MEDICATIA SINGELUI

Medicatia antiagreganta
Medicatia anticoagulanta
Medicatia trombolitica
Medicatia hemostatica
Notiuni de fiziologie a hemostazei si a fibrinolizei
Intre hemostaza si fibrinoliza exista un echilibru fiziologic

Hemostaza
I. Hemostaza primara
-timp parietal: Lezarea vasului => spasm => incetinirea singerarii
-timp plachetar: In aceasta etapa se formeaza TROMBUSUL ALB:
1. Aderarea plachetara
2. Agregare plachetara
II. Hemostaza secundara = coagularea
A. Rolul plachetelor în hemostaza și în tromboză
Rol mai important în tromboza arterială vs. tromboza venoasă.
Pe suprafața plachetelor se găsesc:
a. glicoproteine necesare aderării și agregării plachetare (moleculele de adeziune ale
plachetelor)
b. receptori
a. Glicoproteinele plachetare
1. glicoproteinele Ia/IIa (GPIa/IIa) – determină aderarea plachetelor de colagenul subendotelial
2. glicoproteinele Ib(GPIb)
 fixează inițial factorul von Willebrand
 determină activarea plachetelor prin expunerea IIb/IIIa
3. glicoproteinele IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)
 determină agregarea plachetelor
 au receptori pentru fibrinogen => punți de fibrinogen între plachete
 receptorii sunt activati de ADP extracelular, trombina, adrenalina
b. Receptorii plachetari
A. Receptori care stimuleaza agregarea sunt receptorii pentru:
1. ADP – P2Y1/P2Y12
2. Trombină = PAR1/ PAR4
3. TXA2
4. factorul de activare plachetară (PAF)
5. adrenalină
6. serotonină
B. Receptori care inhibă agregarea prin stimularea lor sunt receptorii pentru: PGI (PC) și adenozină
(A).
B. Rolul endoteliului în tromboză

 Endoteliul intact împiedică formarea trombilor.

 Ruperea endoteliului și expunerea colagenului subendotelial declanșează hemostaza.
 Factori endoteliali care intervin în hemostază și fibrinoliză:
 factorul von Willebrand – proagregant
 PGI (PC) - antiagregant
 Trombomodulina membranara endoteliala, in prezenta trombinei, activeaza
proteina C - anticoagulant
 actvatorul tisular al plasminogenului (t-PA) – fibrinolitic
NB. Endoteliul, prin trombomodulina membranară, în prezența trombinei, intervine și în activarea
proteinei C.
II. Hemostaza secundara
Hemostaza secundara = coagularea

1. Calea extrinseca
Lezarea vasulului => activare factor III al coagularii (tromboplastina tisulara) => activare factor
VII al coagularii (proconvertina)=> activare factor X (factor Stuart)

2. Calea intrinseca
Lezarea vasulului=> activare factor XII al coagularii (factor Hageman) => activare factor XI (PTA =
plasma tromboplastin antecedent)=> activare factor IX (antihemofilic B= factor Christmas)=> activare
factor VIII (antihemofilic A)=> activare factor X (factor Stuart)
3. Calea comuna:
 Rolurile trombinei
 a. Rol in coagulare
 Activitate procoagulanta
 transformarea fibrinogenului (factor I ) in fibrina
 activarea factor XIII
 activare factor VIII
 activare factor V
 Activitate anticoagulanta indirecta
 impreuna cu trombomodulina – activeaza proteina C care
impreuna ca proteina S inactiveaza factorul V si VIII
  b. Rol de mesager
 activare plachetara => agregare + produsi de secretie
 activare endoteliala => eliberare de PGI2, endotelina, NO, t-PA
Factori anticoagulanti fiziologici
1. Antitrombina III neutralizeaza factorii IIa, Xa, IXa, XIa,XIIa
2. proteina C
3. proteina S

Fibrinoliza:
I. Plasminogenul inactiv se transforma in plasmina activa.
II. Plasmina determina ruperea retelei de fibrina, desfacerea trombusului si eliberarea produsilor
de degradare a fibrinei (PDF).
Factorii fiziologici care controleaza activitatea plasminogenului – favorizeaza sau impiedica
activarea lui :
 t-PA – activatorul tisular al plasminogenului – este stimulat de trombina si
depozitele de fibrina
 PAI – inhibitorul plasmatic al activatorului plasminogenului
 alfa 2 antiplasmina – se leaga covalent de plasmina circulanta si o inactiveaza
MEDICATIA ANTIAGREGANTA:
 Aspirina
 Antagonisti ai receptorilor pentru ADP(P2Y12):
a. Antagonisti “vechi”(tienopiridine):
1. Ticlopidina(Ticlid)
2. Clopidogrel(Plavix)
3. Prasugrel(Etient)
b. Antagonisti noi(nucleotide si analogi):
1. Ticagrelor(Berlique)
2. Cangrelor(Brilinta)
*inhiba direct si reversibil P2Y12; Indicatii: SCA in combinatie cu
aspirina – indiferent daca fac tratament medical(interventie
coronariana percutana sau bypass aortocoronarian; Durata: 12 luni
 c. Antagonisti ai receptorilor glicoproteici IIb/IIIa:
1. Abciximab(Reopro)
2. Eptifibatide(Integrilin)
3. Tiofiban(Agrastat)
Aspirina
Mecanism de actiune antiagregant: inhiba ireversibil ciclooxigenaza (COX) plachetara si endoteliala
 => plachetele fiind lipsite de nucleu nu mai sintetizeaza COX si nici TxA2 toata
viata lor de 7- 10 zile => efect antiagregant definitiv
 => celulele endoteliale care secreta PGI2, care au normal efect antiagregant si
care contin nucleu, resintetizeaza COX => efectul agregant este temporar
Indicatii
 profilaxia trombozelor arteriale
 profilaxia trombozelor la purtatorii de proteze valvulare
Doze: 50 – 100mg /zi
Reactii adverse si contraindicatii  :
 mai putine decit in cazul dozelor mari folosite in tratamentul durerii si in
inflamatie
 atentie la ulcer si la singerari

Ticlopidina (Ticlid)
 Ticlopidina este un prodrog care devine activ prin metabolizare.
Mecanism de actiune
I. blocheaza receptorii plachetari pentru ADP=>
II. se inhibă expunerea GPIIb/IIIa=>
III. se împiedică legarea fibrinogenului și formarea de punți între plachete.
Efecte farmacologice
 inhibarea agregarii plachetara
 favorizarea degradarii trombusului plachetar
 Antiaterosclerotic
 mareste deformabilitatea hematiilor
Indicatii:
 stenturi coronariene
 dupa infarct de miocard
 ateroscleroza membrelor inferioare si a vaselor cerebrale
 profilaxia trombozelor in cardio-chirurgie si in hemodializele repetate
Doze  : 250 mg x 2/zi
Reactii adverse si contraindicatii  :
 neutropenie, anemie, trombopenie => controlul hemogramei la 2 saptamini
 diareea apare frecvent
 atentie la ulcer, sangerari, boli hepatice
Clopidogrelul (Plavix)
- structura chimica apropiata de ticlopidinei
Mecanism de actiune  : ca cel al ticlopidinei
Efecte farmacologice: ca ale ticlopidinei
Indicatii:
 Stenturi arteriale
 Infarct miocardic(IM) recent(se incepe dupa cateva zile pana la o luna si dureaza
1 luna sau 12 luni)
 Accident vascular cerebral recent(se incepe dupa o saptamana – 6 luni)
 Arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare
  SCA(asociat cu aspirina)
 Fibrilatie atriala(asociat cu aspirina)
Doze:
 75mg/zi in doza unica
 75mg clopidogrel = 250 mg ticlopidina => tendinta de a inlocui ticlopidina
Reactii adverse si contraindicatii  :
 fata de ticlopidina determina mai rar neutropenie
 atentie la ulcer, sangerari
Prasugrel(Efient)
Nou antagonist al receptorilor ADP
Indicații: SCA în combinație cu aspirină la pacientii cu intervenții coronariane percutane
Particularitati:
 Semnificativ superior clopidogrelului prin reducerea evenimentelor cardiace majore
 Creșterea sângerarii în special la: AVC, varstnici, greutate<60 kg
Doze: administrare orala: doza unica de incarcare de 60mg si apoi continuat cu 10mg o data pe zi x
12luni
Antagonisti ai receptorilor glicoproteici IIb/IIIA = anticorpi sau produsi de sinteza organica
 Exemple
 Abciximab (Reopro)
 Eptifibatide (Integrilin)
 Tirofiban (Agrastat)
Mecanism de actiune: blocarea receptorilor IIb/IIIa plachetari => fibrinogenul nu se mai fixeaza pe
plachete
Efecte farmacologice: inhiba agregarea plachetara, dar rapid reversibil
Indicatii
 profilaxia trombozelor coronariene postangioplsatie percutana (inainte cu 10 min. de
angioplastie)
 sindroamele coronariene acute ( exceptie – infarctul de miocard transmural)
Mod de administrare
 numai in mediul spitalicesc, intravenos
 in asociere cu heparina si aspirina
Reactii adverse  : risc mare de sangerare

MEDICATIA ANTICOAGULANTA:
A. Anticoagulante care inhibă activitatea factorilor coagulării
1. inhibitori indirecți ai trombinei și ai factorului Xa: Heparina, Heparinele cu greutate
moleculara mica(HMMM)
2. inhibitori direcți ai trombinei și ai factorului X
B. Anticoagulante care modifică sinteza factorilor coagulării

A. Anticoagulante care inhiba activitatea factorilor coagularii

1.Inhibitori indirecți ai trombinei și ai factorului Xa: Heparina, Heparinele cu greutate
moleculara mica(HMMM)
Heparina = anticoagulant cu actiune rapida si scurta
Preparate de heparina - extrase din intestinul de porc sau din plaminul bovinelor
 Heparina standard GM = 20 000 – 40 000
 Heparine cu masa moleculara mica (HMMM)
 GM < 10 000
 produse prin fractionarea heparinei standard (heparine
fractionate) prin depolimerizare
Mecanism de actiune: se leaga de antitrombina III => complex heparina-antitrombina III => inactiveaza
factorii coagularii :
 II (protrombina) + X
 XII, XI, IX – mai putin intens
 !!! pentru inactivarea factorului II heparina trebuie sa se lege si de antitrombina
III (nu inactiveaza factorul II fixat pe plachete)
 !!! pentru inactivare factorului X este suficienta legarea de factorul X
 !!! HMMM care nu se pot lega de factorul II inactiveaza numai factorul X
Efecte farmacologice  :
1. anticoagulante imediate
– 15 min – singe incoagulabil
– revenirea coagularii: 4 - 8 ore(pt o doza de 10.000ui la pacient de 70Kg  T/2 =1,5 ore)
2. antiagregante prin sacaderea agregabilitatii induse de trombina
Indicatii  :
 Curativ
1. tromboza venoasa profunda a membrelor – de electie
2. embolia pulmonara – de electie
3. infarctul de miocard si angina instabila in asociere cu aspirina
4. ischemia acuta a membrelor inferioare
 Profilactic
 1. tromboza venoasa profunda a membrelor
2. embolie pulmonara
Reactii adverse
 Hemoragie – poate fi controlata usor pentru ca are T/2 scurt = 1,5 ore pt o doza
de 10.000 ui
 Hipersensibilitate
 Trombocitopenie - grava, daca survine dupa o saptamina; prin anticorpi
antiplachetari
Contraindicatii
 trombocitopenie dupa heparina
 alergie
 boli hemoragice sau cu potential de singerare
Controlul tratatamentului cu heparina  :
 APTT = Timpul de Tromboplastina Partial Activat
 Valori > 1,5 – 2N
 cel putin o data pe zi
 dozele se ajusteaza in functie de APTT
Doze si mod de administrare:
 Doze 500ui/kg/zi => pt 70Kg – 35000 ui/zi
 Mod administrare
 i.v. – la 4 ore => pt 70Kg – 5000ui x 6/zi
 perfuzie continua in 1l ser fiziologic
Antidotul heparinei = sulfatul de protamina: 1ml sulfat de protamina pt 1000 unitati heparina
Prezentare:
 fiole: 25.000 ui/5ml, 5.000ui/1ml(100 unitati de heparina = 1mg)
 gel – Lioton
 emulsie – Viatromb forte
Farmacocinetica  :
Absorbtie : este degradata digestiv => administrare iv. (bolus sau perfuzie) si sc. (nu im
pt. ca produce hematoame)
Distributie : se leaga de protinele plasmatice care ii pot reduce activitatea
 Metabolizare: captata si metabolizata de celulele endoteliale si mononucleare
Eliminare : renala
Heparine cu masa moleculara mica(HMMM):
- GM < 10 000
- produse prin fractionarea heparinei standard (heparine fractionate) prin depolimerizare

1. ENOXAPARINA (Clexane)
2. NADROPARINA (Fraxiparine)
3. REVIPARINA (Clivarin)
4. DALTEPARINA (Fragmin)
5. TIZAPARINA (Inohep)
Mecanism de actiune  :
 se leaga de antitrombina III => complex heparina-antitrombna III => inactiveaza
factorul X si aproape de loc factorul II
 activitate lor se exprima in unitati antifactor Xa (u AXA)
Efecte farmacologice  : efect anticoagulant prelungit = 16-18ore => administrare sc. la 12 ore sau la 24
ore (profilactic)
Indicatii
– Profilactic
1. tromboza venoasa profunda a membrelor
2. embolie pulmonara
– Curativ
1. tromboza venoasa profunda a membrelor
2. infarctul de miocard si angina instabila
Controlul tratatamentului cu heparine fractionate: nu este necesar pt ca prin inhibarea Xa nu se modifica
APTT
Reactii adverse  :
 Hemoragie - rara
 Trombocitopenie – rara – dupa 1 – 2 saptamini
Doze si mod administrare:
 Dozele difera de la un preparat la altul pentru ca si exprimarea lor se face diferit
 miligrame
 unitatii internationale
 Nu se administreaza intramuscular
  Se aministreaza subcutanat pe partea anterolaterala a abdomenului

2.Inhibitori direcți ai factorului X și ai trombinei:

XABANI:
Rivaroxaban (Xarelto) = inhibitor direct al factorului X: 1 cp(15mg) x2/zi timp de 3 saptamani, apoi
1cp(20mg)/zi
Apixaban(Eliquis)= inhibitor direct al factorului X: 1cp(2,5mg x2/zi)
Indicatii:
 Profilaxia emboliilor sistemice si AVC
 In interventii ortopedice pentru șold sau genunchi
 La pacientii cu fibrilatie atriala si mai multi factori de risc
Dabigatran (Pradaxa) = inhibitor direct al trombinei
– Alternativă la antivitaminele K
Indicații
 Profilaxia trombemboliilor
 după protezare șold și genunchi
 Fibrilatie atriala
Avantaje
 administrare orală şi eficienţă similară cu AVK
 fără necesitatea de a verifica periodic coagularea
 fără interacţiuni cu alte medicamente şi alimente
Dezavantajul = pretul de cost
Doze: 150mg x2/zi
Heparinoizii:
 sunt anticoagulante antifactor X
 NU contin heparina
 Indicatii: cand heparina este contraindicata(trombocitopenie la heparina)
Danaparoid (ORGARAN) = Glicozamina extrasă din intestinul de porc
 Inhibă preferențial Factorul Xa (mai puțin IIa)
 Nu conține fragmente de heparina și de aceea nu este considerat HMMM
 Este indicat ca anticoagulant în caz de trombocitopenie la heparine
  Durată de acțiune – 1 zi
Fondaparina (ARIXTRA) = pentazaharid de sinteză
 Inhibă selectiv factorul X prin activarea antitrombinei III
 Indicat în profilaxia emboliilor după intervențiile ortopedice pe membrul
inferior.

A. Anticoagulante care modifica sinteza factorilor coagularii

1. Antagonisti de vitamina K :
ACENOCUMAROLUL (Trombostop, Sintrom)
WARFARINA (Coumadin)
Alte denumiri ale antivitaminelor K :
 anticoagulante orale
 anticoagulante cumarinice
Mecanism de actiune:

o Vitamina K redusa este responsabila de sinteza factorilor coagularii II, VII, IX, X la
trecerea ei in forma oxidata => factorii coagularii dependenti de vit.K sunt sintetizati
numai in prezenta formei reduse=>Forma oxidata trece in forma redusa si o reface sub
actiunea epoxireductazai vitaminei K

o Anticoagulantele cumarinice intra in competitie cu vitamina K pentru epoxireductaza=>

se consuma epoxireductaza=> impiedica sinteza de vitamina K redusa=> nu se mai
sintetizeaza factorii coagularii II, VII, IX, X.
Caracteristici generale
 actiune numai in vivo
 actiune in administrare orala
 efectul anticoagulant
  se instaleaza lent – 24 -72ore
 durata 2-10 zile
Controlul tratamentului
 timp Quick ( activitatea protrombinica) = 25-30%
 INR (international normalised ratio) = 2 - 3 (N=1)
 in prima saptamina - zilnic
 lunar - in tratamentul cronic
Farmacocinetica: legarea de proteine + metabolizare in ficat => interactiuni medicamentoase
Indicatii:
 Tromboza venoasa profunda a membrelor
 Embolie pulmonara
 IMA
 Proteze valvulare
 Tulburari de ritm
Efecte adverse:
 hemoragie – antidot – vitamina K
 interactiuni medicamentoase
– Potentare actiune anticoagulanta: AINS
– Inhibitie actiune anticoagulanta – prin inductoare enzimatice care cresc
metabolizarea: alcool, barbiturice
Contraindicatii:
– sarcina – efect teratogen
– boli cu potential de singerare
Mod de administrare: urmeaza dupa tratamentul cu heparine peste care se suprapune 3 zile; doze de
acenocumarol (Trombostop 1cp=2mg) :
 Initial – 4mg/zi
 Apoi – 2mg /zi

MEDICATIA TROMBOLITICA:
STREPTOKINAZA
UROKINAZA
ALTEPLAZA (t-PA = activatorul tisular al plasminogenului)
ANISTREPLAZA (APSAC – anisoylated plasminogen streptokinase activator complex)
Mecanism de actiune: transformare a plasminogenului in plasmina (prin actiune directa sau indirecta)
Efecte farmacologice: tromboliza
 actiunea nu este selectiva pe fibrinogenul din cheag, ci si pe cel circulant
 TEREPIA PRECOCE ARE SUCCES
 FEREASTRA TERAPEUTICA = 2-6 ORE
 dupa acest interval cheagul devine rezistent la degradare
Indicatii
 IMA
 Embolia pulmonara
 Tromboza venoasa profunda
 Ocluzia arteriala periferica
Efecte adverse
 Hemoragii
 !!! Dizolvarea cheagului => => eliberare trombina => creste risc de tromboza
=>asociere cu antiagregante (aspirina) sau anticoagulant (heparina) => creste
riscul singerarilor
Contraindicatii: boli cu risc de singerare
Mod administrare: administrare iv pt. ca au au T/2 scurt
STREPTOKINAZA
Mecanism de actiune:
Caractere farmacologice  :
 obtinuta din culturi de streptococ beta-hemolitic C
 selectivitate mica pt fibrina din cheag
 are propietati antigenice => anticorpi antistreptochinaza => alergie + rezistenta
la streptokinaza => doze mari
 hipotensiune arteriala (pe linga hemoragie)
UROKINAZA
Caractere farmacologice
 obtinuta din culturi renale fetale
 activeaza direct plasminogenul
 mai putin activa pe fibrinogenul plasmatic
 nu este antigenica
 este mai scumpa
ALTEPLAZA (t-PA = activatorul tisular al plasminogenului)
Caractere farmacologice
 obtinuta prin inginerie genetica
 ACTIVITATE INTENSA PE FIBRINOGENUL DIN CHEAG si redusa pe cel plasmatic
 poate actiona si pe cheagurile vechi
 nu este antigenica
 mult mai scumpa
Recteplaza, tenecteplaza = derivați de t-PA obținuți prin inginerie genetică
ANISTREPLAZA ( APSAC - anisoylated plasminogen streptokinase activator complex)
Caractere farmacologice
 sintetizata in vitro pentru obtinerea complexului streptokinaza - alteplaza
 este antigenica
 ARE DURATA MAI LUNGA DE ACTIUNE – T/2 = 90 MIN
 IMA – indicatia de electie
MEDICATIA HEMOSTATICA:
Hemostatice locale
 Adrenalina
 Trombina: foarte scumpa
 Gelatina
Hemostatice generale
 Vitaminele K
 Sulfatul de protamina
 Carbazocroma
 EtamsiClat
 Acidul aminocaproic
 Acidul tranexamic
 Aprotinina