensin este activat. permeabilitatea endotelial crete premselectivitatea (filtrare proteine) Modificri adaptative tubulare pentru meninerea echilibrului glomerulotubular (balana ntre filtarea glomerular i reabsorbia la nivelul tubului proximal).
Crete
Crete
Echilibrul glomerulotubular este meninut prin urmtoarele mecanisme:

nivelul nefronilor sever afectai scade suprafaa reelei capilare peritubulare (scade reabsorbia). celulelor tubulare proximale la nivelul nefronilor afectai; Hipertrofia celulelor tubulare proximale pentru nefronii mai puin afectai. tubular proximal (n mai mic msur i distal) pentru nefronii mai puin afectai.
La
Atrofia
Dilatare
1.Teoria
modern - teoria nefronilor intaci;
Persistena factorilor de risc, factorilor de iniiere i ai celor de progresie genereaz evoluia bolii renale cronice, spre boal renal stadiu terminal, cnd funcia renal devine insuficient pentru supravieuire. Chiar i apariia mecanismelor de adaptare la pierderea progresiv a funciei renale, pot genera, n timp, modificri care s altereze funcia renal.
Ex: Creterea presiunii intracapilare glomerulare genereaz leziuni endoteliale (disfuncie endotelial). Angiotensina II stimuleaz formarea n exces a factorilor de cretere nefroangioscleroz.
Stadiul -
Descriere Risc crescut pt Boala renal cronic Leziuni renale dar RFG normal sau crescut Leziuni renale scdere uoar a funciei renale RFG moderat sczut RFG sever sczut Boal renal stadiul terminal
RFG (mL /minut/ 1.73 m2 RFG normal, dar factori de risc pentru IRC > 90
2 3 4 5
60 - 89 30 - 59 15 - 29 < 15 (sau dializ)
Detecia IRC se bazeaz pe: proteinurie principalul marker de afectare renal i factor de prognostic important Rata de filtrare glomerular (RFG)
RFG este cea mai bun metod de apreciere a funciei renale; Msurarea direct a RFG este costisitoare i fr aplicabilitate practic.
RFG se estimeaz n funcie de Creatinina seric (depinde de masa muscular), sex, vrst, ras, suprafaa corporal (depinde de nlime i greutate).
Clearence-ul Creatininei (urina/24 h) nu poate fi folosit pentru stadializarea IRC deoarece n condiii de scdere a RFG, Cl Cr supraestimeaz filtrarea glomerular. Creatinina urinar este suma ntre Cr filtrat glomerular i Cr secretat la nivel tubular distal (fiziologic, secreie ft. redus). n condiii de scdere a RFG i cretere a Cr serice, crete secreia tubular de Creatinin. Pentru fiecare stadiu IRC recomandri intervenionale specifice (vezi ghiduri National Kidney Foundation).
Pacienii n stadiile 1-3 sunt de obicei asimptomatici i nu prezint dezechilibre hidro-electrolitice, acido-bazice sau endocrine majore. De obicei, toate aceste dezechilibre se instaleaz n stadiul 4 cnd RFG < 30 ml/min/ 1.73 m2. Simptomatologia uremic apare n stadiul 5 i se datoreaz acumulrii de substane toxice a cror identitate este n general necunoscut.
1. Sindromul de retenie azotat
Creterea nivelului plasmatic al ureei, creatininei, acidului uric, precum i a altor metabolii azotai. Ureea catabolismul proteinelor endogene i exogene - la nivelul ficatului prin ciclul ureogenetic. Din 100 g proteine rezult 35 g de uree. Nivelul plasmatic normal al ureei (20-40 mg/dl) este rezultatul unui echilibru dintre producia de uree i eliminarea ei (n special pe cale renal, prin filtrare glomerular i secreie tubular).
Ureea plasmatic depinde de numeroi factori extrarenali -nu reprezint un indicator fidel al funciei renale: proteic exogen;
aportul starea
de hidratare (n condiii de deshidratare extracelular creterea nivelului plasmatic al ureei este explicat prin hemoconcentraie i prin reducerea filtrrii glomerulare datorit scderii volumului circulator); catabolismului proteic endogen;
intensitatea starea
funcional a ficatului;
Ureea plasmatic nregistreaz o cretere lent, n luni sau ani, procesul fiind ireversibil. Retenia de uree din IRC se realizeaz prin dou mecanisme: renal (reducerea FG i a secreiei tubulare de uree);
1.mecanism
2. mecanism extrarenal - creterea catabolismului proteic endogen (infecii severe, etc) - deshidratare extracelular (reducerea suplimentar a filtrrii glomerulare).
Dei ureea nu este considerat o cauz major a toxicitii din stadiul uremic, ea poate fi responsabil de prezena unor simptome (anorexia, vrsturile, astenia i cefaleea). Creatinina rezult din degradarea fosfocreatinei musculare.
Acidul uric rezult din metabolismul nucleoproteinelor, depinde de: - aportul de nucleoproteine; - intensitatea catabolismului nucleoproteinelor endogene;
n IRC, uricemia crete datorit reducerii filtrrii glomerulare i scderii secreiei tubulare a acidului uric.
Creterea acidului uric plasmatic determin apariia crizelor de gut, precum i precipitarea acestuia la nivelul parenchimului renal, cu alterarea suplimentar a funciei renale. n IRC, deficitul de eliminare renal duce i la acumularea altor produi de metabolism azotat: indoxilul, fenolii rezultai din putrefacia intestinal, guanidinele etc.
Efectele toxice cele mai importante aparin metil-guanidinei anemie, anorexie, vrsturi, ulceraii gastrice i duodenale, trombopatii etc.
2. Tulburri hidro-electrolitice Gradul de hidratare extracelular a bolnavului cu IRC se modific n funcie de stadiul evolutiv.
n stadiul de poliurie exist tendina la deshidratare extracelular, iar n stadiul oligoanuric (terminal) apare tendina la hiperhidratare extracelular. Poliuria (> 2000 ml/24h) - mecanism compensator, prin care rinichii pot elimina zilnic aceeai cantitate de substane, n condiiile unui numr sczut de nefroni. cu densitate urinar sub 1022 (hipostenurie).
Poliurie mecanism: Dezechilibrul glomerulo-tubular (filtrarea glomerulare > capacitatea tubulara de reabsorbtie) Diureza osmotic generat de creterea concentraiei de substane osmotic active n filtratul glomerular Lips rspuns tubular la aciunea AVP
IRC, natremia poate fi normal (variaiile apei i sodiului sunt proporionale), crescut sau sczut. rar de obicei, n faza poliuric, n care pierderile de urin hipoton se asociaz cu retenia de sodiu.
Hipernatremia
Poate
apare n faza oligoanuric la pacieni deshidratai pierderi hidrice prin complicaii (vrsturi, diaree, sepsis, etc)
Hiponatremia, tulburarea Na cea mai frecvent n IRC, poate aprea prin:

leziuni ale tubilor renali, scderea reabsorbiei la nivel proximal i lips rspuns la aldosteron, la nivel distal dezechilibrul glomerulotubular (FG > capacitatea tubulara de reabsorbtie). inadecvat de lichide hipotone la pacieni cu IRC n stadiul oligoanuric.
administrarea
diluie
stadiul oligoanuric hiperhidratare extracelular cu apariie edeme (favorizate de insuficiena cardiac dreapt prin creterea presarcinii, generat de hipervolemie). migrarea intracelular a sodiului, datorit inhibiiei pompelor ionice membranare prin acidoza metabolic decompensat;
Valorile plasmatice ale potasiului sunt meninute mult timp n limite relativ normale atta timp ct fluxul distal i rspunsul la aldosteron sunt meninute (capacitate fiziologic mare de secreie tubular a K). n plus, sub controlul aldosteronului, crete secreia gastrointestinal de K. Hiperpotasemia cea mai frecvent n IRC mecanisme:
rezisten tubi contori distali i colectori la aldosteron; migrarea extracelular a K n condiii de acidoz metabolic;
Hipopotasemia apare, mai rar, prin pierderi digestive (vrsturi i diaree), diuretice, aport alimentar sczut.
3. Tulburri acido-bazice
Dezechilibrul cel mai frecvent ntlnit n IRC este acidoza metabolic - mecanisme: scderea eliminrii ionilor de hidrogen (prin leziuni tubulare, alterarea mecanismelor de transport i scderea rspunsului renal la aciunea aldosteronului); scderea reabsorbiei bicarbonatului la nivelul tubilor proximali (datorit scderii activitii anhidrazei carbonice);
deficit al amoniogenezei tubulare;

scderea eliminrii renale a sulfailor i fosfailor.
Efectele acidozei metabolice severe: - deprimarea contractilitii cardiace; - scderea tonusului vascular, cu hipoperfuzie renal i agravarea deficitului de filtrare glomerular; - hiperpotasemie; - inhibarea unor sisteme enzimatice, inclusiv neuronale, cu posibilitatea instalrii encefalopatiei uremice; - mobilizarea crescut a calciului din oase.

Alcaloza metabolic apare rar, n IRC ce evolueaz cu vrsturi severe (prin intoxicaie uremic sau hiperhidratare celular) sau iatrogen.
3. Metabolismul fosfo-calcic
BOALA METABOLIC OSOAS complicaie comun a bolii renale cronice, caracterizat de un spectru larg de modificri ale metabolismului mineral, ce apar nc din stadiul 3 de IRC (RFG < 60 mL /minut/ 1.73 m2), avnd consecine scheletale i extrascheletale. conform Kidney Disease: Improving Global Outcomes - 2009:
Definiie
Afectare sistemic a metabolismului mineral i osos, datorit bolii renale cronice, manifestat prin una (sau combinaie) din urmtoarele anomalii: Metabolism Ca, P, PTH sau vitamina D. Turnover osos, mineralizare, volum, cretere linear. Calcificri vasculare sau alte esuturi moi.
Definiie osteodistrofie renal - Kidney Disease: Improving Global
Outcomes - 2009:
Alterarea morfologiei osoase la pacienii cu boal renal cronic. Este doar o metod de identificare a componentei scheletice a afeciunii sistemice denumit boal metabolic osoas din IRC, ce se poate cuantifica prin histomorfometrie a esutului osos, obinut prin biopsie.
Mai multe tipuri de afectare osoas reunite sub denumirea boal metabolic osoas din IRC cu turnover osos crescut, cu turnover osos sczut, cu mineralizare normal sau sczut, etc.
Osteita fibroas Boala metabolic osoas cu turn-over osos crescut resorbie osoas crescut. Turn-overul osos crescut este consecina dezvoltrii hiperparatiroidismului secundar n IRC.
I.
HPTH secundar mecanisme:
Reducerea RFG retenie de fosfai, ceea ce genereaz o scdere tranzitorie a Ca2+. - Scderea Ca ionic stimulare secreie PTH.( fiziologic, PTH promoveaz fosfaturie i reabsorbie Ca la nivelul tubului contort distal).
- Se atinge un nou echilibru de meninere a nivelelor plasmatice normale de Ca i P, dar cu hipersecreie de PTH.
II.
Chiar dac nivelele de PTH sunt crescute, sinteza de calcitriol scade progresiv pe parcursul evoluiei IRC. - Fiziologic, PTH stimuleaz 1 -- hidroxilaza (enzim mitocondrial n celula tubului contort proximal), care transform 25 - hidroxi - vitamina D3, n forma activ, 1,25 dihidroxivitamina D3 sau calcitriol. - Calcitriolul crete reabsorbia intestinal de Ca (vit D crete expresie proteinei de transport a Ca la nivel membran luminal celul intestinal, activitate ATP-az Ca la nivelul membranei bazolaterale celul intestinal), crete reabsorbie Ca i P la nivel tub contort distal.
Mecanisme de scdere a sintezei de calcitriol la nivel renal: Scderea masei renale geneereaz scderea produciei de calcitriol. Retenia de fosfat inhib 1-- hidroxilaza. Acumularea de FGF23 (factorul de cretere fibroblastic 23) scade producia de calcitriol. FGF23 este o citokin produs de osteocite, n funcie de nivelul plasmatic al P. FGF scade reabsorbia renal de fosfat, prin inhibarea cotransporterilor Na-Fosfat de la nivelul tubului contort proximal. Scderea RFG - scade filtrarea glomerular de complex 25 hidroxivitamina D3 protein transportoare.
Fiziologic, 25 hidroxivitaminaD3 circul legat de o protein. Complexul 25-OH-D3 - protein este filtrat glomerular , ptrunde n celula tubului proximal i este transformat, sub aciunea 1 hidroxilaza, n calcitriol. Boal osoas adinamic turnover osos sczut i acelularitate (biopsie). Aceast complicaie este deosebit de sever datorit lipsei de mijloace terapeutice. Afecteaz mai ales pacienii aflai n dializ. Patogeneza afeciunii nu este suficient neleas, dar pacienii prezint hipoparatiroidism.
Posibili mecanisme ale bolii osoase adinamice: Administrare iatrogen de calciu n exces soluii de dializ, chelatori de fosfai Administrare excesiv de vitamina D Vrsta naintat Cretere nivelelor circulatorii de osteoprotegerin, glicoprotein ce inhib formarea de osteoclaste. Acidoz crete concentraie palsmatic a Ca 2+
Clinic, boala metabolic osoas fracturi de fragilitate, durere osoas, deformare osoas, reducerea vitezei de cretere a osului (copil cu nlime mic).
Complicaii ale fracturilor de fragilitate: tasri vertebrale reducere nalime, scderea funciei pulmonare, reflux gastroesofagian, dizabilitate. col femural pierdere independen (afectare motorie), sngerare, infecii, embolism pulmonar, cretere mortalitate. Calcificrile extrascheletale, inclusiv cele cardiovasculare (artere, valve cardiace, miocard), sunt incluse n definiia bolii osoase metabolice.
Calcificrile cardiovasculare au prevalen mai ridicat la pacienii cu IRC, comparativ cu populaia general i sunt asociate cu risc crescut de mortalitate cardiovascular.
Calcificrile pot fi localizate la nivelul intimei i/sau mediei arteriale. Calcificrile de la nivelul mediei genereaz rigiditate crescut a peretelui arterial, contribuind la apariia hipertrofiei de ventricul stng i insuficienei cardiace. Calcificrile de la nivelul intimei sunt asociate cu boala aterosclerotic i consecinele ei. Calcificrile valvulare determin disfuncii valvulare i risc crescut de endocardit.
Apariia calcificrilor cardiovasculare este un proces activ generat de transformarea celulelor musculare netede vasculare, n celule
de tip osteobalast.
Relaie invers ntre mineralizarea osoas i calcificrile
vasculare.
Mecanismele de aparie a calcificrilor cardiovasculare sunt incomplet nelese.
Cretere produsului Ca-Fosfor >55 mg2/dl2 (produsul ntre calcemia corectat i P plasmatic) - rat de calcificare mare.
Scderea nivelului proteinelor, ce inhib fiziologic calcificarea vascular: proteina matricial Gla exprimat n Vasele normale. fetuin-A - glicoprotein sistemic sintetizat n ficat.
Calcifilaxia este o form rar de calcificare a arteriolelor

cutanate, caracterizat de ulceraii ischemice cutanate dureroase, ce determin risc crescut de suprainfecie i
deces.
Scderea nivelului proteinelor, ce inhib fiziologic calcificarea vascular: proteina matricial Gla exprimat n Vasele normale. fetuin-A - glicoprotein sistemic sintetizat n ficat.
Calcifilaxia este o form rar de calcificare a arteriolelor

cutanate, caracterizat de ulceraii ischemice cutanate dureroase, ce determin risc crescut de suprainfecie i
deces.
4. Afectarea cardiovascular n IRC:

HTA este cauz, dar i consecin a IRC. HTA accelereaz procesul de pierdere a funciei renale i crete riscul de deces cardiovascular.
Mecanisme de apariie i agaravare a HTA: Expansiunea fluidului extracelular - scderea ratei de filtrare glomerular valabil doar n stadiile avansate Hiperparatiroidismul studiile demonstreaz asociere ntre hipersecreia de PTH i HTA, dar mecanismul este incomplet elucidat.
Mecanisme de apariie i agaravare a HTA: sistemului renin angiotensin aldosteron. n IRC exist o secreie inadecvat de renin raportat la Renina plasmatic este suma secreiei tuturor nefronilor.
stimularea
volumul extracelular.
-
n IRC afectarea nefronilor este variabil.

Nefronii sever afectai sunt hipoperfuzai, ceea ce stimuleaz secreia de renin.
Nefronii funcionali sunt hiperperfuzai, ceea ce inhib

secreia de renin. IRC este caracterizat de HTA cu secreie crecsut de renin.
Efecte generate de creterea Angiotensinei II: - puternic vasocontrictor (stimuleaz sinteza de endotelin). - Ang II inhib ARNm NO - sintetaz endotelial, cu apariia disfunciei endoteliale (scade biodisponibilitatea NO). - Ang II stimuleaz activitatea simpatic central i periferic. - Ang II induce sinteza de factori de cretere vasculari i miocardici.

Activarea simpaticului vasoconstricie (rec. 1), stimulare suplimentar a reninei (rec 1-adrenergici)
Insuficiena cardiac din evoluia IRC este explicat prin aciunea mai multor factori:
Anemia suprasolicitarea
cronic de volum - poate induce insuficien
cardiac, uneori edem pulmonar acut (EPA);

tulburrile
electrolitice, n special ale Ca i K, pot induce
tulburri de ritm i de conducere;

acidoza
metabolic are efect inotrop negativ.
Hipertrofia
de ventricul stng generat de stimularea
creterii miocitelor indus de Ang II, aldosteron, simpatic.

Disfuncii
valvulare calcificri.
Calcificri
vasculare rigiditate arterial.
Pericardita este o complicaie aprut n IRC stadiul 5 ca urmare a efectului toxic al metaboliilor azotai i hiperhidratrii extracelulare. Poate evolua pn la tamponad cardiac.
5. Tulburri hematologice
Anemia este asociat cu creterea morbiditii i mortalitii n

IRC, independent de ali factori.
Cel mai frecvent, pacienii cu IRC prezint anemie

normocrom, normocitar, dar se pot suprapune i alte cauze cu modificarea morfologiei.
Maturarea eritropoetic ncepe cu celula stem pluripotent, care este influenat de citokine non-specifice IGF1 (insulinlike growth factor-1), IL3. Burst-forming units-erythroid (BFU-E) sunt primele celule ce se dezvolt exclusiv pe linie eritrocitar.
Pe msur ce se matureaz, BFU-E pierd receptorii pentru citokine i dezvolt receptori pentru Eritropetin.
BFU-E se transorm n colony-forming units-erythroid (CFUE). CFU-E sunt celulele asupra crora se exercit influena Eritropoetinei, deoarece prezint cel mai mare numr de receptori pentru EPO.
n lipsa EPO, CFU-E sunt rapide pierdute prin moarte programat - sub influena EPO aceste celule supravieuiesc i se matureaz. Eritropoetina este sintetizat de ctre fibroblastele interstiiale (celule interstiiale tip 1), n proporie de 90% la nivel renal. Fiziologic, hipoxia stimuleaz transcripia genei eritropoetinei.
n IRC exist deficit de EPO - Rspunsul EPO la anemie (hipoxie) scade pe msur ce se reduce masa de nefroni. deficitul de EPO, pentru apariia anemiei n IRC, mai contribuie i statusul de inflamaie cronic.
La
Inflamaia cronic, prin creterea de TNF, IL1, IFN: determin scurtarea duratei de via a eritrocitelor, inhib rspunsul la eritropoetin (scade numrul de receptori pentru EPO pe celulele progenitoare), mobilizare anormal a depozitelor de fier de la nivel reticuloendotelial.
Anemia genereaz scderea rezistenei vasculare sistemice prin reducerea vscozitii sngelui cu vasodilataie periferic, tahicardie, creterea debitului cardiac. Baroreceptorii sunt stimulai, se activeaz sistemul simpatic, sistemul Renin AngII Aldosteron.
Anemia cronic genereaz vasoconstricie periferic, retenie renal hidrosalin, suprancrcare de volum extracelular i hipertrofie de ventricul stng. Anemia este pilon central n apariia insuficienei cardiace din IRC. Simptomatologie generat de hipoxia secundar anemiei oboseal, dispnee, reducerea funciilor cognitive. Hipoxia secundar anemiei i activarea sistemului RAA accelereaz pierderea funciei renale.
Disfuncia plachetar din IRC anomalii de aderare i agregare Tb, cu tendin la sngerare. Scade aderarea plachetar la Colagenul vascular , deoarece activarea GPIb- IX este redus.
Scade agregarea Tb, deoarece scade activarea gp IIb-IIIa i coninutul granulelor Tb n serotonin i ADP.
Citoscheletul Tb afectat, cu trafic molecular intracelular sczut. Modificrile Tb sunt generate de efectul toxic al acumulrii de produi ai metabolismului azotat.
Anemia contribuie la disfuncia plachetar. Fiziologic, eritrocitele foreaz deplasarea Tb din fluxul sanguin central, spre peretele vascular, astfel nct la apariia unei leziuni s se produc aderarea Tb.
n anemie Tb rmn n fluxul central. n anemie, eliberarea de ADP din eritrocit este sczut ADP favoriza interaciunea Tb Colagen.
6. Metabolismul glucidic n IRC: Insulinorezistena periferic, caracterizeaz boala renal cronic i n absena dibetului zaharat ca factor etiologic. Insulinorezistena este un factor de risc cardiovascular important prin: hiperinsulinemie toleran alterat la glucoz - hiperglicemie Dislipidemie.
Mecanismele
insulinorezistenei nu sunt elucidate. Acumularea de acid uric este asociat cu insulinorezistena i ateroscleroza.
Pseudouridina, nucleotid ce se acumuleaz n IRC, reduce utilizare glucozei la nivel muscular. Cianaii derivai din uree reacioneaz cu gruprile amino formnd complexe ireversibile, de tip aminoacizi carbamoil sau proteine carbamoil, ceea ce afecteaz procesele de legare i de transport intra i extracelular. N-carbamoil-L-asparagina reduce selectiv preluarea, mediat de insulin, a glucozei n adipocit.
Hiperinsulinemia stimuleaz proliferarea celulelor vasculare renale, formarea de factori de cretere IGF1, TGF. Insulina crete expresia receptorilor pentru Ang II la nivel celule mezangiale.
n ciuda insulinorezistenei periferice, hipoglicemia poate fi o complicaie serioas a IRC. Rinichiul este un sediu important n catabolismul insulinei, de aceea pacienii diabetici cu IRC necesit scderea dozelor de insulin raportat la scderea RFG. n plus, n IRC scade gluconeogeneza renal.
Dei ficatul este sediul principal al gluconeogenezei, rinichiul joac un rol important mai ales n situaii de nfometare prelungit.
7. Metabolismul lipidic:
n IRC, fr sindrom nefrotic, modificrile de metabolism lipidic sunt generate doar de prezena insulinorezistenei periferice. Sindromul nefrotic (proteinurie marcat) este caracterizat de hipercolestrolemie i hipertrigliceridemie, cu cretere LDL, VLDL, IDL i scdere HDL
Mecanisme dislipidemie n proteinuria marcat: Supraproducie hepatic a lipoproteinelor, ca urmare a scderii presiunii coloid osmotice.
Pierederea
urinar de LCAT (lecitin- colesterol- aciltransferaza), cu scderea prelurii colesterolului de la nivel esuturi, de ctre HDL. Nivele reduse LCAT genereaz scderea numrului de receptori hepatici de HDL (scade preluarea hepatic de colsterol i trigliceride). Acumularea de lipoproteine aterogenice genereaz leziuni glomerulare i interstiiale renale cu accelerarea pierderii funciei renale.
8. Metabolism proteic Hipoalbuminemia i hipoproteinemia sunt generate prin proteinurie, malnutriie.

Uremia
nu genereaz cretere catabolism proteic.
Fiziologic rinichiul particip la metabolismul unor aminoacizi. Ex conversie citrulin la arginin sau glicin la serin. Arginina este implicat n catabolismul ureei, stimulnd prima enzim a ciclului ureei. Arginina poate fi folosit n gluconeogenez. Arginina stimuleaz spermatogeneza i producia hepatic de proteine.
8. Metabolism proteic
Serina
are un rol central n producia de mielin important n transmiterea impulsurilor nervoase. Serina este material de baz n formarea de ADN, ARN, neurotransmitori.
Acidoza
metabolic crete catabolismul proteic prin stimularea degradrii proteozomice a proteinelor.
Insulinorezistena
periferic pierdere funciei anabolice pe metabolismul proteic a insulinei
Ateroscleroza reprezint procesul progresiv de depozitare la nivelul intimei arteriale de lipide, macrofage, leucocite, limfocite, matrice extracelular, celule musculare netede. Ateroscleroza se produce la nivelul arterelor mari i medii, nu i al venelor.
Debuteaz n copilarie i se manifest la maturitate
Peretele arterial normal - dinspre interior spre exterior: - endoteliu (strat celular aflat n contact direct cu fluxul sanguin); - intima (fibre elastice, colagen, proteoglicani); - media (celule musculare netede); - adventicea.
Apariia plcii de aterom este legat de existena a dou condiii patologice:
Stresul oxidativ
Disfuncia endotelial
Stres oxidativ producerea n exces de substane cu potenial oxidant raportat la producerea de substane cu rol antioxidant, dezechilibru ce poate conduce la leziuni celulare.
Disfuncie endotelial modificarea proceselor biochimice, fiziologice ale endoteliului.

Endoteliul menine homeostazia vascular:

vasodilataie / vasoconstricie inhibarea adeziunii leucocitare la endoteliu inhibiie / stimulare proliferare i migrare celule musculare netede trombogenez / fibrinoliz
Condiii patologice ce induc stres oxidativ i disfuncie endotelial (factori de risc): - 4 factori majori : hipercolesterolemia/dislipidemia,
fumatul, HTA, DZ - factori minori: sedentarismul, obezitatea, tipul comportamental, factorul genetic, sexul, varsta, alimentaia.
Colesterolul este component a lipidelor plasmatice si celulare liber sau esterificat - liber sau in componenta lipoproteinelor - centru hidrofob (TG, esteri colesterol), un strat mediu (PL, colesterol) i strat extern hidrofil - apolipoproteine (co-factori enzimatici, elemente de recunoatere a receptorilor specifici membranari). Sunt descrise 5 clase de lipoproteine : chilomicroni, VLDL, IDL, LDL i HDL (principalii vehiculani ai colesterolului). Factorii de risc pentru ATS sunt reprezentai de creterea colesterolului plasmatic, a LDL (mai ales clasele IV a, b), VLDL, TG, ALP B i de scderea HDL si ALP A.
Fumatul crete riscul proporional cu numrul de ani i de tigari pe zi i acioneaz prin modificarea profilului lipidic (crete LDL i colesterolul, scade HDL), - are efect procoagulant (crete fibrinogenul i trombocitele) - are efect vasoconstrictor. Oprirea fumatului duce la regresia ATS si scderea ratei de aparitie a complicaiilor plcilor de aterom.
Hipertensiunea arterial: prin forele mecanice exercitate pe endoteliu si modificarea fluxului laminar determin apariia de disfuncii endoteliale. un alt mecanism al HTA incriminat n apariia aterosclerozei este reprezentat de creterea nivelului de renin cu creterea sintezei de angiotensin II, ceea ce determin: - vasoconstricie puternic; - hipertrofia fibrelor netede din peretele vascular; - crete oxidarea LDL; - stimuleaz migrarea monocitelor i limfocitelor din snge n peretele arterial.
Factori minori implicai n apariia aterosclerozei sunt - sedentarismul i obezitatea : modifica profilul lipidic, se asociaz frecvent cu HTA, scade toleranta la glucoz; - tipul comportamental : ATS mai frecvent la tipul A; - factorul genetic : ATS nu are se transmite genetic, dar exista agregare genetic pentru DZ, HTA, dislipidemii familiale; - sexul : femeile sunt protejate de estrogeni pn la menopauz; - vrsta : prin acumularea n timp a efectelor; - alimentele : cafea, alcool (mai puin de 30 ml vin/zi - efect protector), sarea (crete TA).
LDL traverseaz endoteliul (permeabilitate crescut ca urmare a disfunciei endoteliale). LDL se fixeaz de proteoglicanii de la nivelul intimei arteriale (principalii purttori de sarcini electronegative). Cantonarea n intima arterial este favorizat de modificrile structurale suferite de LDL ca urmare a stresului oxidativ , dar i a celorlalte modificri ale homeostaziei (exp hiperglicemie cronic n diabetul zaharat glicozilare neenzimatic)
LDL oxidat/glicozilat are proprieti citotoxice, inducnd disfuncie endotelial - sinteza de ctre celulele endoteliale de factori chemotactici ( exemplu: MCP1 - monocyte chemoatractant protein-1), citokine proinflamatorii (IL1, TNF-alfa) i inhibitori ai motilitii macrofagelor, precum i expresia de molecule de adeziune (VCAM-1 - vascular cell adhesion molecule-1, selectina P i selectina E ).
Monocitele atrase de factorii chemotactici (MCP-1) ader la celulele endoteliale i migreaz la nivelul intimei. Monocitele se matureaz i se transform n macrofage.
Macrofagele fagociteaz LDL oxidat/glicozilat i se activeaz. Macrofagele activate elibereaz chemokine i citokine proinflamatorii, ce atrag n focar noi monocite, leucocite. n condiii fiziologice, dup fagocitoz macrofagele prsesc leziunea. La nivelul leziunii aterosclerotice, se elibereaz inhibitori ai motilitii macrofagelor.
LDL oxidat nu este recunoscut de receptorii nativi pentru LDL. LDL oxidat este captat de macrofage prin intermediul receptorilor scavenger. Fiziologic, pentru a preveni suprancrcarea celular cu LDL numrul receptorilor pentru LDL este reglat printr-un mecanism de down-regulation (mecanismul de feed-back, colesterol dependent, al SREBP - sterolregulatoryelement bindingprotein). SREBP este un factor transcripional nuclear cu rol n reglarea concentraiei celulare a colesterolului.
Dac celula prezint o concentraie adecvat de colesterol, SREBP se gsete n stare inactiv la nivelul membranei reticulului endoplasmic. Dac nivelul celular al colesterolului scade, SREBP este translocat ctre aparatul Golgi, unde are loc activarea SREBP.
SREBP activat se translateaz la nivel nuclear unde activeaz genele care codific:
- expresia receptorilor nativi pentru LDL-colesterol; - expresia enzimei HMG-coA-reductaza (controlez rata de sintez a colesterolului. )
Captarea LDL prin intermediul receptorilor scavenger mecanism independent de controlul SREBP - permite suprancrcarea macrofagelor cu LDL i transformarea lor n celule spumoase.
Acumularea de celule spumoase la nivelul intimei ncheie prima etap n fenomenul de ateroscleroz, respectiv formarea striurilor lipidice.
Macrofagele activate i celulele endoteliale elibereaz citokine proinflamatorii care induc secreia factorilor de cretere (VEGF, PDGF, IGF, TGF-beta).
Sub aciunea factorilor de cretere, celulele musculare netede de la nivelul mediei migreaz la nivelul intimei, prolifereaz i sintetizeaz matrice extracelular (colagen, elastin, proteoglicani). Celulele musculare netede se ncarc, de asemenea, cu lipoproteine i se transform n celule spumoase. Se formeaz, astfel, placa de aterom format dintr-un miez de celule spumoase i un nveli de celule musculare netede i matrice extracelular.
n timp, celulele spumoase sufer procese de apoptoz, cu generarea la nivelul plcii de aterom a unui miez de colesterol esterificat i neesterificat i resturi celulare. Macrofagele activate, celulele endoteliale i celulele musculare netede continu s secrete factori chemoatractani, citokine proinflamatorii, factori de cretere i, astfel, placa de aterom crete n timp.
Persistena factorilor declanatori (hiperglicemie, dislipidemie, etc) ntreine procesul inflamator i procesul de sintez a matricei extracelulare, cu evoluia plcii de aterom.
Structura plcii de aterom
La nivelul plcii de aterom pot fi evideniate urmtoarele componente:
- un miez de colesterol esterificat i neesterificat rezultat prin moartea celulelor spumoase; - miezul este nconjurat de celule spumoase (rezultate prin ncrcarea lipidic a macrofage recrutate n timp i a celulelor musculare netede), macrofage i celule musculare netede; - la periferie, placa prezint o capsul fibroas format din colagen, proteoglicani, elastin etc. i matrice extracelular secretat de celulele musculare netede migrate la nivelul intimei;
Structura plcii de aterom
- sub aciunea factorilor de cretere, la nivelul plcii de aterom se dezvolt plexuri vasculare aflate n conexiune cu vasa vasorum care asigur irigarea plcii de aterom; aceste plexuri vasculare furnizeaz o mare suprafa de trecere a celulelor proinflamatorii spre placa de aterom;
- la nivelul plcii se observ i microcalcificri rezultate prin moartea celular; microcalcificrile contribuie la pierderea elasticitii vasculare.
n general, disfuncia endotelial este semnalizat de scderea bioactivitii oxidului nitric - dezechilibrarea balanei ntre sinteza endotelial i degradarea moleculei de oxid nitric. Endoteliul pstreaz tonusul vascular eliberare de substane:
cu rol vasodilatator (oxid nitric, bradikinina, prostaciclina)
cu rol vasoconstrictor tromboxan A2)
(endotelina,
angiotensina
II,
Prostaciclina inhib agregarea plachetar.
Bradikinina - stimuleaz eliberarea NO i prostaciclin

- stimuleaz eliberarea endotelial de activator tisular al plasminogenului (rol n fibrinoliz). Endotelina cel mai puternic vasoconstrictor endogen. Angiotensina II - rol prooxidant, scade sinteza NO, stimuleaz producia de endotelin, stimuleaz proliferarea celulelor musculare netede.
Oxidul nitric (NO):

mediaz vasodilataia scade permeabilitatea endotelial inhib modificrile oxidative ale LDL inhib adeziunea endotelial i infiltrarea subendotelial monocite, leucocite inhib aderarea i agregarea plachetar inhib migrarea musculare netede i proliferarea celulelor vasculare
NO se sintetizeaz n celulele endoteliale prin oxidarea LArgininei sub aciunea enzimei NO-sintetaz-endotelial.
Pentru sinteza NO este necesar prezena cofactorului TH4

(tetrahidrobiopterina).
NO difuzeaz n celulele musculare netede, unde activeaz

Guanilat-ciclaza, care determin defosforilarea GTP la GMPc - crete GMPc intracelular - inducerea relaxrii musculare
vasculare (vasodilataie).
eNOS este localizat n caveole (microdomenii la nivelul membranei plasmatice a celulelor endoteliale), legat de proteina Cav1 (caveolin), protein ce inhib activitatea enzimei NOS. Eliberarea calciului intracitoplasmatic i formarea complexului Ca-calmodulin n celulele endoteliale are ca efect desfacerea legturii Cav1- eNOS i activarea enzimei. Sub aciunea PKB (proteinkinazei B, Akt) are loc fosforilarea de tip serin a eNOS cu activarea enzimei.
Scderea biodisponibilitii NO este una din cele mai precoce modificri ce caracterizeaz disfuncia endotelial. n anumite condiii, NO sintetaza poate deveni proaterogenic, cataliznd formarea de specii reactive de oxigen DECUPLAREA NO sintetazei. NOS este format din dou domenii:
Domeniul reductaz care are rolul de a genera electroni prin dehidrogenarea NADPH Domeniul oxidaz care preia electronii i catalizeaz oxidarea L-argininei.
Prin decuplarea NOS electronii din domeniul reductaz sunt dirijai spre oxigenul molecular i nu spre L-arginin, rezultnd anionul superoxid - specie reactiv de oxigen. Fosforilarea NOS la nivelul treoninei 495 determin decuplarea enzimei.
Fluxul laminar (fiziologic, cu o for de forfecare redus), valori normale insulina, HDL fosforilare NOS la serina 1177 fosforilare fiziologic.
Pierderea fluxului laminar, formarea de citokin IL8 la nivelul leziunii aterosclerotice, scderea HDL - decupleaz NO-sintetaza endotelial.
Chiar dac activitatea enzimei NOS este normal i se produce NO, sub aciunea speciilor reactive de oxigen rezultate ca urmare a stresului oxidativ, NO este oxidat i transformat n peroxinitrit specie reactiv de oxigen puternic citotoxic. Peroxinitritul determin modificarea activitii eNOS prin oxidarea TH4. Peroxinitritul este un mediator important al oxidrii LDL
Modificri ale activitii enzimei NOS

ADMA (dimetilarginina asimetric) - aminoacid rezultat din proteoliza reziduurilor metilate de arginin - este un puternic inhibitor endogen al NOS. Protein-arginin-metil-transferaza-1 este enzima ce controleaz metilarea reziduurilor de arginin din proteine. LDL oxidat stimuleaz Protein-arginin-metil- transferaza-1. Fiziologic, 90% din ADMA este metabolizat sub aciunea enzimei DDAH (dimetil-arginin-dimetil-aminohidrolaza).
Peroxinitritul inhib DDAH i determin acumularea de ADMA.
Lund n considerare mecanismele patogenice menionate anterior, putem sistematiza evoluia plcii de aterom n 12 etape: 1. aparitia factorilor de risc; 2. stres oxidativ, disfuncie endotelial cu scderea NO; 3. acumularea LDL oxidat n celulele endoteliale; 4. stimularea factorilor de adezivitate i migrarea monocitelor; 5. transformarea monocitelor n macrofage; 6. ncrcarea macrofagelor cu LDL, cu apariia celulelor spumoase i striuri de grsime; 7. activarea macrofagelor i eliberarea factorilor de cretere cu apariia proliferrii i a migrrii celulelor musculare netede; 8. celulele musculare netede elibereaz factori de cretere cu generarea plcii de aterom clasice / fibroaterom 9. denudri endoteliale, aderare plachetar cu apariia ulterioar a trombului i organizarea fibroas a acestuia; 10. complicaii majore: fisurare, ulcerare, rupere, hemoragii, tromboz; 11. evoluie cu fibroz i calcificare cu apariia de plci stabile, rezistente la complicaii; 12. regresie - ndeprtarea factorilor de risc.
ATEROGENEZA Evoluia plcii de aterom
Placa de aterom evolueaz lent, determinnd modificarea peretelui vascular i a elasticitii vasculare.
Datorit creterii plcii de aterom, structurile musculare ale peretelui vascular (media) adiacente plcii se remodeleaza, ca adaptare la ngustarea lumenului vascular.
n timp, aceast dilatare duce la apariia de anevrisme - peretele vascular este friabil, lipsit de elasticitate hemoragii prin ruptura anevrismului arterial. n timp, remodelarea prin dilatarea mediei nu mai reuete s compenseze creterea plcii de aterom ngustarea lumenului vascular.
Prin modificarea lumenului vascular, fluxul sanguin prin vas nu mai este laminar.
n condiii normale, fluxul sanguin laminar: inhib expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale
induce activitatea NO- sintetazei constitutive

inhib apoptoza celulelor.
Pierderea acestei caracteristici a fluxului sanguin (curgerea laminar)

contribuie la inducerea disfunctiei endoteliale si ntretinerea procesului de aterogeneza
La nivelul plexului vascular al plcii de aterom pot aprea leziuni, cu microhemoragii activarea hemostazei.
Trombocitele implicate n acest proces prezint receptori pentru LDL oxidat. Prin contactul cu LDL oxidat, trombocitele se activeaz i secret factori de cretere, citokine proinflamatorii, trombin. Tombina induce proliferarea celulelor musculare. n aceste condiii, se ntrein procesul inflamator i procesul de sintez a matricei extracelulare, cu evoluia plcii de aterom.
n cursul evoluiei aterosclerozei, se poate produce ruptura capsulei fibroase care nconjoar miezul lipidic, rezultatul fiind declanarea procesului de tromboz.
Macrofagele activate elibereaz metaloproteinaze ce acioneaz asupra matricei extracelulare ruperea capsulei fibroase a plcii de aterom. Factorii de coagulare sanguini iau contact cu factorul tisular (tromboplastina tisular, protein procoagulant) exprimat de celulele spumoase i macrofage coagularea pe calea extrinsec.
Un alt mecanism care duce la declanarea procesului de tromboz este erodarea plcii de aterom, proces datorat apoptozei celulelor endoteliale. Prin apoptoza celulelor endoteliale se elibereaz n circulaie i la suprafaa plcii de aterom fosfatidil-serin (substan puternic stimulatoare a factorului tisular), cu declanarea coagulrii pe calea extrinsec.
Tromboza suprapus ngustrii lumenului vascular prin prezena plcii de aterom produce stenoz vascular. O stenoz important sau complet a unei arterei are drept consecin infarctizarea.
Stadiul I se caracterizeaz prin prezena leziunilor intimale. Acestea nu sunt obligatoriu vizibile macroscopic, nu proemin n vas, iar la examinarea MO n intim se evideniaz macrofage izolate, ncrcate cu lipide n mijlocul celulei - foam cells (celule spumoase).
Stadiul II const n apariia de striuri de grasime glbui, ce proemin n lumenul arterial; la examinare n MO se vizualizeaz celule spumoase dispuse n straturi. Astfel se descriu doua substadii: stadiul IIa unele din aceste leziuni vor progresa cu apariia ulterioar de leziuni ATS avansate; stadiul IIb : unele nu progreseaz (rezistente la progresie)
Stadiul III : pre-aterom; la examenul MO se evideniaz celule spumoase n straturi, resturi celulare, lipide extracelulare provenite din distrugeri ale unor celule spumoase i incluziuni lipidice n celulele musculare netede ale mediei.
Stadiul IV este cel de aterom. La microscopia optic se evideniaz placa de ATS, cu urmtoarele caracteristici: - miez lipidic : resturi celulare i lipide extracelulare; - dezorganizarea pturii musculare : celulele musculare migreaz spre endoteliu; - zona bogat n celule la periferie : celule musculare migrate cu incluziuni lipidice, macrofage cu lipide.
Stadiul V are ca element caracteristic fibroateromul. Acesta este leziunea matura de ATS i se asociaz cu o proliferare crescut a fibrelor musculare netede i a fibrelor de colagen, care sunt dispuse ntre miezul lipidic si endoteliu. La examenul MO se evideniaz: - capsula fibroasa : colagen, fibre musculare netede; - zona celular : macrofage, celule musculare, limfocite; - miez lipidic necrotic : lipide, resturi celulare.
Stadiul VI este reprezentat de leziunile complicate i anume: - ulcerarea plcii; - fisurare; - hemoragie n plac; - expunerea colagenului de sub endoteliu la curentul sanguin cu inducerea procesului de trombogenez; - resorbia trombusului cu proliferarea conjunctivei i cresterea n dimensiuni a plcii de aterom; - plcile cresc n salturi prin complicaii.
Stadiul VII l constituie placa, calcificat. Stadiul VIII const n apariia plcii fibrotice, rezistent la complicaii, cu lipide puine, i colagen n cantitate crescut.
igieno-dietetic, cu ndepartrea grasimilor animale din alimentaie i de tip comportamental, n sensul recomandrii activitilor fizice.
Tratamentul medicamentos cuprinde statine, antioxidante, creterea substratului pentru NO (arginina), inhibarea enzimelor de conversie (scaderea angiotensinei II, restaurarea nivelelor de bradikinina). Administrarea de Ca-blocante (amlodipina, esradipina) amelioreaz disfuncia endotelial, inhib proliferarea celulelor musculare netede i reduce nivelul PDGF-ului. blocantele scad nivelul de catecolamine, reduc legtura LDL cu proteoglicanii endoteliali, diminu forele hemodinamice prin scderea alurii ventriculare i scad nivelele de tromboxan A2 Pot fi de asemenea administrate antitrombotice pentru prevenia evoluiei plcii de aterom prin producerea de trombi i tratament estrogenic postmenopauz (asociat cu progesteron) cu reducerea prostaciclinei i LDL i creterea HDL.
1. Hursts THE HEART, Atherothrombosis: Role of Companies, 2008
Twelfth Edition, Chapter 52. Inflammation, The McGraw-Hill
2. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, Eighth Edition, Chapter 20. Disorders of Lipoprotein Metabolism, The McGraw-Hill Companies, 2007 3. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine, Sixth Edition Ed. Stephen J. McPhee, Gary D. Hammer, Chapter 11. Cardiovascular Disorders: Vascular Disease, The McGraw-Hill Companies, 2010
4. F Brian Boudi, Chowdhury H Ahsan Atherosclerosis, 2009, http://emedicine.medscape.com/article/150916-overview
ECHILIBRUL ACIDO BAZIC
Surse de ioni de hidrogen (H+)
Sistemele tampon
Acidoza respiratorie Alcaloza respiratorie Acidoza metabolic Alcaloza metabolic
DEFICITUL ANIONIC
Echilibrul acido-bazic este masurat cu ajutorul pH-ului. pH-ul unei soluii este egal cu logaritmul activitii ionilor de hidrogen, exprimat n valoare absolut.
n organismul uman activitatea ionilor de hidrogen este egal cu concentraia ionilor de hidrogen.
pH arterial normal: 7, 35 7,45
Acidoz (situaii caracterizate prin retenie/producie excesiv de ioni de hidrogen sau pierderi crescute de bazede ex. bicarbonat): pH < 7, 35 Alcaloz (situaii caracterizate de pierderi excesive de ioni de hidrogen sau retenie/producie crescut de baze): pH > 7, 45
n condiii acute, pH arterial < 6,9 sau > 7,8 sunt incompatibile cu supravieuirea. n cazul acidozei, interaciunea ionilor de hidrogen cu gruprile ncrcate negativ ale proteinelor poate determina modificri structurale ale proteinelor cu modificri funcionale. Exemplu: hemoglobina preia mai puin oxigen la un pH sczut (efectul Bohr).
Majoritatea H+ provin din metabolismul celular:
Degradarea proteinelor care conin fosfor determin eliberare de acid fosforic n spaiul extracelular. Din glicoliza aerob i anaerob rezult H+, acizi, bioxid de carbon. Metabolizarea acizilor grai are ca rezultat obinerea de acizi organici, corpi cetonici (acid hidroxibutiric), CO2.
Se realizeaz prin participarea:
Sistemelor tampon acizi i baze organice i anorganice acioneaz n cteva secunde, neutraliznd excesul de acizi sau baze. Capacitatea sistemelor tampon este limitat, necesitnd intervenia mecanismelor respiratorii/renale pentru refacerea substratelor. Aparatului respirator centrul respirator se activeaz n 1-3 minute de la apariia unui dezechilibru acidobazic; prin respiraie este eliminat bioxidul de carbon. Mecanismelor renale necesit ore sau zile pentru a realiza modificri ale pH-ului sanguin; elimin din organism acizii sau bazele n exces (reprezint cel mai important sistem de reglare a echilibrului acido-bazic ).
Acizii tari sunt acizi care disociaz complet n ap.

Acizii slabi (H2CO3) disociaz parial n ap, de aceea sunt eficieni n prevenirea modificrilor de pH. Bazele tari disociaz rapid n ap i accept uor H+. Bazele slabe (HCO3- i NH3) accept ncet H+.
Sistemele tampon reprezint o mixtur de acid slab sau baz slab cu baza sau acidul conjugat, ce se opune modificrilor de pH cnd sunt adugate acizi sau baze tari.
Valoarea plasmatic normal a bicarbonatului: 23 - 28 mmol/L
Sistemul este format din perechea acid carbonic (H2CO3 un acid slab) i baza sa conjugat bicarbonat (HCO3 -, sub form de sare: bicarbonat de sodiu, potasiu, etc.). Dac apare un exces de acid tare, ex. HCl: HCl + NaHCO3 = H2CO3 + NaCl.
H + + HCO3
-
H2CO3
CO2 + H2O
CO2 este preluat de hemoglobin i eliminat pulmonar
Dac apare un exces de baz tare , ex. NaOH: NaOH + H2CO3 = NaHCO3 + H2O.
Apa i bicarbonatul sunt eliminate renal. Sistemul tampon bicarbonat / acid carbonic funcioneaz doar dac organismul i pstreaz caracterul de sistem deschis (cu participarea aparatelor respirator / renal). Sistemul tampon bicarbonat/acid carbonic este principalul sistem activ n mediul extracelular.
Este format din acidul slab H2PO4 (dihidrogenfosfat) i baza slab HPO42 (monohidrogenfosfat).
HCl + Na2HPO4 = NaH2PO4 + NaCl
NaOH + NaH2PO4 = Na2HPO4 + H2O
Este un sistem tampon foarte eficient n mediul intracelular i n urin.
Proteinele plasmatice i intracelulare sunt cele mai puternice i mai diverse sisteme tampon din organism. Anumii aminoacizi din proteine au grupri organice carboxil ce au rol de acid slab i grupri amino, cu rol de baz slab. R-COOH RCOO- + H+
R-NH2 + H+
R-NH3
Proteina plasmatic prezent n cea mai mare cantitate n snge este hemoglobina. Capacitatea de tampon a hemoglobinei este foarte crescut deoarece conine cantiti crescute de histidin. Histidina prezint grupri imidazol, care au capacitate crescut de fixare a ionilor de hidrogen
Dioxidul de carbon rezultat n urma proceselor metabolice este preluat de eritrocit. La acest nivel, CO2 mpreun cu apa formeaz acid carbonic, care sub aciunea anhidrazei carbonice (enzim prezent n eritrocit) disociaz n ioni de hidrogen i bicarbonat. Ionii de hidrogen vor fi fixai de gruprile imidazol iar bicarbonatul va fi eliberat n plasm. CO2 + H2O
H2CO3
H + + HCO3
-
n condiii de acidoz excesul de H+ trebuie s fie contracarat prin generarea de noi ioni de bicarbonat. Generarea de noi ioni de bicarbonat se produce la nivelul tubilor colectori prin 2 mecanisme:

Secreia i excreia ionilor de hidrogen Secreia i excreia ionilor de amoniu (NH4+)
Secreia H+ are loc la nivelul tubului contort proximal i la nivelul tubilor colectori.
H+ rezult din disocierea acidului carbonic, format prin combinarea apei cu CO2 (produs n organism i transportat la nivel renal).

Din disocierea acidului carbonic rezult i bicarbonat. Pentru fiecare ion de hidrogen secretat, sunt reabsorbii un ion de Na i unul de bicarbonat.
La nivelul tubilor contori proximali, prin metabolizarea glutaminei rezult 2 ioni de amoniu i 2 de bicarbonat.
Bicarbonatul este reabsorbit iar amoniul este excretat n urin.
Presiunea arterial a CO2: valori normale = 35 - 45 mmHg.

Creteri ale CO2 la nivel alveolar determin creteri ale presiunii arteriale a CO2 ceea ce determin scderea pH arterial cu instalarea acidozei respiratorii. Etiologie:

Hipoventilaie. Depresia centrilor nervoi care controleaz respiraia (anestezice, sedative, traumatisme cerebrale, hipoxie sever). Afeciuni neuromusculare miastenia gravis, poliomielita Restricie pulmonar fibroz pulmonar, pleurezii, pneumotorax Edem pulmonar, pneumonii Obstrucie de ci respiratorii
Condiiile care induc hiperventilaie genereaz alcaloz respiratorie
Etiologie:

Meningite, encefalite Embolism pulmonar
Febra
Anxietatea Criza de astm bronic
Astmul bronic este o afeciune caracterizat de obstrucie bronic episodic, ceea ce ar sugera apariia acidozei resipratorii n timpul episoadelor de obstrucie. n realitate acidoza respiratorie apare doar n crizele foarte severe de astm cand pacientul nu mai poate compensa obstrucia.
n general ns, atacurile de astm sunt nsoite de hipoxie, hipocapnie i alcaloz respiratorie.
Criza astmatic este caracterizat de spasm al musculaturii bronice i hipersecreie de mucus.
Aceste modificri genereaz obstrucie la nivelul unui numr de alveole ( n funcie de severitatea atacului ). La nivelul alveolelor obstruate apare vasoconstricie. Dar acest mecanism nu este suficient pentru a determina apariia unui unt total al acestor alveole i de aceea apare hipoxie. Hipersecreia de mucus stimuleaz receptorii iritani din cile respiratorii cu stimularea respiraiei. Hipoxia generat stimuleaz chemoreceptorii arteriali, cu apariia hiperventilaiei n alveolele neobstruate.
Senzaia de dispnee induce anxietate i hiperventilaie.
Hiperventilaia genereaz hipocapnie, dar nu poate combate hipoxia.

Explicaia acestui fenomen este dat de analizarea curbei de disociere a hemoglobinei. Fiecare molecul de hemoglobin poate lega un anumit numr de molecule de oxigen, n funcie de presiunea parial a oxigenului la care este expus hemoglobina. La nivel pulmonar, presiunea parial a oxigenului este crescut i hemoglobina leag rapid cantiti mari de oxigen.
n periferie presiunea parial a oxigenului este sczut i de aceea hemoglobina cedeaz oxigen.
Curba de disociere a oxihemoglobinei are aspect de s, la un anumit moment de ncrcare a hemoglobinei se instaleaz o faz de platou, astfel c n ciuda expunerii la o cantitate mare de molecule de oxigen ncrcarea hemoglobinei va fi redus.
Dar curba de disociere este influenat i de alte condiii ce perturb homeostazia organismului.
De exemplu alcaloza determin o scdere a capacitii hemoglobinei de a transfera oxigen spre esuturi.
n criza de astm bronic chiar dac saturarea hemoglobinei este maxim (97,5%) datorit alcalozei cedarea oxigenului spre esuturile periferice este redus.
Etiologie:
Producie crescut de acizi:

Acidoza lactic (hipoxie, oc hipovolemic, oc septic, anemie) Cetoacidoza diabetic Malnutriie (cetoacidoz) Ingestia de substane toxice etanol, metanol, etilenglicol (metanolul este metabolizat de alcool dehidrogenaz la formaldehid, formaldehida este metabolizat de aldehid-dehidrogenaz la acid formic)
Pierdere de bicarbonat : Diaree
Etiologie:
Pierderi de acid: ex. vrsturi abundente Creterea absorbiei de bicarbonat: Constipaie Pierderi de acizi i retenie de bicarbonat: Hiperaldosteronism sau alte situaii ce induc exces de mineralocorticoizi
La copii mai mult de 70% din greutatea corporal o reprezint apa La adulii tineri sntoi de sex masculin apa reprezint aproximativ 60% din greutate La adulii tineri sntoi de sex feminin apa reprezint aproximativ 50% din greutate (esut adipos mai mult dect brbaii, schelet mai uor) O dat cu naintarea n vrst coninutul n ap al organismului scade pn la 45% (scade capacitatea renal de concentrare a urinii)
2/3 din totalul de ap din organism se gsesc la nivelul compartimentului intracelular (40% din greutate)
1/3 din totalul de ap din organism se gasete la nivel extracelular (20% din greutate) Compartimentul fluid extracelular este reprezentat de:
Plasm coninutul n ap reprezint 4,5% din greutatea corporal Lichid interstiial - coninutul n ap reprezint 15% din greutate Alte fluide lichid cerebrospinal, lichid sinovial, umori oculare, secreii gastrointestinale, etc.
Aport de ap exogen ~2,2 litri
Apa rezultat din metabolismul celular
~ 0,3 litri
Pierderi de ap prin urin ~ 1,5 litri
Pierderi de ap prin fecale ~ 0,1 litri
Pierderi de ap prin respiraie i piele ~ 0,9 litri
Apa este un solvent universal

Solviii se pot clasifica n:

Electrolii srurile anorganice, acizii, bazele Non-electrolii glucoza, creatinina, lipide, uree. Alte fluide lichid cerebrospinal, lichid sinovial, umori oculare, secreii gastrointestinale, etc.
Electroliii au putere osmotic mai mare dect non-electroliii.
Na - cationul principal n compartimentul extracelular

K - cationul principal n compartimentul intracelular
Cl anionul principal n compartimentul extracelular PO4 anionul principal n compartimentul intracelular
Na este esenial n meninerea presiunii osmotice n compartimentul extracelular Concentraia extracelular a Na regleaz distribuia apei ntre mediul extracelular i cel intracelular (meninerea tensiunii arteriale).
Na este meninut extracelular (mpotriva gradientului electrochimic) prin activitatea ATP-azei Na/K
La nivel renal mecanismele de control ale echilibrului acidobazic sunt cuplate cu transportul cationilor de Na. Na este implicat n meninerea transmiterii impulsurilor nervoase i a contraciilor musculare (potenialele membranare)
K are rol n meninerea presiunii osmotice n compartimentul intracelular
K regleaz excitabilitatea celular (concentraia intracelular a K influeneaz potenialele membranare).

K are rol n echilibrul acido-bazic shift intra/extracelular K/H. Magneziu
Mg are rol n activarea unor sisteme enzimatice (exp: procesele enzimatice ce implic ATP, enzimele implicate n metabolismul acizilor nucleici, etc). Mg stabilizeaz structura macromolecular a ADN i ARN
Ca are rol n meninerea potenialelor membranare.

Ca menine contractilitatea contraciei cu excitaia muscular prin cuplarea
Intervine n activitatea anumitor sisteme enzimatice (exp: coagulare, etc)

Rol n comunicarea neurotransmitori) intercelular (eliberare
Ca are rol de mesager secund intracelular Ca prin activarea proteinkinazelor i a proceselor de fosforilare enzimatic mediaz rspunsul celular la aciunea hormonal (insulin, glucagon, ADH, epinefrin, etc.)
Fosforul sub form de fosfat (PO4) este component a acizilor nucleici intracelulari i a fosfolipidelor membranare. PO4 este implicat n metabolismul energetic aerob i anaerob: La nivel eritrocitar 2,3 difosfogliceratul are rol esenial n livrarea O2. La nivel ADP i ATP, legturile chimice ntre anionii PO4 au rol n stocarea energiei.
Anionul clorid
Cl este implicat alturi de Na n meninerea presiunii osmotice i a volumului extracelular. Cl este important i n meninerea echilibrului acido-bazic exp: pierderea Cl (exp. sub form de HCl) induce alcaloz.
Centrul hipotalamic al setei este stimulat de:

Scdere a volumului plasmatic cu 10-15% Cretere a osmolaritii plasmatice cu 1-2% Prin intermediul angiotensinei II (se activeaz prin scdere TA) Uscarea mucoasei bucale
Centrul hipotalamic al setei este inhibat de:

Umidificarea mucoasei bucale Activarea receptorilor de ntindere de la nivelul stomacului i intestinului Scderea osmolaritii plasmatice
Crete osmolaritatea plasmatic
Scade volumul plasmatic Scade tensiunea arterial (cu 10 -15%)
Stimulai osmoreceptorii hipotalamici
Stimulat eliberarea ADH la nivelul hipofizei posterioare
Stimulai baroreceptorii de la nivel atrial i vase mari
Stimuleaz inseria aquaporinelor n membranele celulare crescnd reabsorbia de ap la nivelul tubilor renali colectori
Scade osmolaritatea plasmatic
Cantitatea total de Na din organism este sub controlul aldosteronului Aldosteronul crete reabsorbia de Na i excreia de K la nivelul tubilor distali i colectori ai nefronilor Apa este reabsorbit mpreun cu Na doar dac ADH a stimulat permeabilitatea tubular. Scderea TA determin scderea perfuziei renale i stimularea celulelor juxtaglomerulare de la nivelul arteriolelor aferente i eferente cu activarea sistemului Renin-Angiotensin, cu formarea angiotensinei II.
Angiotensina II crete eliberarea de aldosteron de la nivelul corticosuprarenalei.
Estrogenii sunt chimic similari cu aldosteronul i cresc reabsorbia renal de Na (explic edemele din sarcin)
Progesteronul scade reabsorbia renal de Na, comportndu-se ca un diuretic Glucocorticoizii au efect aldosteron-like.
Rinichiul este responsabil pentru meninerea pe termen lung a homeostaziei K.

Pe termen scurt concentraia seric a K este reglat de transferul intra extracelular, transfer reglat n principal de insulin, catecolamine, echilibru acidobazic i osmolaritatea intra i extracelular. Aldosteronul crete secreia renal i colonic de K, stimulnd astfel pierderile de K.
Aldosteronul crete sinteza i activitatea ATP-azei Na/K de la nivelul membranei bazocelulare a tubilor distali, ceea ce are ca efect reabsorbia Na i eliminarea K. Insulina stimuleaz antiporterul Na+/K+ i astfel determin ptrunderea K n celul. Creterea intracelular de Na va activa ATP-aza Na/K ceea ce va determina eliberare Na extracelular i ptrundere K intracelular. Catecolaminele stimuleaz ATP-aza Na+/K+.
Crete eliberare Peptid natriuretic atrial
Scade eliberare aldosteron
Scade eliberare ADH

Crete volum sanguin Distensie atrial Inhibat centrul setei Crete volumul extracelular Prin aport de apa sau de apa i sare
Homeostazie alterat
Cresc eliminrile renale de ap Cresc pierderile renale de Na
Crete secreie renin i activare angiotensin II
Crete eliberare aldosteron
Crete eliberare ADH

Scade volum sanguin Scade tensiunea arterial Stimulat centrul setei Scade volumul extracelular Prin pierderi de apa sau de apa i sare
Homeostazie alterat
Scad eliminrile renale de ap Crete retenia renal de Na i ap
Crete eliberare ADH

Stimulai osmoreceptorii
Stimulat centrul setei
Crete concentraia extracelular de Na

Homeostazie alterat
Scad eliminrile renale de ap Crete volumul de ap extracelular

Diluia spaiului extracelular
Concentraie Na extracelular normal
Scade eliberare ADH

Inhibai osmoreceptorii
Inhibat centrul setei
Scade concentraia extracelular de Na

Homeostazie alterat
Cresc eliminrile renale de ap Scade volumul de ap extracelular

Concentrarea spaiului extracelular
Concentraie Na extracelular normal
Concentraia seric normal a Na: 135-145 mEq/L.
Hiponatremia - concentraie seric a Na < 135 mEq/L

Hiponatremia sever < 125 mEq/L. Poate fi clasificat din punct de vedere fiziopatologic: hiponatremie hiperton hiponatremie normoton hiponatremie hipoton se clasific n funcie de volumul intravascular efectiv n: hipovolemic, hipervolemic si euvolemica.
Pacienii prezint hiponatremie diluional datorit prezenei serice de alte substane osmotic active, ceea ce determin creterea osmolaritii plasmatice cu stimularea ADH i a mecanismului setei. Capitalul total de Na al organismului este normal.
Exp: Creterea glicemiei determin o astfel de modificare. Pentru fiecare cretere de 100 mg/dl a glicemiei peste 100 mg/dl, Na
seric scade cu 1.6 mEq/L.

La creteri peste 400 mg/dl ale glicemiei, pentru fiecare cretere de 100 mg/dl a glicemiei, Na seric scade cu 2.4 mEq/L
Hiperlipidemia sever i paraproteinemia pot determina obinerea unei msurtori a concentraiei serice a Na fals sczute. Prin creterea concentraiei de proteine sau lipide fracia de ap i Na din totalul volumului plasmatic scade, ceea ce este nregistrat de msurtorile fotometrice ca hiponatremie. n realitate, concentraia seric a Na i osmolaritatea plasmatic sunt normale.
Acest artefact poate fi evitat prin folosirea msurtorilor selective a ionilor cu ajutorul electrozilor. Se mai poate ntlni indus iatrogen de perfuzii cu soluii izotone
Se pierd lichide cu [Na]>[Na]plasmatic Etiologia acestei modificri poate fi apreciat prin msurarea concentraiei urinare a Na.
Concentraie urinar a Na < 10 mEq/L sugereaz pierderi
non-renale:

Gastrointestinal diaree, vrsturi, pancreatit, etc
Piele arsuri
Hemoragii
Concentraie urinar a Na > 20 mEq/L sugereaz pierderi renale:
Diurez osmotic glucozurie, ketonurie

Exces de diuretice Insuficien corticosuprarenal Sindromul cerebral de pierdere de sare apare post-meningit infecioas, hemoragii subarahnoidiene, proceduri neurologice afectarea sistemului nervos simpatic i deci a sistemului RAA (renin angiotensin - aldosteron). Pierderea concomitent de ap stimuleaz creterea ADH, cu creterea reteniei renale de ap, dar pierdere de sare (afectare RAA).
Atunci cnd hipoNa este sever i simptomatic - administrarea de soluie hiperton de NaCl 3%.
Administrarea se face n ritm moderat cu scopul de a preveni instalarea unor complicaii amenintoare de via i NU cu scopul de a normaliza rapid natremia.
Rata de cretere a Na plasmatic n caz de hipoNa acut este de max 1 mEq/L/h, dar nu mai mult de 12 mEq/L n primele 24 de ore i nu mai mult de 18 mEq/L n primele 48 de ore.
Din punct de vedere clinic pacientul prezint semne de hipervolemie (edeme, ascit). Se ntlnete n:
ciroza hepatic,
insuficiena cardiac,
sindrom nefrotic, hipoproteinemii severe (albumina palsmatic <1.5-2 g/dL),
polidipsie psihogena,
- chirurgicale majore, tumori pulmonare, infecii, afectarea sistemului nervos central, tratamente cu carbamazepin, ciclofosfamid.
SIADH
Simptomatologia n hiponatremie are la baz apariia edemului celular (scderea osmolaritii determin trecerea apei spre spaiul intracelular).
Simptomatologia se datoreaz n principal apariiei edemului cerebral.
n funcie de severitatea hiponatremiei simptomele pot fi: - Grea - Cefalee - Letargie - Convulsii - Com
.
n cazurile severe, edemul cerebral poate determina hernierea tentorial cu apariia compresiei bulbare, ceea ce determin stop respirator i deces.
Simptomatologia se coreleaz i cu rapiditatea instalrii anomaliei
O scdere gradual a natremiei, chiar sever, poate fi uor tolerat datorit apariiei adaptrilor neuronale (din cauza edemului cerebral este inhibat eliberarea ADH, ceea ce determin eliminare de ap, iar celula se adapteaz prin pierdere de electrolii i ali osmoli intracelulari).
Hipernatremie - concentraie seric a Na >145 mEq/L.
Hipernatremia este o stare de hiperosmolaritate (deficit de ap). Acest deficit de ap este rezultat n urma unui aport inadecvat de ap (comparativ cu aportul de sare sau cu pierderile de ap i sodiu). Deoarece setea este un rspuns potent la hiperosmolaritate, pacienii cu hipernatremie au n general afectat mecanismul setei sau au acces restricionat la ap.
De aceea cel mai frecvent apare la btrni (ateroscleroz cerebral cu afectarea osmostatului), copii mici, persoane cu dizabiliti.
Chiar i pacienii cu diabet insipid (ce pot elimina pn la 20 litri de urin zilnic) dac au acces liber la ap nu prezint hipernatremie
n funcie de statusul volemic al pacientului poate fi clasificat n:
Hipernatremie hipovolemic (deficit de ap sau pierderi de ap mai mari dect de sodiu) Pierderi extrarenale diaree, vrsturi, arsuri semnificative, etc Pierderi renale - diurez osmotic, diuretice, afeciuni renale. Hipernatremie adipsic afectarea mecanismului de adaptare al setei (btrni, afeciuni ale SNC tumori, meningite,etc) sau restricia accesului la ap (dizabilitai, copii).
Hipernatremie hipervolemic (aport de sodiu mai mare dect de ap)
Administrare de soluii hipertone

Sindrom Cushing exces de mineralocorticoizi
Hipernatremie euvolemic
Pierderi extrarenale exp: hiperventilaie Pierderi renale Diabet insipid pacieni clinic euvolemici deoarece pierderea de ap se face din spaiul intracelular i mai puin de 10% din spaiul intravascular.
Diabetul insipid se poate defini ca incapacitatea rinichilor de a concentra urina. Exist 2 tipuri de diabet insipid: Central lipsa produciei de ADH - Etiologie: traumatisme cerebrale, tumori, meningite, encefalite, hemoragii sau tromboze cerebrale, congenital, etc. Nefrogenic lipsa rspunsului renal la aciunea ADH - Etiologie: afeciuni renale avansate, siclemie, sarcoidoz, aport excesiv de ap, medicaie litiu, furosemid, gentamicin, etc.
Hipernatremia nseamn hiperosmolaritate n spaiul extracelular, ceea ce determin deshidratare intracelular. Pentru a combate dezechilibrul osmolar creat intracelular prin migrarea apei extracelular are loc transferul extracelular de K i ali electrolii ceea ce afecteaz potenialele membranare. Dup o or de hipernatremie la nivel celular ncepe producerea n cantiti mari de solvii organici activi osmolar, n ncercarea de a restaura volumul celular i a preveni distrugerea structural. Atentie la terapia hipernatremiei - o hidratare prea rapid poate avea ca efect apariia edemului cerebral (solvitii organici - inozitol, betain, glutamin, taurin etc, necesita timp pentru metabolizare).
Simptomele de hipernatremie sunt nespecifice.

Anorexie, agitaie, grea i vrsturi sunt simptome precoce. Ulterior convulsii, alterarea statusului mental, letargie, com. Hipernatremia instalat acut datorit deshidratrii intracelulare poate duce la apariia de traciuni asupra vaselor cerebrale cu apariia de hemoragii subdurale, subcorticale. Hipernatremia ce dureaz mai mult de 2 zile este considerat cronic i este asociat cu o mortalitate ridicat. Pacienii cu nivele ale natremiei peste 180 mEq/L prezint adeseori afectare rezidual a SNC.
Principalul cation intracelular 150 mEq/L.

Valori plasmatice normale 3,5 5 mEq/L Aceast distribuie ntre spaiul EC/IC crucial pentru funcia neuromuscular normal meninerea potenialului membranar de repaus ATP-aza Na+/ K+ - export 3 Na+ extracelular i import 2 K+ intracelular.
Exerciiul fizic cretere tranzitorie a K plasmatic, datorit efluxului de K generat n faza de repolarizare a potenialului de aciune. Creterea K direct proporional cu intensitatea i durata activitii musculare. Post exerciiu fizic, K se rentoarce rapid IC prin aciunea epinefrinei de stimularea a ATPazei Na/K - stimularea ATPazei Na+/ K+ prin intermediul receptorilor 2
Insulina stimuleaz ATP-aza Na+/ K+ i preluarea intracelular de K independent de glucoz, mai ales la nivel hepatic i muscular previne hiperK postprandial.
Schimbrile de pH plasmatic influeneaz nivelul plasmatic al K deoarece spaiul IC tamponeaz pn la 60% din ncrcarea acid. Creterea nivelului plasmatic de H+ genereaz schimburi transmembranare cu principalul cation intracelular. Scderea Ph-ului intracelular inhib activitatea ATP-azei Na+/ K+ - persist efluxul de K. Dei relaia ntre K plasmatic i pH este foarte variabil K se schimb cu 0,6 mEq/L pentru fiecare schimbare de 0,1 U a pH plasmatic.
Creterile acute de osmolalitate plasmatic (hipernatremie, hiperglicemie) cretere a K plasmatic Crete K cu aprox 0,6 pentru fiecare cretere de 10 mOsm/kgH2O Mecanism: efluxul apei celulare se face concomitent cu K (efect de solvent sau secundar deshidratrii intracelulare)
Apare de obicei ca urmare a scderii excreiei renale de K sau redistribuiei acestuia ntre spaiul EC i IC. Etiologie: IRC Deficit de mineralocorticoizi Distrugeri tisulare/celulare extinse cu eliberare K extracelular Supradozare de digitalice - Digitalicele inhib ATPaza Na/K Acidoz metabolic Aportul excesiv de K este foarte rar o cauz de hiperK
Potenialul membranar de repaus (PMR) crete (de la 90 mV la 80 mV) = diferena de potenial ntre EC i IC scade (hiperK scade efluxul de K). Faza 0 a Potenialului de aciune (PA) debuteaz prin deschiderea canalelor de Na voltaj dependente numrul de canale de Na deschise n timpul depolarizrii depinde de valoarea PMR . HiperK numr mai mic de canale de Na deschise scade rata de influx a Na.
Permeabilita tea membranar pentru Na, K i Ca n timpul potenialului de aciune
Chiar dac pragul de potenial scade -depolarizare facil, prin stimuli mai mici (risc al aparitiei de ES) - viteza de depolarizare scade. Scade viteza de depolarizare scade viteza de conducere a impulsului n miocard, prelungire und P, interval PR si complex QRS, aplatizare de unda P n faza 2 a PA (faza de platou) efluxul de K i influxul de Ca sunt reglate astfel nct s nu se modifice gradientul electric transmembranar.
n faza 3 canalele de Ca se nchid continu doar efluxul de K apare repolarizarea. Canalele de K ce asigur efluxul sunt sensibile la nivelul extracelular al K pentru atingerea unui potential de repaus mai mare, e necesar un eflux de K mai mic, scazand timpul necesar pentru repolarizare. Scurtarea repolarizrii unde T ascuite, scurtare QT, ST izoelectric sau usor supradenivelat.
Datorit riscului letal crescut, K > 6 mEq/l - tratat ntotdeauna. Prima linie terapeutic Ca gluconat sau CaCl2 antagonizeaz efectele cardiace ale hiperK durat efect 30-60 minute administrare de glucoza efect maxim n 1 or
Dac acidoz metabolic Bicarbonat de Na determina preluarea K intracelular - efect maxim n 15 minute
La pacienii cu funcie renal diuretice de ans.
La pacienii fr funcie renal rini schimbtoare de cationi (fiecare gram de rin leag 1 mEq de K i elibereaz 1,5 mEq de Na).
Nivelul plasmatic la K se coreleaz slab cu nivelul capitalului total de K potasemia pstrat n limite normale prin mecanisme de adaptare.
Etiologie:
Redistribuia K ntre spaiul EC i IC: Alcaloz metabolic, terapie cu insulin, agoniti 2adrenergici. Administrare de masa eritrocitara
Pierderi crescute de potasiu activitate mineralocorticoid crescut, diuretice Reducerea sever si prelungita a aportului de potasiu
Deoarece rinichiul are capacitatea de a reduce excreia de K de 20 de ori, pentru instalarea hipoK este necesar o reducere marcat i prelungit a aportului. aportul exogen sczut pe perioade scurte poate accentua efectele unor pierderi crescute de K.
Terapia oral cu KCl (60-80 mEq/zi) este n general sigur. Intravenos doar pentru pacienii cu risc crescut de afectare activitate cardiac nu mai mult de 8 mEq/h, deoarece scopul nu este corectarea hipoK, ci eliminarea riscului cardiac.
Nu se folosesc soluii cu dextroz, glucoz stimuleaz secreie de Insulin agraveaz hipoK.

Clorura de K n alcaloza metabolic cu deficit de Cl (stenoz piloric cu vrsturi) Bicarbonat de K (acetat de K sau citrat de K) n acidoza metabolic.
Fosfat de K la pacienii cu hipofosfatemie concomitent
HipoK scade potenialul membranar n repaus (hiperpolarizare) i prelungete faza de repolarizare a membranei celulare n timpul potenialului de aciune anomalii ECG: crete amplitudinea undelor P i se scurteaza durata undei P si a intervalului PQ, unde T aplatizate, subdenivelare usoara de ST, aparitia undei u slbiciune muscular i paralizie.
HipoK cronic - nefropatie kaliopenic (form de DI nefrogen) - rezistenei la aciunea ADH, cu apariie poliurie i tendin la deshidratare global.
Calciul cel mai abundent mineral n organism (aproximativ 1 kg la un adult cu greutatea de 70 kg).
99 % din Calciu - la nivel os sub form de fosfat sau carbonat.

Calciu plasmatic total Normal: 8.510.5 mg/dL (2.12.6 mmol/L). Din Calciul total 50% sub form ionizat liber, 45% legat de proteinele plasmatice (n principal albumin) i 5% sub form de complex cu anioni (citrat, aminoacizi, etc).
Din punct de vedere fiziologic este important forma liber Calciul ionic.
Ca2+ N: 4.755.3 mg/dL (2.382.66 mEq/L or 1.191.33 mmol/L). 1/3 din Calciul alimentar este absorbit la nivelul proximal al intestinului subire Fiziologic, 98% din calciul filtrat glomerular este reabsorbit: La nivelul tubilor contori proximali i ramurii ascendente a ansei Henle - reabsobia se face n paralel cu cea de Na. La nivelul tubilor contori distali reabsorbia este dependent de aciunea PTH (reabsorbia Na este dependent de aldosteron).
Calciul plasmatic provine din Ca alimentar absorbit intestinal i de la nivelul osului prin rezorbia osteoclastica fenomen de remodelare osoas.
Fiziologic, doar 0,5-1% din calciul osos se transfer n plasm. Pierdere de calciu circulant: Mineralizarea matricii osoase Excreie urinar Secreie intestinala Transpiratie
Reglarea hormonal a calcemiei se face prin aciunea PTH (parathormon), vitaminei D i calcitoninei. PTH se secret de ctre glandele paratiroide ca rspus la scderea calciului ionic plasmatic.
PTH stimuleaz osteoclastele crete resorbia osoas crete calcemia Vitamina D - forma cu cea mai mare importan biologic este 1,25-dihidroxicolecalciferol. Vit D3 (Colecalciferolul) se produce la nivelul pielii din 7dehidrocolesterol sub aciunea razelor ultraviolete.
Colecalciferolul (vit D3) este covertit hepatic n 25hidroxicolecalciferol, care este hidroxilat renal la 1,25dihidroxicolecalciferol . PTH, hipocalcemia i hipofosfatemia stimuleaz conversia renal a 25 - hidroxicolecalciferol (1-hidroxilaza). Calcitonina secretat de celulele parafoliculare ale glandei tiroide secreie stimulat de hipercalcemie i inhibat de hipocalcemie. Calcitonina inhib resorbia osoas i crete excreia urinar de Ca.
Schimbrile n concentraia proteinelor plasmatice influeneaz nivelul seric a calciului total, dar nu i fraciunea ionic. Pentru fiecare cretere/scdere cu 1 g a proteinelor plasmatice Calciul total crete/scade cu 0,8 mg/dl. Calciul total = Calciu ionic + 0,8* (4- albumina seric)
Schimbrile de pH plasmatic modific nivelul de Ca ionic plasmatic. Ca2+ i H+ se leag competitiv la proteine.
Pentru fiecare scdere a pH cu 0,1 U exist o cretere a Ca2+ cu 0.16 mg/dl Pentru fiecare cretere a pH cu 0,1 U exist o scdere a Ca ionic cu 3-8%. Modificrile de pH nu influeneaz nivelul plasmatic de Calciu total.
Ca2+ - concentraie intracitoplasmatic, n repaus , de 12000 de ori mai mic dect interstiial.
Ca2+ intracelular este depozitat n principal la nivelul reticulului endoplasmic, de unde poate fi mobilizat prin canale de Ca activate de ligand (cel mai frecvent IP3) sau activate de influxul Ca extracelular (la nivel celule cardiace) Gradient de concentraie, gradient electric micare Ca intracelular.
Ca ptrunde n celul prin:

Canale de Ca voltaj dependente, Canale de Ca activate de ligand
Canale de Ca activate de ntindere (muchi neted).

Calciul prsete celula prin: ATPaza Ca/H, ATPaza Ca/Mg Antiporterul Na/Ca Ca se rentoarce n reticulul endoplasmic prin ATPaza Ca
Etiologie:
Pancreatita acut eliberare lipaze pancreatice n plasm lipoliz cresc acizii grai plasmatici. AG formeaz complexe insolubile cu Ca2+ Post intervenii chirurgicale n regiune tiroidian: Tiroidectomie - ischemie tranzitorie a glandelor paratiroide, Paratiroidectomie a glandelor paratiroide adenomatoase supresie cronic prin hipercalcemie a paratiroidelor nonadenomatosase.
Insuficien renal cronic scade producia de 1,25 dihidrocolecalciferol, iar hiperfosfatemia secundar IRC genereaz precipitare Ca n esuturile moi.
Etiologie:
Rabdomioliz, traumatisme majore, hiperpirexie hiperfosfatemie prin distrugere celular, asociata si cu precipitare de Ca.
Hipoparatiroidism, deficit de vitamina D. Transfuzii multiple, rapide de eritrocite - citratul folosit pentru conservare genereaz chelarea Ca-ului plasmatic.
Carcinom medular tiroidian secretant de calcitonin.

Sepsis inhib eliberare PTH. Hipomagnezemie inhib eliberare PTH
Severitatea simptomelor depinde de rapiditatea instalrii hipoCa
Membranele celulare devin mai permeabile (depolarizare celular), deoarece datorit hipoCa:
pentru
Na
Potenialul membranar crete, apropiindu-se de pragul de depolarizare mai puini cationi extracelulari gradientul electric ntre EC i IC este mai mic Crete excitabilitatea stimuli mai puin inteni pentru generare potenial de aciune deoarece potenial membranar este mai mare de 90 mV
Parestezii, iritabilitate, hiperactive, convulsii.
reflexe
osteotendinoase
profunde
Tetanie contracie muscular tonic, spontan nu este specific hipoCa, fiind ntlnit i n hipomagnezemie, dar, cel mai frecvent, n alcaloz metabolic (hiperventilaie). Semnul Chvostek lovirea nervului facial ntr-un punct situat la 0,5-1 cm sub zigomatic i 2 cm anterior de lobul urechii, pe o linie cu unghiul mandibulei contracie muchi circumorali i orbiculari. Un alt punct pentru Chvostek o linie ntre proeminena zigomatic i colul gurii, se lovete ntr-un punct situat la 1/3 de zigomatic
Semnul Chvostek - prezent la 10-30% din normal (totui contracia muchilor ploapei diagnostic pt hipocalcemie) Semnul Trousseau tensiometrul presiune crescut (peste cea sistolic cu 20 mmHg), timp de 3 minute degete extinse spastic la nivel interfalangian, flexate metacarpofalangian, articulaia carpo-radial flexat i antebra n pronaie. 1-3% din populaia sntoas prezint Trousseau pozitiv.
Fenomenul de cuplare excitaie-contracie este dependent de Ca intracelular. Scade contractilitatea miocardic la nivel miocardic intensitatea contraciei (interaciunile actin - miozin) depinde de concentraia Ca intracitoplasmatic Repolarizarea este ntrziat (depinde de creterea intracelular)- Alungire interval ST (sdr de QT lung). Ca
HipoCa determin scderea depozitelor de Ca de la nivel reticulului endoplasmic scade eliberare Ca intracitoplasmatic n timpul potenialului de aciune.
Pacienii cu hipocalcemie sever sau simptomatic (tetanie) Ca intravenos:

clorura de Ca 10% - 272 mg calciu/10 mL
gluconat de Ca 10% - 90 mg calciu/10 mL

gluceptat de Ca - 90 mg calciu/10 mL.
Ca este iritant pentru ven se administreaz n vene mari.

Ulterior Ca oral i vitamina D.
Administrarea de Ca iv determin vasoconstricie cu risc de ischemie, mai ales la pacienii care au DC sczut anterior i deci vasoconstricie anterioar.
n timpul transfuziilor, dac se administreaz snge n doze mai mari de 1 unitate la 5 minute, se administreaz CaCl2 la fiecare 4-6 uniti de snge. Hipomagnezemia hipocalcemiei. trebuie tratat nainte de tratarea
Etiologie:
Hiperparatiroidism primar
N.B. Hiperparatiroidism secundar (IRC, malabsobie) PTH crete ca urmare a hipocalcemiei cronice calcemie normal sau sczut.
Hiperparatiroidism teriar - hiperparatiroidism secundar prelungit determin secreie autonom de PTH nivele de Ca normale sau chiar ridicate. Paraneoplazic secreia tumoral de substane PTH like sau metastaze osoase cu distrucii osoase. Pacieni cu turn-over osos crescut Boala Paget, imobilizare cronic.
Etiologie:
Hipervitaminoza D
HiperCa scade capacitatea de concentrare a urinei (scade reabsorbie ap n TCD i TC) - deshidratare.
HiperCa determin grea i vrsturi ceea ce agraveaz deshidratarea. Deshidratare sever IRA - scade clearence Ca HiperCa genereaz HiperCa. Singura alternativ depunerea de Ca sub form de fosfat de Ca sau alte sruri n os sau esuturi moi.
Scurtare de interval QT Tratament iniial n funcie de gradul de deshidratare - SF Dup ce funcia renal este reluat inducere de diurez salin.
Diureza salin genereaz pierdere de K i Mg e necesara monitorizarea. n cazul n care deshidratarea nu este foarte sever SF i diuretic de ans. Diureticele administrate nu trebuie sa provoace deshidratare deoarece agraveaza hiperCa.
Calciuria - 100300 mg/24 h [2.57.5 mmol/24 h or 2.33.3 mmol/12 h] pe o diet normal de calciu
Aproximativ 1/3 din pacienii cu HiperPTH au Calciurie normal i Calcemie la valori superioare ale normalului. Crete n hiperparatiroidism, metastaze osoase osteolitice, osteoporoza, intoxicaie cu vit D, imobilizare, glucocorticoizi, diuretice de ans, hipertiroidism. Scade n hipoparatiroidism, hipotiroidism osteomalacie, rahitism,
Urina pe 24 de ore sau pe 12 ore de-a lungul nopii.
Raportul ntre concentraia Ca urinar pe concentraia Creatininei urinare dintr-o singur prob de urin se coreleaz bine cu nivelul calciuriei pe 24 de ore. Normal:
Hipercalciurie raport > 0,2 sau
> 0,57
Valori normale: 280300 mosm/l H2O [mmol/L H2O]
Valori de risc: <240 sau >320 mosm/L H2O

Osmolaritatea seric este un indicator al gradului de hidratare (mult mai eficient dect hematocritul,ureea sau proteinele serice). Se apreciaz prin formula:
Na mEq/l uree ,glucoza mg/dl
Osm = 2 Na+ + Uree/28 +glucoz/18
Dac diferena ntre osmolaritatea calculat i cea msurat este mai mare de 10 mosm/kg H2O se suspecteaz prezena unei toxine cu greutate molecular mic (alcool, etilenglicol, etanol, etc)
Msurarea osmolaritii serice este un prim pas foarte important n evaluarea pacienilor cu hiponatremie. Pentru diagnosticul diferenial al poliuriei cu polidipsie cele mai importante teste sunt testul de deshidratare nsoit de msurarea osmolaritii plasmatice i a ADH-ului plasmatic.
Crete n: cetoacidoz diabetic, com hiperosmolar, hipernatremie, ingestie de alcool sau alte toxice.
Scade n: sarcin trimestrul trei, hiponatremie cu hipovolemie (insuficien corticosuprarenal, SIADH) sau hipervolemie (ciroz, sdr nefrotic).
Pentru a mentine cst osmolaritatea la cresterea glucozei si TG, Na scade cu 1,5 mEq/l pentru cresterea cu 100mg/dl a glucozei si cu 1 mEq/l pt cresterea cu 400 mg/dl a TG
pH-ul unei soluii este egal cu logaritmul activitii ionilor de hidrogen, exprimat n valoare absolut.
n organismul uman activitatea ionilor de hidrogen este egal cu concentraia ionilor de hidrogen. pH arterial normal: 7, 35 7,45 - 45-35 nEq/l H Acidoz (situaii caracterizate prin retenie/producie excesiv de ioni de hidrogen sau pierderi crescute de bazede ex. bicarbonat): pH < 7, 35 Alcaloz (situaii caracterizate de pierderi excesive de ioni de hidrogen sau retenie/producie crescut de baze) : pH > 7, 45
n condiii acute, pH arterial < 6,7 sau > 7,8 sunt incompatibile cu supravieuirea. n cazul acidozei, interaciunea ionilor de hidrogen cu gruprile ncrcate negativ ale proteinelor poate determina modificri structurale ale proteinelor cu modificri funcionale. Exemplu: hemoglobina preia mai puin oxigen la un pH sczut (efectul Bohr).
Majoritatea H+ provin din metabolismul celular:

Degradarea proteinelor care conin fosfor determin eliberare de acid fosforic n spaiul extracelular, decarboxilarea aac. Din glicoliza aerob i anaerob rezult H+, acizi, bioxid de carbon
Metabolizarea acizilor grai are ca rezultat obinerea de acizi organici, corpi cetonici (acid beta-hidroxibutiric, a. aceto-acetic), CO2
Se realizeaz prin participarea:
Sistemelor tampon acizi i saruri organice i anorganice acioneaz n cteva secunde, neutraliznd excesul de acizi sau baze. Capacitatea sistemelor tampon este limitat, necesitnd intervenia mecanismelor renale/respiratorii pentru refacerea substratelor. Aparatului respirator centrul respirator se activeaz n 1-3 minute de la apariia unui dezechilibru acidobazic; prin respiraie este eliminat bioxidul de carbon. Mecanismelor renale necesit ore sau zile pentru a realiza modificri ale pH-ului sanguin; elimin din organism acizii sau bazele n exces (reprezint cel mai important sistem de reglare a echilibrului acido-bazic ).
La un pH de 7,4 concentratia ionilor de H este de 40 nEq/l. La fiecare crestere a pH-ului cu 0,1 unitati acesti nEq se inmultesc cu 0,8 astfel la un pH de 7,5 vom avea 40 X 0,8 = 32 nEq/l. In cazul in care pH-ul scade, pentru fiecare scadere a pH-ului cu 0,1 unitati, concentratia ionilor de H se inmulteste cu 1,25 astfel la un pH de 7,3 vom avea 40 X 1,25 = 50 nEq/l
Acizii tari sunt acizi care disociaz complet n ap.

Acizii slabi (H2CO3) disociaz parial n ap, de aceea sunt eficieni n prevenirea modificrilor de pH Bazele tari disociaz rapid n ap i accept uor H+ Bazele slabe (HCO3- i NH3) accept ncet H+
Sistemele tampon reprezint o mixtur de acid slab sau baz slab cu baza sau acidul conjugat, ce se opune modificrilor de pH cnd sunt adugate acizi sau baze tari.
Valoarea plasmatic normal a bicarbonatului: 20 - 24 mmol/L
Sistemul este format din perechea acid carbonic (H2CO3 un acid slab) i bicarbonat (HCO3 -, sub form de sare: bicarbonat de sodiu, potasiu, etc.). Dac apare un exces de acid tare, ex. HCl: HCl + NaHCO3 = H2CO3 + NaCl.
H + + HCO3 H2CO3 CO2 + H2O
CO2 este preluat de hemoglobin i eliminat pulmonar
Dac apare un exces de baz tare , ex. NaOH: NaOH + H2CO3 = NaHCO3 + H2O.
Apa i bicarbonatul sunt eliminate renal. Sistemul tampon bicarbonat/acid carbonic funcioneaz doar dac organismul i pstreaz caracterul de sistem deschis (cu participarea aparatelor respirator / renal). Sistemul tampon bicarbonat/acid carbonic este principalul sistem activ n mediul extracelular.
Sursele de ioni de H+ din organism sunt reprezentate de acizii volatili (H2CO3) si nevolatili (lactic, cetoacizi, acizi alimentari).
Ionii de H+ sunt tamponati in proportie de 95% de HCO3 si numai in proportie de 5% de proteine si fosfati
Normal: HCO3*H2CO3 = 20*1
Este format din acidul slab H2PO4 (dihidrogenfosfat) i baza slab HPO42 (monohidrogenfosfat)
HCl + Na2HPO4 = NaH2PO4 + NaCl NaOH + NaH2PO4 = Na2HPO4 + H2O
Este un sistem tampon foarte eficient n mediul intracelular i n urin.
Proteinele plasmatice i intracelulare sunt cele mai puternice i mai diverse sisteme tampon din organism. Anumii aminoacizi din proteine au grupri organice carboxil ce au rol de acid slab i grupri amino, cu rol de baz slab. R-COOH RCOO- + H+
R-NH2 + H+
R-NH3
Proteina plasmatic prezent n cea mai mare cantitate n snge este hemoglobina. Capacitatea de tampon a hemoglobinei este foarte crescut deoarece conine cantiti crescute de histidin. Histidina prezint grupri imidazol, care au capacitate crescut de fixare a ionilor de hidrogen
Dioxidul de carbon rezultat n urma proceselor metabolice este preluat de eritrocit. La acest nivel, CO2 mpreun cu apa formeaz acid carbonic, care sub aciunea anhidrazei carbonice (enzim prezent n eritrocit) disociaz n ioni de hidrogen i bicarbonat. Ionii de hidrogen vor fi fixai de gruprile imidazol iar bicarbonatul va fi eliberat n plasm. CO2 + H2O
H2CO3
H + + HCO3 -
n condiii de acidoz excesul de H+ trebuie s fie contracarat prin generarea de noi ioni de bicarbonat. Generarea de noi ioni de bicarbonat se produce la nivelul tubilor colectori prin 2 mecanisme :
Secreia i excreia ionilor de hidrogen Secreia i excreia ionilor de amoniu (NH4+)

Secreia H+ are loc la nivelul tubului contort proximal i la nivelul tubilor colectori.
H+ rezult din disocierea acidului carbonic, format prin combinarea apei cu CO2 (produs n organism i transportat la nivel renal) . Din disocierea acidului carbonic rezult i bicarbonat. Pentru fiecare ion de hidrogen secretat, sunt reabsorbii un ion de Na i unul de bicarbonat.
La nivelul tubilor contori proximali, prin metabolizarea glutaminei rezult 2 ioni de amoniu i 2 de bicarbonat.
Bicarbonatul este reabsorbit iar amoniul este excretat n urin.
Presiunea arterial a CO2 : valori normale: 35 - 45 mm Hg

Creteri ale CO2 la nivel alveolar determin creteri ale presiunii arteriale a CO2 ceea ce determin scderea pH arterial cu instalarea acidozei respiratorii
Raspunsul rapid al organismului e reprezentat de cresterea ventilatiei pulmonare (fct de etiologie) si consecutiv o eliminare crescuta de CO2, iar tardiv retentie de HCO3 si cresterea eliminarii de acizi la nivel renal. Regula 1- HCO3 creste compensator cu 1mEq pentru fiecare crestere a pCO2 cu 10 mmHg, limita cresterii fiind la 30 mEq/l.
Dupa 2-4 zile de la persistenta tulburarii primare, rinichiul creste eliminarea de H si reabsorbtia de HCO3, crescand astfel valorile la peste 30 mEq/l, instalandu-se modificarile de acidoza respiratorie cronica. Regula 2 - HCO3 creste cu 4 mEq la fiecare crestere a pCO2 cu 10 mmHg, cu limita la 45 mEq/l. fiecare 1mEq HCO3 scazut (cu limita la 10 mmHg)
Etiologie: Cauze centrale: edem cerebral, encefalite, tumori, traumatisme, meningite, mixedem, coma, afectarea centrilor respiratorii Cauze toraco-abdominale: alveolita fibrozanta, astm bronsic, bronsiolita, EPA, embolie pulmonara, BPOC, spasm laringian, miastenie, mixedem, pneumonie, pneumotorax, pleurezie, SDRA Cauze nervoase: botulism, tetanos, poliomielita, otraviri (curara, organofosforice)
hiperventilatie, cu cresterea eliminarii de CO2 si crestere secundara a HCO3 ceea ce determina o valoare crescuta a pH-ului.
Raspunsul organismului este reprezentat imediat de scaderea ventilatiei (fct. de etiologie) cu scaderea eliminarii de CO2 si tardiv prin cresterea eliminarii la nivel renal al HCO3 si scaderea eliminarii de cationi. Regula 1 : HCO3 scade compensator cu 2mEq pentru fiecare scadere a pCO2 cu 10 mmHg, limita scaderii fiind la 18 mEq/l.
Dupa 2-4 zile de la persistenta tulburarii primare, rinichiul scade eliminarea de H si o creste pe cea de HCO3, astfel incat concentratia plasmatica a HCO3 scade sub 18mEq/l, cu instalarea alcalozei respiratorii cronice. Regula 2: HCO3 scade cu 5 mEq/l pentru fiecare scadere a pCO2 cu 10mm Hg, cu limita la 12 mEq/l.
Cauzele pot fi : Centrale

Toracice

Hiperventilatia psihogenica Isterie Hipoxemie SAH Encefalite Tumori AVC Astm bronsic EPA Embolie pulmonara IMA Sunturi stanga-dreapta Corp strain pulmonar Hipertensiune pulmonara
Alte cauze: anemie, ciroza hepatica, hipertiroidism, sarcina, insuficienta hepatica, boli infectioase.
Astmul bronic este o afeciune caracterizat de obstrucie bronic episodic, ceea ce ar sugera apariia acidozei resipratorii n timpul episoadelor de obstrucie . n realitate acidoza respiratorie apare doar n crizele foarte severe de astm cnd pacientul nu mai poate compensa obstrucia.
n general ns, atacurile de astm sunt nsoite de hipoxie, hipocapnie i alcaloz respiratorie .
Criza astmatic este caracterizat de spasm al musculaturii bronice i hipersecreie de mucus
Aceste modificri genereaz obstrucie la nivelul unui numr de alveole ( n funcie de severitatea atacului ).
La nivelul alveolelor obstruate apare vasoconstricie. Dar acest mecanism nu este suficient pentru a determina apariia unui unt total al acestor alveole i de aceea apare hipoxie.
Hipersecreia de mucus stimuleaz receptorii iritani din cile respiratorii cu stimularea respiraiei. Hipoxia generat stimuleaz chemoreceptorii arteriali, cu apariia hiperventilaiei n alveolele neobstruate. Senzaia de dispnee induce anxietate i hiperventilaie.
Hiperventilaia genereaz hipocapnie, dar nu poate combate hipoxia .

Explicaia acestui fenomen este dat de analizarea curbei de disociere a hemoglobinei. Fiecare molecul de hemoglobin poate lega un anumit numr de molecule de oxigen, n funcie de presiunea parial a oxigenului la care este expus hemoglobina. La nivel pulmonar, presiunea parial a oxigenului este crescut i hemoglobina leag rapid cantiti mari de oxigen
n periferie presiunea parial a oxigenului este sczut i de aceea hemoglobina cedeaz oxigen.
Curba de disociere a oxihemoglobinei are aspect de s, la un anumit moment de ncrcare a hemoglobinei se instaleaz o faz de platou, astfel c n ciuda expunerii la o cantitate mare de molecule de oxigen ncrcarea hemoglobinei va fi redus.
Dar curba de disociere este influenat i de alte condiii ce perturb homeostazia organismului.
De exemplu alcaloza determin o scdere a capacitii hemoglobinei de a transfera oxigen spre esuturi
n criza de astm bronic chiar dac saturarea hemoglobinei este maxim (97,5%) datorit alcalozei cedarea oxigenului spre esuturile periferice este redus.
Etiologie:
Acidoza diabetica Ciroza hepatica Etilismul Malnutritia Hipoxia IRA, IRC Sdr. Fanconi Intoxicatii (CO, arsenic)
Stari asociate cu productii crescute de acid :

Stari asociate cu eliminare scazuta de acizi:

Acidoza tubulara renala (distala tip II) Defecte enzimatice ereditare Hipoaldosteronism IRA
Stari asociate cu eliminare crescuta de bicarbonati:

Acidoza tubulara renala (proximala tip I) Fistule Diaree Ileostome colostomie
Alte cauze:
Acidoza metabolica hipercloremica Acidoza metabolica hiperpotasemica Acidoza lactica
Raspunsul imediat al organismului e reprezentat de cresterea ventilatiei, cu eliminare crescuta de CO2, iar tardiv de cresterea excretiei de acizi si retentia de HCO3 la nivel renal.
Regula : pCO2 scade compensator cu 1-1,3mm Hg pentru fiecare 1mEq HCO3 scazut (cu limita la 10 mmHg)
Etiologie:
HCO3 crescut: Administrarea de antiacide perfuzii cu bicarbonat Eliminare scazuta de bicarbonat Metabolizarea cetonelor si lactatilor Pierderi de acizi Hipopotasemie severa Administrarea de diuretice (furosemid, tiazidice) Corticosteroizi b. Cushing b. Conn aspiratii nazo-gastrice Alte cauze : hiperaldosteronism, hipoproteinemie, voma
Raspunsul imediat al organismului e reprezentat de scaderea ventilatiei, cu cresterea nivelului sangvin de CO2, iar tardiv o crestere a excretiei de HCO3 si scaderea eliminarii de acizi la nivel renal.
Regula : pCO2 creste compensator cu 0,5 - 1mm Hg pentru fiecare crestere cu 1mEq HCO3 (cu limita la 55 - 60 mmHg)
n clinic, pentru a putea diagnostica etiologia modificrii acido-bazice i a aplica terapia corespunztoare este util aplicarea urmtoarei scheme: Pas I: Analizarea pH arterial definete dezechilibrul ca acidoz sau alcaloz
Pas II: Presiunea arterial a CO2

Pas III: Bicarbonatul plasmatic
Pasul II i III aduc informaii despre originea dezechilibrului i gradul de compensare.
Deficitul anionic este util n determinarea etiologiei acidozei metabolice D = (Na+K) (Cl+HCO3)
Na, Cl i bicarbonat msurai n mEq/L
Valoare normal: 12 16 mEq/L

Suma tuturor cationilor plasmatici este egal cu suma tuturor anionilor plasmatici. Deficitul anionic reprezint o metod de msurare a anionilor i cationilor nemsurai prin metodele standard.
Deficitul anionic normal rezult din existena mai multor anioni plasmatici nemsurai dect cationi plasmatici. Cei mai muli anioni nemsurai sunt probabil proteine plasmatice. O cretere a deficitului anionic indic de obicei cretere a anionilor nemsurai (alii dect Cl i HCO3) sau o scdere a cationilor nemsurai sau ambele.
O cretere a deficitului anionic indic de obicei cretere a anionilor nemsurai (alii dect Cl i HCO3) sau o scdere a cationilor nemsurai sau ambele. De obicei deficitul anionic este crescut dac bicarbonatul este consumat pentru a neutraliza acizi produi metabolic (acidoz lactic, cetoacidoza metabolic) sau rezultai din ingestia unor substane (etanol, metanol, etc).
pH = 7,valoareaHCO3 + 0,15 Exemplu la HCO3 = 10 mEq/l avem un pH de 7,10 + 0,15 = 7,25 pCO2 = (1,5 X HCO3) + 8 pCO2=0,9 x HCO3 + 18
Dezechilibru
Tip
decompensata
pCO2
= < = > >
pH
< = > = <
SB
< < > > =
compensare
MAC (HCO3 ) compensata decompensata MAL (HCO3 ) compensata decompensata RAC (CO2) compensata =/> = > acidurie hipoventilatie retentie de acizi hiperventilatie, acidurie
decompensata RAL (CO2)
<
>
compensata
=/<
<
retentie de acizi
Modificarile de acidoza/alcaloza nu sunt izolate ci apar de obicei in diferite combinatii in functie de statusul patologic existent, astfel pot exista :
SB SB SB SB CO2 CO2 CO2 CO2 pH pH pH / pH /
MAC - RAC MAL - RAL MAC - RAL MAL - RAC
Modificare primara: HCO3 Compensare: hiperventilatie = pCO2 Formula Winter pentru calcularea pCO2 (predicted, calculat):
pCO2 = 1,5 x HCO3 + 8 pCO2 calculat se compara cu pCO2 dat de aparat; daca cele 2 valori nu coincid exista inca o tulburare primara ! (tulburare mixta)
Daca pCO2 masurat de aparat < pCO2 calculat (prin formula) exista si o alcaloza respiratorie (pe langa acidoza metabolica) pt ca doar o alcaloza respiratorie ar putea sa duca la pCO2 mai mult decat pCO2 calculat.
Daca pCO2 masurat > pCO2 calculat exista si o acidoza respiratorie (pe langa acidoza metabolica).
Daca pCO2 masurat = pCO2 calculat exista doar o acidoza metabolica pura.
Modificare primara: HCO3 Compensare: hipoventilatie = pCO2 Ecuatie de compensare:
pCO2=0,9 x HCO3 + 18
Daca pCO2 masurat < pCO2 calculat poate fi prezenta si o alcaloza respiratorie. Daca pCO2 masurat >> pCO2 calculat poate fi prezenta si o acidoza respiratorie. Daca pCO2 masurat = pCO2 calculat exista doar o alcaloza metabolica pura.
Modificare primara: pCO2 Compensare: HCO3 Faza acidozei respiratorii
Acut <8 ore Cronic >24 ore
Valori calculate (ale HCO3) pt fiecare a pCO2 cu 10 mmHg : HCO3 cu 1 mEq/l HCO3 cu 4 mEq/l
Daca HCO3 masurat < HCO3 calculat exista si o acidoza metabolica pe langa acidoza respiratorie (tulburare mixta). Daca HCO3 masurat > HCO3 calculat exista si o alcaloza metabolica (tulburare mixta). Daca valorile sunt egale exista doar o acidoza respiratorie pura.
Modificare primara: pCO2 Compensare : HCO3

Valorile calculate (ale HCO3) pt fiecare a pCO2 cu 10 mmHg HCO3 cu 2 mEq/l HCO3 cu 5 mEq/l
Faza alcalozei respiratorii
Acut <8 ore Cronic >24 ore
Daca HCO3 masurat < HCO3 calculat exista si o acidoza metabolica pe langa alcaloza respiratorie (tulburare mixta). Daca HCO3 masurat > HCO3 calculat exista si o alcaloza metabolica (tulburare mixta). Daca valorile sunt egale exista doar o alcaloza respiratorie pura.
Pas 1: verificare pH acidoza/alcaloza Pas 2: verificare pCO2 tulb. metabolica/respiratorie Pas 3: aplica formula de compensare Pas 4: identificarea dezechilibrului prezent (exista sau nu o tulburare mixta?) Pas 5: calculare gap anionic (DA) Pas 6: verificare pH urinar (normal <5) Pas 7: diagnostic diferential si de certitudine
Pacient 20 ani, cunoscut cu diabet La spital: letargie, polidipsie, poliurie Analize:
EAB pH=7,24 pCO2=24 mmHg
Ionograma Na=130 mEq/l Cl=94 mEq/l
Urina pH=5
Glicemia 600 mg/dl
HCO3=10 mEq/l
1. pH acidoza 2. pCO2 acidoza metabolica (cel putin) 3. formula pt acidoza metabolica: pCO2= 1,5 x 10 + 8 = 23 mmHg 4. pCO2 calculat = 23 mmHg, pCO2 masurat =24 mmHg valorile sunt aproximativ egale acidoza metabolica pura. 5. D.A. = Na (Cl+ HCO3)
NB: in conditii de hiperglicemie, Na este fals scazut (vezi LP hidroelectrolitic) formula de corectie: Na corectat = 0,016 (glicemie-100) + Na seric NA corectat = 0,016 (600 100)+130 = 138 mEq/l
D.A.=138 - (94 + 10) = 34 (D.A. ) 6. pH urinar =5 (normal avand in vedere acidoza) 7. DG: CETOACIDOZA DIABETICA
Pacienta 42 ani, obeza, cu DZ diagnosticat de 2 luni Control de rutina asimptomatica TA= 180/110 mmHg
EAB
ionograma
urina
pH=6,5
pH=7,49
pCO2=47 mmHg
Na=142 mEq/l
Cl=98 mEq/l
HCO3=33 mEq/l
1. pH alcaloza 2. pCO2 alcaloza metabolica 3. pCO2= 0,9 x HCO3 + 16 = 0,9 x 33 + 16 = 46 mmHg 4. pCO2 masurat = pCO2 calculat alcaloza metabolica pura (hiperventilatie) 5. D.A. = 142 (98+33) = 11 (normal) 6. pH urinar =6,5 (corespunzator alcaliemiei) 7. Dg: Alcaloza metabolica NB: datorita HTA evaluare pentru: - hiperaldosteronism (retentie de HCO3) -sdr. Cushing.
Sex masculin, 22 ani La spital pentru hernie Istoric: litiaza renala
EAB pH=7,29 pCO2= 32 mmHg
ionograma Na= 138 mEq/l Cl= 110 mEq/l
urina pH= 6
HCO3= 15 mEq/l
1. pH acidoza
2. pCO2 acidoza metabolica (cel putin) 3. pCO2= 1,5 x 15 + 8 = 30 mmHg 4. pCO2 masurat (32 mmHg); pCO2 calculat=30 mmHg valori aproximativ egale o sg. tulburare (acidoza metabolica) 5. D.A. = 138- (110 + 15) = 13 (normal) 6. pH urinar =6 (neconcordant cu acidemia) 7. pH-ul urinar ar fi trebuit sa fie <5, in prezenta acidozei metabolice rinichi incapabil sa acidifieze urina Acidoza renala tubulara
EAB
Pacienta 72 ani Tumora cerebrala diagnosticata in urma cu 3 luni Alterarea statusului mental de 1 ora; comatoasa, respir. Kussmaul CT cranian: hemoragie intracraniana
ionograma Na=136 mEq/l Cl=103 mEq/l
pH urinar 7,0
pH=7,57 pCO2=20 mmHg HCO3=18 mEq/l
1. pH alcaloza 2. pCO2 alcaloza respiratorie (cel putin) 3. formula pt alcaloza respiratorie acuta (simptomatologie de 1 ora): pCO2 masurat = 20 mmHg a scazut cu aprox. 20 mmHg fata de normal HCO3 scade cu 5 mEq/l fata de valoarea normala (pt fiecare scadere de 10 mmHg a pCO2 , HCO3 scade cu 2 mEq/l fata de normal) HCO3 calculat = 20 10 = 10 mEq/l 4. cele 2 valori sunt aproximativ egale (HCO3 masurat=18, HCO3 calculat=20) alcaloza respiratorie decompensata. 5. D.A. = 136 ( 18 + 103) = 15 (normal) 6. pH urinar=7 (in concordanta cu alcaloza) 7. Dg.: Alcaloza respiratorie (datorita sangerarii SNC).
Pacient 20 ani, adus la Urgenta de familie Anamnestic: a inghitit o cutie de tablete (?)
EAB
ionograma
pH urinar
pH=7,34
pCO2=15 HCO3=8
Na=140
Cl=104
5,0
1. pH acidoza 2. pCO2 acidoza metabolica (cel putin) 3. formula: pCO2 = 1,5 x 8 + 8 = 20 mmHg 4. pCO2 masurat = 15 mmHg, pCO2 calculat = 20 mmHg pCO2 masurat < pCO2 calculat singurul proces care ar fi putut sa duca la scaderea pCO2 = alcaloza respiratorie concomitenta (tulburare mixta). 5. D.A. = 140 (8 + 104) = 28 (DA crescut) 6. pH urinar= 5 (in concordanta cu pH-ul sanguin) 7. Dg.: Acidoza metabolica cu DA crescut + Alcaloza respiratorie Ex. : Intoxicatia cu Salicilati- acidoza lactica cu DA crescut-alterarea mec oxidative celulare si alcaloza respiratorie prin stimularea centrilor SNC- hiperventilatie.
Pacient 57 ani, fumator de foarte mult timp Asimptomatic, dar cu dispnee de efort
EAB pH= 7,34 pCO2= 50 HCO3= 27
ionograma Na= 143 Cl= 105
pH urinar 5
1.pH acidoza 2. pCO2 acidoza respiratorie (cel putin) 3. clinic nu are simptomatologie acuta folosim formula pt acidoza respiratorie cronica (pentru fiecare crestere a pCO2 cu 10 mmHg creste HCO3 cu 4 mEq/l); in cazul nostru pCO2 a crescut cu 10 HCO3 calculat = 24 + 4 = 28 mEq/l 4. HCO3 calculat este aprox. egal cu HCO3 masurat exista o singura tulburare : acidoza respiratorie cronica. 5. D.A. = 143 (105 + 27) = 11 mEq/l (normal) 6. pH-ul urinar este in concordanta cu pH-ul sanguin 7. Dg.: Acidoza respiratorie cronica.
Pacient de 78 ani Varsaturi de cateva zile Febra de cateva ore; FR = 35/min Sdr. de condensare bazal dr.
EAB pH=7,69
pCO2=20 HCO3=25
ionograma Na=138
Cl=98
pH urinar 8
1.pH alcaloza 2. pCO2 alcaloza respiratorie (cel putin) 3. formula pt alcaloza respiratorie acuta (pt fiecare scadere a pCO2 cu 10 mmHg, HCO3 scade cu 2 mEq/l) HCO3 calculat = 24 4 = 20 mEq/l 4. HCO3 calculat < HCO3 masurat tulburare mixta (exista si o alcaloza metabolica; doar o alcaloza metabolica ar fi putut sa duca la cresterea HCO3) 5. D.A. = 138 (98 + 25) = 15 (normal) 6. pH-ul urinar este in concordanta cu cel sanguin. 7. Dg.: Alcaloza metabolica (pierderi acide-varsaturi) + Alcaloza respiratorie (pneumonie).
HCO3 = 24 mmol/l H2CO3 = 0,6 mEq/l HCO3/H2CO3 = 40/1 pH= 7,6 pCO2 = 29 mmHg R: alcaloza respiratorie decompensata HCO3 = 45 mmol/l H2CO3 = 1,35 HCO3/ H2CO3 = 33/1 pH = 7,59 pCO2 = 40 mmHg R: alcaloza metabolica decompensata HCO3 = 16 mmol/l H2CO3 = 1,35 HCO3 / H2CO3 = 11/1 pH = 7,25 pCO2 = 40 mmHg R: acidoza metabolica decompensata
HCO3 = 24 mmol/l H2CO3 = 2,9 HCO3 / H2CO3 = 8,2/1 pH = 7,1 pCO2 = 62 mmHg R: acidoza respiratorie decompensata HCO3 = 15 mmol/l pH = 7,30 pCO2 = 37 mmHg R : acidoza metabolica+acidoza respiratorie HCO3 = 15 mmol/l pH = 7,38 pCO2 = 24 mmHg R : acidoza metabolica + alcaloza respiratorie pH-ul nu are valoare diagnostica
NSA postero-superior n AD cu o frecven de 60-90/minut NAV n planeul atrio-ventricular lng septul interatrial cu form de 9 cu capul spre atriu NSA este conectat cu NAV prin ci de transmitere specializate (3) : fasciculul anterior (Bachman) se termin la nivelul treimii superioare a NAV fasciculul mijlociu se termin la nivelul treimii medii a NAV Wenckebach fasciculul posterior - al treilea se termin la nivelul treimii inferioare a NAV Thorel
-exist un asincronism fiziologic de depolarizare atrial de maxim 0,02 s. -primul depolarizat este atriul drept, acesta fiind urmat de atriul stng. -unda de depolarizare este transmis din aproape n aproape, fr a beneficia de ci de transmitere preferenial. -viteza de propagare a stimulului electric n atriu este de aproximativ 1000 mm/s.
-in paralel cu depolarizarea atriilor, impulsul electric este transmis ctre NAV (fasciculul Bachman reprezint calea preferenial de conducere ntre NSA i NAV), unde acesta sufer o ntrziere fiziologic datorit celulelor joncionale blocante. -apare defazajul dintre sistola atrial i cea ventricular. -cnd este scos din funciune NSA, NAV preia funcia stimulatoare cu o frecven de 4050/min.
-dup depirea blocrii din NAV, impulsul merge prin fasciculul Hiss cu o vitez de aproximativ 3000-4000 mm/s i ajunge n zona subendocardic prin reeaua Purkinje stimulul electric va produce depolarizri pe suprafee foarte mici i direcii aleatorii
-fibrele Purkinje se distribuie pentru jumtatea intern a miocardului ventricular, din acest motiv aceast regiune se va depolariza instantaneu, modificrile pe EKG fiind foarte greu de evideniat, aceast zon fiind aa numita zon mut miocardic
-La nivel ventricular prima poriune depolarizat este reprezentat de septul interventricular (treimea medie a feei stngi a SIV). -Ulterior frontul de und se deplaseaz spre baza inimii. -Datorit faptului ca VS este mai gros dect VD, depolarizarea dureaz mai mult la nivelul acestuia, astfel nct n momentul depolarizrii complete a VD, zonele postero-inferioare ale VS nu sunt nc depolarizate. -Ultima poriune din cord care se depolarizeaz este zona inelelor fibroase.
Derivaia reprezint un circuit electric constituit din 2 electrozi care recolteaz poteniale de depolarizare, care sunt conectai la aparatul de EKG. Derivaiile pot fi : -bipolare -cnd se folosesc doi electrozi activi (cele 3 derivaii standard ale membrelor) -unipolare sau monopolare -cnd un electrod este activ (explorator) i al doilea este indiferent (plasat la un potenial constant).
- derivaii standard bipolare 2 electrozi exploratori - derivaii standard unipolare 1 electrod explorator i 1 electrod neutru
Se utilizeaz 4 electrozi: -2 pe membrele superioare (rou mn dreapt i galben mn stng) -2 pe membrele inferioare (verde picior stng i negru picior drept)
DI (electrod negativ la nivelul minii drepte i electrod pozitiv la nivelul minii stngi) DII (electrod pozitiv la piciorul stng, negativ la mna dreapt) DIII (electrod pozitiv la piciorul stng i negativ la mna stng) aVF (electrod pozitiv la piciorul stng, cel negativ -un punct din centrul cordului) aVL (electrod pozitiv la braul stng, cel negativ -un punct din centrul cordului) aVR (electrod pozitiv la braul drept, cel negativ - un punct din centrul cordului) (a = augmentat; V =voltaj; R, L, F = right, left, foot)
V1 sp 4 IC parasternal drept V2 sp 4 IC parasternal stng V3 jumtatea distanei ntre V2 i V4 V4 sp 5 IC pe linia medioclavicular V5 intersecia planului orizontal care trece prin V4 cu linia axilar anterioar V6 intersecia planului orizontal care trece prin V4 cu linia axilar medie
Se face prin urmrirea undelor P i R, astfel: neregulat distana ntre 2 unde R succesive variaz de la un ciclu cardiac la altul n aceeai derivaie regulat distana ntre 2 unde R succesive nu variaz de la un ciclu cardiac la altul n aceeai derivaie
Criterii de ritm sinusal:
criteriu de polaritate P pozitiv n DII, aVF i negativ n aVR criteriu de morfologie unda P s aib morfologie constant n complexele din aceeai derivaie criteriu cronologic distana dintre 2 unde P s fie constant criteriu de frecven frecvena undei P s fie frecvena sinusal sau n faa fiecrui complex QRS s fie prezent o und P
-viteza de derulare a hrtiei milimetrice este de 25 mm/s (de obicei)

-se aplica formula: 1500/nr. milimetri dintre 2 unde R succesive (1500=25X60 sec)
-1mm corespunde la 0,04s (la o vitez de 25mm/s).
Din 5 n 5 mm hrtia milimetrica are linii uor mai groase se caut o und R situat n dreptul unei astfel de linii i se noteaz unde apare urmtoarea und R ce corespunde acestei linii. La viteza de 25mm/s, dac apare pe prima linie groas, frecvena este de 300/min, pe a 2-a este de 150/min, pe a 3-a de 100/min etc.
-Derivaiile n care se nregistreaz unde sau complexe de amplitudine maxim indic faptul c vectorul (axa) acelei unde e paralel cu direcia derivaiei respective. Dac aceasta und maxim e pozitiv atunci direcia vectorului este n sensul axei acelei derivaii. Dac este negativ, are sens opus.
-Derivaiile n care se nregistreaz unde sau complexe de amplitudine minim indic faptul c vectorul e perpendicular pe direcia derivaiei respective.
Cutm un complex echidifazic caracterizat prin faptul c secvena QRS are att deflexiune pozitiv ct i negativ, acestea fiind egale.
Exist un astfel de complex

axa QRS este perpendicular pe derivaia respectiv
element care ne furnizeaz direcia apreciem deflexiunile n derivaia obinut pentru a obine
sensul
Nu exist un complex echidifazic: -Alegem un complex ct mai apropiat ca morfologie de unul echidifazic -Cutm derivaia perpendicular pe acest complex element care ne furnizeaz direcia -Apreciem deflexiunile n derivaia obinut pentru a obine sensul -Adaugm sau scdem 15 grade din nclinaia axei n funcie de preponderena negativ sau pozitiv a complexului considerat iniial ca echidifazic
Calcularea axei electrice medii se face prin proiectarea vectorilor pe dou din cele 3 derivaii standard (DI, DII, DIII).
Se calculeaz suma vectorial a deflexiunilor complexului QRS n milimetri pentru fiecare din cele dou derivaii alese.
Etapa 1 n DI, unda R are +16mm i unda q are 2,5mm, suma rezultant fiind de +13,5. Trasm apoi o perpendicular pe DI n partea pozitiv a acesteia (rezultanta e pozitiv)
Etapa 2 Se face acelai lucru pentru DIII
Etapa 3 Punctul de intersecie al celor dou perpendiculare se unete cu centrul i se traseaz raza corespunztoare, msurndu-se ulterior unghiul obinut, care d nclinaia axei electrice a cordului.
Durata -0,08-0,11s Amplitudinea -2,5 mm 3mm = 0,25 mV - 0,3 mV Orientarea vectorial -P este pozitiv n DII, aVF i negativ n aVR; axa undei P este de aproximativ ntre +30 i +60 Forma -rotunjit cel mai des n cupol
-reprezint ntrzierea stimulului electric la nivelul jonciunii atrio-ventriculare
-durat normal ntre 0,02 i 0,12 s (0,07 s n medie)
-poziia -izoelectric
Reprezint timpul necesar conducerii impulsului electric de la NSA la ventriculi Durata -0,12 0,21 s variaz n funcie de : -vrst (mai sczut la tineri, crescut la vrstnici) -frecvena cardiac (crescut n bradicardie, sczut n tahicardie).
Durata -0,08 0,10 s Amplitudinea:-normal 0,5 1,6 mV (16 mm) Orientarea vectorial- ntre +30 i +60 grade Se admit i variaii fiziologice ntre 0 i 90 grade
0 la obezi cord orizontalizat 90 - cord verticalizat la cei slabi i nali
!! prin convenie R pozitiv iar Q i S negative
Complexul QRS -format din mai multe unde pozitive sau negative Se folosesc litere mari pentru undele peste 3mm i litere mici pentru cele sub aceast dimensiune Prima und pozitiv -R, urmtoarele -R, R Dac ntre 2 unde R nu este depit linia izoelectric- R bifid Unda negativ care precede unda R se noteaz q, iar cele ce urmeaz undei R se noteaz s Dac nu exist nici o und R, complexul se noteaz QS n derivaiile precordiale aspectul este de rS n V1,V2,V3, cu o cretere progresiv a r i scdere progresiv a S, de tip RS n V3,V4 i de tip Rs n V5 i V6.
Unda Q -s existe numai n derivaiile stngi -D1, aVL, V5, V6 -prezena undei Q n celelalte derivaii este patologic ! Durata -maxim 0,04 s (un ptrel) Amplitudinea celui mai amplu Q s fie de cel mult din unda R de nsoire
-Reprezint intervalul de timp ntre nceputul depolarizrii ventriculare i momentul n care unda de excitaie ajunge la epicard cel mai aproape de electrodul explorator = intervalul de timp ntre nceputul complexului QRS i momentul nregistrrii vrfului ultimei deflexiuni (unde) pozitive din QRS -TADI se calculeaz numai pe V1, V2, V5, V6
Reprezint repolarizarea lent ventricular Durata nu are semnificaie practic
Poziia este n mod normal izoelectric, fiind considerate normale deviaii de pn la 2 mm
Reprezint faza de repolarizare rapid ventricular Durata -0,12-0,30 sec, fr importan practic Amplitudinea -cel mult 1/3 din amplitudinea celui mai mare R Orientarea vectorial este orientat la fel cu axa QRS Forma : rotunjit, uor asimetric, cu panta ascendent mai abrupt dect cea descendent; poate fi bifid, o prim parte izoelectric i alta pozitiv
Reprezint sistola electric ventricular, care corespunde intervalului de la nceputul undei q pn la sfritul undei T. Durata normal depinde de frecvena cardiac, fiind considerat normal dac nu depete jumtate din durata R-R Patologic n diselectrolitemii crescut n hipercalcemii, hiperpotasemii i sczut n hipopotasemii
Reprezint o mic deflexiune care urmeaz undei T, care apare datorit unor postpoteniale din anumite regiuni ale miocardului ventricular Durata -0,15 i 0,25 s Amplitudinea -sub 2mm Forma -rotunjita Orientarea vectorial -aceeai cu unda T din derivaia respectiv Patologic poate crete n amplitudine n hipertrofii ventriculare sau hipopotasemii; poate deveni negativ n leziunile coronariene ischemice
Dr. Mihai Lazar

INBI Prof. Dr. Matei Bals UMF Carol Davila
Plasminogenul 2 globulina termolabila sintetizata hepatocitar T - 2 ore Forme - liber 20% - se fixeaza pe cheagul de fibrina - legat - 50% de histidina - 30% de 2 antiplasmina
Transformarea plasminogenului in plasmina, cu degradadea fibrinei si fibrinogenului

plasmina
Fibrina PDF (produsi de degradare ai fibrinei): X, Y, D, E D X D Y E
Degradarea fibrinogenului nu determina D dimeri
Hiperfibrinoliza productie crescuta de plasmina - Congenital deficit de 2 antiplasmina, tPA in cantitati crescute/PAI in cantitati reduse - Dobandita CH (reducerea clearance-ului activatorilor plasminogenului) - Iatrogena SK, UK
Factori activatori: tPA (activator tisular al plasminogenului) sPA (activator sangvin al plasminogenului) FXIIa UK, SK fibrina, trombina Factori inhibitori: PAI (inhibitor al activatorului plasminogenului) 2 antiplasmina 2 macroglobulina
Hiperfibrinoliza - primara - interventii chirurgicale pe organe bogate in tPA (uter, prostata, plaman) - secundara CID, neoplasme, deficite ereditare PAI, 2 antiplasmina (proteoliza fibrinei, fibrinogenului, F V, F VIII) Evaluare formele subacute si cronice - formele acute/ supraacute dificil de evaluat
TLCS (timpul de liza al cheagului sangvin) N 48-72 ore Hiperfibrinoliza - subacuta <48h - acuta < 1h - supraacuta nu se produce cheagul de sange Hipofibrinoliza > 72 ore
TLCE (timpul de liza al cheagului euglobulinic)

-
Metoda rapida Se poate efectua si pe sange heparinizat
Metoda: plasma este diluata, apoi acidifiata cu a. acetic, determinand aparitia unui precipitat ce contine: plasminogen, fibrinogen, tPA, uPA, factori ai coagularii; inhibitorii activatorilor plasminogenului raman in supernatant. Precipitatul se dizolva, se adauga CaCl2 si se cronometreaza aparitia cheagului si liza acestuia N 3h
Valori reduse - hiperfibrinoliza (tPA crescut) - desprindere de placenta, retentie de fat mort - CH, IH - deficit de 1 antitripsina - traumatisme, electrocutari - neoplazii
Trombelastografia Inregistreaza modificarile fizice ale sangelui/plasmei in momentul coagularii in trombelastograf
- supraveghere vizuala si inregistrare pe hartie fotosensibila - evalueaza dinamica elasticitatii dupa formare, maturarea cheagului, retractia cheagului si liza cheagului - evalueaza atat elementele celulare cat si cele umorale (temperatura, pH, Ca)
1.
2.
3.
Determinarea plasminogenului, tPA, 2 antiplasmina, PAI prin masurare directa utilizant metode imunologice sau biologice Determinarea PDF Determinarea DD
Determinarea PDF - Produsii de degradare ai fibrinei si fibrinogenului sunt indepartati din circulatie de catre macrofagele din ficat Tehnica: a) Metoda cu latex Ac anti PDF fixati pe particule de latex se adauga peste plasma pacientului aflata in dilutii diferite N nu exista precipitare sau apare la dilutii Hiperfibrinoliza apare precipitare si la dilutii > 1/5 Precipitare la 1/5 PDF=10g/ml; 1/10 - 20 g/ml, 1/15 - 30g/ml, 1/20 - 40 g/ml Metoda putin sensibila si semicantitativa b) ELISA metoda cantitativa, sensibila N< 5 g/ml
Valori crescute ale PDF: postoperator carcinoame tromboze traumatisme recente hepatopatii nefropatii CID hiperfibrinoliza tratament fibrinolitic
Determinarea D dimerilor (D-D sau D-E-D) Apar numai la degradarea fibrinei, nu si a fibrinogenului VPN buna absenta D dimerilor absenta TVP, TEP VPP slaba D dimerii pot fi prezenti si la varstnici, postoperator, in sdr inflamatorii Metode: Cu latex putin sensibila, utila in CID, nu poate exclude TEP, TVP ELISA f sensibila, utila in diagnosticul TEP, TVP N< 0,5 g/ml
Valori crescute ale D dimerilor: CID fibrinoliza trombembolism tromboza venoasa profunda
AT III (antitrombina III) CH II (cofactorul heparinic II) PC (proteina C) PS (proteina S) ICE (inhibitorul caii extrinseci)
sintetizata in ficat si cel endoteliale inhiba ireversibil factorii IIa, Xa, IX a, XIa, XII a prin formarea de cpx ATIII-F efectul este aplificat de heparina si interactiunea cu GAG (heparan sulfat endotelial)
Excesul de ATIII inhiba conversia fibrinogenului in fibrina prin blocarea R pentru fibrinogen ai trombinei Test alungirea TT, corectabil dupa adm. de sulfat de protamina Deficitul de ATIII risc de evenimente trombotice (cantitativ/calitativ) Deficit genetic Insuficienta hepatica Consum crescut (CID, TVP, interventii chir) Clearance crescut (doze mari de heparina) Sdr nefrotic (rezistenta la trat anticoagulant poate sugera deficit de ATIII)
Dozare functionala cromogenica, in prezenta heparinei (activitate de cofactor heparinic) sau in absenta heparinei (activitate antitrombinica progresiva)
-
Masoara capacitatea ATIII de a inhiba IIa sau Xa Plasma pacientului +heparina si trombina + substrat cromogenic. Trombina nelegata cliveaza substratul si elibereaza substanta cromogenica masurata spectrofotometric (IP cu cantitatea de ATIII)
Dozarea imunologica - IDR - Electroimunodifuzie - Nefelometrie

-
Evalueaza atat ATIII activa cat si cea inactiva (degradata sau legata in cpx)
Important de corelat cu testele functionale pentru diferentierea deficitelor cantitative de cele calitative
Valori normale 170-390mg/l Valori crescute Hepatite acute Medicamente (anticoagulante, penicilina) Valori scazute Fiziologic nou-nascuti, sarcina, femei in per. fertila Patologic deficit congenital, CH, HC, contraceptive orale, CID, sdr nefrotic, chimioterapie, tromboze, interventii chirurgicale
CHII polipeptid sintetizat in ficat independent de vit K Activat de heparina sau GAG Dozarea functionala Metoda amidolitica masoara capacitatea CHII de a inhiba IIa in prezenta dermatan sulfatului); activitatea reziduala a trombinei e masurata pe un substrat cromogen Dozarea imunologica ELISA, imunoelectroforeza, WesternBlot Valori normale 0,8-1,6 mmol/l sau 80 mg/ml
Valori scazute: Fiziologic nou-nascuti (50% din val la adult)
Patologic deficit congenital, CID, AVC, TVP, insuficienta hepatica, pancreatita acuta, transplant renal, talasemii, diabet zaharat
Sistemul proteinei C e alcatuit din proteina C, proteina S, trombomodulina PC glicoproteina sintetizata in ficat in prezenta vitaminei K - se activeaza la fixarea de trombomodulina PCa inhiba Va si VIIIa prin proteoliza limitata - stimuleaza activarea X si conversia II in IIa (la pacientii cu TVP deficitul de PCa este de 5-10 ori mai frecvent decat cel de ATIII, PC, PS)
PC circula sub forma inactiva, fiind activata de cpx trombina-trombomodulina la nivelul patului capilar (rap Sendot/Vsange este mare) Lant greu cu centrul catalitic activ si peptida de activare Lant usor situsul de legare de PL incarcate negativ (prin intermediul ionilor de Ca)
Deficit cantitativ - calitativ
Metoda cronometrica - Bazata pe aPTT sau TP masoara act. anticoagulanta a PCa asupra Va si VIIIa Furnizeaza informatii asupra eliberarii peptidei de activare, a situsului activ, interactiunea cu PL si PS Metoda cromogenica Evalueaza PC cu ajutorul unui substrat specific, insa nu poate diferentia deficitul calitativ de cel cantitativ
Metodele trebuie corelate: - c% prin ambele metode deficit de eliberare a peptidei de activare sau anomalie a situsului activ nu poate cliva nici Va, VIIIa si nici peptide sintetice - c% numai prin metoda cronometrica defect de interactiune cu PL, Ca si PS
Dozarea imunologica ELISA, imunoelectroforeza Valori normale 4-5 mg/ml Valori scazute Fiziologic nou nascuti, copii sub 14 ani Patologic deficit congenital, HC, CH, tratament cu antivitaminice K, CID, DZ, HTA
PS glicoproteina sintetizata de endoteliu, MK si ficat in prezenta vit K - Activeaza PC si creste afinitatea acesteia pentru PL Forme 40% libera forma functionala - 60% legata de C4bBP forma inactiva
Deficit cantitativ activitatea si concentratia PS sunt reduse - calitativ activitatea PS este redusa, iar concentratia N sau crescuta
Dozarea functionala -met cronometrice pe baza alungirii aPTT si TP, dupa inactivarea Va de catre cpx PCa-PS -met cromogenice determinari spectrofotometrice dupa adaugarea de substrat cromogen specific pt trombina) - Met imunologice ELISA (Ac monoclonali specifici), masurarea C4BP prin met imunofotometrica (Laurell). Testele imunologice se efect numai in cazul in care cele functionale sunt modificate
Valori scazute -fiziologic sarcina, nou-nascut -patologic deficit congenital, boli hepatice, tromboze, CID, LES, anticoagulante orale, deficit vitamina K, sdr nefrotic, neoplazii, inflamatii, interventii chirurgicale
Glicoproteina plasmatica generata concomitent cu activarea FX pe calea extrinseca Are 2 situsuri de legare a heparinei Sintetizat si stocat de Tr, endoteliu adm de heparina determina eliberarea de ICE de la acest nivel (heparin releasable TFPI - TFPItissue factor patway inhibitor)
Forme 85-90% stocat in endoteliu, Tr, macrofage - 10-15% circulant 80% in cpx cu LDL, 10% in cpx cu HDL si 10% sub forma libera
Mecanism inhiba Xa prin legarea de acesta - in prezenta Ca, cpx ICE-X neutralizeaza activitatea catalitica a cpx III-VII - impiedica tromboza la nivelul unei leziuni vasculare dupa formarea trombului
Masurarea activitatii ICE cu ajutorul metodelor cu punct final (TFPI, end point activity assay) - Capacitatea probei de a neutraliza cantitati cunoscute de VIIa si III in prezenta Xa si se masoara activitatea catalitica reziduala a cpx III-VII Masurarea activitatii anticoagulante (TFPI, coagulant activity cinetic assay) proba cronometrica - Masurarea efectului anticoagulant exercitat de ICE cu ajutorul TP modificat
Masurarea ICE liber - Ac pt situsurile de legare a heparinei - Nu poare evalua forma legata de lipoproteine Masurarea ICE total -sensibilitate redusa metode nevalidate
Barbat, 35 ani, victima a unui accident rutier TS (met. Ivy) = 15 min. TQ = 20 sec. INR = 2,9 aPTT = 43 sec TT = 25 sec. Fibrinogen = 102 mg/dL Trombocite = 58.000/mm3 TLCE = 148 min. Monomeri de fibrina = absenti D-dimeri in periferie = prezenti
Barbat, 50 ani, cu fractura de col femural, operat cu montarea unui surub cu autocompactare. Postoperator se administreaza 40 mg enoxaparina/zi subcutanat profund, pentru prevenirea eventualelor embolii sau procese trombotice. Post administrare aPTT-ul are 40 sec. Se trece la dublarea dozei, urmata de o crestere a aPTT la 48 sec. Alte teste efectuate:

TS (met. Ivy) = 6 min. TQ = 18 sec. INR = 1,2 TT = 29 sec. Fibrinogen = 102 mg/dL Trombocite = 58.000/mm3 TLCE = 170 min. Monomeri de fibrina = prezenti
Explorare funcional: Funcie metabolic Funcie excretorie Funcie de detoxifiere

Explorare morfologic: Puncia-biopsie hepatic Laparoscopia exploratorie Explorare radio-imagistic: Ecografia Tomografia computerizat Portografia Rezonana magnetic Colangio-pancreatografia Angiografia Scintigrafia Radiografia abdominal simpl
Metabolism protidic:
proteinemia total - sczut n hepatitele acute la 14-18 zile (timpul de njumtire al albuminei serice) de la debutul afeciunii n condiiile unei interesri a peste 75-80% din parenchimul hepatic, n hepatitele cronice decompensate, ciroze. aminoacidemie crescuta in hepatita acuta - deficit de captare hepatocitara al aac absorbiti, deficit de metabolizare hepatica a aac, mobilizare excesiva a aac din depozite
aminoacidemie scazuta in insuficientele hepatice cronice scaderea aportului alimentar, scaderea absorbtiei intestinale, epuizarea rezervelor de aac, sinteza hepatica redusa
imunoelectroforeza proteinelor: cretere uoar a 2 n hepatite alcoolice (scaderea a proteinelor de faza acuta in insuficientele hepatice severe); crestere a 2, n hepatitele acute virale i n hepatitele virale acute faza tardiv i hepatitele cronice.
Metabolism protidic:
timpii de coagulare crescui n insuficienele hepatice acute severe sau n hepatopatiile cronice decompensate cu scdere a sintezei proteice; datorit timpului de njumtire mic, reprezint markerii modificai cei mai precoce n insuficienele hepatice acute (se pot decela modificri la 4-5 ore de la debutul acestora) evaluarea enzimatic hepatic:
dozarea transaminazelor valori peste 50 UI/l se asociaz cu leziune hepatocitar. Datorit distribuiei pluriorganice a transaminazelor, pentru a diferenia o afectare hepatic de alte patologii se impune corelarea cu alte investigaii enzimatice, metabolice, imagistice. dozarea LDH5 subuniti de tip M sau efectuarea raportului LDH total/HBDH (hidroxibutiratdehidrogenaza) cu valori peste 1,64 n afeciuni hepatice.
Metabolism glucidic:
hepatopatia adipoas nonalcoolic - asociat frecvent cu DZ 2 la pacienii supraponderali; Hipoglicemie in insuficientele hepatice severe datorit scderii glicogenolizei i gluconeogenezei hepatice (numar redus de hepatocite functionale), scaderii aportului exogen (inapetenta) si reducerea absorbtiei intestinale (staza portala cu edem parietal intestinal); Hiperglicemie in stadiile incipiente si medii ale insuficientei hepatice prin:
scderea tolerantei la glucoz (downregulation pe Rins), creste nivelul de cortizol si glucagon prin scaderea inactivarii lor hepatice, intensificarea gluconeogenezei hepatice datorit hipercorticismului, distrugerea progresiv a hepatocitelor cu eliberarea de cantitti importante de glucoz n plasm; stimularea glicogenolizei hepatice, scderea capacittii hepatocitelor de a depozita excesul de glucoz plasmatic (scade glicogenogeneza); tratamentele cortizonice (pentru reducerea procesului inflamator cronic hepatic) sau cu diuretice tiazidice (pentru reducerea ascitei si a edemelor sistemice) la pacienti cu insuficient hepatic au, printre alte efecte secundare, efect hiperglicemiant.
diabet zaharat - mecanismul prin care n infecia cronic hepatic, mai ales n cea cu VHC se produce diabet zaharat nu este clar precizat, fiind incriminai o serie de factori: insulinorezistena cu hiperinsulinemie; disfuncie n secreia de insulin; steatoz hepatic; citokine proinflamatorii i inflamatorii; aciune citotoxic direct a VCH pe celula pancreatic; aciune indirect prin autoanticorpi pe celula pancreatic; depuneri de fier (hemocromatoza); prezena unturilor portocave cu devierea glucozei circulante i stimularea excesiv a pancreasului endocrin; diabet iatrogen prin corticoterapie sau abuz de diuretice.
Metabolism lipidic: lipidele totale, TG, AGL, colesterol crescute datorit scderii captrii la nivel hepatic a componentei chilomicronice, untrii pasajului hepatic si efectului lipolitic al glucocorticoizilor; lipidele totale nivel redus in insuficientele hepatice severe cu HTP si edem parietal intestinal, sdr de colestaza, epuizarea rezervelor lipidice.
dozarea colesterolului total i a colesterolului esterificat pot fi utile n explorarea funcional a ficatului, un raport de colesterol esterificat/colesterol total, sub 0,7 - 0,8 fiind asociat cu insuficien hepatic; scderea HDL datorit reducerii funciei de sintez hepatice, cu cretere a riscului aterogen; scderea capacitii de eliberare a hepatocitului a TG i AG sintetizai de novo la nivelul acestuia, cu apariia/accentuarea steatozei hepatice.
Alcaloza - respiratorie hiperventilatie reflexa secundara hipoxiei (reducerea volumului toracic secundara ascensionarii hemidiafragmelor) - metabolica hiperaldosteronism secundar Acidoza - respiratorie encefalopatie hepatica (efect toxic asupra centrilor respiratori) - metabolica acumulare de acid lactic (scade gluconeogeneza), sdr hepatorenal cu reducerea eliminarii H, cresterea productiei de corpi cetonici (DZ, -oxidare de AGL cu producere de acetil-CoA care nu intra in ciclul K)
Hiperhidratare normotona secundara hiperaldosteronismului secundar VSCE redus aparitie de ascita/pleurezie/pericardita si edeme secundare scaderii presiunii coloidosmotice Hiperhidratare hipotona secretie de ADH secundara reducerii VSCE Na - hipersodemie hiperaldosteronism secundar - hiposodemie regim hiposodat, diuretice, secretie crescuta de h. antidiuretic (hiponatremie relativa) K - hipopotasemia in: alcaloza metabolica severa, hiperaldosteronismul secundar, administrare de diuretice, scdere a absorbtiei intestinale; - hiperpotasemie in: acidoza metabolica, insuficienta renala.
evaluare enzimatic - fosfataze alcaline hepatobiliare, 5 Nucleotidaza (5-NT), gamma-glutamiltranspeptidaza (GGT), leucinaminopeptidaza (LAP); evaluarea produilor de excreie - BT, Bi, Bd. (Lp enzime proteice)
Valorile peste 1,2 mg/dl n plasm sunt considerate patologice sdr icteric
Icter prehepatic : Bi - crescut; BT> 6 mg/dl (103 mmol/ L); raportul Bd/ BT < 0,33 la o valoare a BT > 3 mg/dl; urobilin crescut (N = 0-5 mg/24h); stercobilin crescut (N = 50-300 mg/24h); BLB urinar absent (BLB urinar este Bc; Bi este legat de albumin i nu se ultrafiltreaz). Icter hepatic : Bc, Bi, BT, i BD (delta) crescute > 50%; 10% < BD < 50% din BT sugereaz o cauz hepatic (citomegalovirus, atrezie biliar, infectare cu virus hepatic; stercobilin sczut (prin reducerea funciei excretorii hepatice); BLB urinar absent/prezent n funcie de care fraciune de BLB predomin cea indirect respectiv cea direct. Icter posthepatic : creteri ale BT, Bc i BD; stercobilin sczut; BLB urinar prezent; urobilin sczut.
NH3 are efect toxic, putnd traversa uor bariera hematoencefalic (este
liposolubil), cu apariia encefalopatiei portale, din acest motiv este fie preluat de a. ceto glutaric (cu transformare n a glutamic si glutamin), fie intr n ciclul hepatic al ornitinei, avnd ca produs final ureea. Orice afeciune ce interfer cu procesul de metabolizare al NH3 conduce la creterea valorii plasmatice a acestuia. Procesul de epurare sangvin se desfoar politopic, prin urmare, o disfuncie hepatic nu este neaprat asociat cu o cretere a amoniemiei, cu toate acestea o cretere a acesteia trebuie s orienteze n primul rnd procesul diagnostic ctre o cauz hepatic. Valori normale: 1,9-9,4 mg/dl Pentru investigarea capacitii de epurare a ficatului se pot utiliza diferite tipuri de colorani: bromsulfonftaleina (BSP), roz-bengal, verde de indocianin.
Testul cu BSP exploreaz capacitatea de conjugare, stocare i funcia
excretorie a ficatului, acest compus avnd acelai traseu metabolic cu bilirubina.
Metoda : Se recolteaz o prob martor naintea testului Se injecteaz i.v. 5mg BSP/kg corp Se recolteaz snge venos la 2 min i la 45 min dup injectare cu raportarea intensitii culorii obinute la 45 min la cea de la 2 min (considerat maxim). Valoarea normal la 45 min este de 5-8% din cea de la 2 min. La o valoare a BSP de :

9-15 % - afectare uoar 15-25 % - afectare medie 25-50% - afectare sever peste 50 % - stare terminal
Se poate determina i clearance-ul BSP dup injectare cu urmrirea curbei de dispariie a colorantului din plasm. Tehnica este abandonat n ultimul timp datorit complexitii, costului i reaciilor adverse la BSP.
Testul cu verde de indocianin investigheaz specific procesul de

traversare hepatic, deoarece prezint o serie de particulariti, astfel :
colorantul se leag rapid de albumin fr a se fixa i la nivelul altor esuturi este eliminat exclusiv la nivel hepatic nu reflueaz n sinusoide dup preluarea hepatic se excret fr a fi metabolizat nu se resoarbe din intestin.
Metoda : Se injecteaz i.v. 0,5 mg/kg corp, se recolteaz i se calculeaz clearance-ul la fel ca pentru BSP. Se utilizeaz pentru studiul fluxului sangvin hepatic.
Proba acidului hipuric se bazeaz pe transformarea acidului benzoic

de ctre ficat n acid hipuric, care este apoi eliminat prin urin. Metoda: 1. Dimineaa, jeun, postmicional, i se administreaz bolnavului 6 g benzoat de sodiu p.o. i se recolteaz urina n urmtoarele 4 ore. Normal : excreie urinar peste 4 g acid hipuric; o eliminare sub 4 g este considerat semn de insuficien hepatocitar.

2. Proba intravenoas: dup evacuarea complet a vezicii se injecteaz intravenos 1,70 g benzoat de sodiu diluat n 20 ml ap, lent timp de 5 minute; se dozeaz apoi acidul hipuric n urina colectat dup 1 or de la injectare. Normal: excreie urinar 0,75 g acid hipuric n prima or; o eliminare sub 0,75 g este considerat semn de insuficien hepatocitar.
Puncia-biopsiehepatic este unul dintre cele mai utile mijloace de diagnostic, cu condiia ca leziunile s fie difuze sau de dimensiuni suficient de mari pentru a permite realizarea acesteia (peste 2 cm) Etape: Pregtire psihic a bolnavului Determinarea timpilor de sngerare i coagulare, evaluarea trombocitelor Administrare de vitamin K, CaCl i hemostatic cu 2 zile nainte de puncie Clism evacuatorie nainte de puncie Administrare de antialgic Dezinfecie local Anestezie local n planuri anatomice Utilizarea preferabila de ace atraumatice - Menghini cu pistol automat Pung cu ghea dup puncie timp de 2 ore i repaus la pat cu controlul pulsului i TA
Contraindicaii: sindroamele hemoragipare, cu indicele de protrombin sub 60%, trombocite sub 90 000, ficatul de staz, suspiciune de chist hidatic sau abces hepatic, icter de lung durat. Hemangioame hepatice sau malformaii vasculare Complicaiile ce pot surveni sunt : hemoragia prin plaga de puncie, hemoragia n pleur sau n peritoneu pleurezia pneumotorax peritonita biliar puncionarea altor organe (colon,rinichi) puncia alb ruperea acului de puncie
Laparoscopia exploratorie este o metod de examinare a suprafeei ficatului cu ajutorul laparoscopului. Pot fi explorate faa inferioar i marginea anterioar.
Este util mai ales n neoplasme, hepatomegalii cu icter, patologii colecistice sau de ci biliare asociate. n leziunile circumscrise, laparoscopia permite de asemenea efectuarea unei biopsii dirijate.
Ecografia: metoda de screening pentru ficat

Se utilizeaz sonde cu frecven de 3,5-5 MHz; Abordurile folosite pot fi subcostal sau intercostal; Modul tissue harmonic permite ameliorarea rezoluiei n profunzime i diminuarea artefactelor. n mod normal, ficatul este ecogen, cu ecostructur omogen. Ecografia Doppler color: permite aprecierea sensului de deplasare a sngelui i vitezele medii de flux. Tehnica Doppler pulsat: msurarea vitezelor de flux i a debitelor sanguine. Ecografia cu substan de contrast (microparticule de aer) cuplat cu modul Doppler permite aprecierea vascularizaiei intratumorale i o detectare mai facil a metastazelor hepatice. Ecografia intraoperatorie Intervenional: se pot realiza sub ghidaj ecografic puncii bioptice tumorale, puncii aspirative/drenaj de colecii hepatice, tratament ecoghidat percutanat n CHH, tumori.
Microparticulele de gaz cresc reflexia fascicolului de ultrasunete crete intensitatea semnalului receptat
Se folosesc:
microbule de dioxid de carbon i.v ataate altor componente:

galactoz (Echovist, Levovist) microsfere de albumin uman (Albunex) +/- acid palmitic 0,1% (Levovist) sau fosfolipide (Sonovue)
ce previn difuzia rapid a aerului n interstiiu (contrastul persist 60 7) i confer stabilitate la variaiile de presiune
Indicaii: - caracterizarea leziunilor focale ficat, sn (vascularizaia i dimensiunea zonelor de necroz) - evaluarea ramurilor venoase portale n ciroz - unturile TIPS - stenoza de arter renal - stenoza strans de artere carotide - ecocardiografia - sonosalpingografia (permeabilitatea conductelor tubare)
Reacii adverse - inexistente
Contraindicaii:
unturi stnga dreapta, hipertensiune arterial pulmonar sever,

hipertensiune arterial refractar la tratament, ARDS
atenie special: boli cardiace severe incluznd insuficiena cardiac sever i afeciuni pulmonare severe
copii sub 15 ani, n sarcin i n timpul alptrii
Scopul:
detectarea i caracterizarea leziunilor
Criterii de diagnostic: 1. Compararea gradului de ncrcare al leziunilor focale hepatice cu al parenchimului din jur.
2. Modificarea gradului de ncrcare al leziunilor n timp n diferite faze: arterial (15 30 sec), portal precoce (45 60 sec), portal (60 90 sec) i de echilibru (cca. 3 min).
BENIGNE
MALIGNE
Steatoz focal Hemangiom HNF Adenom Noduli de regenerare Noduli displazici
Hepatocarcinom Metastaze (vascularizaie variabil) Colangiocarcinom Limfom Tumori maligne rare (hepatoblastom, angiosarcom)
Mod B
Timp arterial
Timp portal
Timp arterial
Timp portal
Metastaze hipervasculare
Mod B
Timp arterial
Timp portal
CT Timp arterial
Computertomografia - examinare nativ i cu substan de contrast iodat administrat IV n faze multiple (timp arterial, venos i parenchimatos): - detecia i caracterizarea leziunilor hepatice; - ghidarea de puncii sau efectuarea de drenaje.
Dezavantajul - metod de evaluare iradiant i necesit n unele tipuri de patologii administrarea de substan de contrast iodat, cu posibile reacii alergice (pot fi prevenite dac se efectueaz n prealabil o desensibilizare a pacientului). Avantajele fa de ecografie sunt multiple: acurateea diagnostic mai mare, reproductibilitatea examenului independent de operator, timpul mai redus necesar examinrii.
Modelele de perfuzie se bazeaza pe Curbe Temporale de Densitate
se stabileste o imagine de baza, aceasta urmand a fi substrasa

din imaginea cu contrast Se utilizeaza modelele compartimentale (compartimente organe, interstitiu, vase) Relatia intre cantitatea de contrast administrat si valoarea densitatii masurate este direct proportionala (avantaj fata de RM sau ecografie)
Se utilizeaza varful captarii splenice ca punct de separare intre faza arteriala si cea venoasa Se separa captarea arteriala de captarea totala a ficatului utilizand rata captarii splenice Se calculeaza perfuzia portala cu informatii aditionale obtinute prin considerarea datelor in momentul ajungerii contrastului in vena porta
Perf. arteriala
Perf portala
Index de perfuzie hepatica
Hipertensiune portala reducerea gradului de vascularizatie portala si cresterea ponderii vascularizatiei prin a. hepatica
Imagistica prin rezonan magnetic (IRM) permite detecia i caracterizarea proceselor focalizate i difuze hepatice.
Avantaje fa de CT: folosirea de contrast paramagnetic, care nu determin reacii alergice contrast specific pentru hepatocite i celulele Kupffer care permite diferenierea nodulilor benigni (conin celule Kupffer, care capteaz contrastul de tip SPIO small particles iron oxide - i apar n hiposemnal, la fel ca parenchimul hepatic indemn) de cei maligni (nu conin celule Kupffer i vor apare n hipersemnal fa de restul parenchimului hepatic indemn).
Dezavantajele acestei metode sunt legate de timpul relativ lung de examinare, de necesitatea unei compliane mari din partea pacientului (eventual anestezie) i de obligativitatea lipsei dispozitivelor metalice feromagnetice sau de tip pacemaker.
HNF post Gd, priz intens de contrast.
Mic meningiom localizat n vertex A-nativ, B-post Gd.
Multihance (Gd-BOPTA)

95% difuziune nespecific 5% difuziune hepatic specific injectare n bolus beneficiu faz vascular nespecific i faz tardiv de captur creterea semnalului parenchimului hepatic normal, mai ales n faza portal. Persisten la 40 min (faz intrahepatocitar) eliminare biliar 2-5%
CHC: a) nativ; b) timp arterial; c) timp portal; d) tardiv
Efectul Resovist asupra tumorilor hepatice (contrast cu specificitate pt celulele Kupffer)
T2 ax FSE nativ
T2 ax FSE 30 min
1. Hepatita viral acut proteinele totale sunt normale; albuminele normale spre limita inferioar, dar pot fi i sczute n funcie de gravitate (au un turn-over de 21 zile, scderea poate fi mascat de nivelul de albuminele existent n momentul declanrii bolii); alfa 1 i alfa 2 globulinele normale; beta globulinele normale n fereastra imunologic, ulterior crescute prin IgM (pot migra i n spectrul alfa 2 i n beta, eventual asociate cu IgA n hepatitele alcoolice); gamma globuline normale n faza de debut i crescute tardiv, cnd se face virajul imunologic; transaminaze , LDH5 crescute; bilirubin total moderat crescut; timpi de coagulare modificai n hepatitele acute severe; Ecografic ficat de dimensiuni crescute, cu ecogenitate redus; CT ficat hipodens, neiodofil.
2. Hepatita alcoolic - alcoolul se metabolizeaz la nivel hepatic, sub aciunea acool dehidrogenazei, rezultnd acetaldehid, cu efect depolimerizant asupra proteinelor i grsimilor intracelulare, degradnd grav celula.

Hepatocitul sintetizeaz o glicoprotein hialin hepatic care e eliberat n circulaie i fa de care apar autoAc; Ac anti HH la titru sub 1/80 n faza acut i peste 1/500 n faza cronic; IgA crescute alcoolul produce vasodilataie enteral, cu creterea permeabilitii mucoasei, permind accesul Ag la locul de sintez al IgA din lamina propria i ggl mezenterici; GOT crescut; Fosfataza alcalin crescut; BT crescut peste 15 mg/dl domin icterul colestatic; TQ prelungit; Ecografic ficat de dimensiuni crescute, cu ecogenitate crescut n principal datorit steatozei hepatice; CT ficat hipodens, cu densiti fluide/parafluide datorit steatozei hepatice, cu aspect spontan hiperdens al vaselor intrahepatice.
3. Hepatita cronic e o stare de echilibru precar ntre un agresor ce

poate fi infecios sau toxic i procesul de regenerare hepatic. proteine totale normale; albumine normale sau sczute; alfa 1 i alfa 2 globulinele normale; beta globuline normale sau crescute n cazul unei hepatite cronice acutizate; gama globuline crescute cu cretere moderat policlonal n cirozele de etiologie viral; transaminaze crescute; BT crescut; - se poate vindeca sau trece mai departe spre ciroz - ecografic ficat cu ecostructura granular, de dimensiuni variabile.
4. Ciroza hepatic - insuficien hepatic cronic creia i corespund:
proteine totale sczute; albumine sczute prin scderea sintezei sau posibil sechestrare n lichidul de ascit; alfa 1 i alfa 2 normale la limita inferioar sau sczute; beta globuline crescute; gama globuline cretere moderat sau sever, de obicei policlonal IgG, IgA, IgM; Ig crescute catabolism sczut i untarea pasajului hepatic; Ac antiHH dac ciroza a evoluat din hepatita alcoolic; AFP peste 20g indic asocierea cu un hepatom; Transaminaze nu au importan diagnostic datorit echipamentului enzimatic sczut; Hiperestrogenism datorit scderii catabolizrii hormonilor n ficat.
Ecografic : ficat cu structur alterat, contur, volum i form modificate (ecogenitate crescut, contururi boselate, suprafa nodular, uneori aspect heterogen); v hepatice dislocate, colabate; semne de HTP. CT semne variate, fr specificitate:

hepatomegalie ce predomin la nivelul lobului stng sau a lobului caudat; contururi hepatice deformate i boselate; incizuri adnci; plaje steaozice (focalizate sau difuze) sau hemocromatoz: ficat hiperdens peste 90UH benzi hipodense spontan, iodofile: benzi fibrotice; semne de hipertensiune portal (HTP). CT- rol: evidenierea grefrii CHC la nivelul ficatului cirotic. Nodulii siderotici: hiperdeni spontan, neiodofili.
IRM cea mai sensibil n caracterizarea nodulilor din ficatul cirotic.

Noduli de regenerare siderotici: dimensiuni10 mm, cu hiposemnal accentuat T2. Noduli de regenerare cu coninut lipomatos (TG): hipersemnal T1 Nodul n hipersemnal T2 ntr-un ficat cirotic semnific atipia celular. Fibroza: benzi n hiposemnal T1, hipersemnal T2.
5. Boala autoimun hepatic
afeciune cu caracter inflamator-distructiv ce asociaz tulburri autoimune complexe cu caracter sistemic i trebuie difereniat de hepatita cronic postinfecioas ce evolueaz din hepatita viral; IgM anti muchi neted, celule lupice, factori lupici i RBW fals pozitiv n forma lupoid; IgG anti muchi neted n forma nelupoid; AAA (Ac anti albumin alterat) prezena lor se coreleaz cu prezena n ficat de leziuni piece meal necrosis, cnd hepatocitele sintetizeaz o albumin polimerizat, fa de care apar Ac; CIC se pot identifica folosind testul PEG (polietilen glicol) normal sub 0,07; BT crescut; pancitopenie.
6.

Ciroza biliar primitiv

tip particular de ciroz, cu leziuni ale canaliculelor biliare intrahepatice, fr afectarea cilor biliare extrahepatice; lipemie crescut la 7-8000 mg/dl; albuminele normale; fosfataza alcalin 40 UKA (uniti King Armstrong); BT crescut (peste 5mg/dl); transaminaze 150-300; IgM 1000 mg/dl cu prezena de AMT (Ac antimitocondriali se fixeaz pe un determinant neenzimatic al cpx ATP-azic de pe membrana intern mitocondrial, care are o configuraie asemntoare cu anvelope virale/bacteriene); Ac antimicrozomali au afinitate pentru TCP; fraciunea C3 a complementului sczut datorit consumului crescut; Ac antiduct biliar.
7. Hipertensiunea portal
Cauze: infrahepatice - tromboze portale, compresii portale extrinseci; intrahepatice - ciroz hepatic cu modificri de fibroz periportal i creterea consecutiv a presiunii venoase retrograde; suprahepatice sdr. Budd-Chiari.
Diagnosticul HTP: evidenierea a derivaiilor porto-sistemice Imagistica are rolul de a confirma hipertensiunea portal (HTP), de a preciza sediul obstacolului prehepatic, intrahepatic sau posthepatic i etiologia HTP, de a ajuta n stabilirea deciziilor terapeutice i eventual n realizarea unui tratament intervenional tip unt portocav pe cale transjugulo-hepatic. Gastrofibroscopia vizualizarea varicelor esofagiene sau gastrice cu opiune terapeutic sclerozare sau bandaj.
Eco: creterea diametrului venei porte peste 13 mm, al venei mezenterice superioare peste 9 mm, al venei splenice peste 9 mm. Eco Doppler: - modificri de direcie ale fluxului sanguin n sistemul port - punerea n eviden a circulaiei colaterale - vena ombilical cu diametru mai mare de 3 mm i prezena unui flux hepatofug; - splenomegalie i ascit. CT cu contrast: analiz superioar a cilor de derivaie paraesofagiene, a anastomozelor splenorenale directe i indirecte; Calcificri i tromboza sistemului port. IRM : informaii morfologice identice cu cele din CT; IRM - cea mai bun metod de explorare atraumatic a HTP cu sediu suprahepatic preciznd starea VCI, a venelor hepatice i a parenchimului hepatic. Angiografia : nu mai are indicaie n bilanul HTP n afara situaiilor n care se preconizeaz un tratament endovascular. Diagnosticul de sediu i a naturii obstacolului - Tromboza portal: tromb ecogen endolumenal n trombozele recente; reea cavernomatoase n formele vechi. - Semne indirecte de tromboz a v hepatice n sindromul Budd-Chiari. - Permeabilitatea conservat a trunchiului port i a venelor hepatice permite localizarea obstacolului la nivelul ficatului.
8. Tromboza venei porte: tumoral/netumoral
Cauze: complicaie n ciroza hepatic, invazie tumoral direct, inflamaii (pancreatit), hipercoagulabilitate, idiopatic (8-15%). Dou elemente domin datele de imagistic: - trombul, vizibil n stadiu precoce ce se organizeaz progresiv cu transformarea fibroas a venei; - apariia dup aproximativ 5-6 sptmni a unui ghem vascular pedicular, respectiv a cavernomului portal.
9. Sindromul Budd-Chiari reprezint obstrucia sau tromboza

venelor hepatice. Cauze: congenitale (diafragm venos); idiopatice(1/3 din cazuri); dobndite (tromboze venoase, inflamaii, patologie hepatic, tumori); Boala Budd-Chiari se caracterizeaz prin prezena de:
Anomalii morfologice:
atrofia segmentelor laterale; hipertrofia lobului caudat si a sectorului paramedian datorit particularitilor vasculare la acest nivel; tromboza localizat la nivelul unei singure vene hepatice determin atrofia predominent a lobului hepatic corespunzator; structura hepatic: omogen /heterogen (zone de fibroz/ necroz).
Anomalii de perfuzie - datorit alterrii drenajului venos hepatic vizualizabile la examinarea CT/RM

inversiune a fluxului portal; semne de HTP i de tromboz portal.
Absorbtia intestinala Catabolismul celular al glucozei Glicogenoliza Gluconeogeneza
Hiperglicemianti glicogenoliza si gluconeogeneza

-
glucagonul adrenalina cortizolul h. tiroidieni h. somatotrop excesul alimentar/administrare iatrogena
Hipoglicemianti - efortul - alimentatia deficitara - afectiuni intestinale - enzimopatii - insulina glicogenogeneza, glicoliza
Glicemia a jeun
Glicemia a jeun ( nivelul plasmatic al glucozei la minimum 8 ore de la ultima ingestie caloric fiind permis aportul de ap ) este primul pas n explorarea metabolismului glucidic i face parte din analizele uzuale. Valori normale: 50-100 mg/dl. Pentru a exprima glicemia n mmol/l se mparte la 18 valoarea n mg/dl.
Dozarea se face din plasma venoas, din sngele venos total sau din sngele capilar (dac se folosete metoda neprii n pulpa degetului). Plasma venoas arat valori ale glicemiei cu 10-15% mai mari dect sngele venos total. Glicemia capilar, n condiii a jeun arat valori aproximativ egale cu cele din sngele venos.
Glicemia plasm venoas = 0,558 + 1,119 X glicemia snge venos total (mmol/l) (mmol/l) Glicemia plasm venoas = 0,102 + 1,066 X glicemia snge capilar (mmol/l) (mmol/l)
Imediat dup recoltare se va lucra proba, deoarece pstrare sngelui venos la temperatura camerei determin glicoliz, glicemia scznd cu 10 mg/dl pentru fiecare or de depozitare la temperatura camerei.
Stare toleranta la glucoza
Plasma venoasa mg/dl < 100 100-125 > 126
Normal IFG Diabet zaharat
IFG impaired fasting glycaemia ( glicemie bazal modificat ).
TTGO nu este un test screening uzual. Dac valorile glicemiei a jeun se ncadreaz n categoria ,, glicemie bazal modificat , sau dac factorii de risc i simptomatologia (episoade paroxistice de hiperglicemie neexplicate de alt etiologie, infecii intercurente frecvente, etc) indic posibilitatea prezenei DZ, se repet testul de determinare a glicemiei jeun, iar dac modificrile persist se efectueaz testele dinamice de studiere a metabolismului glucidic (testul de toleran la glucoz oral).
Contraindicaii ale testului:

1. Istoric recent de intervenie chirurgical, infarct miocardic, natere. Se amn testul timp de 3 luni. 2. Boli intercurente chiar i o simpl rceala - se amn testul. Sunt necesare cel puin 2 sptmni de refacere. 3. Diabet Zaharat deja diagnosticat.
Metoda: ncepnd cu 3 zile nainte de test trebuie aplicat o dieta nerestrictiv cu cel puin 150 g Hidrai de carbon/zi .
Cu 3 zile nainte de test se ntrerupe consumul de alcool, medicamente ce ar putea influena metabolismul glucidic ( contraceptive orale, salicilai, diuretice). Testul se face n condiii de repaus alimentar de cel puin 12 ore dar nu mai mult de 16 ore nainte de test. Este permis consumul de ap ( nu alte lichide).
Pe parcursul testului pacientul nu va efectua efort fizic intens, nu va fuma, nu va consuma alimente.
Iniial se recolteaz o prob bazal de snge venos, pentru efectuarea glicemiei. Apoi se inger n timp de maxim 5 minute o soluie de glucoz anhidr dizolvat n 250 ml de ap.
Pentru aduli se dizolv 75 g glucoz anhidr.
La copii se administrez o cantitate de glucoz de 1,75 g/kg corp, pn la maximum 75 grame glucoz anhidr n total. La 2 ore de la ingestia soluiei de glucoz se recolteaz o nou prob de snge venos pentru efectuarea glicemiei.
Dac pacientul vomit soluia de glucoz testul este declarat invalid i se va repeta peste minim 3 zile.
Plasma venoasa Plasma venoasa A jeun mg/dl Normal IFG IGT Diabet <100 100-125 <126 >126 A jeun mg/dl <140 <140 140-200 >200
IGT impaired glucose tolerance toleran sczuta la glucoz.
conform Clinical Practice Recomandation - American Diabetes Association 2008
CLASIFICAREA CLINIC A DIABETULUI

1. Diabet zaharat tip 1 distrucia celulelor pancreatice (mecanism autoimun) 2. Diabet zaharat tip 2 deficit progresiv al secreiei de insulin pe fondul insulinorezistenei periferice
3. Alte tipuri specifice de diabet zaharat exp: defecte genetice ale funciei celulelor pancreatice (MODY), defecte genetice ale aciunii insulinei, indus medicamentos (corticoterapie, terapie HIV), endocrinopatii (acromegalie, sdr Cushing, etc ), leziuni pancreatice (traumatisme, pancreatita, fibroza chistica, hemocromatoza), sdr genetice (Down, Klinefelter, Turner)
4. Diabet gestaional
Diabetul zaharat tip 2 este frecvent diagnosticat dup apariia complicaiilor, deoarece prezint o lung faz presimptomatic.
Diabetul zaharat tip 1 este diagnosticat la scurt timp de la debutul hiperglicemiei deoarece simptomatologia este de tip acut (poliurie, polidipsie, polifagie, scdere ponderal, valori glicemice foarte crescute) cu evoluie rapid spre com cetoacidotic n absena terapiei (ntrzierea diagnosticului mai mult de 10-15 zile de la instalarea simptomatologiei la pacienii sub 15 ani i mai mult de 30 zile la cei peste 15 ani).
Unii pacieni nu pot fi clasificai de la nceput ntr-o anumit clas.

Ocazional, pacieni cu DZ tip 2 se pot prezenta cu cetoacidoz. Iar pacieni cu DZ tip 1 pot avea un debut tardiv i cu evoluie lent a distruciei autoimune a celulelor pancreatice (LADO).
Testarea pentru detectarea diabetului zaharat tip 2 i pre-diabetului la pacienii asimptomatici

Deoarece vrsta naintat este un factor de risc important pentru apariia DZ tip 2 este recomandat screening-ul pentru detectarea DZ tip 2 tuturor persoanelor cu vrsta peste 45 de ani. La persoanele peste 45 de ani, fr ali factori de risc asociai, se recomanda efectuarea screening-ului pentru detectarea DZ tip 2 o dat la 3 ani. La pacienii asimptomatici cu vrsta mai mic de 45 ani se recomand screening-ul pentru detectarea DZ tip 2 dac prezint un BMI >25 kg/m2 (supraponderali sau obezi ) i unul sau mai muli factori de risc pentru apariia diabetului zaharat.
Dac rezultatele screeningului sunt normale urmtoarea evaluare se va efectua peste 3 ani. Dac evaluarea metabolismului glucidic ncadreaz pacientul n grupa de risc - prediabet - urmtoarele evaluri se vor efectua anual.

1. Toleran alterat la glucoz (prediabet) n antecedente 2. Supraponderal sau obez (BMI >25 kg/m2) 3. Rude de gradul 1 cu diabet zaharat 4. Membrii unor grupuri etnice cu risc crescut (negrii, America de sud, igani, etc. )

5. Femei care au nscut copii macrosomi sau care au fost diagnosticate cu diabet gestaional 6. Hipertensiune ( 140/90 mmHg) 7. HDL colesterol <35 mg/dl (0.90 mmol/l) i/ sau trigliceride >250 mg/dl (2.82 mmol/l) 8. Femei cu sindromul ovarului polichistic 9. Sedentarism 10. Alte condiii clinice asociate cu insulinorezisten (obezitate sever, acanthosis nigricans, etc) 11. Antecedente de afeciune cardiovascular
Incidena diabetului zaharat tip 2 la adolesceni i copii este n continu cretere.
Criterii de screening pentru diabetul zaharat tip 2 al copiilor asimptomatici:
1. Supraponderali (BMI > percentila 85 pentru vrst i sex sau greutatea >120% din greutatea ideal pentru nlime)
Plus doi din urmtorii factori de risc: 1. AHC de diabet zaharat tip 2 (rude grad 1 sau 2) 2. Grup etnic la risc pentru diabet zaharat tip 2
3. Semne de insulinorezisten sau condiii asociate cu insulinorezistena (acanthosis nigricans, HTA, dislipidemie, sindromul ovarului polichistic) 4. Mama cu diabet gestaional Testarea se poate ncepe de la vrsta de 10 ani sau la debutul pubertii dac pubertatea apare mai devreme. Testarea se repet la cei cu rezultate normale o dat la 2 ani.
La copii i adolesceni este preferat glicemia a jeun.
Diagnosticul de Diabet zaharat presupune urmtoarele criterii: 1. Glicemie n plasma venoas peste 200 mg/dl n orice moment al zilei fr a ine cont de perioada de timp scurs de la ultima mas asociat cu simptomatologia poliurie, polidipsie, scdere n greutate. SAU 2. Glicemie a jeun > 126 mg/dl SAU 3. TTGO ( test de toleran la glucoza oral) la 2 ore: n plasma venoas > 200 mg/dl.
Prediabetul IFG (impaired fasting glycaemia ) i IGT (impaired glucose tolerance) sunt categorii de hiperglicemie ce nu poate fi definit ca i diabet zaharat, dar care reprezint grupe de risc nalt pentru apariia diabetului zaharat i a afeciunilor cardiovasculare. n prezent, exist terapii pentru ncetinirea sau stoparea evoluiei prediabetului .
Diabetul gestaional
Diabetul gestaional definete orice grad de intoleran la glucoz cu debut sau prim diagnosticare n timpul sarcinii. Cele mai multe cazuri sunt reversibile dup natere.
Doar un mic procent dintre paciente continu s prezinte DZ, de obicei de tip 2 (foarte rar DZ tip 1), imediat dup natere. Pacientele cu diabet zaharat gestaional au un risc foarte ridicat (50 %) de a dezvolta n urmtorii 20 de ani DZ tip 2.
n plus, la urmtoarele sarcini, riscul apariiei diabetului gestaional este mare.
Glucoza traverseaz placenta, astfel nct, hiperglicemia mamei are ca efect apariia hiperglicemiei la ft. Secundar acestei hiperglicemii, apare hiperinsulinismul la ft. Insulina (hormon anabolizant) are un efect de stimulare a creterii fetale (macrosomie = copil cu greutate mai mare de 4000 de grame). Datorit distribuiei predominant tronculare a esutului adipos la aceti copii, cel mai mare risc legat de macrosomie este distocia de umr ce poate aprea n cazul unei naterii pe cale vaginal. De aceea, mamele cu diabet gestaional au indicaie de natere prin cezarian. Exist riscul hipoglicemiei nou-nscutului n primele ore dup natere, deoarece extrauterin copilul are hiperinsulinism fr hiperglicemie.
La prima vizit prenatal este obligatorie stabilirea riscului pentru diabet gestaional. Femeile cu risc foarte crescut vor fi testate imediate (primul trimestru) pentru prezena diabetului zaharat gestaional, conform standardelor de testare pentru aduli (glicemie a jeun i eventual TTGO cu 75 grame glucoz). Femei ci risc foarte crescut sunt cele care prezint: 1. Obezitate sever 2. Antecedente personale de diabet gestaional sau copil macrosom 3. Glicozurie 4. Sindromul ovarelor polichistice 5. Istoric familiar puternic de diabet zaharat tip 2.
Deoarece riscul dezvoltrii diabetului gestaional este mai mare ncepnd cu trimestrul al II lea, toate gravidele vor efectua screening pentru detectarea diabetului gestaional n intervalul delimitat de sptmna 24 i sptmna 28 de vrst gestaional. (Convenia actual - Vrsta gestaional se calculeaz ncepnd cu prima zi a ultimei menstruaii). Acest screening este obligatoriu i pentru femeile cu risc foarte nalt ce au prezentat rezultate normale la testarea efectuat la nceputul sarcinii. Exist femei cu risc foarte sczut pentru apariia diabetului gestaional, ce nu necesit efectuarea screeningului din sptmna 24 28.
Femei cu risc foarte sczut pentru dezvoltarea diabetului gestaional sunt acelea care ntrunesc toate criteriile urmatoare:
1. vrsta mai mic de 25 ani 2. greutate corporala normal nainte de sarcin 3. nici o rud de gradul unu cu diabet zaharat 4. fr antecedente personale de IFG sau IGT 5. fr antecedente de nateri premature, avorturi spontane, copii macrosomi (> 4000 grame) 6. S nu aparin unui grup etnic cu prevalen crescut de diabet zaharat ( Rromi, Negri etc).
American Diabetes Association recomand testarea femeilor cu diabet gestaional la 6 12 sptmni dup natere. Testarea va include msurarea glicemiei bazale i eventual un TTGO cu 75 grame de glucoz. Femeile cu rezultate normale vor fi retestate o dat la 3 ani. Pacientele cu toleran alterat la glucoz vor fi testate anual.
Testul OSullivan
Este testul screening recomandat pentru toate femeile nsrcinate cu vrst gestaional 24 28 de sptmni. Pentru efectuarea testului nu este necesar repausul alimentar. Se recolteaz glicemia bazal i glicemia la o or dup ncrcarea cu 50 g de glucoz. Dac glicemia la o ora este > 130 mg/dl atunci testul este considerat modificat i pacienta va trebui s efectueze un TTGO cu 100g glucoz la 3 ore.
TTGO cu 100 grame glucoz

Testul efectueaz n condiii de repaus alimentar de cel puin 8 ore dar nu mai mult de 16 ore nainte de test, timp n care se permite consumul de ap ( nu alte lichide). Pe parcursul testului pacienta nu va efectua efort fizic i nu va fuma.
Iniial se recolteaz o proba bazal de snge venos.

Apoi se inger n timp de maxim 5 minute o soluie de glucoz anhidr dizolvat in 250 ml de ap. Pentru femeile nsrcinate se dizolva 100 g glucoz anhidr.
Diabetul gestaional se diagnosticheaz daca la TTGO la 100 g glucoza se obin urmtoarele valori: conform Clinical
Practice Recomandation - American Diabetes Association 2008
A jeun mg/dl >95
La o ora mg/dl La 2 ore mg/dl La 3 ore mg/dl > 180 > 155 > 140
Se diagnosticheaz diabetul gestaional dac dou sau mai multe glicemii depesc valorile de mai sus
Dr. Mihai Lazar

- Prima etapa a hemostazei care are ca finalitate formarea dopului plachetar
Sange
coagulare anticoagulant
ser + cheag plasma + elemente figurate
Ce este sangele?
Fazele hemostazei primare:

-
Modificarile hemodinamice locale

Aderarea plachetara Agregarea plachetara Metamorfoza vascoasa
Vasoconstrictie activa a vasului lezat mecanism miogen - contractie directa a fibrelor musculare interesate mecanism reflex vegetativ simpatic, reflex local de axon care apare la aplicarea unui stimul nociv pe tegumente. mecanism umoral: - amine vasoactive (serotonina, catecolaminele) - derivati ai acidului arahidonic (TxA2) - factori vasoactivi derivati din endoteliu (endotelina)
-
Vasodilatatie in teritoriul vascular vecin (mixta activa/pasiva)
Cum explicati aparitia concomitenta a vasoconstictiei si vasodilatatiei in teritorii invecinate?

-
Modificarile hemodinamice locale
Aderarea plachetara
Agregarea plachetara Metamorfoza vascoasa
proces pasiv electrostatic intre Tr si fibrele de colagen parietal Care este polaritatea normala a unei celule?
-
- proces pasiv biochimic mediat de factorul von Willebrand punte intre RFvW ai colagenului parietal RFvW ai trombocitului (GpIbIX)
Gp Ib - lant - rol structural - lant - segm extramembranar pentru FvW - segm intracitoplasmatic (legat de PLA2 si PLC) Gp IX leaga F XI al coagularii

-
Modificarile hemodinamice locale Aderarea plachetara
Agregarea plachetara
Metamorfoza vascoasa
stabilirea de legaturi intre trombocite prin punti de fibrinogen
PLA2 - mobilizeaza a. arahidonic din membrana celulara PGH2 TXA2 elib Ca

COX Tx sintetaza
PLC - mobilizeaza Ca din granulele Tr - declanseaza cascada fosfatidil inozitolilor IP3 - eliberare de Ca DAG - activeaza PKC + Gp IIbIIIa
Ca determina activarea trombosteninei emitere de pseudopode si eliberarea de mediatori - Gp IIbIIIa activata poate fixa fibrinogenul prin IIIa punti de fibrinogen intre Tr vecine
-
Dop plachetar ineficient - puntile de fibrinogen cu rezistenta redusa la stresul mecanic - spatii mari intre Tr

-
Modificarile hemodinamice locale Aderarea plachetara Agregarea plachetara
Metamorfoza vascoasa
Inductor trombina se fixeaza pe Gp V din membrana Tr transforma fibrinogenul in fibrina creste permeabilitatea membranei Tr pentru Na cu hiperhidratarea Tr Rezultat formarea dopului plachetar
Timpul de sangerare
-
TS Ivy (antebrat) 8-10 min TS Duke (lobul urechii) 1-4 min masoara in vivo reactia Tr-endoteliu evalueaza formarea dopului plachetar
TS scazut hipercoagulabilitate TS crescut Tr-penii sub 50000, Tr-patii (deficit de GpIbIX sdr. Bernard-Soulier, IIbIIIa trombastenie Glanzmann, deficit Gp V, trombostenina) - hipo/afibrinogenemii - boala von Willebrand, pseudoboala von Willebrand - vasculopatii - boli de colagen sdr Ehlers Danlos (11 variante) tip IV afectata sinteza colagenului III, tip VI defect congenital de lisil-hidroxilaza, b. Rendu-Osler absenta tunicii musculare si conjunctive - purpura anafilactica, purpura simplex (estrogen crescut), purpura mecanica, senila, hormonala - avitaminoza C - coagulopatii mixte insuficienta hepatica - medicamente AINS, antibiotice (penicilina), fibrinolitice, subst. toxice
Testul de fragilitate capilara - studiaza rezistenta microcirculatiei la distensia data de coloana de sange - apreciaza calitatea peretelui vascular, capacitatea Tr de aderare si agregare Metoda: manson la brat timp de 5 min la o presiune intre cea sistolica si cea diastolica
Rezultatul test pozitiv la mai mult de 5 petesii pe o arie cu diam de 5cm
Cauze de fragilitate capilara: - deficit de vitamina C - infectii - intoxicatii - uremie - diabet zaharat - boli hepatice cronice - boli renale cronice - purpura autoimuna etc.
Testul de retractie al cheagului Proba calitativa de investigare a functiei trombocitare Metoda: sange in eprubete gradate se urmareste coagularea la intervale fixe intre 2 si 24h Rezultate la 2h 30% ser si 70% cheag 24h 45% ser si 55% cheag Reactia - accentuata tromboze, vascozitate sangvina crescuta - diminuata trombocitopenii, trombocitopatii, hipo/afibrinogenemii, vascozitate sangvina scazuta
Numararea trombocitelor
-
Metoda directa - hemocitometrul Metoda manuala - cu MO si camera de numarare Metoda electronica - aparate Coultar, Hemalog
Valori normale - 150.000 - 400.000/mm3

Valori patologice - 100-150.000 - pacient asimptomatic cu TS normal - 50-100.000 - TS usor crescut, pot apare hemoragii - 20-50.000 - hemoragii la traumatisme minore - sub 20.000 - hemoragii spontane Numarul normal de Tr nu exclude o trombocitopatie
Trombocitemie: - trombocitemie esentiala - policitemia vera - postsplenectomie - paraneoplazic - LMC - inflamatie acuta Trombocitopenie: - trombocitopenie esentiala - hipersplenism - anticorpi antitrombocitari - intoxicatii - CID - proteze valvulare metalice - aplazie medulara - medicamente: citostatice, cloramfenicol, hidralazina
Timp de Trombocitemie Fragilitate Tip de sangerare vasculara afectiune crescut normala crescuta vasculopatie crescut crescut crescut normala scazuta f scazuta normala normala crescuta Tr-patie Tr-penie Tr-penie severa
Morfologia plachetara Tr normal 2-3m, forma discoidala, anucleat, dimensiuni inegale (2-20 fL)
-
3 zone periferica implicata in adeziune si emiterea de pseudopode - hialoplasma zona contractila - granulomerul zona organitelor celulare
- Tr cu dimensiuni crescute (Tr limfocitoide) sdr. Bernard Soulier (distrofia trombocitara hemoragica)
Teste de aderare plachetara Valoare istorica Met. Salzman sangele recoltat pe anticoagulant se trece printr-o coloana cu bile de sticla, cu calcularea Tr la intrarea si iesirea din tub Met. Borchgrevink leziune cutanata standard dupa 5 minute se compara Tr din sangele extravazat cu cele din sangele venos periferic (in mod normal e la jumatate)
Teste de agregare plachetara Agregare la ADP, adrenalina, colagen induc agregarea Tr prin activarea IIbIIIa lipsa agregarii la ADP, adrenalina, colagen trombastenie Glanzmann, uremie, ingestie de antiagregante Agregare la ristocetina e conditionata de prezenta factorului von Willebrand si a Gp IbIX lipsa de adregare la ristocetina sdr. Bernard-Soulier sau boala von Willebrand
Pacient care se prezinta la medic cu stare febrila, dureri articulare si abdominale, tumefactie a membrelor inferioare. In APP mentioneaza artralgii migratorii cu afectarea articulatiilor genunchilor si cotului drept. Analizele de laborator efectuate releva prezenta unei creatinine de 4,8 mg/dl, hematii 4,2 mil/mm3, leucocite 11.000/mm3, trombocite 280.000/mm3 si TS 15 min. Intrebari : A. Mai aveti nevoie de alte investigatii ? B. Bazandu-va pe elementele clinice si biologice prezentate in ce tip de sindrom se incadreaza pacientul ? Inflamator Tumoral Traumatic Infectios Boala autoimuna C. Enumerati 3 afectiuni din sindromul ales la punctul anterior. D. Ce teste de laborator au valori anormale ?
Pacient cu purpura cutanata dupa traumatisme minore, fara alte semne sau simptome relevante. Testele de laborator arata un TS de 12 min, leucocite 7000/mm3, hematii 4 mil/mm3, trombocite 440.000/mm3 fara agregare la ristocetina. Intrebari : A. Ce valori sunt patologice ? B. De ce date/teste mai aveti nevoie pt a stabili un diagnostic ? C. Ce tip de patologie prezinta pacientul ? Vasculopatie Trombocitopatie Distrombocitemie Disproteinemie Hemofilie
Pacient cu dureri in hipocondrul stang accentuate la efort, ascita, anemie. Examenul gastrofibroscopic releva prezenta de varice esofagiene si sangerari la nivelul mucoasei gastrice. Testele de laborator arata un TS de 15 min, leucocite 7000/mm3, hematii 2,5 mil/mm3 cu eritroblasti in sangele periferic, trombocite 65000/mm3, fibrinogen 100 mg%.
Intrebari : A. Ce valori sunt patologice ? B. De ce date/teste mai aveti nevoie pt a stabili un diagnostic ? C. Ce tip de patologie prezinta pacientul ? Vasculopatie Trombocitopatie Distrombocitemie Disproteinemie Hemofilie
Dr. Mihai Lazar

Factor
Denumire
I
II III IV V VI VII VIII IX X XI
Fibrinogen
Protrombina Tromboplastina tisulara Ca2+ Proaccelerina Accelerina Proconvertina Factor antihemofilic A Factor antihemofilic B Factor Stuart-Power Factor antihemofilic C
XII
XIII
Factor Hageman
Factor stabilizator al fibrinei
CI
XII XI IX TC TH VIII
aPTT
CE
III VII
TQ
X V II I
CC
TT TR fibrinogen
Timpul de coagulare Timpul necesar coagularii unei probe in absenta anticoagulantelor Metoda Lee-White 8-10 min eprubete incubate la 37C TC crescut deficit de factori XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I TC scazut contaminare cu procoagulanti (trombina) tim p coagulare sange venos in eprubeta hemostaza, la 370; n=8 12 min. Evalueaza calea intrinseca, sensibilitate scazuta.
Timpul Howell (timpul de coagulare al plasmei recalcifiate) - plasma citrata cu CaCl2 incubata 1-2 min la 37C investigarea CI, CC si eliberarea f3 util pentru monitorizarea tratamentului cu anticoagulante (2xN) TH 2-3 min TIMPUL HOWELL (TH)timp coagulare plasma decalcificata (recoltare pe sodiu citrat) dupa recalcificare, la 370 cronometraretimp formare cheag fibrina Evalueaza calea intrinseca, punct de pornire FXII activat de supraf electronegativa a eprubetei (1,10-2,10 min) nu deceleaza tulburari minore coagulare
PTT (timpul partial de tromboplastina sau timp de cefalina) -sange citrat, centrifugat cu cefalina, incubare la 37C si CaCl2 Se poate adauga inaintea cefalinei kaolin KPTT sau aPTT (timp partial de tromboplastina activata) Indicatii: monitorizarea tratamentului cu heparina APP, AHC cu deficite de factori ai coagularii N: PTT 1-2 min aPTT 25-35 sec exploreaza coagularea intrinseca + comuna timp recalcificare plasma saraca in trombocite cu suspensie cefalina (tromboplastina partiala cu actiune similara factorului III plachetar) n=70-110 s valori normale in diateze hemoragice de natura plachetara (Tr este exclus din test, plasma saraca)
aPTT crescut: deficite de factori ai CI sau CC deficit Pk, K tratament cu heparina (inhiba factorii XII, XI, IX, X, II) tratament cu hirudina inhiba II deficit de vitamina K anticoagulante naturale sau patologice CID tratament fibrinolitic malabsorbtie anticorpi anti factori ai coagularii (post partum, b. autoimune, varstnici) aPTT scazut: CID, sepsis, b.hepatice, neoplasme
TH crescut TH crescut
aPTT normal aPTT crescut
Afectare plachetara Coagulopatie CI, CC
Timpul Quick sau timpul de protrombina (TQ/TP) sange cu citrat de Na + Ca+ tromboplastina, incubate 15 min la 37C N 10-15 sec
TQ martor
-
IP=
TQ pacient
x 100 = 85 - 100%
monitorizeaza tratamentul cu cumarinice sau warfarinice eficient la IP 30% Timpul Quick evalueaza activitatea factorilor implicati pe calea extrinseca si comuna a coagularii (VII-proconvertina, Xfactorul Stuart-Prower, V-proaccelerina, II-protrombina, I-fibrinogen) in prezenta tromboplastinei tisulare in exces. Factorii II, VII, IX, X sunt sintetizati in ficat sub forma inactiva (PIVKA). Activarea lor consta in transformarea acidului glutamic din structura lor in acid gama-carboxiglutamic, proces ce are loc in prezenta vitaminei K. Formele active, gammacarboxilate au afinitate crescuta pentru ionii de Ca.Exprimarea rezultatelor: - ca timp de coagulare - in secunde; - ca procent (%) din activitatea normala a protrombinei; domeniul masurabil: 12.5-120%; - ca raport protrombinic (PR=PT pacient in secunde/PT plasma normala in secunde); - ca INR (International Normalized Ratio)INR= (PT pacient/PT plasma normala)^ISI, unde ISI=indice international de sensibilitate a tromboplastinei folosite, calculat in raport cu tromboplastina de referinta pentru care ISI=1. Valorile ISI ale tromboplastinelor folosite in lumevariaza intre 1si 3 si sunt stabilite de producatori pentru fiecare lot de reactivi. Cu catvaloarea ISI este mai apropiata de 1, cu atat sensibilitatea este mai mare.Anticoagulantele orale inhiba efectul vitaminei K ceea ce are ca urmare scaderea sintezei hepatice a factorilor II, VII, IX, X, precum si a inhibitorilor coagularii PC si PS. Sunt eliberate in circulatie formele inactive ale acestor factori cu afinitate scazuta pentru ionii de calciu. Efectul anticoagulant se stabilizeaza la 3-4 zile de la initierea tratamentului. In perioada de incarcare cu anticoagulante orale, TP sau INR trebuie masurate zilnic timp de o saptamana; dupa atingerea obiectivului terapeutic TP sau INR se masoara de trei ori pe saptamana in primele 2 saptamani iar ulterior se poate reduce la o determinare pe luna. Frecventa determinarilor trebuie crescuta de cate ori se introduc medicamente noi care ar putea influenta eficienta anticoagularii. Mentiune - TQ nu se modifica in policitemia vera, boala Christmas (deficit de factor IX), hemofilie A (deficit de factor VIII), boala von Willebrand, purpura trombocitopenica idiopatica.
TQ crescut deficite de I, II, V, X, VII boli hepatice ac/cr (FVII t1/2 de 4h) anticoagulante circulante (heparina inh XII, XI, IX, X, II) deficit de vitamina K (deficit II, VII, IX, X) tratament fibrinolitic medicamente (eritromicina, metronidazol, neomicina, steroizi) TQ scazut hipervitaminoza K TEP neoplazii hepatice
INR international normalised ratio

TQ pacient INR= x ISI = 1 TQ martor
INR 2 4 tratament anticoagulat eficient
Testul Koller Stabileste daca deficitul de coagulare este printr-un nivel redus de vitamina K Administram unui pacient cu TQ crescut vitamina K 10 mg/zi timp de 3 zile, apoi remasuram TQ TQ scade sau IP se corecteaza cu peste 15% hipovitaminoza K
Timpul de trombina (TT) Timpul necesar transformarii fibrinogenului in fibrina - Sange citrat + trombina si CaCl2 se cronometreaza pana la aparitia coagulului
Valori normale 10-24 sec
Indicatii TT: a) diferentierea alterarii fazei initiale de cea finala a coagularii aPPT sau TQ crescute adaugam trombina coagulare in 10-20 sec deficit de II coagulare peste 20 sec deficit de I sau prezenta de inhibitori de trombina b) monitorizarea tratamentului cu heparina c) depistarea deficitului de fibrinogen
Valori crescute ale TT: medicamente: heparina, trombolitice, fibrinolitice Ac antitrombina ATIII crescuta boli hepatice CID hipo/disfibrinogenemii
Timpul de reptilaza Timpul necesar coagularii plasmei oxalate in prezenta reptilazei actiune similara cu trombina, nefiind inactivata de heparina, PDF sau alti anticoagulanti Indicatie pacienti cu TT crescut Valoare normala: 15-23 sec
TR crescut: hipo/disfibrinogenemii PDF crescuti fibrinolitice, trombolitice Paraproteine TT crescut, TR normal trat. anticoagulat TT crescut, TR crescut deficit I, trombolitice, b hepatice, CID
Dozarea fibrinogenului Sintetizat in ficat (75%), Tr Metode: Claus plasma diluata cu solutie de trombina se masoara TC (IP cu cantitatea de fibrinogen) Ellis - plasma nediluata cu trombina si evaluare spectrofotometrica Imunologica Ac antifibrinogen Valori normale 150-400 mg/dl
Fibrinogen crescut: -inflamatii acute -neoplazii -IMA -sarcina Fibrinogen scazut: -insuficienta hepatica -malnutritie -afibrinogenemie congenitala -CID -tratament fibrinolitic/hiperfibrinoliza primara
Stabilizeaza dopul hemostatic transformand fibrina solubila in fibrina insolubila - Deficitul este asociat cu hemoragii, cicatrizari intarziate, avorturi spontane, infertilitate Metoda de determinare: studiul coagulului in solutie de uree 5M pe o per de 24h met. calitativa N daca exista F XIII, coagulul e stabil, nu se dizolva Metoda cantitativa Ac anti F XIII
-
aPTT crescut aPTT normal aPTT crescut
TQ normal TQ crescut TQ crescut
Deficit CI XII, XI, IX, VIII

Deficit CE - VII
Deficit CC sau plurifactorial CI + CE
Probe de substitutie aPTT crescut, TQ crescut se adauga plasma proaspata congelata

- timpi corectati deficit de factori
timpi necorectati anticoagulante Proba de substitutie cu plasma adsorbita are XII, XI, VIII, V, I nu are IX, X, VII, II Coroborata cu substitutia cu ser vechi are XII, XI, IX, X, VII nu are VIII, V, II, I
-
Plasma adsorbita
Ser vechi
Deficit
aPTT
N N
TQ
N N N
aPTT
N N N N
TQ
N N N N
aPTT
N N N N N
TQ
N N N N N Nu exista XII/XI IX X V/I II VII
Valori reduse: Deficit congenital Deficit dobandit Coagulopatie de consum - CID
Pacient cu pneumopatie acuta care prezinta la internare aPTT 40 sec, TQ 13 sec, fara manifestari de tip hemoragic.
Argumentati modificarile testelor de laborator. Este necesara efectuarea de teste suplimentare?
Pacient cu sdr. hemoragipar, cu TS 14 min, test de fragilitate capilara negativ, aPTT 46 sec, TQ 14 sec, corectate la adaugare de plasma proaspata.
Ce valori ale testelor de laborator sunt modificate? Corelati modificarile enuntate anterior. Este necesara efectuarea de teste suplimentare?
Pacient cu greturi, varsaturi de culoare inchisa, dureri epigastrice exacerbate la data prezentarii la control. Paraclinic: Hematii 2,8 mil/mm3, trombocite 75000/mm3, leucocite 8500/mm3, aPTT 48 sec, TP 25 sec, TH 4 min. Timpii de coagulare se corecteaza cu plasma adsorbita si raman crescuti la adaugarea de ser vechi. Analizand simptomele pacientului enuntati trei patologii care corespund manifestarilor mentionate. Ce parametri de laborator sunt modificati si in ce sens? Sunt necesare si alte teste/procedee pentru stabilirea unui diagnostic si care sunt acestea?
Pacient operat pentru neoplasm de colon, cu TA 90/40, cu alterarea starii generale, aPTT 49 sec si IP 48% si extravazare de lichid sangvinolent pe tuburile de dren. Ce parametri de laborator sunt modificati si in ce sens? Sunt necesare si alte teste/procedee pentru stabilirea unui diagnostic si care sunt acestea?
- atriul drept este situat anterior i la dreapta ventriculilor, iar cel stng posterior de acetia; - vectorul de depolarizare al atriului drept va nregistra poteniale de depolarizare pozitive n V1 i DII; - vectorul de depolarizare atrial stng se departeaza de V1 -deflexiune negativ la acest nivel i pozitiv n DII
- depolarizarea miocitelor atriale ncepe la nivelul atriului drept;

- activarea atriului stng ncepe nainte de terminarea depolarizrii atriale drepte;
- datorit hipertrofiei miocitelor atriale i alungirii acestora, depolarizarea atrial dreapt va avea amplitudine i durat crescut; - depolarizrile atriale sunt defazate - vectorul de depolarizare al AD nu este antagonizat n segmentul iniial de cel al AS;
Amplitudine i durat crescut a deflexiunii pozitive a undei P din V1 (aferent depolarizrii AD).
V1
Depolarizrile atriale sunt defazate - cea dreapt se termin naintea celei stngi, ca urmare durata total a undei P rmne normal
DII
- n derivaiile DII, DIII, aVF - und P hipervoltat (peste 3mm), simetric i ascuit (aspect n cort) = P pulmonar
- n derivaiile V1,2 und P bifazic deflexiune pozitiv peste 1,5 mm (n unele situaii dificil de vizualizat vectorul este paralel cu derivaia) - modificarea axei undei P - tendin la verticalizare +75 pna la +90
HAD poate apare n:

hipertensiune pulmonar; emfizem pulmonar; fibroza pulmonar; TEP; valvulopatii pulmonare sau tricuspidiene.
- depolarizarea atrial va necesita mai mult timp (datorit hipertrofiei i alungirii miocitelor atriale) Consecine: 1. Creterea duratei undei P - peste 0,11 sec 2. Modificarea axei undei P - deviere la stnga
3. P cu amplitudine normal n DII cu aspect bifid, n cocoa de cmil
DII
4. Amplitudinea deflexiunii negative a undei P n V1 - peste 1mm.
V1
HAS poate apare n: - valvulopatii mitrale; - valvulopatii aortice; - insuficien ventricular stng; - hipertensiuni arteriale severe decompensate; - suprancrcri volemice cu creterea presarcinii.
Suprasolicitri de volum (diastolice)
- sintez crescut de proteine contractile dispuse n serie, cu creterea lungimii fibrelor miocardice, rezultnd o raz crescut a cavitii ventriculare; - septul cu dimensiunile normale; - hipertrofie ventricular moderat; - presiunea la nivelul miocitului cardiac este redus prin distribuirea solicitrii pe o raz mai mare.
Suprasolicitrile presionale apar datorit creterii postsarcinii ventriculare, frecvent n hipertensiune arterial sistemic sau hipertensiune pulmonar.
- miocitele ventriculare sintetizeaz proteine contractile dispuse n paralel; - crete grosimea pereilor liberi i a septului interventricular; - cel mai frecvent forma de hipertrofie ventricular este concentric; - celula muscular hipertrofiat are aceeai lungime cu cea normal, dar un volum mai mare.
Criterii de amplitudine i morfologie:
Morfologic este respectat modelul standard de depolarizare qRs
n derivaii frontale:
R n aVL peste 13mm
R n DI +S n DIII peste 25mm

S n aVR peste 14mm
R n derivaiile inferioare (DIII, aVF, DII) peste 20mm
Criterii de amplitudine: n derivaiile orizontale:
Indice Sokolov Lyon: S n V1+ R n V5 sau V6 peste 35mm S maxim n derivaiile drepte peste 26mm R maxim n derivaiile stngi peste 26mm
Criteriile Cornell (Circulation, 1987;3: 565-72) SV3 + RaVL > 28 mm la brbai sau SV3 + R aVL > 20 mm la femei

Criteriile Framingham (Circulation,1990; 81:815-820) R aVL > 11mm, R V4-6 > 25mm S V1-3 > 25 mm, S V1 sau V2 + R V5 sau V6 > 35 mm, R DI + S DIII > 25 mm
Criterii de durat: durata QRS peste 0,08 i sub 0,12 secunde
Criterii de faz terminal: - Opoziie de faz n derivaiile stngi (V5,6, DI, aVL) T negativ, asimetric, rotunjit - Subdenivelri descendente discrete de ST n derivaiile stngi i supradenivelri ascendente n cele drepte
Criterii de ax: - Axul cardiac se calculeaz numai n derivaiile frontale - Situat n cadranul normal ( I ), dar deviat spre 0; n cazul n care hipertrofia este sever , axa poate merge pn la -30 (cadranul IV)
Dac se ndeplinesc toate patru categoriile de criterii EKG
diagnosticul este de HVS. Dac nu sunt ndeplinite toate, dar exist criterii de amplitudine i date clinice sugestive (HTA), la un pacient cu conformaie normal (fr sdr de emaciere) diagnosticul este de HVS. Dac avem 1-2 criterii i nu exist argumente clinice, trebuie efectuat examen ecografic. Dac pacientul are n antecedente IMA, criteriile de hipervoltaj i de faz terminal necesare pentru diagnosticul HVS pot fi alterate. Hipertrofia sever i medie asociaz i tulburri de conducere. Pot exista unde q cu amplitudine i durat mai mari n cazurile de hipertrofie septal.
n HVD depolarizarea VD crete ca durat fiind suprapus ns cu depolarizarea ventricular stng.

Vectorii electrici au direcii similare cu sensuri ns diferite n cei doi ventriculi, ca urmare potenialele ample ale VD hipertrofiat sunt anulate de cele stngi (n loc de hipervoltaj microvoltaj).
unda T, segmentul ST vor avea un aspect de deflexiuni negative n derivaiile drepte i pozitive n cele stngi.
Criterii de amplitudine i morfologie :

Modificarea modelului epicardic n derivaiile drepte cu aspect rR, rSr cu r > r; Dublarea nlimii undei r n V1 i adncirea undei s n V6; Apariia de unde q n derivaiile drepte (modelul qRs este normal numai pentru derivaiile stngi) aspect de qR fr lrgirea QRS; Raport r/S < 1 n derivaiile stngi; Unda R minim 7 mm n V1; R n V1+ s n V5/6 > 10,5 mm;
Criterii de durat: - durata QRS peste 0,08 i sub 0,12 secunde Criterii de faz terminal:
- ST subdenivelat n derivaiile drepte

- und T negativ, asimetric n derivaiile drepte (aspectul simetric al undei T sugereaz posibilitatea asocierii i a unui alt tip de patologie).
Criterii de ax:
Axul electric al cordului este deviat la dreapta diagnosticul diferenial cu cordul verticalizat anatomic sau o hipertrofie biventricular; Axa la 120 - 180 - HVD clasice; La asocierea cu un infarct miocardic, axa se deplaseaz n direcia opus zonei de infarctizare: HVD + infarct pe VS axa poate depai 180; n cazurile de CPC sau HVD sever axa este situat 180 i 90.
Hipoglicemia se caracterizeaza prin triada Whipple:

Semne si simptome specifice. Glicemia diagnostica Reversibilitatea simptomelor la administrarea de glucoza.
Glicemia < 50 mg/dl in plasma sau < 45 mg/dl in sangele total (la pacientii nediabetici). In diabetul zaharat tip 1, nivele ale glicemiei de 60-70 mg/dl se asociaza cu alterari cognitive, disfunctie cerebrala si alterari neuropsihice.
Nivelele normale ale glicemiei = 60 100 mg/dl; Modificari hormonale ca raspuns la hipoglicemie:
Scaderea secretiei de insulina; Cresterea secretiei de glucagon; Cresterea secretiei de cortizol; Cresterea secretiei de catecolamine.
AUTONOME

NEUROGLICOPENICE

Transpiratii reci Tremor Tahicardie Palpitatii Anxietate Senzatie de foame
Cefalee Vedere incetosata Diminuare concentrarii Disartrie Tulburari de comportament Convulsii Coma
Simptomatologia depinde de: gradul hipoglicemiei varsta viteza de instalare
Nu exista paralelism sistematic intre simptome si nivelul glicemiei. Simptomele pacientilor pot diminua in timp conducand la aparitia hipoglicemiei asimptomatice. O importanta deosebita o are viteza de scadere a glicemiei. Absenta simptomelor adrenergice se intalneste la:

Pacientii diabetici cu neuropatie autonoma Folosirea de betablocanti.
Indispensabila este cunosterea cauzei hipoglicemiei pentru o masura terapeutica eficienta.
HIPOGLICEMIA
LA PACIENTUL DIABETIC
LA PACIENTUL NEDIABETIC
EN EL DIABTICO: 1. Exces de insulina. 2. Sulfoniluree. 3. Aport alimentar inadecvat. 4. Exercitiu fizic. 5. Alcool. 6. Cresterea sensibilitatii la insulina.
1. 2. 3.
2.
3. 4. 5. 6. 7.
EN EL NO DIABTICO: Reactiva. Indusa de medicamente. Tumora secretanta de insulina. sau IGF Insuficienta hipofizara sau suprarenaliana. Insuficienta hepatica. Post prelungit. Activitate fizica extenuanta. Sarcina. Boli consumptive.
Definitie sindrom clinico-biologic determinat de reducerea global (reversibil sau ireversibil) a functiilor hepatice, datorit scderii masei de hepatocite functionale (afectare intrinseca sau secundara leziunilor vasculare/conjunctive) Clasificarea IH I. Insuficienta hepatic acut (IHA) II. Insuficienta hepatic cronic (IHC)
Cauzele IHA 1. formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroz hepatocitar - HAV cu virusuri hepatitice B, C, D etc. - HAV cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, EpsteinBarr) 2. hepatite acute toxice - paracetamol - antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazon, sruri de aur) - antibiotice (penicilin, rifampicin, tetraciclin) - anticonvulsivante (fenobarbital) - citostatice (leukeran, metotrexat) - tetraclorura de carbon - intoxicatia cu ciuperci (Amanita phalloides) 3. necroze hepatice induse de hipoxie - stri de soc - sindromul Budd-Chiari - sindromul Reye
IHC apare n evolutia hepatopatiilor cronice active, mai frecvent a cirozei hepatice, sau n cursul evolutiei unor tumori maligne hepatice, primitive sau secundare. Tulburri fiziopatologice n IHC 1. decompensarea parenchimatoas (sindromul de insuficient hepatocelular), care poate apare, att n formele acute, ct si n cele conice ale insuficientei hepatice; 2. decompensarea vascular (sindromul de hipertensiune portal), care apare n insuficienta hepatic cronic; 3. alte tulburri fiziopatologice.
Insuficienta hepatocelular este un sindrom clinico-biologic, reprezentat de consecintele fiziopatologice ale reducerii severe a masei de hepatocite functionale, ce poate aprea n cursul evolutiei hepatopatiilor acute sau cronice. Ciroza hepatic (CH) principala cauz de insuficient hepatocelular cronic. distrugerea n diferite grade a masei hepatocitare, aparitia de benzi de tesut fibros si nodulilor de regenerare dezorganizarea arhitecturii normale a lobulului hepatic, lezarea retelei vasculare hepatice, cu aparitia hipertensiunii portale (HTP)
- consumul cronic de alcool; - cauzele infectioase: virusurile hepatitice, sifilisul congenital, paraziti; - medicamente si toxice; - hepatita cronic autoimun activ; - ciroza biliar - ciroza biliar primitiv; - ciroza biliar secundar: stenoza canaliculelor biliare, scleroza colangitic, atrezia biliar, tumorile tractului biliar, fibroza chistic; - ciroza nutritional (steatoza hepatic din malnutritia proteincaloric); - congestia hepatic cronic: sindromul Budd-Chiari, insuficienta cardiac dreapt, pericardita constrictiv; - boli metabolice determinate genetic: hemocromatoza, boala Wilson, deficitul de 1-antitripsin, galactozemia, glicogenoze; - cauze criptogenetice.
Consecintele reducerii severe a masei de hepatocite functionale sunt:

I. tulburrile metabolice si nutritionale; II. tulburrile endocrine; III. sindromul hemoragic; IV. deficitul functiei de detoxifiere; V. sindromul de colestaz.
Tulburrile metabolismului proteic
reducerea sintezei proteice hepatice (albumin, factori de coagulare, enzime, apoproteine etc.), manifestat la nivel plasmatic prin hipoproteinemie (n special hipoalbuminemie). hiperamino-acidemie catabolism proteic secundar crescut scderii sintezelor proteice , asociat cu scderea utilizrii aminoacizilor n procesul de sintez proteic hepatica. reducerea aportului proteic datorit inapetentei pierderile proteice intestinale datorit sindromului de malabsorbtie (secundar stazei venoase n teritoriul port). reducerea progresiv a masei musculare.
n sinteza proteic hepatic sunt utilizati aminoacizi care provin din proteinele alimentare, din tournover-ul proteinelor endogene, n special a celor musculare, precum si aminoacizi sintetizati n ficat.
n ficat, aminoacizii sunt utilizati pentru sinteza proteinelor celulare hepatice, a proteinelor plasmatice si altor compusi proteici
Catabolizarea hepatic a aminoacizilor este realizat prin dou tipuri de reactii: - reactia de transaminare; - reactia de dezaminare oxidativ.
Reactia de transaminare
proces catalizat de aminotransferaze (AST, ALT). important pentru sinteza aminoacizilor neesentiali.
Aminotransferazele se gsesc n concentratii mari n ficat, dar si n alte tipuri de tesuturi (rinichi, muschi, cord, plmn, creier etc.). Transaminaza glutamic-oxalacetic (TGO), sau aspartataminotransferaza (AST), este prezent n citosolul hepatocitelor si n mitocondrii, iar transaminaza glutamic-piruvic (TGP), sau alanin-aminotransferaza (ALT), este prezent doar n citosol.
Reactia de dezaminare oxidativ
transformarea aminoacizilor n cetoacizi si resturi amino (cu sinteza ulterioara de uree) sub actiunea aminoacidoxidazelor (glicin-oxidaz, glutamic-dehidrogenaz). cetoacizii prtund n ciclul Krebs unde pot fi oxidati complet la CO2 si H2O, cu eliberare de energie, sau pot fi utilizati n gluconeogenez, cetogenez si sintez de lipide. in insuficienta hepatocelular, scade intensitate procesului de dezaminare oxidativ, cu aparitia hiperaminoacidemiei, caracteristic n special insuficientei hepatocelulare acute si mai putin celei cronice.
Cauze de hiperaminoacidemie in IHA: - deficitul de captare a aminoacizilor, datorat - scderii masei de hepatocite functionale; - scderii fixrii insulinei la nivel hepatocitar; - deficitul de metabolizare hepatic a aminoacizilor datorit scderii eficientei echipamentului enzimatic, - hepatocitoliza intens face ca hepatocitul s devin surs de aminoacizi; - mobilizarea excesiv a aminoacizilor de la nivelul tesutului muscular, sub actiunea cortizolului si a altor hormoni de stres.
n insuficienta hepatocelular cronic - concentratia plasmatic a aminoacizilor este redusa -
scaderea metabolizarii hepatice (reducere severa de masa hepatocitara si echipament enzimatic) scade aportul alimentar scade absorbtia intestinala a aminoacizilor (in hepatopatiile avansate cu HTP) scade eliberarea aminoacizilor din depozite
Hiperaminoacidemia poate apare izolat prin: - cresterea aportului exogen de aminoacizi la pacienti cu hemoragie digestiv superioar prin ruperea varicelor esofagiene; - nerespectarea indicatiei referitoare la regimul alimentar hipoproteic. La pacientii cu ciroz hepatic, aparitia hiperaminoacidemiei precipit instalarea
Productia de uree depinde de functionarea normal a cilor metabolice si reprezint modalitatea de eliminare a amoniacului, produs toxic al metabolismului azotat. n boli hepatice severe sinteza ureei este sczut, cu cresterea concentratiei plasmatice a amoniacului (hiperamoniemie) si scderea concentratiei plasmatice a ureei, semne de prognostic nefavorabil care anunt instalarea insuficientei hepatice.
Aceste semne pot fi mascate de existenta unei insuficiente renale, situatie relativ frecvent ntlnit la pacienti cu insuficient hepatic.
Mecanismele de producere a hiperamoniemiei pot fi: - productia intestinal crescut de amoniac - aproximativ 25% din ureea plasmatic difuzeaz n intestin unde, sub actiunea ureazei bacteriene, este transformat n amoniac; - dezaminarea bacterian a aminoacizilor neabsorbiti, precum si a proteinelor ce provin din alimente, celule exfoliate sau snge prezent n tractul gastrointestinal (ruperea varicelor esofagiene); - productie bacterian crescut de amoniac, prin prelungirea timpului de degradare a proteinelor si aminoacizilor din lumenul intestinal, la pacienti cu constipatie; - afectarea functiei renale (sindromul hepatorenal) determin cresterea nivelului plasmatic al ureei, cu cresterea difuziunii ei n lumenul intestinal; - afectarea sever a functiei hepatice, cu scderea eliminrii
- asocierea insuficientei hepatocitare cu alcaloza respiratorie si cu hipopotasemia: a) Alcaloza: scade disponibilul de ioni de hidrogen la nivel renal, iar amoniacul (rezultat din glutamin, sub actiunea glutaminazei renale) nu poate fi excretat ca ion de amoniu si trece n vena renal, cu cresterea amoniemiei; Cu ct pH-ul sanguin este mai alcalin, cu att un anumit nivel al amoniacului plasmatic este mai probabil s fie toxic pentru sistemul nervos. Modificri minore ale pH-ului sanguin determin afectarea raportului amoniu-amoniac: pH alcalin predomina componenta NH3; pH acid predomina componenta NH4 Alcaloza determin secundar cresterii nivelului plasmatic al NH3 si cresterea la nivel tisular (NH3 difuzeaza transmembranar)
Modificrile pH-ului continutului intestinal afecteaz echilibrul NH4 - NH3: mediul intestinal alcalin se asociaza cu o absorbtie intestinal crescut a amoniacului. (pentru reducerea absorbtiei se administreaza subst acidifiante in
b) Pentru echilibrarea hipopotasemiei, K iese din celula la schimb cu H, determinand aparitia alcalozei metabolice;
-
hipertensiunea portal si anastomozele portosistemice amoniacul ocoleste mecanismul de detoxifiere hepatic
Cresterea nivelului plasmatic al amoniacului se coreleaz cu gradul encefalopatiei la pacientii cu hepatopatii severe (aproximativ 10% dintre acesti pacienti pot avea un nivel plasmatic normal al amoniacului).
Ficatul sintetizeaz proteine proprii si proteine de export. Dintre proteinele de export, albumina este cea mai important, ea fiind produs cu o rat de sintez de aproximativ 12 g/zi, ceea ce reprezint 25% din sinteza proteic hepatic total si 50% din totalul proteinelor de export. Timpul de njumttire al albuminei serice este de 17-20 de zile. Proportia hepatocitelor care particip la sinteza albuminei variaz ntre 10% si 60%, n functie de necesitti. Hipoalbuminemia apare la o distructie a masei hepatocitare care depseste 60%.
n insuficienta hepatocitar cronic, distructia hepatocitar progresiv, permite aparitia unor modificri adaptative care permit supravietuirea pacientului (hipoalbuminemia apare uneori cnd masa hepatocitar scade sub 40% din valoarea normal).
n insuficienta hepatocitar fulminanta, distructia hepatocitar
Cantitatea total de albumin din organism este repartizat astfel: - 40% intravascular (albumina plasmatic); - 60% extravascular, n compozitia lichidului interstitial
Pe msur ce scade productia hepatocitar de albumin, scderea concentratiei plasmatice a albuminei poate fi compensat partial prin intensificarea drenajului limfatic.
Consecintele fiziopatologice ale hipoproteinemiei:

- scderea presiunii coloidosmotice a plasmei, cu aparitia edemelor si ascitei; - scderea sintezei factorilor de coagulare, cu aparitia manifestrilor hemoragice (agravate de hiper-fibrinoliz si trombocitopenie); - scderea sintezei proteinelor de faz acut, cu scderea intensittii rspunsului inflamator; - scderea substratului de transport pentru unele substante (acizi grasi, bilirubin indirect, medicamente etc.), cu aparitia unor modificri n metabolizarea acestor substante.
* Scderea presiunii coloidosmotice si a substratului transportor

Frecvent secundare scaderii sintezei de albumina rol principal in mentinerea presiunii coloidosmotice a plasmei si transportul unor substante (hormoni, acizi grasi, metale, triptofan, bilirubin, medicamente etc.). Mecanismele de producere a hipoalbuminemiei n IHC: - scderea sintezei, prin - reducerea important a masei hepatocitare; - aparitia modificrilor functionale n hepatocitele restante; - malnutritia cronic (sindroame de malabsorbtie, pacienti cu ciroza alcoolic, la care necesarul zilnic de calorii este acoperit prin ingestia de alcool); - pierderea de albumin plasmatic n lichidul de ascit.
* Scderea sintezei factorilor de coagulare

Factorii coagularii precum si factorii inhibitori ai coagulrii si fibrinolizei sunt proteine sintetizate n ficat. Factorii II, VII, IX si X sunt dependenti de vitamina K. La nivel hepatic vitamina vitaminei K este transformat din forma naftochinonic (inactiv) n epoxidul de vitamin K (forma activ), sub actiunea carboxilazepoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari. Rolul vitaminei K la nivelul ficatului este acela de cofactor pentru carboxilarea enzimatic a factorilor II, VII, IX, X. Acesti factori de coagulare, care necesit calciu si vitamina K pentru a deveni activi biologic, prezint o asemnare structural. Ei contin spre captul amino-terminal al moleculei resturi de acid glutamic (secventele de activare).
Vitamina K activeaz o carboxilaz hepatic (carboxilaza-vitamina K-dependent) care realizeaz insertia unei grupri carboxil suplimentare n pozitia gamma a fiecrui rest de acid glutamic. Resturile de acid glutamic sunt nlocuite de resturi gammacarboxiglutamice. Acestea leag ioni de calciu care, la rndul lor, fixeaz factorii de coagulare de suprafete fosfolipidice negative si, astfel, le confer activitate proteazic.
La pacientii cu afectiuni hepatice severe poate apare un deficit de vitamina K, explicat prin: - malnutritie; - administrarea de antibiotice cu spectru larg ce determin distrugerea florei bacteriene intestinale (surs endogen de vitamina K); - malabsorbtie lipidic prin deficit de sruri biliare la
In coagulopatiile prin deficit de vitamina K asociate cu functie hepatocitara sever afectata , administrarea de vitamina K nu amelioreaza timpii de coagulare.
Factorii de coagulare dependenti de vitamina K au un T1/2 mai mic dect cel al albuminei. De aceea, aparitia hipoalbuminemiei este, de obicei, precedat de modificarea timpilor de coagulare. n ciroza hepatic nsotit de hipertensiune portal si hipersplenism, sindroamele hemoragice induse de coagulopatie sunt agravate de trombocitopenie. Lezarea hepatocelular sever poate duce si la alterarea calitativa si cantitativa a sintezei factorilor de coagulare independenti de vitamina K. Scderea semnificativ a fibrinogenului plasmatic (FI) apare, de obicei, n cazul asocierii insuficientei hepatocitare cu sindromul de coagulare intravascular diseminat, iar cresterea lui brusca si importanta poate sugera aparitia unui proces proliferativ.
* Scderea sintezei proteinelor de faz acut
Ficatul lezat poate produce cantitti crescute de proteine de faz acut att ca rspuns la lezarea hepatic de tip inflamator (hepatit cronic activ sever), ct si n situatia unor asocieri cu afectiuni sistemice diverse (boli maligne, artrita reumatoid, infectii bacteriene, arsuri, nfarctul miocardic acut etc.). Stimulii majori ai sintezei hepatice de factori de faz acut sunt reprezentati de citokine (interleukinele 1 si 6). n afectarile severe, insuficienta hepatocitar se caracterizeaz prin scderea sintezei de proteine de faz acut, cu scderea intensittii rspunsului inflamator; scderea sintezei de transferin poate explica si aparitia
* Tulburrile metabolismului glucidic Insuficienta hepatocitar duce la o utilizare sczut a glucozei, explicat prin:
- scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port; - scderea ptrunderii glucozei n hepatocit; - scderea capacittii de metabolizare a glucozei.
* Scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port
scad dimensiunile patului capilar hepatic, n conditiile dezorganizrii arhitecturii normale a structurii ficatului n boli hepatice cronice; aparitia de sunturi porto-cave - permit trecerea glucozei (absorbit la nivel digestiv) din vena port direct n circulatia sistemic, cu ocolirea ficatului.
* Scderea ptrunderii glucozei n hepatocit scade activitatea glucokinazei hepatocitare datorita: - reducerii cantittii de glucoz/unitatea de volum sanguin port, n conditiile scderii aportului hepatic de glucoz prin vena port; - scderii cantittii de insulin fixat la nivel hepatocitar, n conditiile trecerii acesteia direct n circulatia sistemic
* Scderea capacittii de metabolizare a glucozei
secretia crescuta de glucagon si glucocorticoizi stimuleaza gluconeogeneza si glicogenoliza si inhiba glicoliza. Aceste modificri n metabolismul glucidic explic faptul c insuficienta hepatocitar se caracterizeaz prin cresterea nivelului plasmatic al glucozei (hiperglicemie), cu exceptia stadiilor avansate (terminale) ale IH n care se constat hipoglicemie. Hiperglicemia din insuficienta hepatocitar apare initial postprandial si este explicat prin cresterea secretiei de glucagon si scderea fixrii insulinei la nivel hepatocitar, cu aparitia hiperinsulinismului secundar.
Efectul favorabil al hiperinsulinismului secundar este cresterea utilizrii periferice (extrahepatice) a glucozei, la nivelul tesutului adipos si muscular, cu mentinerea unor valori normale ale glicemiei n perioadele interprandiale.
Efectul defavorabil al hiperinsulinismului secundar este scderea sintezei receptorilor specifici pentru insulin de la nivelul celulelor adipoase si musculare, cu instalarea fenomenului de insulinorezistent. Dac productia de glucoz este crescut, iar utilizarea ei periferic este sczut, apare hiperglicemia permanent ce caracterizeaz diabetul zaharat secundar insuficientei hepatocitare.
La aparitia hiperglicemiei (caracteristic stadiilor medii ale insuficientei hepatice) particip urmtoarele tulburri fiziopatologice: - scderea tolerantei la glucoz - creste rezistenta tisulara la actiunea insulinei (downregulation pe Rins), creste nivelul de cortizol si glucagon scade inactivarea lor hepatica; - intensificarea gluconeogenezei hepatice datorit hipercorticismului si n conditiile n care scderea utilizrii hepatice a aminoacizilor n sinteza proteic favorizeaz utilizarea lor n productia de glucoz; - distrugerea progresiv a hepatocitelor determin, pe lng scderea depozitelor hepatice de glicogen, eliberarea unor cantitti importante de glucoz n plasm; - stimularea glicogenolizei hepatice prin hipercorticism si prin exces de glucagon; - scderea capacittii hepatocitelor de a depozita excesul de glucoz plasmatic (scade glicogenogeneza); - tratamentele cortizonice (pentru reducerea procesului inflamator cronic hepatic) sau cu diuretice tiazidice (pentru reducerea ascitei si a edemelor sistemice) la pacienti cu insuficient hepatic au, printre alte efecte secundare, efect hiperglicemiant.
n stadiile terminale ale insuficientei hepatocitare cronice apare hipoglicemia, care poate fi explicat prin:
- scderea intensittii procesului de gluconeogenez, datorit reducerii severe a mecanismelor de dezaminare oxidativ a aminoacizilor; - scderea rezervelor hepatice de glicogen, n conditiile hipercorticismului; - hiperinsulinismul secundar datorat existentei sunturilor porto-cave si scderii metabolizrii insulinei la nivel hepatocitar; - scderea aportului alimentar la pacienti n faze terminale ale insuficientei hepatice, cu great si anorexie.
Hipoglicemia caracteristic fazelor terminale ale insuficientei hepatocelulare cronice contribuie la agravarea disfunctiilor neuronale cu instalarea starii de coma.
1.
Acizii grasi (AG) si trigliceridele (TG) AG hepatici: provin din tesutul adipos, diet sau sunt sintetizati de novo intrahepatocitar pot fi transformati n TG, esterificati cu colesterol, introdusi n structura fosfolipidelor sau oxidati la CO2 sau corpi cetonici. cresterea nivelului plasmatic al AG se datoreaz intensificrii lipolizei periferice la nivelul tesutului adipos, ca efect al hipercorticismului si al excesului de glucagon.
TG sintetizate n ficat (TG endogene) sunt transportate plasmatic sub form de lipoproteine (VLDL).
Ficatul regleaza nivelul plasmatic al complexelor lipoproteice att prin sinteza, ct si catabolism. Datorit scderii sintezelor proteice la nivelul ficatului, scade sinteza de apoproteine si secundar, cea de lipoproteine n general. Scaderea sintezei de lipoproteine hepatice se asociaza cu scadearea lipidelor circulante si acumularea de lipide intrahepatocitar si aparitia steatozei hepatice, cu agravarea hepatocitolizei datorita destabiliarii membranare hepatocitare. Sinteza VLDL in fazele initiale ale IH se intensific datorit hiperinsulinismului. VLDL transport in principal trigliceride in nucleul lipidic, generand hipertrigliceridemie.
Cresterea sintezei hepatice de TG, in fazele initiale ale IH poate fi explicat prin:
- aport hepatic crescut de AG secundar lipolizei periferice; - intensificarea sintezei hepatice de AG; - scderea -oxidrii mitocondriale a acizilor grasi; cresterea nivelului de -glicerofosfat, implicat n esterificarea acizilor grasi, cu formare de trigliceride (n conditiile excesului de etanol). Alcoolul este agentul cel mai frecvent incriminat n aparitia steatozei hepatice, desi mecanismele intime prin care acesta determin cresterea trigliceridelor hepatice sunt incomplet cunoscute vasodilatatie, alterarea permeabilitatii membranelor hepatocitare, etc.
2. Colesterolul
Sinteza colesterolului este reglat prin numeroase mecanisme, n care un rol important l are enzima de limitare a ratei de sintez, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A-reductaza (HMG-CoA-reductaza). Plasma si ficatul contin si enzima implicat n esterificarea colesterolului, lecitin-colesterol acil-transferaz (LCAT).
Colesterolul plasmatic poate fi liber sau combinat cu acizi grasi, sub form de esteri de colesterol, ambele forme fiind prezente n special n structura lipoproteinelor (LDL).
Leziunile hepatice severe se caracterizeaz prin scderea colesterolului plasmatic total, att a fractiunii libere, ct si a colesterolului esterificat, datorit: - scderii sintezei hepatice de colesterol si esteri de colesterol; - scderii sintezei de apoproteine.
Scderea sintezei hepatice de HDL determina reducerea procesului de maturare a VLDL, cu scderea cantittii de LDL care provine din metabolizarea VLDL. Scderea nivelului plasmatic al LDL, va determina cresterea productiei extrahepatice de colesterol, care alturi de scderea nivelului plasmatic al HDL, duc la aparitia unui risc crescut de ateroscleroz. Scderea nivelului plasmatic al colesterolului poate explica aparitia unor modificri importante n structura membranelor eritrocitare, cu alterarea morfologiei (celule n form de pinten - acantocite), la pacienti cu boal hepatic avansat.
n afectiuni hepatice nsotite de colestaz (ciroza biliara primitiva) exist tulburri importante ale metabolismului lipoproteinelor:
- cresterea colesterolului liber si a LDL; - scderea HDL; - aparitia lipoproteinei X (contine colesterol liber 22% si fosfolipide 66%). Lipoproteina X apare si n alte situatii patologice caracterizate prin cresterea colesterolului liber si a fosfolipidelor, cum este deficitul de LCAT. Acest deficit poate fi congenital sau dobndit (n insuficienta hepatic). In fazele avansate ale IH lipidele si lipoproteinele sunt reduse prin: lipoliza cu epuizarea grasimilor de depozit reducerea absorbtiei intestinale secundar stazei portale si recucerii excretiei de lichid biliar pierderi prin scaun (steatoree)
Alcaloza metabolic apare n contextul hiperaldosteronismului secundar din IHC, ce stimuleaz la nivelul tubilor renali contorti si distali reabsorbtia de sodiu si bicarbonat, la schimb cu eliminarea ionilor de hidrogen (alcaloz metabolic) si potasiu (hipopotasemie). Hipopotasemia accentueaz alcaloza metabolic prin activarea sistemelor tampon celulare (K iese din celule, la schimb cu H). Alcaloza respiratorie din IHC este caracterizat prin scderea concentratiei plasmatice a acidului carbonic si se produce prin hiperventilatie. Reducerea amplitudinii miscrilor respiratorii (disfunctie ventilatorie de tip restrictiv), datorit ascitei si revrsatelor pleurale, determin stimularea hipoxic a centrilor respiratori.
Acidoz mixt (respiratorie si metabolic) in formele severe de IH prin: - hipoventilatie alveolar generalizat (cu acidoz respiratorie), datorit deprimrii activittii centrului respirator prin intoxicatia amoniacal a sistemului nervos central; - acumulare de acid lactic (acidoz metabolic), datorit scderii utilizrii lactatului n gluconeogenez (scderea masei de hepatocite functionale si hipoxia hepatic indus de afectarea circulatiei intrahepatice); - instalarea sindromului hepatorenal cu scderea secretiei tubulare a H, a amoniogenezei renale, precum si a reabsorbtiei renale a bicarbonatului (cu acidoz metabolic); - cresterea productiei de corpi cetonici datorit excesului de AGL rezultati din intensificarea lipolizei periferice. Din -oxidarea AGL rezult cantitti mari de acetil-CoA, care, n conditii de hipoxie hepatic, nu poate fi folosit n ciclul Krebs; n aceste conditii, predomin calea cetogenezei. Efecte nefavorabile: - scade tonusul vascular; - deprim contractilitatea miocardic; - favorizeaz aparitia hiperpotasemiei (prin activitatea sistemelor tampon celulare);
Hiperhidratare normoton - retentia renal de ap si sodiu n proportii echivalente datorita hiperaldosteronismului secundar si excesului de ADH (insuficient catabolizare prin insuficient hepatocelular).
Hiperhidratarea extracelular normoton favorizeaz aparitia edemelor si ascitei, prin cresterea presiunii hidrostatice n capilare. Scaderea sintezei proteice in IH avansate cu scaderea presiunii coloidosmotice accentueaza migrarea apei in intersitiu cu aparitia edemelor si ascitei
Datorit edemelor, ascitei si stazei sanguine portale, volumul sanguin circulator eficace (VSCE) este redus, chiar n conditiile cresterii cantittii totale de ap din
Scderea VSCE determin reflex (prin stimularea voloreceptorilor sinocarotidieni) stimulare simpatoadrenergic dar si o stimulare direct a secretiei de renin. Secretia de renin este stimulat si de scderea fluxului sanguin renal (prin vasoconstrictie adrenergic si prin reducerea VSCE). Intensificarea activittii sistemului renin-angiotensin-aldosteron contribuie la ntretinerea si agravarea edemelor si ascitei.
Cantitatea total a sodiului din organism poate fi crescut (hipernatremie), prin hiperaldosteronism secundar. Uneori, poate aprea hiponatremia prin: - regim hiposodat; - tratament intensiv cu diuretice la pacienti cu edeme si ascit; - aport crescut (oral sau parenteral) de lichide hipotone (cu hiponatremie relativ, prin efect dilutional) si secundar hiperhidratare intracelular (hiperhidratare global).
Hiperaldosteronism secundar Retentie renala de Na si H2O Presiune hidrostatica crescuta
Insuficienta hepatica
Hipoperfuzie
Reducerea VSCE
Edeme + Ascita
Presiune coloidosmotica redusa Hipoproteinemie
n functie de stadiul evolutiv al IH, potasemia poate fi sczut, normal sau crescut.
Hipopotasemia apare in: - alcaloza metabolice severe; - hiperaldosteronismul secundar; - administrare de diuretice, pierderi digestive, la pacienti cu sindroame diareice; - scderea absorbtiei intestinale a K, datorit stazei n teritoriul portal; - cresterea utilizrii celulare a K n conditiile unui regim alimentar hiperglucidic (metabolizarea intracelular a glucozei creste fixarea K). Hipopotasemia implic urmtoarele riscuri: - cresterea excretiei renale de H duce la cresterea sintezei de NH3 la nivelul nefrocitelor terminale; cu riscul retrodifuziunii NH3 si aparitia encefalopatiei hepatice; - modificri structurale la nivelul nefrocitelor distale (nefropatia
Hiperpotasemia aprut n stadii avansate ale IH poate fi explicat prin: - iesirea K din celule, la schimb cu ionii de H, n conditii de acidoz metabolic; - hipercatabolismul proteic (fenomen accentuat si de dieta hipoproteic) determin eliberarea K din compozitia proteinelor intracelulare si migrarea lui extracelular, pe baza gradientului de concentratie; - scderea eliminrilor renale de K datorit insuficientei renale functionale ce complic IH (sindromul hepatorenal).
n IH apare relativ frecvent scderea nivelului plasmatic al vitaminelor liposolubile si hidrosolubile Deficitul vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) - se datoreaz scderii absorbtiei intestinale a lipidelor, secundar stazei portale si reducerii excretiei biliare.
Deficitul vitaminelor hidrosolubile (B1, B2, B6, B12) se datoreaz: - scderii absorbtiei intestinale (secundar stazei portale); reducerii masei de hepatocite, cu reducerea depozitelor hepatice (B2, B6, B12, acid folic) si deficit de activare (B6, D, K). Deficitul vitaminic determin manifestri frecvent ntlnite la pacienti cu IH: - uscciunea tegumentelor si mucoaselor prin deficit de vitamina A; - manifestri hemoragice prin deficit de vitamina K; - anemie macrocitar / megaloblastic prin deficit de vitamina B12 si acid folic;
La nivelul ficatului are loc inactivarea unor hormoni, astfel nct, insuficienta hepatocitar cronic se caracterizeaz prin aparitia unor disfunctii hormonale.
1. Scderea inactivrii hepatice a aldosteronului Hiperaldosteronismul secundar ce apare la pacienti cu afectiuni hepatice cronice poate fi explicat prin: - scderea inactivrii aldosteronului la nivel hepatocitar; - activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron datorit scderii fluxului sangvin renal la pacienti cu ciroz hepatic si hipertensiune
hipertensiunea portal determin scderea ntoarcerii venoase la nivelul cordului drept si scderea debitului cardiac. edemele, ascita determin scderea VSCE. debitul cardiac redus si VSCE redus determina activarea sistemului simpatoadrenergic cu vasoconstrictie periferic si redistribuirea circulatiei sanguine spre organele vitale.
centralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renal, cu scderea fluxului sangvin renal si posibilitatea aparitiei sindromului hepato-renal. Hiperaldosteronismul determin tulburri hidroelectrolitice, cu retentie hidrosalin (edeme sistemice si ascit), cresterea eliminrii renale de K si hipopotasemie, precum si secretie tubular crescut de
2. Scderea inactivrii hepatice a cortizolului
scderea catabolizrii hepatice si tratamentele prelungite cu corticoizi determina cresterea nivelului plasmatic al acestora. Hipercorticismul se manifest rar clinic, cel mai frecvent apar tulburrile metabolice caracteristice excesului de glucocorticoizi: stimularea lipolizei periferice si a catabolismului proteic, stimularea glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice. Scderea inactivrii hepatice a cortizolului, cu aparitia hipercortizolemiei, determin n timp scderea sintezei de ACTH la nivelul hipofizei. Stimularea redus a corticosuprarenalei duce la atrofia zonei fasciculate, cu scderea secretiei de cortizol si hipocortizolemie in fazele tardive (insuficient corticosuprarenal).
3. Scderea inactivrii hormonilor sexuali
scade catabolizarea hepatic a androgenilor si estrogenilor. Testosteronul nu se acumuleaz, el fiind transformat n estradiol la nivelul tesuturilor periferice (n special tesuturile muscular si adipos) si la nivelul corticosuprarenalei.
Deficitul de catabolizare hepatic a hormonilor sexuali determin acumulare plasmatic de estrogeni, la ambele sexe. Hiperestrogenismul apare si datorit scderii eliminrii biliare a estrogenilor (explicat prin colestaza aprut n insuficienta hepatic).
Testosteronul este metabolizat la 17-OH-steroizi, excretati prin urin sub form de produsi sulfatati conjugati. Estrogenii (estradiolul) sunt transformati n estriol si estron si apoi conjugati cu acid glucuronic sau
La pacienti cu insuficient hepatocitar, tulburrile metabolismului estrogenilor si a testosteronului determina: - aparitia de stelute vasculare; - pierderea pilozittii axilare si pubiene; - eritemul palmo-plantar; - scderea libidoului; - hipotensiune (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu reducerea rezistentei vasculare periferice) si tahicardie reflex, cu cresterea debitului sistolic si a vitezei de circulatie a sngelui (sindrom circulator hiperkinetic explicat si prin existenta sunturilor portocave);
La femei cu insuficient hepatocitar si hiperestrogenism pot apare tulburri ale ciclului menstrual, iar la brbati pot apare ginecomastie, impotent, atrofia testicular.
La pacienti cu ciroz alcoolic si hipertensiune portal, suntarea porto-sistemic a testosteronului si androstendionei poate explica aparitia ginecomastiei, prin transformarea periferic a acestor substante n estradiol si estron. n consumul cronic de alcool, efectul de feminizare poate fi explicat si prin efectele toxice directe ale alcoolului asupra axei gonado-
4. Excesul de glucagon si insulin
stimularea adrenergic ndelungat (aprut reflex ca urmare a tendintei de scdere a VSCE) a celulelor pancreatice determin aparitia unui exces plasmatic de glucagon. Hiperglucagonemia duce la stimularea lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic, precum si la intensificarea glicogenolizei si neoglucogenezei (hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei hepatocitare cronice). Hiperglicemia caracteristic fazelor initiale ale insuficientei hepatocitare cronice explic stimularea celulelor -pancreatice, cu aparitia hiperinsulinemiei. Datorit unui nivel plasmatic crescut al hormonilor cu efect antagonist insulinei (glucocorticoizi, cortizol etc.), apare o rezistent tisular crescut la actiunea insulinei, chiar n conditiile unui exces de insulin plasmatic.
Mecanismele fiziopatologice implicate n tulburarea hemostazei si fibrinolizei * Scderea capacittii de sintez proteic la nivelul ficatului determin scderea sintezei factorilor plasmatici ai coagulrii vitamina K-dependenti (II, VII, IX, X) si vitamino K-independenti (I, V, XII). * Deficitul de vitamina K * Trombocitopenia apare ca efect al splenomegaliei si hipersplenismului, n conditiile hipertensiunii portale. * Hiperfibrinoliza primar secundar scaderii ratei de metabolizare hepatic a activatorilor tisulari ai plasminogenului si scderii capacittii de sintez a inactivatorilor fibrinolizei (1-antitripsina, 2antiplasmina, 2-macroglobulina).
Excesul de plasmin are efect litic asupra unor factori plasmatici ai coagulrii (I, II, V, VIII), cu agravarea coagulopatiei, iar produsii de degradare a fibrinei (fibrinopeptizii) inhib trombina, cu afectarea suplimentar a procesului de coagulare.
* Hiperfibrinoliza secundar sau coagularea intravascular diseminat (CID) - hiperactivarea procesului de coagulare (cu caracter sistemic) ca urmare a leziunilor endoteliale ntinse secundar agresiunii endotoxinelor bacteriene intestinale n exces (datorit sunturilor portocave si scderii functiei antitoxice a ficatului).
Hiperactivarea procesului de coagulare apare si ca urmare a deficitului de sintez a anticoagulantilor proteici naturali (antitrombina III, proteina C, proteina S).
Aparitia leziunilor endoteliale ntinse duce la stimularea fenomenului de aderare trombocitar, cu aparitia trombocitopeniei (explicat si prin splenomegalia si hipersplenismul secundare HTP). Scderea nivelului plasmatic al factorilor coagulrii, datorit consumului exagerat de factori (coagulopatie de consum), n conditiile unui ficat insuficient, duce la aparitia sngerrilor (agravate de trombocitopenie si hiperfibrinoliz). n CID, hiperfibrinoliza secundar este declansat de eliberarea din leziunile endoteliale a unor cantitti mari de activator tisular al plasminogenului.
* Ruperea varicelor esofagiene si/sau gastrice apare ca urmare a cresterii suplimentare a presiunii n vena port, dup o mas bogat sau dup un efort fizic. - hemoragia digestiv superioar se poate complica prin soc hipovolemic sau poate precipita instalarea
Functia antitoxic a ficatului este asigurat de hepatocite, macrofage si celule Kupffer.
La pacienti cu insuficient hepatocitar cronic pot apare tulburri n functia de detoxifiere, explicate prin: - reducerea numrului de hepatocite functionale; - scderea capacittii de detoxifiere a hepatocitelor restante; - aparitia sunturilor portocave functionale; - hipoalbuminemia care permite medicamentelor (legate n mod normal de albumine) s fie prezente n concentratii crescute, sub form nelegat, n plasm si intracelular, cu posibilitatea cresterii activittii farmacologice a acestora; - hemodinamica intrahepatic alterat (prin modificarea arhitecturii normale a ficatului) care duce la scderea clearance-ului hepatic pentru diferite substante.
Sediul majorittii proceselor de detoxifiere este reprezentat de reticulul endoplasmic hepatocitar, n special prin reactii de oxidare si glucuronoconjugare. n insuficienta hepatic sunt afectate ambele procese, consecintele fiind tulburarea metabolizrii de medicamente, compusi toxici (fenoli, indoli, scatoli, aminoacizi aromatici, amoniac), hormoni. sunturile porto-cave permit ocolirea macrofagelor hepatice de ctre endotoxine si bacterii gram-negative absorbite la nivelul intestinului, astfel nct, acestea ajung n circulatia general si determin endotoxinemie sau bacteriemie.
Alterarea metabolizrii medicamentelor n insuficienta hepatic Clearance-ul hepatic al unui medicament depinde de: - fluxul sanguin hepatic; - capacitatea de legare de proteine; - capacitatea intrinsec a ficatului de a elimina medicamentul respectiv. Rolul ficatului n metabolizarea medicamentelor si a hormonilor endogeni depinde de: - sistemele enzimatice implicate n transformrile biochimice ale acestor produsi; - efectul de prim trecere (prin vena port) a fluxului sanguin provenit de la nivelul tractului gastrointestinal.
La nivelul ficatului, exist dou tipuri de reactii.
* Reactiile fazei I
modificri chimice ale grupelor reactive din compozitia substantelor supuse procesului de detoxifiere hepatic, prin procese de oxidare, reducere, hidroxilare, sulfoxidare, dezaminare, dezalchilare sau metilare. Aceste procese sunt realizate de sisteme enzimatice hepatocitare: - oxidazele cu functie mixt, citocromii B5 si P 450 (microzomal); - glutation S-aciltransferazele (citoplasmatice).
Enzimele responsabile pentru reactiile fazei I, n special cele care implic functionarea sistemului Citocromului P 450, pot fi: * induse de: etanol, barbiturice, haloperidol, glutetimida; * inhibate de: cloramfenicol, cimetidina, disulfiram, allopurinol, etanol. Administrarea concomitent a dou substante metabolizate de aceeasi enzim microzomal poate determina potentarea sau scderea eficacittii farmacologice a ambelor substante sau a uneia dintre ele. Reactiile biochimice ale fazei I au ca rezultat: - inactivarea unor medicamente (barbiturice, benzodiazepinice) sau a altor produsi; - activarea unor produsi - cortizonul este activat la cortizol (mai activ dect cortizonul); - prednisonul este activat la prednisolon (mai activ dect prednisonul) - imipramina (agent depresiv) este transformat n dismetilimipramin (agent antidepresiv); - transformarea unui compus netoxic ntr-unul toxic - izoniazida; - acetaminofenul;
* Reactiile fazei a II-a

pot urma reactiilor fazei I sau pot fi independente. implic transformarea substantelor lipofile n derivati hidrosolubili, prin glucuronoconjugare (catalizat de UDP (uridindifosfat)glucuroniltransferazele de la nivel microzomal), cu formare de derivati glucuronid, sulfat, acetil, taurin sau glicin, care se excret prin bil sau urin. substantele conjugate sunt mai solubile n ap dect compusii de origine si sunt inactive din punct de vedere farmacologic.
La pacienti cu insuficient hepatocitar, scderea functiilor enzimelor microzomale, duce la scderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, precum si a altor produsi: - anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital); - antiinflamatoare (acetaminofen, fenilbutazon, glucocorticoizi etc.); - tranchilizante; - substante cardioactive (lidocain, chinidin, propranolol); - antibiotice (cloramfenicol, tetraciclin, clindamicin, rifampicin, trimetoprim etc.).
Scderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, la pacienti cu insuficient hepatocitar, duce la necesitatea reducerii dozelor si la reducerea intervalului dintre nivelurile plasmatice terapeutice si cele toxice. Pot apare modificri ale efectelor farmacologice ale medicamentelor - exemplu este cresterea sensibilittii sistemului nervos central la opiacee si alte sedative. (n bolile hepatice cronice apare coma hepatic precipitat de administrarea de benzodiazepine) Este dificil de stabilit dac la pacienti cu insuficient hepatocitar starea de agitatie, confuzia si comportamentul irational sunt datorate encefalopatiei hepatice sau administrrii benzodiazepinelor, opiaceelor, precum si a altor substante cu efect depresor la nivelul sistemului nervos central.
Mecanismele prin care diferite substante exercit un efect hepatotoxic pot implica utilizarea unor ci metabolice comune responsabile pentru detoxifierea normal a medicamentelor. Un exemplu este mecanismul hepatotoxicittii acetaminofenului. Acetaminofenul este metabolizat si detoxifiat hepatic de sistemul enzimatic de oxidaze cu functie mixt. Unul dintre produsii intermediari este un radical liber activ (metabolitul Nacetilimidochinon) care poate inactiva numeroase enzime si proteine prin legarea lui (ireversibil) de gruprile sulfhidril ale acestora.

n conditii normale, aceast interactiune poate fi evitat n prezenta glutationului redus. n prezenta unor cantitti excesive de radicali liberi de acetaminofen, glutationul hepatocitar este consumat, iar excesul de radicali liberi poate duce la inactivarea proteinelor celulare, cu necroz hepatocitar. n caz de supradozare a acetaminofenului, administrarea precoce de grupri sulfhidril, sub form de N-acetilcistein, poate preveni lezarea hepatic.
V. Sindromul de colestaz
tulburarea eliminrii bilei, ncepnd de la nivelul hepatocitului si pn la nivelul duodenului, cu ncetinirea sau opirea fluxului biliar si cresterea n circulatie a componentelor bilei (bilirubin, sruri biliare, colesterol liber etc.). Manifestare clinic principala icterul. mecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestaz sunt dependente de tipul agentului etiologic al bolii.
Cauze de producere a colestazei n insuficienta hepatic sunt: - insuficienta hepatocelular; - obstructia cilor biliare intrahepatice; - defectele de captare a bilirubinei neconjugate; - defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei indirecte; - defecte de conjugare a bilirubinei indirecte (deficit de UDP glucuroniltransferaze); - hiperhemoliz prin splenomegalie si hipersplenism, cu cresterea bilirubinei indirecte
Consecintele colestazei:
- malabsorbtia lipidelor, cu steatoree; - deficitul de absorbtie a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K); - infectii biliare - favorizate de staza biliar; - modificri de culoare ale urinei si materiilor fecale; - prurit; - sindromul icteric la o valoare a bilirubinei totale serice de peste 2,53 mg/dl. Sindromul icteric din insuficienta hepatic se datoreaz n principal colestazei care permite trecerea bilirubinei directe (bilirubin conjugat) n snge, fie la nivelul polului sanguin al hepatocitului, fie prin comunicri anormale ntre canaliculele biliare si sinusoidele hepatice, n contextul procesului de remaniere fibroas hepatic.
secundara distructiilor hepatocitare si remanierilor citoarhitectonice secundare HTP explic formarea ascitei, deschiderea sunturilor portosistemice care poate induce hemoragii digestive superioare (HDS), modificri cardio-hemodinamice si encefalopatie hepatic.
Exist o relatie strns ntre decompensarea parenchimatoas si decompensarea vascular: - decompensarea parenchimatoas determin decompensare vascular si ambele tulburri fiziopatologice induc encefalopatia hepatic; - decompensarea vascular reprezint poate agrava decompensarea parenchimatoas, la rndul ei factor ce agraveaz decompensarea vascular;
HTP - cresterea presiunii hidrostatice n vena port peste 30 cm solutie salin (presiunea normal n vena port este 10-15 cm solutie salin; rezistenta vascular la nivelul sinusoidelor hepatice este mic) sau cresterea gradientului presional portocav peste 10 mmHg (n conditii normale, acest gradient este 10 mm Hg la nivelul venei porte si de 8 mm Hg la nivelul sinusoidelor hepatice).
Gradientul presional porto-cav depinde de debitul sanguin n sistemul port si de rezistenta vascular n sistemul port. HTP poate fi rezultatul cresterii debitului sanguin n sistemul port (splenomegalie important, fistule arteriovenoase) sau al cresterii rezistentelor n acest teritoriu venos. HTP apare cel mai frecvent ca urmare a unei rezistente crescute ce se opune curgerii sngelui portal. O rezistent la orice nivel ntre cordul drept si vasele splahnice determin transmiterea retrograd a unei presiuni sanguine crescute.
* Obstructia la nivel venos presinusoidala: - extrahepatica (tromboza venei porte); - intrahepatica. * Obstructia postsinusoidal: - extrahepatica, de exemplu la nivelul venelor suprahepatice, venei cave inferioare. - intrahepatica (boal venoocluziv n care sediul principal al leziunii sunt venulele hepatice).
* Obstructia sinusoidal este caracteristic cirozei hepatice. - rezistenta sinusoidal la curgerea sngelui portal poate fi prezent la mai multe niveluri n acelasi timp.
* Clasificarea HTP n functie de sediul blocajului

a. HTP prin blocaj prehepatic, n care RVP este crescut n sectorul presinusoidal (vena port, vena splenic), poate avea drept cauze afectiuni care tulbur fluxul portal prin procese intravasculare sau prin compresiuni de vecintate: - obstructia congenital a venei porte (atrezii, stenoze, cavernomul portal); - compresiuni la nivelul trunchiului spleno-portal prin adenopatii, pancreatite cronice, abcese, chisturi, tumori; - tromboza venei porte sau a venei splenice n procese inflamatoare, interventii chirurgicale, hipercoagulabilitate, fistule arterioportale. n cazul blocajelor prehepatice presiunea este crescut n
b. HTP prin blocaj intrahepatic HTP prin blocaj intrahepatic poate fi rezultatul unui blocaj presinusoidal, sinusoidal sau postsinusoidal. 1. HTP presinusoidal - presiunile sinusoidale si postsinusoidale sunt normale, iar ficatul poate fi normal din punct de vedere functional sau poate fi afectat, n functie de etiologia HTP presinusoidale. Cauzele obstructiilor sunt: - schistosomiaza; - anevrismele arteriovenoase hepatice; - granulomatoza hepatic (sarcoidoz); - boala Wilson; - steatoza hepatic; - amiloidoza hepatic; - scleroza hepatoportal (HTP idiopatic) etc.
2. HTP sinusoidal - creste rezistenta la curgerea sngelui portal n sectorul sinusoidal datorit remanierilor parenchimului hepatic frecvent n ciroza hepatic. Ciroza hepatic (80% dintre cazurile de HTP sinusoidal) modificri ale parenchimului hepatic (necroze hepatocitare, fibroz, noduli de regenerare hepatic) ce duc la modificri ale irigatiei hepatice: - comprimarea sinusoidelor hepatice de ctre nodulii de regenerare si tesutul fibros perisinusoidal, cu cresterea presiunii sinusoidale si presinusoidale; - modificrile structurale hepatice (zonele de necroz hepatocitar) determin distrugeri ale sinusoidelor hepatice, cu reducerea patului vascular; - formarea de sunturi ntre ramificatiile intrahepatice ale venei porte si venele hepatice mici care rezult din sinusoidele indemne, cu reducerea cantittii de snge la nivelul hepatocitelor.
Modificrile irigatiei hepatice determin o tulburare a fluxului sanguin si n sectoarele presinusoidal si postsinusoidal.
3. HTP postsinusoidal poate fi produs prin:

-
fibroza congenital hepatic (HTP este consecinta scderii dimensiunilor patului venular postsinusoidal, n conditiile fibrozei perisinusoidale si ale distrugerii / hipoplaziei primare a venulelor postsinusoidale);
endoflebita hepatic (apare n conditii patologice diverse: tumori, policitemie, contraceptive orale si poate obstrua venele suprahepatice); boala Hodgkin si sarcoidoza (comprimarea venulelor postsinusoidale prin granuloamele periportale caracteristice).
c. HTP prin blocaj posthepatic (suprahepatic)

-
sindromul Budd-Chiari obliterarea total sau partial a venelor suprahepatice: boli hematologice, boli inflamatorii (angiocolite, stri septice), boli neoplazice (hepatice, suprarenaliene), stri postiradiere, stri postchirurgicale, administrare de contraceptive orale. -staza venoas sistemic din insuficienta cardiac dreapt si pericardita constric cu cresterea presiunii n vena cav inferioar si teritoriul port, fara varice es - invazia venei cave inferioare de formatiuni tumorale de vecintate.
Consecinte fiziopatologice ale HTP
Agravarea decompensrii parenchimatoase preexistente
Necroza hepatocitar - eliberare de citokine si factori de crestere (FGF, TGF) cu stimularea sintezei de tesut fibros, cu aparitia de septuri si membrane fibroase care dezorganizeaz arhitectura normal a ficatului. capilarele sinusoide sunt obstruate/ distruse/formeaz legturi directe ntre circulatia port si venele centrolobulare (anastomoze porto-sistemice), cu reducerea aportului hepatic de snge portal. Apar, de asemenea, si anastomoze arterioportale care determin cresterea suplimentar a presiunii n sistemul port. Cresterea presiunii la nivelul sinusoidelor duce la o extravazare lichidian ce afecteaz structura hepatocitar si difuziunea oxigenului, cu aparitia fenomenelor de hipoxie hepatic.
Scderea fluxului sanguin portal hepatic duce la atrofie hepatic, indus si de fenomenele distructive si proliferativconjunctive hepatice. Scderea aportului de snge portal la nivelul ficatului, duce la scderea sintezei hepatice si afectatea structurilor membranare celulare si subcelulare, precum si a matricei lipoproteice a reticulului endoplasmic cu afectarea functiei de detoxifiere. Hipovolemia relativ n conditiile ascitei, edemelor sistemice, tratamentelor diuretice si modificrilor de distributie a sngelui circulant, poate induce ischemie hepatic si afectarea suplimentar a functiei hepatocitare.
Deschiderea sunturilor portosistemice

- prin ramuri ale sistemului port - venele gastrice, venele esofagiene, vena azygos minor, vena cav superioar; - vena mezenteric inferioar, venele hemoroidale, vena cav inferioar; - prin canale embrionare portosistemice neobliterate - vena ombilical, sistemul cav (circulatia colateral abdominal superficial, capul de meduz); - anastomoze splenorenale; - anastomoze portopulmonare. Deschiderea sunturilor portosistemice are avantaje si dezavantaje. Avantaj: sunturile portosistemice reprezint ci de derivatie prin care sngele portal ocoleste barajul vascular. Dezavantaje: - cresterea riscului de hemoragie digestiv superioar; - aparitia modificrilor cardiohemodinamice; - favorizeaz aparitia encefalopatiei hepatice.
Ascita
acumulare excesiv de lichid la nivelul cavittii peritoneale. Evenimentul care declanseaz aceast acumulare lichidian nu a fost clar precizat.
Exist trei teorii care ncearc s explice patogenia ascitei. a. Teoria umplerii deficitare - sechestrarea crescut de lichid la nivelul patului vascular splanhnic datorit HTP, cu scderea volumului sanguin circulator eficace (VSCE). b. Teoria prea-plinului - de retentia renal inadecvat de ap si sodiu, n absenta hipovolemiei. c. Teoria vasodilatatiei arteriale periferice - hipotensiune arteriala si debit cardiac crescut HTP determin vasodilatatie arteriolar splanhnic, cu scderea umplerii patului arterial, la stimularea sistemului reninangiotensin-aldosteron, a tonusului simpatic si a eliberrii de ADH cu reabsorbtie secundara de apa si sodiu.
Mecanisme fiziopatologice cu rol n aparitia ascitei
Cresterea presiunii hidrostatice - creste forta care se opune intravazrii lichidiene la captul venos al capilarului Hipoalbuminemia cu scdere a presiunii coloidosmotice plasmatice Cresterea permeabilittii capilare la nivelul seroasei peritoneale datorita stazei prelungite Intensificarea reabsorbtiei renale de ap si sodiu apare n evolutia HTP ca rezultat al cresterii barajului venos ntre teritoriul splanhnic si cel al venei cave inferioare.
Cnd sunturile portocave nu mai pot realiza compensarea vascular apare sechestrarea sngelui n teritoriul splanhnic, cu scderea VSCE (hipovolemie relativ).
Hipovolemia, cu hipoperfuzie renal, determin modificri hemodinamice intrarenale:

- redistribuirea fluxului sanguin renal de la nivelul nefronilor corticali spre nefronii juxtamedulari care au ans Henle lung si capacitate mare de reabsorbtie a apei; - stimularea aparatului juxtaglomerular si activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron (hiperaldosteronism secundar), cu crestera reabsorbtiei renale de Na si secundar de ap. Cresterea reabsorbtiei renale de Na este favorizat si de : - reducerea inactivrii hepatice a aldosteronului n conditiile afectrii hepatocitare; - scderea sintezei si secretiei hormonului natriuretic atrial n conditiile hipovolemiei sau reducerea sensibilittii renale la actiunea acestuia; - cresterea descrcrilor simpatice de la nivel central (efect al tendintei la hipovolemie) cu activarea sistemului reninangiotensin-aldosteron si scderea sensibilittii la actiunea peptidului natriuretic atrial.
Alti factori care contribuie la retentia hidrosalin:
- cresterea nivelului plasmatic al h. antidiuretic; - hiperestrogenismul (deficit de catabolizare hepatic).

Retentia hidrosalin poate duce la normalizarea VSCE. Dac edemele masive interstitiale se opun extravazrii unor noi cantitti de lichid n interstitii, VSCE poate creste peste normal. Retentia hidrosalin poate reprezenta un factor de crestere a presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor portoperitoneale, cu accentuarea edemelor si ascitei, tendint de scdere a VSCE si ntretinerea activittii crescute a sistemului renin-angiotensin-aldosteron (instalarea unui cerc vicios).
Reducerea mobilizrii lichidelor extravazate la nivel peritoneal se datoreaz si cresterii presiunii hidrostatice n sistemul limfatic hepatic prin: - remanierile morfologice intrahepatice (procesul de fibroz afecteaz vasele sinusoidale si vasele limfatice); - cresterea presiunii hidrostatice n sistemul port.
Cresterea presiunii n sistemul limfatic hepatic favorizeaz extravazarea limfei prin capsula hepatic. Acumularea limfei ntraperitoneal determin cresterea presiunii coloidosmotice a lichidului de ascit si favorizeaz retentia acestuia
Limfa hepatic poate trece n cavitatea peritoneal si n absenta hipoproteinemiei, deoarece, endoteliul sinusoidelor hepatice este discontinuu
Tulburri cardiovasculare
* Modificri ale circulatiei periferice: - hipervolemia; - scderea rezistentei vasculare periferice prin deschiderea sunturilor portocave si prin reducerea efectelor vasoconstrictoare datorit depletiei de catecolamine la nivelul terminatiilor nervoase simpatice n conditiile sintezei de falsi neurotransmittori (octopamina, -metildopa); - modificarea distributiei volumului sanguin total ntre sectorul arterial si sectorul venos, efect al HTP (hipervolemie venoas si hipovolemie arterial, cu scderea VSCE) - sindromul circulator hiperkinetic se caracterizeaz prin cresterea debitului cardiac (efect al cresterii ntoarcerii venoase datorit anastomozelor arteriovenoase si tahicardiei) si cresterea vitezei de circulatie a sngelui (efect al scderii rezistentei vasculare periferice sub actiunea unor substante vasoactive ca histamina, hormonii estrogeni).
* Modificri ale activittii cardiace
Activitatea ventriculului stng n limite normale presarcina crescuta datorit sunturilor porto-cave si postsarcina este sczut.
Factorii care duc la afectarea functiei cardiace n HTP sunt: - disproteinemia sever cu scderea capacittii de sintez a proteinelor contractile miocardice; - hipokaliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar); - deficitul de vitamine din grupul B cofactori in glicoliza oxidativa. n aceste conditii, se instaleaz insuficienta cardiac energometabolic (sindrom Hegglin), caracterizat prin: - cresterea duratei sistolei electrice; - scderea duratei sistolei mecanice; - scderea fortei de contractie a miocardului ventricular, chiar n conditiile unui volum telediastolic crescut (apare decompensarea cardiac desi cordul este favorizat din punct de vedere hemodinamic).
Activitatea ventriculului drept poate fi afectat prin: - cresterea presarcinii n conditiile deschiderii sunturilor porto-cave si ale cresterii retentiei hidrosaline;
- cresterea postsarcinii datorit HT pulmonare aprut tardiv ca urmare cresterii fluxului sanguin si vasoconstrictiei pulmonare determinate de excesul de serotonin (inactivare hepatic redus).
Tulburri renale (sindromul hepato-renal)
Sindromul hepato-renal - crestere progresiv a produsilor de retentie azotat, oligurie progresiv si hiponatremie. IR este initial functional, apoi, prin persistenta ischemiei renale poate deveni IR organic.
* Sindromul hepato-renal de tip I apare la pacienti cu ciroz hepatic si HTP, la care VSCE este foarte sczut, n mai multe etape: - remanierile structurale hepatice determin un bloc postsinusoidal sever cu sechestrarea sngelui n teritoriul splanhnic; - trecerea lichidian n cavitatea peritoneal duce la formarea ascitei, cu scderea accentuat a VSCE (hipovolemie arterial); - scderea VSCE duce la scderea fluxului sanguin renal: - aparitia modificrilor hemodinamice intrarenale, cu redistribuirea fluxului sanguin renal dinspre cortical spre medular; - vasoconstrictia glomerular, cu scderea filtrrii glomerulare (oligurie) si retentie de produsi azotati; - mentinerea n timp a IR functionale duce la instalarea IR organice.
* Sindromul hepato-renal de tip II apare la pacienti cu decompensare parenchimatoas sever cu rezistenta vascular periferic sczut.
Decompensarea parenchimatoas poate fi nsotit de tulburri ale metabolismului aminoacizilor. Un exemplu este deficitul de fenil-alanin-hidroxilaz (enzim implicat n transformarea fenilalaninei n tirozin) cu transformarea fenilalaninei n tiramin (precursor al falsilor neurotransmittori simpatici). Falsii neurotransmittori simpatici nlocuiesc noradrenalina la nivelul terminatiilor simpatice, cu aparitia unui deficit de catecolamine care explic scderea sever a rezistentei vasculare periferice (tesut muscular si cutanat). Acest fenomen de furt sanguin determin tulburarea distributiei normale a volumului sanguin total, cu reducerea VSCE, a fluxului sanguin renal si instalarea IR functionale care poate deveni (n conditiile persistentei ischemiei renale) IR organic
Tulburri respiratorii
disfunctie respiratorie de tip restrictiv, cu scderea capacittii vitale si a compliantei pulmonare, explicat prin: - distensia abdominal determinat de prezenta lichidului de ascit cu hipoventiltia lobilor pulmonari inferiori si reducerea miscrilor diafragmatice n timpul respiratiei;
- reducerea compliantei pulmonare datorit HT pulmonare si a cresterii rigidittii pulmonare n conditiile stazei pulmonare; - revrsate pleurale ce pot aprea n faze avansate ale HTP ca efect al hipoalbuminemiei si al factorilor locali - HT venoas n mica circulatie datorit deschiderii sunturilor dintre venele periesofagiene si venele pulmonare; - cresterea permeabilittii capilare datorit stazei si hipoxiei secundare; - scderea drenajului limfatic n mica circulatie.
Disfunctia ventilatorie de tip restrictiv explic prezenta dispneei (n special la efort) la pacienti cu HTP si ascit. Disfunctia ventilatorie restrictiv determina scderea presiunii partiale a oxigenului n sngele arterial (insuficient pulmonar). Insuficienta pulmonar poate avea drept cauz si aparitia fenomenului de sunt intrapulmonar (deschiderea anastomozelor arteriolo-venulare intrapulmonare datorit cresterii presiunii din circulatia pulmonar parte din sngele neoxigenat provenit din VD ocoleste alveolele pulmonare.
Tulburri digestive Cavitatea bucal: - modificri trofice determinate de deficitul de vitamina A (buze uscate, cheilite comisurale, depapilarea limbii); - paloarea mucoasei dat de prezenta sindromului anemic; - aspectul de limb zmeurie datorit vasodilatatiei arteriolare indus de hiperestrogenism. Esofagul prezint leziuni de esofagit (favorizate de staza venoas din submucoas), precum si varice esofagiene. Stomacul si duodenul pot prezenta ulceratii, n conditiile stazei sanguine care determin scderea productiei de mucus. Intestinul poate prezenta tulburri functionale datorit HTP care duce la staz sanguin si edem al mucoasei; deficitul de sruri biliare explic tulburarea digestiei si absorbtiei intestinale.
Tulburri hematologice
Anemia apare prin: - sindrom hemolitic n conditiile splenomegaliei si hipersplenismului; - scderea productiei medulare de eritrocite prin scderea elementelor necesare unei hematopoieze normale (fier, vitamina B12, acid folic, proteine), n conditiile scderii absorbtiei intestinale; - pierderi sanguine n conditiile sindromului hemoragic (ruperea varicelor esofagiene, trombocitopenie, activarea fibrinolizei patologice). Leucopenia si trombocitopenia - datorit hipersplenismului sau reducerii productiei (efect toxic alcool, metaboliti).
Encefalopatia hepatic (EH)
sindrom caracterizat prin semne si simptome de alterare neuropsihic (modificri ale strii de constient, ale comportamentului si personalittii) si semne neurologice (asterixis sau flapping tremor, modificri ale reflexelor osteotendinoase, semnul Babinsky +, modificri electroencefalografice)
Factori patogeni implicati n aparitia EH: - insuficienta hepatocelular sever (deficitul capacittii de sintez si detoxifiere hepatic); - sunturile intrahepatice si extrahepatice ntre circulatia portal si cea sistemic (substantele toxice absorbite la nivel intestinal nu sunt detoxifiate n ficat si produc tulburri ale metabolismului sistemului nervos central).
EH poate fi : - EH acut sau coma hepatic (potential reversibil), aprut n insuficienta hepatic acut (factorul patogen esential este insuficienta hepatocelular); - EH cronic si progresiv (portosistemic), aprut n ciroza hepatic (factorii patogeni implicati sunt insuficienta hepatocelular si decompensarea vascular, cu aparitia sunturilor porto-sistemice). Au fost formulate mai multe teorii care ncearc s explice patogenia EH: - teoria intoxicatiei amoniacale; - teoria toxicittii amino-acizilor; - teoria falsilor neurotransmittori sinaptici; - teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte.
Teoria intoxicatiei amoniacale

cresterea NH3 la pacienti cu insuficient hepatic apare datorit depsirii capacittii mecanismelor de detoxifiere hepatic in conditii normale, ficatul transform NH3, produs toxic, n uree
Surse de NH3: - NH3 provine din procesul de dezaminare a proteinelor la nivel celular (surs minor); - NH3 intestinal provine din proteinele ingerate, din ureea eliminat intestinal (sub actiunea bacteriilor productoare de ureaz) sau, n caz de hemoragie degestiv superioar (ruperea varicelor esofagiene), din proteinele sanguine (aproximativ 20g proteine la 100 ml snge). - NH3 produs n celula tubular distal poate reprezenta o surs important care s precipite instalarea EH. - NH3 este produs n stomac prin desfacerea ureei sub actiunea ureazei eliberate de Helicobacter pilori.
Detoxifierea NH3
se realizeaz n conditii normale prin mecanisme celulare si hepatice. a. La nivel celular NH3 se cupleaz cu componente ale ciclului Krebs si ptrunde intramitocondrial: - NH3 + acid -cetoglutaric = glutamina care este eliberat n circulatie; sub actiunea glutaminazei renale, glutamina este transformat n glutamat si NH3 care se elimin urinar sub form de clorur de amoniu (NH4Cl); - NH3 + oxalacetat = aspartat care este eliberat n circulatie; la nivelul ficatului, aspartatul se transform n uree n ciclul ureogenetic.
b. NH3 intestinal este preluat de sngele venos si transportat prin vena port la ficat. NH3 + CO2 + ATP = carbamilfosfat; carbamilfosfat + ornitin = citrulin; citrulin + aspartat = arginin; arginina, n prezenta arginazei hepatice, se transform n ornitin, cu formare de uree.
Productia zilnic de uree este de 20-30 g, care se elimin 80% urinar si 20% intestinal.
La pacienti cu IHA hiperamoniemia este constant prezent, iar n IHC ea este inconstant. IHA n conditiile unui aport normal de NH3, productia de uree este redus datorit hepatocitolizei, cu scderea concentratiei plasmatice de uree (sub 10 mg/dl) si hiperamoniemie corelat cu severitatea hepatocitolizei. IHC n IHC, hiperamoniemia este inconstant. Sinteza de uree poate fi mentinut n limite normale sau este moderat sczut datorit fenomenelor de regenerare hepatocitar prin care apar hepatocite neoformate care pot prelua o parte din functia hepatocitelor distruse.
Hiperamoniemia poate aprea ca urmare a unor cresteri accidentale a aportului de amoniac:

- prezenta n intestin a unor cantitti crescute de substrat din care se poate forma NH3; - aparitia sindromului hepato-renal; - alcaloza metabolic sever; - HTP cu deschiderea sunturilor porto-sistemice permite (acest mecanism este important si n conditiile n care productia intestinal de NH3 este normal).
Efectele patogene ale NH3
NH3 este o substant liposolubil cu capacitate mare de difuzibilitate, inclusiv prin bariera hematoencefalic la nivelul SNC unde exercit efecte toxice metabolice de tip deprimant. Principalul mecanism de detoxifiere a NH3 la nivelul celulelor nervoase este cuplarea lui cu acidul cetoglutaric, cu formare de acid glutamic. Acidul glutamic consum n exces ATP pentru a fixa n continuare NH3, cu formare de glutamin. Prin acest mecanism se realizeaz o depletie de acid glutamic si ATP.
Scderea acidului -cetoglutaric (component al ciclului Krebs) duce la deprimarea activittii ciclului Krebs la nivelul celulei nervoase, cu dou consecinte: - scade productia intramitocondrial de ATP, cu stimularea glicolizei anaerobe n celula nervoas; - acidul piruvic rezultat din glicoliz este transformat integral n acid lactic, cu scderea pH-ului intracelular; acidoza favorizeaz intrarea NH3 n celula nervoas;

Scderea acidului aspartic si acidului glutamic (rol n neurotransmisie) determin tulburri functionale la nivel cerebral. Afectarea metabolismului energetic neuronal favorizeaz acumularea de acid -aminobutiric, cu rol inhibitor asupra neurotransmisiei. NH3 intervine n patogenia EH si prin inhibarea transportului de glucoz la nivelul membranei neuronale.
Teoria toxicittii amino-acizilor
Aminoacizii n exces traverseaz bariera hematoencefalic (BHE)
n conditii normale, sistemul transportor al leucinei transport prin BHE aminoacizi ramificati (AAR): leucin, izoleucin, valin si mai putin aminoacizi aromatici (AAA): triptofan, metionin si fenilalanin. n IHC, predomin transportul prin BHE de metionin si triptofan.
Hiperinsulinismul secundar (insulina este hormon cu efect anabolizant) stimuleaz captarea si metabolizarea AAR la nivelul musculaturii striate, cu scderea concentratiei lor plasmatice.
Raportul AAR / AAA scade sub 1 n insuficienta hepatic (valoarea normal a raportului este aproximativ 3). Metionina si triptofanul se acumuleaz la nivelul SNC, exercitnd efecte toxice: * Triptofanul exercit un efect excitant direct si indirect (intestinal, triptofanul este transformat n indoli si scatoli cu efecte neurotoxice - inhib procesul respirator mitocondrial). Indolii pot fi transformati n indolamine (dimetiltriptamina) cu efect halucinogen. * Metionina induce tulburri ale proceselor metabolice neuronale n mod direct (blocheaza ATP-ul) si indirect (intestinal se transform n mercaptani cu efect deprimant asupra procesului respirator mitocondrial)
Prezenta n aerul expirat a mercaptanilor, formati n intestin din AAA care contin sulf (metionina) si ajunsi n circulatia general prin anastomozele porto-sistemice, explic halena fetid (foetor hepaticus) a pacientilor cu IH.
Teoria falsilor neurotransmittori sinaptici
n transmiterea influxului nervos intervin mediatori chimici: noradrenalina, dopamina, acetilcolina, serotonina, aminoacizi cu rol excitator (acidul glutamic, acidul aspartic), aminoacizi cu rol inhibitor (glicocolul, acidul -aminobutiric, serotonina), prostaglandine, substanta P etc. n IH apare o depletie de neurotransmittori care sunt nlocuiti de substante cu actiune slab/nul de neurotransmittor sau cu substante cu efect blocant al transmiterii sinaptice.
Efectul neurotransmittorilor adevrati inhibitori (GABA, serotonina) este amplificat de prezenta falsilor neurotransmittori (octopamina). Falsii neurotransmittori se formeaz: - la nivel intestinal; - la nivel cerebral.
* La nivel intestinal
IH - deficit de fenilalaninhidroxilaz si o scdere a dezaminrii oxidative a fenilalaninei. n aceste conditii, din decarboxilarea fenilalaninei rezult tiramina care la nivelul terminatiilor simpatice este transformat n octopamin care nlocuieste dopamina (depletie de dopamin).
* La nivel cerebral BHE devine permeabil pentru AAA (fenilalanin, tirozin) care se acumuleaz n neuronii SNC. Cresterea fenilalaninei inhib tirozinhidroxilaza si formarea dioxifenilalaninei (DOPA), precursorul noradrenalinei.Tirozina, sub actiunea unei decarboxilaze trece n tiramin si apoi octopamin. Depletia de dopamin si noradrenalin la nivelul SNC altereaz functia cilor dopaminergice si noradrenergice. * Afectarea cilor dopaminergice - interesarea cilor dopaminergice determin afectarea functiei cilor extrapiramidale (apar manifestri de tip parkinsonian); - afectarea cilor dopaminergice tuberoinfundibulare, cu modificri functionale ale axei hipotalamus-hipofiz;
* Afectarea cilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul limbic, SRAA, cortex cerebral si cerebel. - modificri neurovegetative si endocrine, cu scderea capacittii de adaptare la agresiuni diverse, - tulburri neurologice; - diminuarea strii de constient. GABA este sintetizat prin decarboxilarea acidului glutamic sub actiunea glutamatdecarboxilazei. n EH, exist dou surse de GABA: - sursa endogen (sinteza GABA pleac de la acidul glutamic ce se formeaz din acidul -cetoglutaric si NH3; n continuare, din acidul glutamic si NH3, n prezenta ATP, se formeaz glutamina si apoi GABA); - sursa intestinal (din acidul glutamic din colon, sub actiunea decarboxilazelor bacteriene; datorit sunturilor porto-sistemice, GABA trece direct n circulatia general si nu mai sufer procesul de transaminare hepatic).
RGABA reprezint un complex format din trei receptori diferiti cu efect inhibitor: - receptorii GABAA (au ca ligand specific GABA); - receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific benzodiazepinele endogene si exogene; benzodiazepinele endogene se formeaz n colon sub actiunea florei bacteriene asupra unor alimente); sinteza lor este stimulat de hiperamoniemie si mangan; - receptorii barbiturici (au ca ligand specific barbituricele).
Efectul inhibitor al acestor substante se exercit prin deschiderea canalelor de clor, cu ptrunderea intracelular a unei cantitti crescute de clor care duce la hiperpolarizarea membranei si inducerea strii de inhibitie.
Teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte
IH - crestere a concentratiei de acizi grasi cu lanturi scurte (acid butiric, acid valeric si acid octanoic) - se formeaz n colon prin degradarea bacterian a polizaharidelor - scad activitatea ATP-azei Na/K, cu cresterea nivelului Na intracelular.
EH apare ca efect al nsumrii efectelor toxice ale aminoacizilor, amoniacului, acizilor grasi cu lanturi scurte, excesului de GABA, benzodiazepinelor endogene si sintezei de falsi neurotransmittori sinaptici, precum si ca urmare a dezechilibrelor acido-bazice, hidroelectrolitice, cresterii permeabilittii BHE pentru anumite substante, modificrilor cardiohemodinamice si renale ce caracterizeaz diversele forme de insuficient hepatic.
Dr. Mihai Lazar INBI Prof. Dr. Matei Bals UMF Carol Davila
glicemia este un parametru variabil pe parcursul zilei (o singur determinare a nivelului glicemiei nu aduce suficiente informatii cu privire la eficacitatea terapiei n diabetul zaharat)
- efectuarea unui profil glicemic nu aduce informatii complete - momentul evalurii se poate suprapune peste condiii biologice particulare.
hiperglicemie - glicozilare neenzimatic proporional cu nivelul glicemiei si cu durata mentinerii hiperglicemiei - unul din mecanismele principale de apariie a complicatiilor microvasculare hiperglicemia cronic - glucoza se fixeaz pe extremitatea NH2-terminal a lantului peptidic formnd compusi stabili Amadori HbA1c este un produs Amadori ce reflect valoarea medie a glicemiei din ultimele 4-6 sptmni.
HbA1c - indicator al hiperglicemiei cronice, folosit n evaluarea retrospectiv a controlului glicemic Nu este un test pentru diagnosticarea diabetului zaharat nu exist standardizare pentru acest scop. Se dozeaz n orice moment al zilei din sngele venos, deoarece valoarea glicemiei n momentul determinrii nu influeneaz valoarea HbA1c.
Valori reduse - eritrocite cu durata de viata redusa (hemoliza, pierderi de snge), hemoglobinopatii (talasemie minor, siclemie, etc.), splenomegalii, IRC
Valori crescute eritrocite cu durata de viata crescuta (splenectomii), hiperglicemii persistente minim 3 saptamani.
HbA1c are valoare predictiv ridicat pentru complicaiilor microvasculare n diabetul zaharat.
apariia
De aceea, testarea trebuie efectuat de rutin la toi pacienii cu diabet zaharat, att la prima evaluare ct i periodic pe parcursul terapiei.
HbA1c se msoar o dat la 3 luni la pacienii cu terapie stabil i valori glicemice acceptabile.
HbA1c se msoar nainte de orice modificare a schemei terapeutice i la aproximativ 2 luni dup modificare.
HbA1c nu aduce informaii precise cu privire la variabilitatea glicemic pe termen scurt (alternarea hiperlicemiei cu hipoglicemie; numr real de hipoglicemii) La pacienii cu risc crescut pentru variabilitate glicemic (diabet zaharat tip 1, diabet zaharat tip 2 cu insulinodeficien sever) controlul glicemic este mai bine analizat prin combinarea msurrii HbA1c cu msurarea glicemiei preprandiale i postprandiale la domiciliu cu ajutorul glucometrului.
HbA1c < 7%
La valorile HbA1c contribuie att hiperglicemia a jeun (preprandial) ct i cea postprandial.

S-a observat corelarea hiperglicemiei la 2 ore dup TTGO 75g, cu riscul cardiovascular, independent de valorile glicemiei a jeun util monitorizarea glicemiei la 1-2 ore de la ultima mas la pacientii cu DZ
Control metabolic bun Control metabolic inadecvat Control metabolic precar
HbA1c 7-10 %
HbA1c 10 14 %
HbA1c > 14 %
Diabet complet necontrolat
HbA1c (%) 6 7 8 9
Glicemie (mg/dl) in ultimile 3 luni 135 170 205 240
10
11 12
275
310 340
nivelul HbA1c de 7 % permite o reducere semnificativ a riscului de complicaii microvasculare si neuropatice. un control metabolic bun obinut recent se va asocia cu valori crescute ale HbA1c, care vor scdea gradual pe msur ce vechile eritrocite vor fi nlocuite.
- dup o reducere susinut a glicemiei, sunt necesare cel puin 4 sptmni pentru ca procentul de hemoglobin glicozilat s scad.
Nivelul HbA1c ntr-un anumit moment nu se coreleaz cu
prezenta sau severitatea complicatiilor cronice vasculare

diabetice, ci doar cu media glicemiilor n ultimele luni.
Prezena la multiple determinri pe perioade lungi de timp a unor nivele crescute de HbA1c reflect un dezechilibru
metabolic cronic cu risc de aparitie a leziunilor vasculare.
1. Pentru diagnosticarea de insulinom - se msoar insulinemia a jeun n paralel cu glicemia a jeun (dup 12-14 ore de repaus alimentar). Normal: raportul insulinemie / glicemie < 0,3. Un raport mai mare de 0,3 sugereaz insulinom.
Formula Turner : ( Insulinemie X 100) / ( Glicemie mg/dl 30)
N < 50
2. Investigarea insulinorezistentei periferice: Euglycemic clamp technique mentinerea unei glicemii normale si constante in timpul perfuzarii pacientului cu o cantitate fixa de insulina si o cantitate variabila de glucoza, cu dozarea glicemiei la fiecare 15 min timp de 2 ore HOMA: glicemia(mg/dl) x insulinemia (U/ml) 405 Normal: 6-26 g/ml
<2
Peptidul C - cosecretat cu insulina de ctre celulele beta - pancreatice n cantiti echimolare nivelul de peptid C reflecta nivelul de insulina endogena La pacientii cu diabet zaharat tip 1 nivelul peptidului C este foarte redus sau 0.
La pacientii cu diabet zaharat tip 2, insulinorezistena periferic determin initial o crestere compensatorie a activittii pancreatice, deci un nivel al peptidului C ridicat. n timp si la pacientii cu diabet zaharat tip 2 apar distructii ale celulelor beta-pancreatice (suprasolicitare) cu scderea nivelului de peptid C.
La pacientii cu diabet zaharat tip 2 nivelul peptidului C poate fi folosit pentru a monitoriza n timp activitatea celulelor beta pancreatice i eventuala necesitate a introducerii insulinoterapiei pentru un control metabolic mai bun.
Alte utilizari:
- diagnosticul diferential intre hiperinsulinismul iatrogen si cel organic - diagnosticul de insulinom - evaluarea pacientilor operati pentru insulinom
DZ autoanticorpii pot aparea cu ani de zile inainte de debutul simptomatologiei Autoanticorpii nu caracterizeaza in exclusivitate DZ I, pot aparea si in DZ II (b. autoimune tiroidiene, neurologice, sistemice)
IAA insulin autoantibody ICA islet cell autoantibody GADA glutamic acid dearboxylase antibody Ac anti-insulina IgG sau IgE (alergii)
Indicatie aprecierea riscului de aparitie a DZ la persoanele cu rude de grad I cu DZ precum si la femeile cu diabet gestational
Glucoza se reabsoarbe la nivelul TCP Valorile glicemiei peste 180mg/dl depasesc capacitatea de absorbtie tubulara
Metode de determinare: reactii de reducere, teste enzimatice (F in cetonurie Urina recoltata la 30-45 min de la ultima urinare dozarea imediat dupa recoltare Cauze de glicozurie: glucozuria renala tubulopatii Sdr Fanconi defect TCP aminoacidurie, glucozurie, pierdere de electroliti Sarcina fiziologic nivelurile crescute si persistente diabet gestational
Screeningul - DZ I la 5 ani de la debut - DZ II imediat dupa diagnosticare

Investigatii: 1. Albuminuria pe 24h peste 30 mg susp. microalbuminurie se repeta la 3 si 6 luni Valorile se repeta microalbuminurie nefropatie diabetica incipienta
-
Peste 300mg/dl macroalbuminurie nefropatie constituita
2. Raportul albumina urinara/creatinina urinara

-
Acuratete mai mare Se face din urina pe 24h Raport peste 30 mg albumina la 1 mg creatinina este considerat anormal
Screeningul se face anual in cazul unor valori normale la determinarile anterioare
Examinarea fundului de ochi prin oftalmoscopie
Triada Whipple: - simptome si semne sugestive de hipoglicemie (initial - transpiratie, palpitatii, senzatie de foame - ulterior vedere ncetosat, great, sincop, convulsii, com) - hipoglicemie evidentiat pe baza examenelor de laborator, glicemie jeun < 50 mg/dl. - disparitia simptomelor prin aplicarea metodelor terapeutice de crestere la normal a glicemiei n practic, cel mai frecvent hipoglicemia apare la pacientii cu diabet zaharat aflati n tratament cu medicamente ce pot induce hipoglicemie. N.B. La pacientii diagnosticai cu diabet zaharat, hipoglicemia este definit de o valoare a glicemiei < 75 mg/dl
Cauze de hipoglicemie:
1. 2. 3.
Lipsa de aport alimentar Deficit de absorbtie Statusuri hipercatabolice
4.
5.
6.
7. 8.
9. 10.
Boli endocrine hiperinsulinism, insuficienta CSR, insuficienta hipofizara Insuficienta renal cronic (scderea clearance-ului renal al insulinei, afectarea gluconeogenezei, malnutriie, etc.) Intoxicatia acut cu etanol cea mai comun cauz de hipoglicemie sever cu mortalitate ridicat (mai ales la copii) inhiba gluconeogeneza, nu si glicogenoliza Insuficienta hepatic Neoplazii (cresterea consumului de glucoz de ctre celulele neoplazice, deficitul de aport caloric, afectarea gluconeogenezei, secretia de peptide cu actiune asemntoare insulinei ) Nou-nascuti din mame cu diabet Sepsisul
Diagnosticul efectuarea glicemiei a jeun Dac glicemia jeun este mai mic de 50 mg/dl se diagnosticheaz hipoglicemia. Dac glicemia jeun este ntre 50-70 mg/dl se va efectua Testul repausului alimentar cu durat maxim de 72 de ore Dac glicemia jeun este mai mare de 70 mg/dl dar anamneza i comorbidittile asociate indic risc crescut de hipoglicemie se va efectua Testul repausului alimentar cu durat maxim de 72 de ore
n cazul n care anamneza, antecedentele personale patologice, simptomatologia indic un risc sczut de hipoglicemie, o glicemie jeun mai mare de 70 mg/dl exclude prezena hipoglicemiei.
Investigatii suplimentare pentru stabilirea etiologiei hipoglicemiei pot fi:

-
dozarea insulinei plasmatice dozarea peptidului C dozarea proinsulinei plasmatice dozarea anticorpilor antiinsulina dozarea IGF (insulin like growth factor) I si II dozari hormonale (STH, cortizol, h tiroidieini) dozarea creatininei si ureei plasmatice teste functionale hepatice
Testul repausului alimentar cu durat maxim de 72 de ore

Se va efectua n spital sub supraveghere medical. nainte de nceperea testului se vor recolta glicemie, insulin, peptid C dup o cin obisnuit si aceleasi teste si jeun.
Repaus alimentar (doar consumul de lichide fr calorii) pn la aparitia hipoglicemiei.

Testul la un om normal se va ncheia dup 72 de ore fr identificarea hipoglicemiei. n timpul testului activitatea fizic a pacientului va fi normal. Pe parcursul testului se msoar corpii cetonici urinari; n cazul absentei acestora se suspicioneaz un aport caloric nepermis.
Glicemia se msoar din 4 n 4 ore pe glucometru.
Cnd glicemia atinge valoarea de 60 mg/dl, se crete frecventa determinrii glicemiei din or n or.
Glicemia atinge valori mai mici de 50 mg/dl, testul va fi oprit.
nainte de initierea terapiei hipoglicemiei se vor recolta glicemie, insulinemie, proinsulin, peptidul C, IGF (insulin-like growth factor), hormon de crestere, cortizol. Aceste determinri sunt influentate de o eventual terapie antihipoglicemiant. Dup aplicarea terapiei i normalizarea glicemiei se vor recolta si teste cu privire la functia hepatic, renal, tiroidian sau o eventual intoxicatie cu sulfonilureice, teste ce nu sunt influentate de administrarea de glucoz.
Pacient care se prezinta la medic cu astenie, stare confuzionala, senzatie de foame imperioasa, vertij, cefalee, diplopie. Analizele de laborator efectuate releva prezenta : glicemie 40mg/dl, insulina 120 U/ml, creatinina de 2,8 mg/dl, uree 71 mg/dl, hematii 5 mil/mm3, leucocite 8.000/mm3. Intrebari : 1. Emiteti o supozitie diagnostica bazandu-va pe elementele clinice prezentate. 2. Ce valori sunt crescute la testele de laborator efectuate si ce semnificatie au acestea. 3. Corelati valorile cu simptomele pacientului. 4. Sunt suficiente datele furnizate pentru stabilirea unui diagnostic ? Daca da, care este acesta ; daca nu, ce investigatii mai trebuie efectuate pentru stabilirea diagnosticului ?
Pacient care se prezinta la medic cu hipoestezii instalate insidios, scadere ponderala, hipertensiune arteriala, vertij, cefalee, diplopie. Analizele de laborator efectuate releva: glicemie 210 mg/dl, hemoglobina glicozilata 12%, creatinina de 1,1 mg/dl, uree 35 mg/dl, hematii 5 mil/mm3, leucocite 8.000/mm3, trombocite 300.000/mm3, timpul Ivy 14 min, test Rumpel Leeds pozitiv.
Intrebari : 1. Emiteti o supozitie diagnostica bazandu-va pe elementele clinice prezentate. 2. Ce valori sunt crescute la testele de laborator efectuate si ce semnificatie au acestea. 3. Corelati valorile cu simptomele pacientului. 4. Sunt suficiente datele furnizate pentru stabilirea unui diagnostic ? Daca da, care este acesta ; daca nu, ce investigatii mai trebuie efectuate pentru stabilirea diagnosticului ?
Barbat de 79 ani cu fibrilatie atriala, sub tratament cu warfarina, se prezinta la camera de garda dupa doua episoade sincopale, fara simptomatologie prodromala. Primul episod a aparut in timpul toaletei de dimineata, cu pierderea starii de constienta, stare ameliorata dupa ce a baut un pahar cu suc. A fost evaluat de cardiolog pt acest episod, acesta a intrerupt medicatia antihipertensiva (susp hTA ortostatica). A doua zi dimineata pacientul a avut un alt episod de pierdere a starii de constienta, fiind gasit cazut de familie. La evaluarile efectuate, s-a gasit o glicemie 20 mg/dL (a primit dextroza 50%), pacientul devenind responsiv. Pacientul nu are istoric de DZ, boli hepatice, renale. Nu consuma alcool, nu fumeaza. Urmeaza tratament cu propafenona, lovastatin, atenolol, diazepam, acid acetilsalicilic, amlodipina/benazepril, triamteren/hidroclorotiazida, warfarina, acid folic, zinc si vitamina E.
Examen fizic: constitutie medie, temperatura 37.0C, puls 83 bpm, TA 128/70 mm Hg, frecventa respiratorie 20/min, saturatie 100%. Zgomote respiratorii diminuate la auscultatie, matitate la percutie in baza hemitoracelui stang. Arii echimotice cutanate la nivelul toracelui si extremitatilor.
Hemoglobina 9.0 g/dL, Hematocrit 26.9% Enzime cardiace in limite normale Electroliti in limite normale Glicemie 40 mg/dL Insulina< 2.0 UI/mL, Peptid C 0.2 ng/mL STH, cortizol, hormoni tiroidieni normali IGFI-34 ng/mL (59-177 ng/mL) IGF-II - 410 ng/mL (288-736 ng/mL) IGF Binding protein- 31.6 g/mL (2.5- 5.1 g/mL)
Dr. Mihai Lazar INBI Prof. Dr. Matei Bals UMF Carol Davila
AG - liberi sau in componenta TG - circula legati de albumine ca si componenta a cpx. Lipoproteice

TG - forma de transport si depozit a AG - rol structural, energetic
TG AG+glicerol oxidare in tesuturi sau reesterificare cu reformare de TG AGL CoA celula + CoA mitocondrie Acetil ciclul K ATP ciclul HMG CoA corpi cetonici, colesterol
Glicerolul preluat de ficat si utilizat pt gluconeogeneza si sinteza de VLDL Factori hiperlipemianti catecolaminele, cortizolul, glucagon Factori hipolipemianti insulina (lipogeneza, activeaza LPL)
- Exogen sau endogen - Rol structural, functional (h. steroizi, a. biliari, vitamine) - Se sintetizeaza din AcCoA - HMG-CoA enzima care controleaza rata de sinteza a colesterolului - HMG-CoA liaza deviaza HMGCoA de pe calea sintezei de colesterol spre sinteza de corpi cetonici
Cpx macromoleculare solubile formate din:

nc lipidic (esteri de colesterol si/sau TG) strat de fosfolipide si colesterol liber apolipoproteine la suprafata stratului de PL
Rolul apolipoproteinelor

faze solubile pentru cpx lipoproteice asigura interactiunea cu R celulari asigura interactiunea cu sistemele enzimatice asigura transportul vitaminelor liposolubile, medicamentelor
Tipuri de lipoproteine: HDL, IDL, LDL, VLDL, chilomicroni
colesterolul alimentar colesterol liber (necesita saruri biliare, lecitina pt absorbtie) TG AG +monoTG enterocit
In enterocit ag lungi reesterificati in TG colesterolul liber reesterificat ag cu lant mediu si scurt trec direct in circulatia portala
Chilomicroni imaturi TG, esteri de colesterol, PL,

primesc CII,III, E de la HDL
colesterol liber, ALP (AI,II,IV, B48)
chilomicroni maturi pierd TG catre celule si apoi CII,III, AI,II,IV catre HDL chilomicroni restanti (B48, E, PL, esteri de colesterol) endocitati de hepatocite (cuplare cu RLDL) colesterolul este depozitat sub forma esterificata TG sunt descompuse sub actiunea lipazei hepatice
Sintetizate in ficat din AG si colesterol - Compozitie nc cu 75% TG si 25% esteri de colesterol, ALP B100 (VLDL imatur) VLDL imatur preia CII,III, E de la HDL VLDL matur
lipoprotein lipaza (CII) lipaza hepatica (E)
IDL cedeaza CII,III, E catre HDL LDL

endocitate hepatic
CETP cedeaza TG catre HDL si preia esterii de colesterol
Cpx alcatuit din ALP B100, PL, nc lipidic cu 88% colesterol si 12% TG - RLDL se leaga de ALP B100 endocitoza (RLDL este recuperat sau degradat) - Nivelul RLDL e reglat de colesterolul i.c. (SREBP sterol regulatory binding protein)
-
Se sintetizeaza la nivel hepatic ca preHDL (AI,II, CII,III,E, PL)
pre HDL ABCA1 preia colesterolul celular LCAT HDL 3 (SR-BI preia colesterolul celular in exces) HDL 2
HDL 2
transfera esteri de colesterol catre VLDL, IDL, LDL si preia TG lipaza hepatica HDL 3 transfera colesterol catre celule metabolizat in ficat pana la aac si colesterol
CETP
Depozitat in ficat ca esteri de colesterol Participa la sinteza acizilor biliari Eliminat prin bila (colesterol in exces)
Factori de risc TG, VLDL, LDL crescute HDL scazute DZ HTA Fumat Obezitate centrala AHC (ruda de grd I cu IMA sau moarte subita sub 55 ani)
repaus alimentar 12-14 ore nu se consuma alcool cu 48 de ore inainte
Screening la fiecare 5 ani pana la 75 ani - peste 75 ani numai daca exista boli coronariene sau factori de risc
TG < 250 mg/dl LDL=colesterol total HDL TG/5 (formula Friedwald) TG>250 mg/dl LDL se determina direct sau indirect prin evaluarea colesterolului total si HDL
Normal Colest total <200 mg/dl LDL <130 HDL >45 TG <150 Non-HDL <155
Risc 200-239 130-159 35-45 150-200
Risc crescut >240 >160 <35 >200
TG cresc in: Pancreatita acuta (TG>500) Sdr nefrotic Alcoolism (scade oxidarea AG) Hipotiroidism IMA DZ Afectiuni genetice Hipertrigliceridemie familiala
Colesterolul creste in: Colestaza (scade eliminarea biliara) Hipotiroidism (scade expresia RLDL si actiunea lipazelor celulare) Sdr nefrotic (e stimulata sinteza de proteine hepatice, inclusiv de LP) Hepatite cronice, ciroze hepatice (scade captarea si catabolizarea LDL) Alcoolism (+SREB) Hipercolesterolemie familiala
DZ II secretia de insulina este insuficienta pentru normalizarea glicemiei, insa suficienta pentru prevenirea dislipidemiei si cetoacidozei
TG crescute VLDL crescute transfera TG catre HDL si preiau esterii de colesterol LDLcrescute, glicozilate (ALP B) HDL crescute AG crescuti (circulanti si intracelular folositi in scop energetic)
AG acumulare de produsi intermediari ai metabolismului lipidic (DAG, AG cu lant lung) activeaza PKC fosforileaza Rins in pozitia Ser/Treo inhiba actiunea insulinei
Utila pentru aprecierea riscului de ateroscleroza Dupa repaus alimentar de 12-14 ore
ALP A barbati 90-155mg/dl, femei 94-172 mg/dl ALP B barbati 55-100 mg/dl, femei 45-110 mg/dl Deficit ALP A se asociaza frecvent cu HDL scazute si risc crescut de ateroscleroza Cresterea ALP B risc crescut de ateroscleroza
Apreciaza procentul unei anumite fractiuni lipoproteice din totalul lipoproteinelor
Banda chilomicronilor 0-2% Banda pre lipoproteinelor (VLDL si IDL) 7-28% Banda lipoproteinelor (LDL) 33-52% Banda lipoproteinelor (HDL) 10-30% Electroforeza in gel cu gradient de segmentare HDL 5 clase 2a, 2b, 3a, 3b, 3c LDL 7 clase I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IV b
Hiperlipoproteinemie Tip I (rar)
Sinonime Sdr.Buerger-Gruetz, Hiperlipoproteinemie primara, Hiperchilomicronemie Familiala
Defectul LPL scazuta, defect ALP CII
LP crescute chilomicroni
Tratament Igieno-dietetic
Tip IIa (0,4%)
Hipercolesterolemie poligenica sau hipercolesterolemie familiala

Hiperlipidemie mixta
Defect RLDL
LDL
Statine, niacina (vit.PP), colestiramina, colestipol

Statine, niacina, fibrati Fibrati, statine Fibrati, niacina, statine
Tip IIb (10%)
RLDL deficitar, ALP B 100 crescuta Defect in sinteza ALP E Productie crescuta de VLDL si eliminare scazuta Productie crescuta de VLDL si scazuta de LDL
LDL si VLDL
Tip III (rar) 0,02% Tip IV (16%)
Disbetalipoproteine mie familiala Hiperlipemie familiala
IDL VLDL
Tip V (rar) asociata cu intoleranta la glucoza si hiperuricemie
Hipertrigliceridemie endogena
VLDL si chilomicroni
Fibrati, niacina
1.
Enzime plasmatice funcionale (proteine intrinseci) enzime sintetizate (n majoritate) de ctre ficat, cu rol activ n plasm.
Exemple: - colinesteraza seric; - lipoproteinlipaza; - lecitincolesterolaciltransferaza; - factorii de coagulare; - factorii fibrinolizei; - ceruloplasmina.

ntr-o afectare hepatic (insuficien hepatic) activitatea plasmatic a acestor enzime este sczut. Exemplu: activitatea plasmatic a pseudocolinesterazei scade paralel cu gradul insuficienei hepatice.
Colinesteraza seric
Tipuri: acetil colinesteraza - n terminaiile nervoase colinergice i n celulele Kupffer; alfa colinesteraza - n hematii; Pseudocolinesteraza - n hepatocite(celulele ficatului). Dozare: metoda rapid - virajul de culoare produs de acidul acetic eliberat de enzim prin hidroliza acetilcolinei;
metoda Michel sau macrometoda - utilizeaz acetilcolina ca substrat elibernd acidul acetic titrabil cu soluie NaOH N/100; metoda colorimetric sau micrometoda - n hidroliza butiril-tiocolinei; Pseudocolinesteraza exist 5 tipuri de izoenzime, fiecare din ele putnd fi evidentiat prin electroforeza n gel de agar sau amidon sau prin metoda inhibiiei chimice difereniate cu NaFdiizo-propilfluorofosfat.
Colinesteraza seric

Valorile normale serice ale colinesterazei sunt: pentru metoda rapid 1900-3800 mU/ml. pentru metoda Michel 3-6 ml NaOH N/100 Normal: n condiii de sarcin pseudocolinesteraz scade.
Creteri patologice

obezitate grad III; sindrom nefrotic; icterele colestatice din neoplasm de cap de pancreas; miastenia gravis; hipertiroidie.
Colinesteraza seric
Scderi patologice hepatite acute; ciroze hepatice decompensate; metastazele hepatice; strile caectice (din neoplasme); leucemia mieloblastic acut; distrofia muscular; subnutriie; intoxicaia cu pesticide; infarct miocardic acut.
Scderea progresiv a pseudocolinesterazei i a albuminei sugereaz afectare hepatic ireversibil. Studiile statistice au artat c valoarea seric a pseudocolinesterazei se coreleaz cu nivelul proteinemiei mai ales al albuminemiei i cu cel al protrombinei.
2. Enzime plasmatice nefuncionale (proteine extrinseci)
a) enzime excreto-secretorii; b) enzime celulare.
a)
Enzime excreto - secretorii

Enzimele excreto-secretorii sunt sintetizate la nivelul unui organ (ex. pancreas) i i desfoar activitatea la distan (ex. n lumenul tubului digestiv).
Exemple: - amilaza pancreatic; - lipaza pancreatic; - tripsina; - pepsinogenul; - bilirubina.
a)
Enzime excreto secretorii
Afeciuni pancreatice cu creterea activitii plasmatice enzimatice: Afeciuni de tip inflamator - creterea activitii plasmatice enzimatice prin creterea permeabilitii membranelor celulare;
afeciuni de tip necrotic (pancreatit necrotic, fibroz pancreatic, pancreatit cronic, neoplasm de pancreas) - creterea activitii plasmatice enzimatice prin liza celular.
afeciuni de tip obstructiv (obstrucia canalelor pancreatice prin litiaz, neoplazie, parazitoz, compresiuni diverse etc.) - creterea presiunii n canalele respective, cu deversarea enzimelor la polul vascular, cu creterea nivelului lor plasmatic.
a)
Enzime excreto secretorii
Amilaza:
- valori normale: 25-125 UI/l; - crete la 3-6 ore de la debutul clinic al bolii (apariia durerii), putnd crete pn la 30-40 de ori peste valoarea normal; - ajunge la un maxum la 24 de ore, pn la de 10 ori valoarea normal - dozarea izoenzimelor (la pers. sntoase 60% din amilazele serice sunt de tip salivar;
Lipaza:
- valori normale: 20-160 UI/l - crete la 3-6 ore cu maxim la 24 ore, putnd persista 2 sptmni este mai util pentru diagnosticul pancreatitei acute, avnd specificitate mai mare pentru pancreas dect amilaza. Creterile amilazemiei i lipazemiei sunt paralele i se asociaz cu cretere a nivelului urinar al enzimelor. Nivelurile crescute persistente peste 3 sptmni reflect prezena de complicaii (pseudochist) sau neoplasm pancreatic.
Alte afeciuni cu cretere a nivelului de enzime pancreatice:

-
ulcer gastric penetrant n pancreas; infarct mezenteric;
ocluzie intestinal;
sarcin extrauterin rupt; administrare de substane care determin spasm al sfincterului Oddi (ex: opiacee, steroizi, fenilbutazon); dup efectuarea de manevre instrumentale (ex: gastroscopie, ERCP); tulburrile eliminrii renale a amilazei pancreatice: macroamilazemia afeciuni renale diverse, cu scderea filtrrii glomerulare;
1.
degradarea hemoglobinei eritrocitare Fe i biliverdin bilirubin indirect sub aciunea biliverdin reductazei
2.
3.
4.
legat de albumin pn la nivel hepatic (e liposolubil)

preluat de ctre hepatocit prin ligandin sau proteina Y glucuronoconjugare (mono sau bi) excretat activ (ATP necesitant) prin polul biliar al hepatocitului degradat la urobilinogen n intestin se absoarbe i se elimin renal ca urobilin nu se absoarbe i se degradeaz pn la stercobilin.
5.
6.
7.
8.
Valorile peste 1,2 mg/dl n plasm sunt considerate patologice sdr icteric Icter prehepatic : Bi - crescut; BT> 6 mg/dl (103 mmol/ L); raportul Bd/ BT < 0,33 la o valoare a BT > 3 mg/dl; urobilin crescut (N = 0-5 mg/24h); stercobilin crescut (N = 50-300 mg/24h); BLB urinar absent (BLB urinar este Bc; Bi este legat de albumin i nu se ultrafiltreaz).
Icter hepatic :

Bc, Bi, BT, i BD (delta) crescute > 50%; BD (bilirubina delta) sau biliportina - complex ireversibil intre Bd si albumina - nu este excretata de rinichi. - are t1/2 similar cu albumina ramane detectabila in ser si la 2-3 spt dupa indepartarea cauzei. 10% < BD < 50% din BT sugereaz o cauz hepatic (citomegalovirus, atrezie biliar, infectare cu virus hepatic; stercobilin sczut (prin reducerea funciei excretorii hepatice); BLB urinar absent/prezent n funcie de care fraciune de BLB predomin cea indirect respectiv cea direct.
Icter posthepatic :

creteri ale BT, Bc i BD; stercobilin sczut; BLB urinar prezent; urobilin sczut.
Valori crescute ale Bi:
- hemoliz, transfuzii; - mioliz; - siclemie; - hematom n resorbie; - ciroz, insuficien hepatic; - sepsis, cancer; - icter Gilbert; - icter Crigler - Najjar.
Valori crescute ale Bd
- obstrucie biliar (calculi veziculari, calculi coledocieni, stricturi, cancer, metastaze, hepatom, neoplasm pancreatic, ampulom, colangiocarcinom, pancreatit); - hepatit (viral, toxic, medicamentoas); - sepsis; - nutriie parenteral total; - ciroz (biliar primitiv, alcoolic); - sdr. Dubin Johnson; - sdr. Rotor; - boala Wilson.
Valori crescute ale BT
- boli hepatice - ci biliare (hepatit, obstrucie biliar, calculi coledocieni, calculi veziculari, stricturi, atrezie, cancer (primar sau metastaze); - intervenii chirurgicale; - pancreatit; - colestaz; - ciroz; - ficat de staz; - sepsis; - nutriie total parenteral; - medicamente (Halotan, contraceptive orale, Alopurinol, antibiotice, steroizi, INH, Indometacin, Metildopa, sulfonamide, Tolbutamida, Cloramfenicol, Clorpromazin); - mononucleoza infecioas; - insuficien hepatic; - ictere ereditare (Gilbert).
b)

Enzime celulare
sunt sintetizate n celule, unde ndeplinesc un rol activ. ajung n plasm prin distrucie celular (citoliz) i prin modificarea permeabilitii membranei celulare. unele au specificitate pentru un anumit tip de esut, ne poate orienta asupra sediului de organ al unei leziuni.
Exemple: - oxidoreductaze; - lacticdehidrogenaza (LDH); - glutamatdehidrogenaza (GLDH); - transferaze (transaminaze AST, ALT); - creatinkinaza (CK); - ornitincarbamiltransferaza (OCT); - gammaglutamiltranspeptidaza ( -GT); - leucinaminopeptidaza (LAP); - fosfataze (acid, alcalin).
Lactatdehidrogenaza (LDH)
enzim a glicolizei, care catalizeaz reacia reversibil piruvat-lactat; stabilete gradul de activitate a bolii n alveolita fibrozant criptogenic i n alveolita alergic extrinsec; marker al hemolizei; rol de indicator retroactiv al IMA.
Structura activ a moleculei LDH este un tetramer format din dou tipuri de lanuri polipeptidice: - tip H (heart - sintetizat predominant n miocard); - tip M (muscle sintetizat predominant n muchiul scheletic i ficat).
Din combinaia celor dou tipuri de lanuri sub forma unui tetramer, pot rezulta cinci tipuri de izoenzime: 4 lanuri de tip H, izoenzima notat LDH1; 3 lanuri de tip H i 1 lan de tip M, izoenzima notat LDH2; 2 lanuri de tip H i 2 lanuri de tip M, izoenzima notat LDH3; 1 lan de tip H i 3 lanuri de tipM, izoenzima notat LDH4; 4 lanuri de tip M, izoenzima notat LDH5.
Creterea LDH poate apare n:
Afeciuni cardiace - LDH total, LDH1 i LDH2 crescute, predominant prin LDH1; Afeciuni hematologice - LDH total, LDH1 i LDH2 crescute (LDH1 cu valoare mai mic dect n afectrile cardiace);
Afeciuni hepatice - LDH total, LDH4 i LDH5 crescute, cu un raport ALT/LDH 1,5 n hepatita acut;
afeciuni ale musculaturii scheletice (miopatii) - LDH total, LDH5 crescute;
neoplazii, leucemii;
stri de oc creteri att ale LDH total ct i a tuturor formelor izomere.
Infarct miocardic acut - creterea izoenzimei LDH1 (HBDH) la 824 de ore de la debutul infarctului cu maxim la 3-6 zile. ntr-o evoluie obinuit a infarctului valoarea LDH se normalizeaz n 7-12 zile.
Raportul LDH1/LDH2 peste 0,75 are specificitate i sensibilitate de peste 90% pentru necroza miocardic.
Raportul LDH total/HBDH: - sub 1,3 n infarct miocardic acut - peste 1,64 n afeciuni hepatice.

Valori normale LDH total: 120-240 UI/l. Valori normale LDH1 sau hidroxibutiratdehidrogenaza (HBDH): 70-130 UI/l.
LDH-1 LDH-2 LDH-3 LDH-4 LDH-5 Cord 60 30 5 3 2 Ficat 0,2 0,8 1 4 94 Rinichi 28 34 21 11 6 Creier 28 32 19 16 5 Muchi 3 4 8 9 76 Plmn 10 18 28 23 21 Splin 5 15 31 31 18 Hematii 40 30 15 10 5 Tegument 0 0 4 17 79
Creatinkinaza seric
Creatinfosfokinaza seric CK este o enzim dimer cu trei forme moleculare izoenzime n funcie de combinaia celor 2 tipuri de lanuri M (muscle) i B (brain):
CK-MM
Muchi scheletic Miocard 99 77
CK-MB
1 22
CK-BB
0 1
Creier
96
Creterea activitii plasmatice a izoenzimei CK-MB apare n: infarct miocardic acut; miocardite; angioplastii; traumatisme musculare; nivelul seric al CK-MB crete n primele 2-3 ore de la debutul infarctului i atinge un maxim la 12-36 de ore; valoare normal CK-MB: sub 10 UI/l.
Creatinkinaza seric
Creterea activitii plasmatice a izoenzimei CK-MM apare n: distrofia muscular progresiv; traumatisme musculare; injecii intramusculare; biopsii musculare; post-operator.
Creterea activitii plasmatice a izoenzimei CK-BB apare n: leziuni ale sistemului nervos central (edem cerebral, accident vascular cerebral, traumatisme cranio-cerebrale, tumori cerebrale); anestezie general; intoxicaii cu somnifere; electrooc.
Tropomiozina
-
Proteina musculara cu rol inhibitor asupra contractiei
Valori crescute: - consum de alcool, cocaina - miocardite, miozite - IMA - ischemie miocardica - traumatisme musculare
Troponina
-
3 tipuri: I, T, C Mediaza interactiunea intre actina si miozina
Indicatii: - diagnosticul IMA - diagnosticul infarctelor subacute si al microinfarctelor - monitorizarea tratamentului IMA - traumatisme cardiace
Troponina I < 0,1g/l

-
Ramane crescuta mai mult timp decat CKMB si are specificitate mai mare pentru leziunile cardiace
Valori crescute: BCI, angina instabila IMA creste in 2-8 ore, maximum la 12-24 ore, scade dupa 5-10 zile Leziuni musculare striate Tahicardii Contuzii miocardice By-pass coronarian Angioplastie coronariana
Troponina T < 0,1 g/l

-
Leaga troponina de tropomiozina Mai putin specifica in IMA decat troponina I
Valori crescute: Angina instabila IMA (creste in 2-8 ore, maximum in 12-96 ore, scade dupa 5 zile-3 luni) Contuzii miocardice Miocardita Leziuni secundare by-passului coronarian sau angioplastiei percutane
Alanin-amino-transaminaza (ALT) sau glutamat-piruvat-transaminaza (GPT).
Enzim seric, dar poate fi prezent i n diferite esuturi (musculatura scheletic, ficat i cord). Rol : catalizeaz transferul unei grupari amino de la alanina la cetoglutarat, produii acestei reacii de transaminare reversibil fiind piruvat i glutamat: alanina + cetoglutarat = piruvat + glutamat Valoare normal: 7-50 UI/l. Creterea activitii plasmatice a ALT este ntlnit n afeciuni de tip inflamator i n cele de tip necrotic. Aceast cretere are o importan deosebit n diagnosticul hepatitei virale acute, n special n formele anicterice. Evolueaz n paralel cu AST (GOT), cu valori mai mari n obezitate i valori mai mici n ischemii (miocardice, cerebrale, renale etc)
Creteri patologice moderate ale ALT pot apare n: - hepatit cronic; - ciroz hepatic; - ficat de staz; - miopatii; - mononucleoz; - ischemii renale. Creteri patologice marcate ale ALT pot apare n: - hepatita acut viral; - necroz hepatic. Raportul normal GOT/GPT = 1,3. Raport GOT/GPT crescut sugereaz afeciune cardiac. Raport GOT/GPT sczut sugereaz afeciune hepatic. Un nivel crescut sangvin al transaminazei ALT ofer o gam larg de posibile cauze, aceasta poate fi ns micorat prin corelarea cu msuratori ale altor enzime (Ex. - fosfataza alcalin n afeciuni de ci biliare, CK n miopatii)
Aspartat-amino-transaminaza (AST) sau glutamat-oxalacetat-transaminaza (GOT).
Rol: conversia aspartatului i a acidului -cetoglutaric n oxaloacetat i n glutamat.
GOT-ul are doua izoenzime ce prezint similaritate crescut: - GOT1 izoenzima citozolic - n cea mai mare parte n globulele roii i inim. - GOT2 prezent n cea mai mare parte n ficat.

Localizare: att n citoplasm (60%), ct i n mitocondrie (40%). Din acest motiv creterea activitii ei plasmatice poate sugera un proces de necroz. Este utilizat n diagnosticul infarctului acut de miocard, mpreun cu CK-MB i ali produi de necroz. Valoare normal: 7- 40 UI/l.
Creteri patologice moderate ale AST pot apare n: afeciuni hepatice cronice; boli ale musculaturii striate; anemii hemolitice; traumatisme i stri post-chirurgicale. Creteri patologice marcate ale AST pot apare n: infarct miocardic acut; hepatit viral acut; necroz hepatic. Valorile crescute ale GOT i GPT nu nseamn aadar automat o afectare hepatic, evaluarea trebuie facut de n contextul tuturor analizelor i manifestrilor bolii. Nivelul transaminazelor nu este legat direct de prognosticul bolii n hepatita A, transaminazele pot fi mult crescute, dar aceast boala are de obicei o evoluie bun. Pacienii cu hepatit C au nivele moderat crescute ale transaminazelor dar boala duce deseori la hepatit cronic i la ciroz hepatic.
Fosfataza alcalin
Enzim derivat din membrana plasmatic, cu funcie de hidroliz a esterilor sintetici ai fosfatului la un pH egal cu 9.
Fosfatazele alcaline hepatobiliare sunt sintetizate de celulele canaliculelor biliare i de hepatocite. Se elimin prin bil. Valoare normal: 42-98 UI/l la femei 53-128 UI/l la brbai Creterea activitii plasmatice a fosfatazelor alcaline hepatobiliare este caracteristic sdr. de colestaz i tumorilor hepatice Colestaza se caracterizeaz prin imposibilitatea curgerii bilei la nivelul canalelor biliare intrahepatice sau extrahepatice. a) colestaza intrahepatic apare mai frecvent n urmtoarele situaii: - ciroza biliar; - hepatita viral acut form colestatic; - tratament cu anticoncepionale orale. b)colestaza extrahepatic poate fi de cauz: - intracanalicular (calculi biliari, tumori, parazii etc.); - extracanalicular (compresiuni prin adenopatii, aderene, tumori etc.).
Fosfataza alcalin
Enzimele de colestaz sunt: - Fosfatazele alcaline hepatobiliare; - 5 Nucleotidaza (5-NT); - Gamma-glutamiltranspeptidaza (GGT); - Leucinaminopeptidaza (LAP).
Tipuri de fosfataz alcalin: Fosfataza alcalin osoas - sintetizat de osteoblati; - crete n afeciuni caracterizate prin activitate osteoblastic (tumori osteoblastice, metastaze, perioada de cretere, rahitism, b. Paget); - Dg. - creteri ale FA nensoite de niveluri ridicate ale 5-NT sau GGT; Fosfataza alcalin placentar dozabil la mam n timpul sarcinii.
Gamaglutamiltranspeptidaza
Este o enzim situat la nivelul membranei hepatocitare, n special la nivelul canaliculelor biliare, care intervine n transportul amino-acizilor prin membran. Creterea activitii ei plasmatice este cea mai important modificare n colestaz, cnd valorile ei ajung de 10-50 de ori valorile normale. Creterea sa izolat se observ mai ales la marii consumatori de alcool chiar nainte ca alte teste funcionale s fie modificate. Valorile serice normale sunt de 8-40 U/L la barbat si de 5-25 U/L la femeie. Valori crescute pot apare n: - leziuni toxice hepatice - solveni organici - medicamente (clorpromazin, fenobarbital) - alcool - ficat de staz - hipertrigliceridemie - neoplasme hepatice - hipertiroidism - ciroza biliar
Fosfatazele acide
Fosfataza acid se formeaz n principal la nivel prostatic sub influena hormonilor androgeni. Activitatea sa fiziologic optim are loc la un pH acid (4,6) i n mod normal ea se gsete n ser.
Enzima se afl la nivelul majoritii organelor, dar mai ales la nivelul prostatei, oaselor, ficatului, splinei, rinichilor, elementelor figurate sangvine i glandelor endocrine. Valori normale : 0,1-0,9 unitati Bodanski (UB) sau 2-5 unitati KingArmstrong (UKA) F.Ac.totala = 4,5 -13,5 UI F.Ac. prostatica = 0,04 - 3,6 UI
Creteri ale nivelului fosfatazei acide: - patologie prostatic - carcinom de prostat sau manopere medicale ca: palparea, cistoscopia, cateterism. - metastaze osoase ale cancerelor de colon, mamar, cortico-suprarenal i pulmonar; - embolii pulmonare; - procese trombotice extensive.
Hepatit acut viral
Obstrucie biliar complet
Ciroz hepatic
Metastaze hepatice
Enzima seric AST ALT FA
Frecven >95% >95% 60%
Amplitudine 14 17 1-2
Frecven >95% >95% >95%
Amplitudine 3 4 4-14
Frecven 75% 50% 55%
Amplitudine 2 1 1-2
Frecven 50% 25% 50%
Amplitudine 1-2 1-2 1-10 TBC 1-3 sarcoidoz
40%
80%
1-14 carcinom
Frecvent
1-20 amiloidoz
LAP IDH 5NT
80% >95% 70%
1-2 6 1-2
85% 10% >95%
3 1 6
30% 20% 50%
1 1 1-2
70% 40% 65%
2-3 2 3-4
LAP leucin aminopeptidaza, IDH izocitrat dehidrogenaza, 5NT 5 nucleotidaza Frecvena procentul mediu de pacieni la care se nregistreaz creterea nivelului seric al enzimei Amplitudine de cte ori a crescut n medie nivelul seric al enzimei comparativ cu nivelul normal.
Holoproteine sferoproteine: globuline, albumine scleroproteine: colagen, keratina, elastina
Heteroproteine glicoproteine lipoproteine nucleoproteine
Rol plastic Rol enzimatic Rol hormonal Rol imunitar Rol homeostatic - coagulare i fibrinoliz, echilibru hidroelectrolitic, acido-bazic
Valori normale: 6,5 8,5 g/dl

Hiperproteinemia

real aport alimentar proteic crescut, plasmocitoame, tumori secretante de paraproteine pseudohiperproteinemia deshidratri, sdr. de hemoconcentraie
Hipoproteinemia
real scderea aportului, scderea absorbiei intestinale, scderea sintezei interne, pierderi proteice, sechestrare proteic, hipercatabolism proteic pseudohipoproteinemia hiperhidratri, sdr. dr hemodiluie
Condiii de recoltare: Dimineaa dup repaus alimentar nocturn Recoltare fr staz (presiunea hidrostatic crescut n vas duce la extravazarea lichidului n interstiiu i apariia hemoconcentraiei) Fr hemoliz se folosesc ace corespunztoare Dac se dorete repetarea analizei, condiiile la cea de-a doua recoltare trebuie s fie similare celor de la prima recoltare. Reacia biuretului (valoare istoric) cuprul bivalent se leag de legturile peptidice i determin apariia unei coloraii albastre cuantificabil spectrofotometric. Intensitatea culorii este direct proporional cu concentraia proteinelor. Valori normale: 6,5 -8,5 g/l proteine totale serice albumine/globuline=1,3 - 1,5 Valori fals crescute la valori mari ale bilirubinei (peste 5mg/dl), hemoglobinei i trigliceridelor (peste 1000 mg /dl)
1. Ultracentrifugare - n funcie de constanta de sedimentare, prin variaia forei centrifuge.
2. Electrodifuzie - analiz calitativ care se face n funcie de sarcina electric global, de masa molecular i de pH-ul soluiei
Noiuni:

pH izoelectric al substanei - pH-ul soluiei la care sarcina electric global a unei substane este 0 pHs > pHi sarcin global negativ pHs < pHi sarcin global pozitiv pHs pt proteinele serice este de 8,6 (>pHi) proteinele sunt ncrcate negativ se vor deplasa spre Anod cu o vitez I.P. cu masa molecular Ordinea fraciunilor proteice va fi dinspre A spre K albumine, globuline, alfa1, alfa2, beta, gama.
Mediile de migrare: Gel : agar, agaroz, n care migrarea poate dura pn la 24 ore Folii de acetat de celuloz i poliacrilamid dureaz 2-3 ore Hrtii de filtru Placa obinut se compar cu o plac standard, evalund grosimea benzilor, intensitatea culorii benzii (la hrtiile de filtru) i sediul migrrii.
Un comportament normal la electroforez = euproteinemie
6 - 8,5 g de proteine totale : Albumine : 50 60 % (3,5 5,5 g) Alfa 1 globuline : 3 - 4 % Alfa 2 globuline : 6 - 9 % Beta globuline : 10 - 12 % Gama globuline : 18 - 20 % Fibrinogenul : 200 450 mg/dl
3. Imunodifuzia are la baz reaciile de precipitare Ag-Ac in mediu solid sau lichid. Precipitarea n solid (difuzia n gel) este de 3 tipuri: Simpl Ac e fix, Ag difuzeaz (IDRS / Mancini) Dubl Ag migreaz spre Ac i Ac spre Ag Migrarea n cmp electric (imunoelectroforez)
Difuzia simpl (imunodifuzia) IDRS sau Mancini
este o metod sensibil, putnd detecta concentraii de pn la 2 g/ml, ns are dezavantajul c necesit timp (1-3 zile pt difuzia complet) i trebuie lucrat manual. Se utilizeaz pentru dozarea Ig, PRC, a fraciunilor C
Este o reacie semicantitativ.

Pe placa, cu gel de agaroz turnm serul cu anticorpii (se tiu cantitatea de ser i concentraia de anticorpi) Serul bolnavului se pune ntr-un godeu pe placa cu gel de agaroz. Datorit prezenei anticorpilor n gel i migrrii Ag din serul pacientului, n jurul godeului apare un inel de precipitare al crui diametru este direct proporional cu concentraia de antigen.
Metod:

Imunoelectroforeza este o migrare n cmp electric combinat cu o reacie imun antigen-anticorp (Ag-Ac) Metoda: Se realizeaz n dou etape: placa se mparte n 2 inferior ser normal i superior ser de la bolnav, separate ntre ele printr-un an n care se pune Ac antiprotein. Se las s difuzeze normal Ac i Ag, apoi se introduce n cmp electric. Fiecare arc de precipitare corespunde unei anumite proteine din complexul pe care l cutm Exist rigle pe care sunt desenate arcurile de precipitare normale care se suprapun pe plac i vedem dac arcurile obinute sunt normale sau patologice.
Este o reacie calitativ i are o durat de lucru mare : 24-72 de ore Se utilizeaz pentru confirmarea prezenei unor proteine anormale gamapatii monoclonale i de asemenea pentru confirmarea absenei unor proteine normale (afibrinogenemie, atransferinemie, abetalipoproteinemie). Avantaje: Determin clasa i tipul de Ig n gamapatiile monoclonale Detecteaz proteinuria Bence-Jones Dezavantaje Nu detecteaz componentele monoclonale n cantiti mici Nu detecteaz lanurile uoare ale IgM
4. Electroforeza capilar
Metod intermediar ntre electroforeza clasic i cromatografia lichid Principiu: moleculelor proteice poart ncrcturi electrice diferite i sunt separate lor prin fluxul electroosmotic. Sistemul are 8 capilare ce funcioneaz n paralel realiznd 8 analize simultan. Proba diluat cu tampon este preparat i injectat prin aspiraie n zona anodic. La un voltaj mare separarea proteinelor va fi citit direct la 200 nm, n partea catodic a capilarului.
Probele trebuie depozitate la o temperatur ntre 2 i 8 grade. n aceast perioad valorile C3 i ale fraciunii beta vor scade progresiv, vor apare nici fraciuni n zona gamma i alfa2.
5. Nefelometria

Metoda cea mai folosit n prezent Funcioneaz pe baza reaciei Ag-Ac, unde Ag sunt considerate n acest caz proteinele plasmatice, iar Ac sunt reprezentai de Ac antiprotein uman. Dac nu exist complexe Ag-Ac, fasciculul de lumin trece nedeviat i e captat de detectorul de transmisie. Dac se formeaz complexe, unele raze sunt deviate i sunt captate de detectorul de difuzie.
Exist dou submetode: Turbidimetria apreciaz concentraia de Ag n funcie de cantitatea de lumin captat de detectorul de transmisie Nefelometria propriu-zis apreciaz ct lumin e deviat i captat de detectorul de difuzie. Ulterior se face corelaia ntre cantitatea de lumin captat i concentraia Ag (respectiv a proteinelor) Metoda este rapid, sensibil, automatizat, dar este scump.
Zona albumine i alfa1 gamaglobuline :

Prealbumina; Albumina; Alfa1-antitripsina; Alfa1-glicoproteina acid; Componente ale complementului (C5); Alfa-fetoproteina; Protrombina.
Zona alfa2:

Haptoglobina; Ceruloplasmina; Alfa2 macroglobulina; Colinesteraza; Alfa2 antitrombina; Plasminogenul; Transcortina; Eritropoietina; Componentele C1,C4,C6,C9 ale complementului; Lipoproteine.
Zona beta :

Beta2 microglobulina; Transferina; Imunoglobuline; Lizozim; Beta-lipoproteinele.
Zona gama:

Proteina C reactiv Fibrinogenul Imunoglobuline
Imunoglobulina A:
60-400 mg/dl
-
Rol important in imunitatea mucoaselor (se secreta 3-5 g de IgA zilnic in lumenul intestinal), prevenind colonizarea cu agenti patogeni Prezent in secretiile digestive, genito-urinare, lacrimale, saliva, laptele matern, etc. Are 2 subclase IgA1 si IgA2, poate exista si in forma de dimer IgA secretorie (rezistenta la actiunea enzimelor digestive)
Valori crescute - de obicei policlonale: Mielom gama-A, ciroza hepatica (alcoolica), LES, PAR cu titluri inalte de FR, sarcoidoza Valori scazute: Izolate teleangiectazia ereditara, disgamaglobulinemie tip III, malabsorbtie, CH, LES, macroglobulinemie Waldenstrom Policlonale agamaglobulinemie, aplazie timica ereditara, disgamaglobulinemie tip I (scad IgG si IgA si cresc IgM), disgamaglobulinemie tip II (IgA si IgM absente, niveluri normale de IgG), la sugar si copii
Imunoglobulina D
0-14 mg/dl Exprimata pe suprafata LB imature (nu au fost expuse la antigeni) alaturi de IgM sau regasita libera in ser ca monomer Rol in activarea LB, bazofilelor si mastocitelor Valori crescute infectii acute/cronice acutizate, boli autoimune Valori scazute deficite ereditare, imunodeficienta dobandita, mielom non IgD, la sugar si copil mic
Imunoglobulina M
60-300 mg/dl Exprimata pe suprafata LB sau libera in ser Poate forma polimeri (2 pana la 6 IgM) difuzeaza greu in interstitiu si nu traverseaza bariera placentara Primii Ac ce apar in cursul unei infectii, reaparand la expuneri ulterioare la acelasi germene Ex aglutininele Implicati in reactiile de hipersensibilitate tip II si V dupa clasificarea Coombs si Gell
Valori crescute afectiuni hepatice, infectii acute/cronice acutizate

Valori scazute hipoproteinemii, mielom nonIgM, nou nascut
Imunoglobulina E
7-15 mg/dl Indica prezenta de afectiuni parazitare sau alergice Valori crescute boli atopice, parazitoze Valori scazute - deficiente ereditare, imunodeficienta dobandita, sdr ataxieteleangiectazie, mielom non IgE Valorile normale nu exclud aparitia simptomelor crize astmatice cu nivel normal de IgE -Ag e recunoscut de Ig, cu activare secundara a mastocitelor, bazofilelor, degranularea acestora cu eliberare de mediatori proinflamatori severitatea reactiei poate merge pana la instalarea starii de soc (soc anafilactic reactie de hipersensibilitate tip I)
Imunoglobulina G 700-1500 mg/dl

-
Este produsa de LB Reprezinta aprox 75% din Ig serice Implicata in raspunsul imun secundar/tardiv Singurul izotip de Ig care poate trece prin placenta, conferind protectie imuna in utero (subclasele 1,3,4; subclasa 2 nu traverseaza placenta) e asociat cu reactiile de hipersensibilitate de tip II si III precum si afectiunile autoimune (tip V)
Valori crescute: sarcoidoza, hepatite cronice, boli autoimune, parazitoze, infectii cronice
Valori scazute: sdr cu pierdere de proteine, sarcina, mielomul non IgG, macroglobulinemia Waldenstrom
Structura imunoglobulinica
Lanturi grele rosu si albastru Lanturi usoare verde si galben Ig intre 7 domenii si 9 domenii (domenii constante si variabile)
Proteine totale normale sau uor crescute; Albumine normale (Excepie: inflamaiilor acute din arsuri ntinse cnd avem hipoalbuminemie); Alfa1 i alfa2 globulinele sunt crescute, mai ales alfa2 caracteristica reaciei inflamatorii acute; Beta i gama globulinele sunt normale; Fibrinogenul crescut; VSH-ul crescut; Prezena proteinei C reactive.
Proteine totale normale sau uor crescute; Albumine normale (Excepie: inflamaiilor acute din arsuri ntinse cnd avem hipoalbuminemie); Alfa1 i alfa2 globulinele normale. Valorile crescute arat un episod de acutizare a afeciunii cronice; Gama globulinele crescute; Fibrinogenul crescut; VSH-ul crescut; Prezena proteinei C reactive valorile ei crescute nu sunt caracteristice.
Proteinele totale sczute; Albuminele sczute; alfa 1 globulinele normale (initial) sau sczute (tardiv); alfa 2 globulinele i beta globulinele pot fi normale sau crescute cretere n band (nu trec prin filtrul glomerular); gama globulinele pot fi normale (sdr. nefrotic pur), sczute (sdr. nefrotic impur) sau chiar crescute (patologii autoimune cu hipergamaglobulinemie); lipidele plasmatice, colesterolul crescute.
proteinele totale sunt normale; albuminele normale spre limita inferioar, dar pot fi i sczute n funcie de severitatea afectarii hepatice (au un turn-over de 21 zile, scderea sintezei hepatice poate fi mascat de nivelul de albuminele existent n momentul declanrii bolii); alfa 1 i alfa 2 globulinele normale; beta globulinele normale n fereastra imunologic, ulterior crescute prin IgM (pot migra i n spectrul alfa 2 i n beta, eventual asociate cu IgA n hepatitele alcoolice); gamma globuline normale n faza de debut i crescute tardiv, cnd se face virajul imunologic;
proteine totale normale; albumine normale (HC incipiente) sau sczute (HC decompensate parenchimatos); alfa 1 i alfa 2 globulinele normale; beta globuline normale sau crescute n cazul unei hepatite cronice acutizate; gama globuline crescute cu cretere moderat policlonal n cirozele de etiologie viral;
proteine totale sczute; albumine sczute prin scderea sintezei; alfa 1 i alfa 2 normale la limita inferioar sau sczute; beta globuline crescute; gama globuline cretere moderat sau sever, de obicei policlonal IgG, IgA, IgM; Ig crescute catabolism sczut i untarea pasajului hepatic;
AFP - alfa-1-fetoproteina serica

-
globulina prezenta in sangele fetal sintetizata in ficat, tractul GI, sacul vitelin prezen fiziologic la ft i n primul an dup natere, precum i la gravide
AFP in serul matern Dozarea trebuie combinata cu determinarea gonadotrofinei corionice si estriolului neconjugat cand varsta mamei >35 ani Scazuta in: trisomie 21, trisomie 18 coriocarcinom sarcina molara femeile cu DZ au valori cu 20-40% mai reduse decat femeile nediabetice Crescuta in: sarcina gemelara rasa (10-15%> la negri) defecte de tub neural spina bifida deschisa, anencefalie, mielocel defecte de perete abdominal tetralogie Fallot sdr Turner cauze materne neoplasme hepatice, ciroza hepatica
La adult AFP: Marker tumoral pentru hepatom, tumori testiculare si ovariene (carcinom embrionar, teratom malign), neoplasme pancreatice, gastrice - n hepatite cronice, ciroze hepatice i convalescena dup hepatita acut.
Cresterile asociate cu conditii patologice nonmaligne sunt temporare, valorile scazand ulterior, in timp ce in afectiunile maligne cresterea valorii plasmatice continua Valoare > 50ng/ml este diagnostica pentru o tumora secretanta de AFP
Antigenul carcinoembrionar - ACE intrauterin are rol n diferenierea celulelor tubului digestiv; La adult util in monitorizarea cc. colonic recurent sau metastatic dupa interventia chirurgicala, cc mamar, pulmonar, hepatic, pancreatic ACE reflecta masa tumorala nu e recomandat in screening datorita sensibilitatii si specificitatii scazute in stadiile incipiente ale afectiunilor maligne Alte afectiuni cu ACE crescut: Boli inflamatorii nonmaligne - colita ulcerativa, enterita, diverticulita, hepatita cronica, ciroza hepatica, insuficienta renala
Valoare diagnostica peste 2,5 ng/ml
Gonadotrofina corionic este secretat de sincitiotrofoblast, atinge valoarea maxima in S 811 si scade la minim in S 18, ramanand cst pana la sfarsitul sarcinii Utilizari: cel mai bun marker izolat pentru screeningul sdr Down diagnosticul precoce al sarcinii diagnosticul tumorilor germinative si cuantificarea eficientei terapiei acestora
Rezultate fals pozitive la: pacientii postorhiectomie secundar scaderii testosteronului fumatorii de marijuana
CA 15-3, BR 27, BR 29 - detectarea recurentei cc mamar si monitorizarea raspunsului la tratament; modificarea semnificativa este de +/- 25%
CA 19-9 crescut in cc pancreatic (70-100%), pancreatita, cc gastric, hepato-biliar CA 27-29 monitorizarea recurentei cc mamar CA 125 creste in afectiuni benigne sau maligne care stimuleaza sinteza peritoneala cc ovarian, endometrial, LMNH, cc pancreatic, hepatic, pulmonar, conditii de afecteaza endometrul (sarcina, menstruatie, endometrioza), inflamatii peritoneale, pleurale

Fiziopat Tot

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Fiziopat Tot

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Prof. Univ. Dr.

Daniela Adriana Ion

Modificari ale receptorilor trombocitari (mecanism incomplet cunoscut) generare Autoanticorpi.

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau IDIOPATIC

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC

Ciroza hepatic decompensat modificri la nivelul splinei:

Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion

Factor antihemofilic B, Factor Christmas

Factor stabilizator al fibrinei

GRUPUL FACTORILOR DE COAGULARE

Cofactori Activatori ai sistemului de contact

Activarea sistemului de contact cale intrinseca

calea extrinseca calea factorului tisular

XIIa XIa Ca2+ IXa VII

III VIIa Inhibarea fibrinolizei PAI-1 Plasminogen Xa Va Ca2+ Fosfolipide

t-PA / u-PA Protrombina

Produsi de degradare ai fibrinei

3. Stimuleaza agregarea si secretia plachetara

XIIa XIa Ca2+ IXa VII

III VIIa Inhibarea fibrinolizei PAI-1 Plasminogen Xa Va Ca2+ Fosfolipide

t-PA / u-PA Protrombina

Produsi de degradare ai fibrinei

1. coagulopatii prin defecte genetice izolate ale factorilor plasmatici ai coagulrii:

anomalii gonozomiale, ale cz X (hemofilia A i B); anomalii autosomale.

2. coagulopatii prin defecte dobndite ale factorilor plasmatici ai coagulrii.

hipovitaminoza K; insuficiena hepatic; coagularea intravascular diseminat (CID).

HEMOFILIA B (Boala Christmas) -Deficitul factorului plasmatic IX

Deficitul factorului VII (Parahemofilia Alexander)

Deficitul factorului V (Parahemofilia Owren)

Paraclinic, testele de laborator pot arta:

hipovitaminoza K; insuficiena hepatic; coagularea intravascular diseminat (CID).

Vitamin liposolubil cu rol important n hemostaz Sursele de vitamin K sunt:

sub aciunea carboxilaz-epoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari.

2. creterea consumului periferic al factorilor de coagulare

1. scderea ntoarcerii venoase la nivelul cordului

CID +/-fibrinoliza secundar

Leziuni celule endoteliale

Formare trombin (Factor IIa)

Consum de: - Fibrinogen

Distrugere de: - Fibrinogen - Factor V - Factor VIII D dimerii

- Factor VIII Tromboze Consum trombocite

Fibrinoliza F II a D dimerii PDF / N

Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion

Aport exogen: Cantitate Absorbtie Aport endogen: Glicogenoliza Gluconeogeneza

Catabolismul celular al glucozei: Glicoliza Glicogenogeneza Proteinogeneza Lipogeneza

Lactat Corpi cetonici

ATP, CO2, H2O

40% depozite adipoase

PRODUCTIA HEPATICA DE GLUCOZA

Splanchnic Glucose Uptake

Productia endogena de glucoza

Catabolizarea glucozei in organism

Cerebral: tesut glucozo-dependent, insulino-independent

G-6-PH Glucoza tesuturi depozit depozit tesuturi Glucoza

Aport exogen: Cantitate Absorbtie Aport endogen: Glicogenoliza Gluconeogeneza

Catabolismul celular al glucozei: Glicoliza Glicogenogeneza Proteinogeneza Lipogeneza

Nivelul Glicemiei Cortizol si GH catecolamine Insulina glucagon

Aceste celule produc insulina cu o rata de 1 unitate/kg corp/zi.

Tyr Asn Glu Leu

Gly Ile Val Glu Gln Cys

Ty r Le u Al a Glu Val Leu His Ser Gly

In conditii de repaus PKA dependenta de AMPc este un tetramer inactiv

Glucagon GLP-1 GIP

Activarea AC genereaza AMPc din ATP

& DR4 sau DR4 cu DQB10502 cu DQB10602