Curs 13 Farmaco

26.01.2011

MEDICATIA SANGELUI
-
Medicatia antiagreganta
-
Medicatia anticoagulanta
-
Medicatia trombolitica
-
Medicatia hemostatica

Notiuni de fiziologie a hemostazei si a fibrinolizei

-
Intre hemostaza si fibrinoliza exista un echilibru fiziologic

Hemostaza

I. Hemostaza primara
-
Timp parietal
-
Timp plachetar
II. Hemostaza secundara = coagularea

Hemostaza primara:

1. Timpul parietal
-
Lezarea vasului =>spasm => incetinirea sangerarii
2. Timpul plachetar
-
In aceasta etapa se formeaza TROMBUSUL ALB
a. Aderarea plachetara
b. Agregarea plachetara
 Agregare provizorie
 Agregare definitiva (metamorfoza vascoasa)

a.Aderarea plachetara:

- Lezarea vasului => dezvelire subendoteliala => plachetele vin in contact cu fibrele de colagen =>
aderare plachetara + eliberare ADP, factor 3 plachetar (F3), catecolamine

b.Agregarea plachetara

-> agregare provizorie = fixarea trombocitelor intre ele sub actiunea AMPc plachetar

-> agregare definitiva (metamorfoza vascoasa):

 Trombocitele se contracta sub actiunea miozinei si actinei

 Trombocitele emit pseudopode, se apropie si fuzioneaza definitiv sub actiunea trombinei
1
  Trombocitele expulzeaza produsi de sercetie cu activitate procoagulanta:
 PAF (factorul de activare plachetara)
 ATP
 ADP
 Serotonina
 Tromboxani
 Factorul 4 plachetar (factorul antiheparinic)

Rolul plachetelor in hemostaza:

-
Plachetele au pe suprafata lor:
a. Molecule de adeziune
b. Receptori care stimuleaza sau inhiba agregabilitatea

a.Moleculele de adeziune ale plachetelor:

 Glicoproteina IIb/IIIa
-
Are receptori pentru fibrinogen => permite fixarea plachetelor una de alta prin punti de
fibrinogen
-
Receptorii sunt activati de ADP extracelular, trombina, adrenalina

b.Receptorii de pe suprafata plachetelor

 Receptori care stimuleaza agregarea sunt pentru:

-
Trombina
-
Adrenalina – alfa2 adrenergici
-
ADP
-
Serotonina
-
PAF
-
TXA2
 Receptori care inhiba agregarea sunt pentru :
-
PGI2
-
Adenozina A2

Hemostaza secundara

Hemostaza secundara = coagularea

 Calea extrinseca
 Calea intrinseca
 Calea comuna

Calea extrinseca :

2
 -
Lezarea vasului => activare factor III al coagularii ( tromboplastina tisulara) => activare factor VII
al coagularii (proconvertina) => activare factor X (factor Stuart)

Calea intrinseca :
-
Lezarea vasului => activare factor XII al coagularii (factor Hageman) => activare factor XI ( PTA =
plasma tromboplastin antecedent) => activare factor IX (antihemofilic B = factor Christmas) =>
activare factor VIII (antihemofilic A) => activare factor X (factor Stuart)

Calea comuna :
-
Factorul X activat + factorul V activat + factorul 3 plachetar + Ca 2+
↓
Protrombina ------------------->trombina (factor II)
↓
Fibrinogen ----------->fibrina (factorul I)
= intrare trombus alb + inglobarea de hematii => TROMBUS ROSU
-
Factorul XIII determina stabilizarea fibrinei

Rolurile trombinei :

a. Rol in coagulare:
-
Activitate procoagulanta
 Transformarea fibrinogenului in fibrina
 Activarea factor XIII
 Activarea factor VIII
 Activarea factor V
-
Activitate anticoagulanta indirecta
 Impreuna cu trombomodulina – activeaza proteina C care impreuna cu proteina S
inactiveaza factorul V si VIII
b. Rol de mesager:
-
Activare plachetara => agregare + produsi de secretie
-
Activare endoteliala => eliberare de PGI2, endotelina , No, t-PA

Factorii anticoagulanti fiziologici:

-
Antitrombina III – neutralizeaza factorii IIa ( daca nu este fixat pe plachete ), Xa, IXa, XIa, XIIa
-
Proteina C
-
Proteina S

Fibrinoliza

I. Plasminogenul inactiv se transforma in plasmina activa

3
 II. Plasmina determina ruperea retelei de fibrina, desfacerea trombusului si eliberarea
produsilor dedegradare a fibrinei (PDF)

Factorii care controleaza activitatea plasminogenului – impiedica sau favorizeaza activitatea lui:

 PAI – inhibitorul plasmatic al activatorului plasminogenului

 t-PA – activatorul tisular al plasminogenului – este stimulat de trombina si depozitele de
fibrina
 alfa 2 antiplasmina – se leaga de plasmina circulanta covalent si o inactiveaza

MEDICATIA ANTIAGREGANTA
-
Aspirina
-
Ticlopidina (Ticlid)
-
Clopidogrelul (Plavix)
-
Dipiridamolul (Persantine )
-
Antagonisti ai receptorilor glicoproteici IIb/IIIA
 Abciximab (Reopro)
 Eptifibatide ( Integrilin)
 Tirofiban (Agrastat)

Aspirina

Mecanism de actiune antiagregant:

-
Inhiba ireversibil ciclooxigenaza (COX) plachetara si endoteliala
 => plachetele fiind lipsite de nucleu, nu mai sintetizeaza COX si nici TxA2 toata viata lor
de 7-10 zile => efect antiagregant definitiv
 => celulele endoteliale care secreta PGI2, care au normal efect antiagregant si care
contin nucleu, resintetizeaza COX => efectul agregant este temporar

Indicatii:
-
Profilaxia trombozelor arteriale
-
Profilaxia trombozelor la purtatorii de proteze valvulare

Doze:
-
50-100 mg/zi

Reactii adverse si contraindicatii:

-
Mai putine decat in cazul dozelor mari folosite in tratamentul durerii si in inflamatie
-
Atentie la ulcer si la sangerari
4
Ticlopidina (Ticlid)

Mecanism de actiune :
-
Inhiba expunerea si blocheaza receptorii IIb/IIIa plachetari prin inhibarea actiunii ADP =>
fibrinogenul nu se mai fixeaza pe plachete

Efecte farmacologice:
-
Inhibarea agregarii plachetare
-
Favorizarea degradarii trombusului plachetar
-
Antiaterosclerotic
-
Mareste deformabilitatea hematiilor

Indicatii:
-
Profilaxia trombozelor mai ales la pacientii cu stenturi coronariene

Doze:
-
250mg x 2/zi

Reactii adverse si contraindicatii:

-
Neutropenie, anemie, trombopenie => controlul hemogramei la 2 saptamani
-
Atentie la ulcer, sangerari, boli hepatice

Clopidogrelul (plavix)
-
Structura chimica apropiata de a ticlopidinei

Mecanism de actiune:
-
Inhiba expunerea si blocheaza receptorii IIb/IIIa plachetari prin inhibarea actiunii ADP =>
fibrinogenul nu se mai fixeaza pe plachete

Efecte farmacologice :
-
Nu se mai realizeaza agregarea plachetara

Indicatii:
-
Medicament de electie in profilaxia trmbozelor la pacientii cu stenuri arteriale

Doze:

5
 -
75mg/zi in doza unica
-
75mg clopidogrel = 250mg ticlopidina => tendinta de a inlocui ticlopidina

Reactii adverse si contraindicatii:

-
Fata de ticlopidina determina mai rar neutropenie
-
Atentie la ulcer, sangerari

Antagonisti ai receptorilor glicoproteici IIb/IIIA:

= anticorpi sau produsi de sinteza organica

-
Exemple :
 Abciximab (Reopro)
 Eptifibatide (Integrilin)
 Tirofiban (Agrastat)

Mecanism de actiune :
-
Blocarea receptorilor IIb/IIIa plachetari => fibrinogenul nu se mai fixeaza pe plachete

Efecte farmacologice :
-
Inhiba agregarea plachetara, dar rapid reversibil

Indicatii:
-
Profilaxia trombozelor coronariene postangioplastie percutana ( inainte cu 10 min de
angioplastie)
-
Sindroamele coronariene acute ( exceptie – infarctul de miocard transmural)

Mod de administrare :
-
Numai in mediul spitalicesc, intravenos
-
In asociere cu heparina si aspirina

Reactii adverse:
-
Risc mare de sangerare

MEDICATIA ANTICOAGULANTA
-
Heparina
-
Antagonisti de vitamina K

6
Heparina

= anticoagulant cu actiune rapida si scurta

-
Preparatele de heparina – extrase din intestinul de pors sau din plamanul bovinelor
 Heparina standard
 GM=20 000 – 40 000, in medie 15 000
 Heparine cu masa moleculara mica (HMMM)
 GM<10 000
 Produse prin fractionarea heparinei standard ( heparine fractionate) prin
depolimerizare

Mecanism de actiune :

Factorii anticoagulanti fiziologici:

-
Antitrombina III – neutralizeaza factorii IIa ( daca nu este fixat pe plachete ), Xa, IXa, XIa, XIIa
-
Proteina C
-
Proteina S

(mecanism de actiune)

 Se leaga de antitrombina III => complex heparina – antitrombina III=> inactiveaza fatorii
coagularii :
 II (protrombina) + X
 XII, XI, IX – mai putin intens
 !!! pentru inactivarea factorului II heparina trebuie sa se lege atat de factorul II cat si de
antitrombina III ( nu inactiveaza factorul II fixat pe plachete )
 !!! pentru inactivarea factorului X este suficienta legarea de factorul X => HMMM care nu se pot
lega de factorul II inactiveaza numai factorul X

Efecte farmacologice:
-
Efect anticoagulant imediat
 15 min – sange incoagulabil
 Revenirea coagularii : 4-8 ore ( pt o doza de 10 000 Ui la pecient de 70Kg -> T/2 = 1,5
ore)
-
Antiagregant – prin scadereaagregabilitatii induse de trombina

Indicatii:
-
Curativ:
1. Tromboza venoasa profunda a membrelor – de electie
2. Embolia pulmonara – de electie

7
 3. Infarctul de miocard si angina instabila in asociere cu aspirina
4. Ischemia acuta a membrelor inferioare
-
Profilactic
1. Tromboza venoasa profunda a membrelor
2. Embolie pulmonara

Reactii adverse:
-
Hemoragie – poate fi controlata usor pentru ca are T/2 scurt = 1,5ore pt o doza de 10 000 Ui
-
Hipersensibilitate
-
Trombocitopenie – grava, daca survine dupa o saptamana -> prin anticorpi antiplachetari

Contraindicatii:
-
Trombocitopenie dupa heparina
-
Alergie
-
Boli hemoragice sau cu potential de sangerare

Controlul tratamenului cu heparina :

 APTT = Timpul de Tronboplastina Partial Activat

-
Valori > 1,5 – 2 N
-
Cel putin o data pe zi
-
Dozele se ajusteaza in functie de APTT

Doze si mod de administrare:

 Doze 500ui/kg/zi => pt 70kg – 35 000ui/zi

 Mod de administrare :
-
i.v. – la 4 ore => pt 70kg – 5000ui x 6/zi
-
perfuzie continua in 1L ser fiziologic

Atidotul heparinei = sulfatul de protamina

 1ml sulfat de protamina pt 1000 unitati heparina

Prezentare:
-
Heparina
 Fiole : 25 000ui/ 5ml , 5000ui/1ml
8
  100 unitati de heparina =1mg
 Gel – Lioton
 Emulsie – Viatromb forte

Farmacocinetica:

 Absorbtie :
-
Este degradata digestiv => administrare iv (bolus sau perfuzie) si sc. ( nu im pt ca produce
hematoame)
 Distributie
-
Se leaga de proteinele plasmatice care ii pot reduce activitatea
 Metabolizare
-
Captata si metabolizata de celulele endoteliale si mononucleare
 Eliminare – renala

Heparine cu masa moleculara mica (HMMM)

 ENOXAPARINA (Clexane)

 NADROPARINA (Fraxiparine)

 REVIPARINA (Clivarin)

 DALTEPARINA (Fragmin)

 TIZAPARINA (Inohep)

-GM < 10 000

-produse prin fractionarea heparinei standard ( heparine fractionate) prin depolimerizare

Mecanism de actiune:

Se leaga de antitrombina III => complex heparina – antitrombina III => inactiveaza factorul X si
aproape deloc factorul II
-
Activitatea lor se exprima in unitati antifactor Xa

Efecte farmacologice:
-
Efect antocoagulant prelungit = 16-18 ore => administrare sc. La 12 ore sau la 24 ore
( profilactic)

Indicatii:
-
Profilactic
1. Tromboza venoasa profunda a membrelor
2. Embolie pulmonara
9
 -
Curativ
1. Tromboza venoasa profunda a membrelor
2. Infarctul de miocard si angina instabila

Controlul tratamentului cu heparine fractionate

-
Nu este necesar pt ca prin inhibarea Xa nu se modifica APTT

Reactii adverse:
-
Hemoragie – rara
-
Trombocitopenie – rara – dupa 1-2 saptamani

Doze si administrare:
-
Dozele difera de la un preparat la altul pentru ca si exprimarea lor se face diferit – miligrame/ui
-
Nu se administreaza intramuscular
-
Se administreaza subcutanat pe partea anterolaterala a abdomenului

Antagonisti de vitamina K

 ACENOCUMAROLUL (Trombostop, Sintrom)

 WARFARINA (Coumadin)

Alte denumiri ale vitaminelor K:

-
Anticoagulante orale
-
Anticoagulante cumarinice

Mecanism de actiune :
-
Vitamina K este responsabila de sinteza factorilor coagularii II,VII,IX,X la trecerea ei in forma
oxidata => factorii coagularii dependenti de vitamina K sunt sintetizati numai in prezenta formei
reduse
-
Forma oxidata trece in forma redusa si o reface sub actiunea apoxireductazei vitaminei K
-
Anticoagulantele cumarinice intra in competitie cu vitamina K pentru epoxireductaza ---> se
consuma epoxireductaza --->impiedica sinteza de vitamina K redusa ---> nu se mai sintetiseaza
factorii coagularii II,VII,IX,X

Caracteristici generale :

10
 -
Actiune numai in vitro
-
Actiune in administrare orala
-
Efectul anticoagulant : - se instaleaza lent – 24-72 ore si are o durata de 2-10 zile

Controlul tratamentului:
-
Timo Quick ( activitatea protrombinica) = 25-30 %
-
INR (international normalised ratio) = 2-3 (N=1)
-
In prima satamana – zilnic
-
Lunar – in tratamentul cronic

Farmacocinetica:
-
Legarea de proteine + metabolizare in ficat => interactiuni medicamentoase

Indicatii:
-
Tromboza venoasa profunda a membrelor
-
Embolie pulmonara
-
IMA
-
Proteze valvulare
-
Tulburari de ritm

Efecte adverse:
-
Hemoragie – antidot – vitamina K
-
Interactiuni medicamentoase:

 Potentare actiune anticoagulanta : AINS

 Inhibitie actiune anticoagulanta – prin inductoare enzimatice care cresc metabolizarea:

alcool, barbiturice

Contraindicatii:
-
Sarcina – efect teratogen
-
Boli cu potential de sangerare

11
Mod de administrare :
-
Urmeaza dupa tratamentul cu heparine peste care se suprapune 3 zile

Doze de acenocumarol (Trombostop 1cp = 2 mg):

-
Initial 4mg/zi
-
Apoi – 2mg/zi

MEDICATIA TROMBOLITICA

 STREPTOKINAZA

 UROKINAZA

 ALTEPLAZA (t-PA = activatorul tisular al plasminogenului)

 ANISTREPLAZA (APSAC – anisoylated plasminogen streptokinase activator complex)

Fibrinoliza

I. Plasminogenul inactiv se transforma in plasmina activa

II. Plasmina determina ruperea retelei de fibrina, desfacerea trombusului si eliberarea

produsilor de degradare a fibrinei (PDF)

Factorii fiziologici care controleaza activitatea plasminogenului – impiedica sau favorizeaza activarea lui :

 PAI – inhibitorul plasmatic al activatorului plasminogenului

 Alfa 2 antiplasma – se leaga de plasmina circulanta covalent si o inactiveaza

 t-PA – activatorul tisular al palsminogenului – este stimulat de trombina si depozitele de fibrina

Medicatia trombolitica :

Mecanism de actiune :
-
actiune directa sua indirecta de transformare a plasminogenului in plasmina

Efecte farmacologice :
-
TROMBOLIZA

 Actiunea nu este selectiva pe fibrinogenul din cheag, si pe cel circulant

12
  Terapia precoce are succes: Fereastra terapeutica = 2-6 ore, dupa acest interval cheagul
devine rezistent la degradare

Indicatii:
-
IMA
-
Embolia pulmonara
-
Tromboza venoasa profunda
-
Ocluzia arteriala periferica

Efecte adverse:
-
Hemoragii
-
!!! dizolvarea cheagului => eliberare trombina => creste risc de tromboza => asociere cu
antiagregante (aspirina) sau anticoagulant ( heparina) => creste riscul sangerarilor

Contraindicatii:
-
Boli cu risc de sangerare

Mod de administrare:
-
Administrare iv pt ca au T/2 scurt

STREPTOKINAZA :

Mecanism de actiune ( imagine )

Caractere farmacologice :
-
Obtinuta din culturi de streptococ beta hemolitic C
-
Selectivitate mica pt fibrina din cheag
-
Are proprietati antigenice => anticorpi antistreptokinaza => alergie + rezistenta la streptokinaza
=> doze mari
-
Hipotensiune arteriala ( pe langa hemoragie)

UROKINAZA

Caractere farmacologice :
-
Obtinuta din culturi renale fetale

13
 -
Activeaza direct plasminogenul
-
Mai putin activa pe fibrinogenul plasmatic
-
Nu este antigenica
-
Este mai scumpa

ALTEPLAZA (t-PA = activatorul tisular al plasminogenului)

Caractere farmacologice :
-
Obtinuta prin inginerie genetica
-
Activitate intensa pe fibrinogenul din cheag si redusa pe cel plasmatic
-
Poate actiona si pe cheagurile vechi
-
Nu este antigenica
-
Mult mai scumpa

ANISTREPLAZA (APSAC)

Caractere farmacologice :
-
Sintetizata in vitro pentru obtinerea complexului streptokinaza – alteplaza
-
Este antigenica
-
Are durata mai lunga de actiune = T/2 = 90 min
-
IMA – indicata de electie
-
Foarte scumpa

MEDICATIA HEMOSTATICA

 Hemostatice locale :
-
Adrenalina
-
Trombina
-
Gelatina

 Hemostatice generale:
-
Vitaminele K

14
-
Sulfatul de protamina
-
Carbazocroma
-
Etamsilat
-
Acidul aminocaproic
-
Acidul tranexamic
-
Aprotinina

15