TROMBEMBOLISM

Mecanismele trombembolismului pot avea originea intr-o tulburare de coagulare – ex.

coagulare exacerbata, fie o fibrinoliza intarziata, ori aparitia unor anticoagulanti circulanti in
afectiuni autoimune sau afectiuni cu defecte unor factori ai coag – ex. disfibrinogenemii, ori
anomalii calitative fibrinogen.
Trombembolismul = aparitia unui tromb patologic

I. DEFECTE ALE COAGULĂRII (COAGULARE )

 DEFICITUL DE PROTEINĂ (C)

 DEFICITUL DE PROTEINĂ (S)
 DEFICITUL DE ANTITROMBINĂ III
 FACTORUL V LEIDEN
 MUTAŢIA GENEI PT
Sunt o serie de deficiente ale factorilor fiziologici care inhiba coagularea = anticoagulanti
naturali. Proteina C activata activeaza si proteina S si impreuna inhiba coagularea prin inhibarea
factorilor 5 si 8. In deficit de prot. C sau S sau ambele, poate aparea un cheag patologic.
Proteina C se leaga de trombomodulina si acest complex activeaza proteina S.
Un deficit de antitrombina 3 (inhibitor al tuturor factorilor coagularii cu exceptia 7, fiind un
agonist de heparina).
Un alt defect: prezenta unui factor 5 modificat calitativ = fact. 5 Leiden – apare o inlocuire a
unor aminoacizi in anumite puncte si fact. 5 nu mai e sensibil la actiunea proteinelor C si S.
Mai exista un alt defect calitativ: o mutatie in gena care sintetizeaza fact. 2 => exacerbarea
coagularii.
= TROMBOFILII, se pot depista in laborator in situatii in care pacientii prezinta accidente
vasculare fara cauze explicabile.

II. DEFECTE DE FIBRINOLIZĂ (FIBRINOLIZĂ )

 DISFIBRINOGENEMIE
 DEFICIT DE PLASMINOGEN
 DEFICIT DE tPA
 EXCES DE PAI
O alta sursa ar fi defectele ale fibrinolizei = fibrinoliza intarziata

 defecte calitative de fibrinogen

 toate modif care tin de reglarea fibrinolizei – ex. deficit de plasminogen sau de activator
tisular al plasminogenului, exces de PAI (plasminogen activator inhibitor).
III. ANTICOAGULANŢI CIRCULANŢI
O alta cauza: prezenta anticoagulantilor circulanti, cel mai frecvent in lupus eritematos, sindrom
antifosfolipidic.
Afectiuni trombotice – cauze
I. Inherited
Defective inhibition of coagulation factors
 Factor V Leiden (resistant to inhibition by activated protein C)
 Antithrombin III deficiency
 Protein C deficiency
 Protein S deficiency
 Prothrombin gene mutation (G40210A)
Impaired clot lysis
 Dysfibrinogenemia
 Plasminogen deficiency
 tPA deficiency
 PAI-1 excess
Uncertain mechanism
Homocystinuria - ? endothelial damage
Relationship Between Coagulation Defect and Site of Thrombosis
Abnormality Arterial Venous
Factor V Leiden - +
R506 Q
Prothrombin - +
G20210A
Antithrombin III - +
Protein C - +
Protein S - +
Homocysteinemi + +
a
Antiphospholipid + +
antibodya
Prevalence of Coagulation Defects in Patients with Venous Thrombosis
Defect Prevalence, %
Factor V Leiden (Arg506Gln) R506 Q 12-40
Hyperhomocysteinemia 10-20
Prothrombin G20210A 6-18
Deficiencies of antithrombin III, proteins C and S 5-15
Antiphospholipid antibody syndrome 10-20

II. Acquired
Diseases or syndromes

 Lupus anticoagulant/anticardiolipin antibody syndrome

 Malignancy
 Myeloproliferative disorder
 Thrombotic thrombocytopenic purpura
 Estrogen treatment
 Hyperlipidemia
 Diabetes mellitus
 Hyperviscosity
 Nephrotic syndrome
 Congestive heart failure
 Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
Physiologic states

 Pregnancy (especially postpartum)

 Obesity
 Postoperative state
 Immobilization
 Old age
TERAPIE
1. terapia antiagreganta
2. terapia anticoagulanta
3. terapia fibrinolitica
Terapia antiagreganta
1. Aspirina -bolcheaza neselectiv COX, = antiagregant plachetar, inhibiand COX atat la nivelul
placutelor, cat si la nivelul celulelor endoteliale, insa cel. endoteliale sunt capabile sa isi refaca
COX, spre deosebire de placute, nefiind celule.
In sdr. coronariene acute, pe langa ef. antiagregant plachetar, dar si efect stabilizator de placa si
antiinflamator. Nu este eficienta in mentinerea patentei vasculare la pacientii cu stent sau dupa
interventiile percutane de cardiologie interventionala (se for inhib de ADP).
La cei protezati valcular s-a observat ca scade incidenta emboliei cerebrale, iar la cei cu boli
cerebrovasculare ocluzive, scade incidenta accidentelor ischemice tranzitorii si AVC secundare,
in asociere cu tratament anticoag. In IRA – mentinerea patentei canulelor arteriovenoase la cei
care fac dializa. La cei cu glomerulonefrita – incetinirea progresiei leziunilor care agraveaza GN.
2. inhibitorii de ADP – Clopidogrel (Plavix) si Ticlopidina, ADP fiind un agonist plachetar.
3. inhibitorii GPIIB/IIIA – GPIIb/IIIa se leaga de fibrinogen si astfel placutele sunt solidarizate
intre ele in pluristraturile agregante de la nivelul dopului alb plachetar.
Inhibitorii de GPIIb/IIIa – in sdr. coronariene acute, initial a existat un astfel de medicament
doar in forma injectabila, in prezent exista si forme cu administrare orala.
4. inhibitorii de trombina – heparinele
In studiu:

 sulfin-pirazonele
 dipiridamolul – inhibitor de fosfodiesteraza, a disparut
 inhibitorii de PGI2
 blocanti de tromboxanA2 sintetaza, antagonistii de receptori de TXA2
 inhibitorii de GPIIb/IIIa – s-au confirmat
Terapia anticoagulanta
Terapia acuta difera de cea pe termen lung.
Atunci cand exista un sdr. trombembolic acut, reprezinta o urgenta majora si trebuie
anticoagulat. Terapia anticoagulanta nu lizeaza trombii, ci impiedica cresterea trombilor sau
formarea de noi trombi. Cei odata formati nu se pot dilacera decat prin fibrinoliza, respectiv
prin terapia fibrinolitica. NU DIZOLVA CHEAGUL TERAPIA ANTICOAGULANTA!!! Reprezinta o
terapie de preventie secundara.
In terapia acuta, incepem cu agonist de antitrombina 3, principala molecula folosita este
HEPARINA. Se incepe cu aceasta deoarece are un mecanism rapid de actiune, odata injectata
incepe deja actiunea anticoagulanta. Pe termen lung se foloseste antivitamina K, ce au o latenta
– in ficat avand rezerve de vit. K ce ajung pentru 30 zile, insa in decurs de 5-7 zile se poate face
incarcarea cu antivitamine K. Heparina nu poate fi administrata pe termen lung, se adm doar in
spital pt ca trebuie monitorizat prin aPTT, iar cele cu greutate molec. mica sunt scumpe.
Incepem terapia anticoagulanta cu heparina, si il acoperim o anumita perioada de timp si
monitorizam cu aPTT daca folosim heparinele conventionale nefractionate, daca se fol cele
fractionate, nu e nevoie de monitoriz cu aPTT. Dupa ce se obtine o buna antcoag. cu heparina,
se incepe terapia de incarcare pt. anticoagulatele orale. Avand o perioada de suprapunere de
obicei de 5-7 zile, fiind acoperit de heparina pana intra in actiune ACO. In prezent, se incepe din
prima zi atat heparina, cat si incarcarea cu antivitamine K.
Heparina – agonist de AT3, inhiba toti fact coag cu exceptia 7. Scade generarea de trombina si
inhiba formarea de noi trombi. Exista mai multe tipuri: nefractionata-clasica, initial se adm. un
bolus initial, dupa care perfuzie continua cu o doza cat sa creasca aPTT de 1,5-2,5 ori. Facem un
prim aPTT cand incepem terapia, dupa care verificam prelungirea fata de aPTT inital. Acest tip
de terapie se mentine pana la incarcarea cu ACO, incarcam cand atingem INR ideal, de obicei
atingerea incarcarii cu ACO se realizeaza cam in 7 zile, desi avem rezerve hepatice de vit. K de
30 zile, reusim o antigoagulare suficienta in aceste 5-7 zile.
Heparina conventionala nu se mai foloseste, fiind extrem de heterogena ca activitate biologica
si ca GM, se face sub forma de extract => mare variabilitate intre fiecare sarja de heparina care
apare la un moment dat.
Heparinele fractionate au avantajul ca nu necesita monitorizare, avand o farmacocinetica
previzibila, se poate administra subcutanat, T1/2 fiind de 24 ore, deci se poate adm. o data pe zi
si se poate administra atat acasa, cat si in ambulator. Alt avantaj este reprezentat de
imunogenitatea scazuta, iar complicatia de trombocitopenie este redusa.
Complicatiile heparinoterapiei

 hemoragii
Pot avea loc hemoragii grave (ex. retroperitoneale), fie la nivelul suturilor. Un pacient care face
terapie cu heparina nu are voie sa primeasca niciun fel de medicatie intramusculara si nici
terapie antiagreganta plachetara. In aceste situatii, se scade doza sau se opreste
heparinoterapia. Antidotul este SULFATUL DE PROTAMINA, insa intotdeauna exista riscul
dezechilibrului, ducand la tromboza. Se poate administra si plasma proaspata – aport de factori
ai coagularii.

 trombocitopenii
Apare la 10% dintre pacienti, de obicei este usoara si se manifesta mai grav daca heparina
provina din plaman bovin decat daca provine din intestin de porc. Mecanism: formeaza niste
autoanticorpi anti complex heparina-factorul antiheparinic plachetar 4, se leaga de receptorul
Fc plachetar si se produce o aglutinare plachetara si uneori tromboza arteriala cu consum de
trombocite. In aceasta situatie, intreruperea heparinei este esentiala.
Heparinele cu greutate moleculara mica sunt mai putin imunogene, daca cineva a facut in
antecedente terapie cu heparina conventionala, chiar daca in prezent face terapie cu heparina
fractionata, pot exista cross-reactii cu atc care s-au format precendent.
O complicatie importanta pe termen lung (peste 5 luni): osteoporoza, mai frecv. la heparinele
clasice, mecanismul fiind prin activarea osteoclastelor.
Mai frecvente la heparinele nefractionate.
Terapia anticoagulanta
Anticoagulantele cumarinice – inhibarea activit. vitaminei K = blocante ale reductazei care
recupereaza epoxidul de vitK, transformandu-l in vit.K dupa activ fact vit. K dependenti (II, VII,
IX, X).
Actiunea antivitaminelor K nu e rapida, are un delay legat de faptul ca avem rezerve in
organism.
Monitorizam terapia cu vitK, fereastra terapeutica fiind foarte ingusta, avem nevoie de
atingerea INR tinta. INR ne arata de cate ori este mai putin procoagulant sg. pacientului fata de
puterea normala procoagulanta a sg. normal. INR normal e 1. Cu cat scade puterea procoag. a
sg., PT devine mai lung => INR creste peste 1.

INR Target Ranges for Oral Anticoagulation

Condition INR Duration
Venous thrombosis

Treatment 3 or > 3 3-6 months

Prevention 2-2.5 Chronic

Atrial fibrillation 2-3 Chronic

2 ( > 75 yo)
2-3 2-3 months
Myocardial infarction
3-4 Chronic
Lupus-like anticoagulants

Tissue valves 2-2.5 Chronic

Mechanical valves 3-4 Chronic

Effect of Drugs and Metabolic Changes on Oral Anticoagulant Potency

 I. Factors leading to enhanced potency and increased prothrombin time
A. Reduced coumarin clearance
1. Disulfiram
2. Metronidazole
3. Trimethoprim-sulfamethoxazole
B. Reduced albumin binding
Phenylbutazone
C. Additive hemostatic effect of certain drugs or disorders
1. Aspirin
2. Heparin
3. Liver disease
4. Thrombocytopenia
5. Vitamin K deficiency
D. Increased turnover of vitamin K
1. Clofibrate
2. Hypermetabolism (e.g., hyperthyroidism)
II. Factors leading to diminished potency and decreased prothrombin time
A. Accelerated coumarin clearanceæinduction of hepatic metabolizing
enzymes
1. Barbiturates
2. Rifampin
B. Reduced absorption
Cholestyramine
C. Impaired metabolism
Genetic coumarin resistance

In cazul medicam. care scad clearance-ul, scadem doza de anticoagulant.

In cazul celor care cresc turnoverul va fi nevoie de doze mai mici de antivitamine K, de
asemenea.
Cand creste clearance-ul anticoagulantelor, vom folosi doze mai mari.
Primul factor inactivat de ACO, este VII => primul timp modificat va fi timpul Quick, implicit si
INR.
Pe masura ce INR creste, scazand puterea procoag. a sg., scade riscul de tromboza, dar apare
riscul de hemoragie. Fereastra terapeutica pe care trebuie sa o atngem este extrem de ingusta.
Complicatiile anticoagularii
 1. hemoragia
S-a observat ca pac. care sunt la priul accident tromboembolic au beneficiu maxim de
anticoagulare cu ACO in aprox. 3-6 luni. Dupa aceasta perioada, divesrse situatii in care se
gaseste pacientul fac ca, in decursul unui an, aprox. 10% pac. sa prezinte un episod hemoragic
grav.
Prevenirea aparitiei unui episod hemoragic: pacientii trebuie instruiti, sa observe daca fac
anumite hemoragii (nazala, la periajul dentar). De obicei, daca INR este foarte mare, se opresc
ACO, pac. se spitalizeaza. Daca e doar putin peste intervalul normal, ajunge sa oprim cateva
ZILE.
Este eficienta adm. de plasma proaspata aducand aport de factori care lipseau, fiind rapid
reintroduci prin aceasta transfuzie, efectul poate dura cateva ore pana se elim. ACO din circ.
Uneori, se adm. vit. K, dar se adm. si plasma proaspata deoarece vit. K intra in actiune intr-o
perioada lunga de 8-12 ore.
2. necroza cutanata hemoragica
Odata cu inhibarea fact. II, VII, IX, X, are loc si inhibarea anticoag. nat. de tip prot. C si S si adm.
de heparina si plasma proaspata este benefica pt refacerea nivelurilor de proteina C.
* Exista si pacienti cu rezistenta la cumarine – rezistenta genetica
* Exista si pac. ce fac ingestie voluntara de cumarine – daca nu au indicatie terapeutica =>
test toxicologic
Exista si alte tipuri de anticoagulante:
 inhibitori de factor X: Rivaroxaban, Apixaban
 inhibitori directi ai trombinei: Dabigatran
 inhibitori directi de fact IX – in studiu
 antitrombinic indirect:
Fondaparinux
 etc

Terapia fibrinolitica
 Poate liza trombii deja formati, putand realiza dezobstructia rapida in functie de intervalul in
care se aplica de la producerea evenimentului trombotic (max. 6 ore). Dupa o perioada
indelungata apar efectele trombembolismului la nivel tisular, iar liza cheagului este in zadar.
Principalele molecule care activeaza fibrinoliza:
1. tPA – exista tPA obt. prin inginerie genetica = rtPA
2. Streptokinaza
3. Urokinaza sau proUrokinaza
Terapia fibrinolitica poate fi una sistemica prin injectarea substantei, molecula fibrinolitica
legandu-se de toti trombii existenti, chiar si cei nepatologici: hemoragie.
Exista si terapie tintita prin proceduri interventionale si doar la acel nivel se administreaza
substanta fibrinolitica.
Possible Indications for Fibrinolytic Therapy
• Acute coronary occlusion
• Acute peripheral arterial occlusion
• Massive pulmonary embolism with severe hypoxemia
and hypotension
• Axillary vein thrombosis
• Massive iliofemoral vein thrombosis efficacy as yet
unproven
• Occluded arterial or venous cannulae low dose, direct
infusion into cannula
• Venoocclusive disease of the liver

Fibrinolytic Activators  
Product Source Molecul Fibrin- Complications
ar Specific
Weight
Recombinant tissue Recombinant 70,000 + Bleeding
plasminogen activator (rtPA)
Pro-urokinase (proUK) Melanoma cell 55,000 + Bleeding
cultures
Urokinase (UK) Renal tubular 33,000 - Bleeding
cell cultures
Streptokinase (SK) b-Hemolytic 47,000 - Immune reactions
streptococci (hypotension,
fever)
Bleeding
Acyl-SK-plasmin(ogen) Chemical 139,000 +/- Immune reactions
synthesis (hypotension,
fever)
Bleeding