V.
Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
V. TRATAMENTUL MEDICAMENTOS
ÎN BOLILE CARDIO-VASCULARE
I. Tratamentul antiplachetar
II. Tratamentul antitrombotic
A. Generalităţi
B.Tratamentul antitrombotic propriu-zis
III. Tratamentul trombolitic
A. Generalităţi
B. Drogurile trombolitice principale
C. Indicaţiile tratamentului trombolitic
D. Complicaţiile tratamentului trombolitic
IV. Nitraţii şi donorii de oxid nitric
A. Generalităţi
B. Tratamentul propriu-zis
V. Beta-blocanţii adrenergici
A. Generalităţi şi particularităţi de clasă
B. Clasificarea drogurilor beta-blocante
C. Tratamentul beta-blocant: concluzii
practice
VI. Diureticele
A. Generalităţi
B. Clasificarea diureticelor
VII. Inhibitorii enzimei de conversie ai
angiotensinei (IECA)
A. Generalităţi
B. Clasificarea şi indicaţiile clinice ale IECA
VIII. Inhibitorii angiotensinei II
A. Generalităţi
B. Indicaţiile clinice ale antagoniştilor AT1
IX. Alfa1-blocanţii
A. Generalităţi
B. Indicaţiile clinice ale alfa1-blocanţilor
X. Antagoniştii/blocanţii canalelor de calciu
(BCC)
A. Generalităţi
B. Blocanţii de calciu din prima generaţie
C. Blocanţii de calciu din a doua generaţie
D. Blocanţii de calciu din a treia generaţie
XI. Glicozidele cardiace şi alte droguri
inotrop-pozitive
A. Generalităţi
B. Digoxinul
C. Alte droguri inotrop-pozitive
XII. Tratamentul metabolic în bci
XIII. Reacţiile adverse posibile la drogurile
folosite în cardiologie
XIV. Iatrogeniile
Tratamentul medicamentos în bolile CV a
avansat semnificativ în ultimii ani, reuşind în
mod spectaculos să reducă mortalitatea în IMA,
să normalizeze valorile TA crescute fără să
modifice calitatea vieţii, să scadă nivelul lipidic
plasmatic crescut cu creşterea speranţei de
supravieţuire.
Tratamentul medicamentos va fi prezentat sub
forma claselor terapeutice:
I. TRATAMENTUL
ANTIPLACHETAR
Tratamentul antiplachetar este reprezentat de:
aspirină, trifusal, ticlopidină, clopidogrel şi inhibitorii
receptorului glicoproteinei plachetare IIb/IIIa (ex.
abciximab, tirofidan, eptifibatide/integrilin);
♥ aceste droguri previn aderarea plachetelor
sanghine la nivelul ariilor lezate ale peretelui
vascular arterial şi între ele, fapt crucial în
iniţierea formării cheagului, dar inhibă agregarea
plachetară şi degranularea plachetelor la diferite
nivele; aceste acţiuni benefice protejează împotriva
unui spectru larg de evenimente vasculare.
Înainte ca agregarea plachetară să se producă,
numeroasele căi posibile sunt activate prin
contactul fizic dintre plachete şi colagenul expus;
♥ există trei căi importante: acţiunea directă a
trombinei derivate din activarea protrombinei
circulante, activarea tromboxanului A2 (TxA2),
interacţiunea dintre adenozin-difosfat (ADP) şi
receptorul său membranar;
♥ aceste căi de activare au un mecanism final
comun care depinde de modificările receptorului
IIb/IIIa al glicoproteinei membranare (GP), de la
starea inactivă la starea activă, cu mare afinitate
pentru receptor;
! atenţie! fiecare plachetă are 50.000-100.000 GP
IIb/IIIa receptori pe suprafaţa sa.
Blocarea sau inhibarea activării plachetare se
poate realiza pe mai multe căi:
♥ blocarea ireversibilă a cyclo-oxygenazei-1 prin
aspirină, inhibarea producţiei de tromboxan A2;
♥ interferarea receptorului de ADP prin antagonistii
receptorului ADP-ului (clopidogrel şi
ticlopidină) cu acţiuni ireversibile şi dependente
de doza folosită;
♥ inhibarea agregării plachetare prin ADP se
însoţeşte de reducerea adeziunii plachetelor,
269
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
reducerea formării fibrinei şi a trombus-ului
arterial şi venos şi de proliferarea neo-intimală;
♥ este motivul pentru care antagoniştii
receptorului ADP-ului reprezintă, în prezent, o
importantă componentă a tratamentului
antitrombotic la bolnavii cu afecţiuni CV
aterotrombotice;
♥ blocarea directă a receptorilor activaţi IIb/IIIa de
GP prin injectarea lor, direct, iv.
1. Acidul acetil-salicilic, aspirina (ASA) acetilează
ireversibil prostaglandin-H-sintaza plachetară (PGH)
care este responsabilă de generarea PGH2,
precursor al tromboxanului A2 (TXA2), agent deosebit
de puternic agregant plachetar şi vasoconstrictor; în
acest mod, plachetele nu mai sintetizează noi
proteine, acţiunea PGH-sintazei plachetare este
abolită pentru întreaga viaţă naturală a plachetelor
(8-10 zile), producerea TXA2 pre-agregant este
oprită, efectul indirect antitrombotic este
realizat;
♥ acţiunea sa antiplachetară este mediată prin
inhibiţia ireversibilă a ciclo-oxigenazei (prostaglandin
G/H sintetază) plachetare, cu blocarea sintezei
thromboxanului A2; această enzimă converteşte
arahidonat-ul la prostaglandina G2 şi, în ultima
instanţă, se produc thromboxanul A2 şi
prostaglandina H2, situaţie în care tromboxanul
A2 este un inductor potent al ireversibilităţii
agregării plachetare;
♥ în general, formarea TXA2 seric este blocată de o
doză de ASA de 20-60 mg/zi, cu scăderea
agregării plachetare, fără afectarea sintezei de
prostaciclină;
♥ ISIS 2 a demonstrat beneficiul cert al ASA în IMA;
♥ pacienţii sub tratament cu ASA înregistrează o
reducere cu 33% a riscului de mortalitate prin
boli acute CV, în următoarele 5 săptămâni şi o
reducere cu 50% a reinfarctului nonfatal;
♥ prin prevenirea agregării plachetare la locul
stenozei coronariene, ASA previne tromboza şi
vasospasmul induse prin eliberarea de
tromboxan A2.
a. Aspirina este folosită în practica clinică de peste
200 ani şi are certe acţiuni inter-relate şi
dependente de doza folosită, realizând un defect
funcţional susţinut plachetar, asociat cu prelungirea
timpului de sângerare;
♥ efectul antiplachetar/antitrombotic este atins în
doze mai mici de 0,5-1 mg/Kg, efectul analgezic
şi antipiretic este obţinut cu doze de 5-10 mg/Kg,
iar pentru obţinerea efectului anti-inflamator,
dozele sunt mult mai mari, de 30-80-100 mg/Kg; în
doze de 100-300 mg/zi, reduce riscul evenimentelor
vasculare trombo-embolice cu cca. 25%;
♥ administrarea sa în prevenţia secundară a BCI
este demonstrată, dar în prevenţia primară rămâne
controversată, în primul rând datorită faptului că
reducerea potenţială a ratei de infarct poate fi
270
contrabalansată de creşterea riscului pentru
accidentele cerebro-vasculare;
♥ o singură doză de 165-325 mg de ASA inhibă
complet ciclo-oxigenaza; doza următoare de
75-325 mg/zi (doză medie/zi) asigură supresia
completă şi continuă a ciclo-oxigenazei;
♥ dozele mari de aspirină nu îmbunătăţesc
activitatea plachetară, dar pot produce efecte
toxice;
! atenţie! dozele mici de ASA determină un efect
complet antitrombotic în 2 zile, pe cînd acest
efect se manifestă în ore la dozele standard;
♥ aspirina are dezavantajul inhibiţiei nonselective
a tuturor isoformelor de ciclo-oxigenază, dezavantaj
la care se adaugă şi posibilitatea rezistenţei,
intoleranţei şi alergiei la aspirină;
♥ avantajul său major, atunci când este
administrată ca drog antitrombotic, cel puţin
faţă de drogurile anticoagulante orale, este lipsa
necesităţii de monitorizare de laborator a dozei
indicate şi riscul său mai mic pentru hemoragii.
b. Când ASA este administrată ca drog antiplachetar,
toxicitatea poate apare la nivel renal, GI şi la
nivelul sistemului coagulării, în funcţie de doză,
durată şi preparatul administrat:
♥ la bolnavul stabil, doza de ASA de 75 mg/zi nu
creşte frecvenţa efectelor adverse GI faţă de
placebo; contactul direct al ASA cu mucoasa
gastrică poate determina leziuni celulare, alături
de capacitatea ASA de a reduce nivelul gastric de
prostaglandină E2, cu proprietăţi citoprotective;
♥ dozele mai mari de 325 mg/zi pot creşte
frecvenţa sângerărilor GI, încât la bolnavii cu
risc hemoragic crescut ce primesc ASA, este
necesară profilaxia GI pentru ulceraţiile de
stres şi/sau administrarea ASA sub forma de
supozitoare sau formulări cu absorbţie enterică
(ex. Nuseals, Lilly), care, chiar dacă nu abolesc
riscul, reuşesc să minimalizeze efectele
secundare adverse (mai ales, la bolnavii cu
gastropareze sau ileus);
♥ ASA afectează într-o proporţie scăzută producerea
prostaglandinelor renale;
♥ acţiunea hemostatică a plachetelor este anihilată
de ASA, încât ASA se opreşte la toţi bolnavii cu
aspect clinic de hemoragie şi valoarea timpului de
sângerare se urmăreşte frecvent; normalizarea
timpului prelungit de sângerare secundar ASA
are loc la 5-10 zile după discontinuitatea sa; dacă
situaţia clinică cere normalizarea imediată a
funcţiei plachetare, transfuziile sunt necesare.
c. Dacă bolnavul este alergic sau prezintă CI la
ASA, aceasta se înlocuieşte cu ticlopidina;
! atenţie! ASA nu este recomandată ca drog de
primă linie în profilaxia TVP şi în trombo-
embolismul venos în mod curent, căci pare a fi
mai puţin efectivă faţă de mijloacele standard de
profilaxie în TVP şi în trombo-embolismul venos
(heparină sc., warfarină şi/sau mijloacele locale
de compresie).
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
d. Indicaţiile CV ale ASA sunt: IMA suspectat sau
cert, post-IM, API, AIT, AP stabilă, ISM silenţioasă,
prevenirea ocluziei coronariene post-bypass, post-
PTCA, FIA, post-AVC nonhemoragic, pacienţi peste
40 ani vârstă şi cu FR (DZ, HTA, anamneză
familială de tromboze precoce, hiperlipidemie,
fumători refractari, etc.), profilaxia trombo-
embolismului după operaţiile pe cord şi după
operaţiile vasculare periferice sau proceduri
interventionale (bypass, PTCA, şunturi AV la
pacienţii hemodializaţi, etc.), pacienţi peste 60 ani
fără FR, dar fără CI;
♥ avantajele de folosire ale ASA sunt determinate
de: efectul pe plachetele sanghine, pereţii vasculari,
stomac, rinichi, etc., efecte dependente de doză
şi durata sa de folosire; în plus, este efectivă în
tratamentul multor boli CV, este foarte ieftină;
♥ dezavantajele ASA sunt: risc de toxicitate GI şi
de complicaţii hemoragice, relatate de doză, risc
de accentuare a disfuncţiei funcţiei renale şi
hepatice, deja afectate;
♥ contraindicaţiile ASA sunt: ulcer peptic sângerând,
hemofilie, hipoprotrombinemie, trombocitopenie,
insuficienţă severă cardiacă, renală sau/şi hepatică,
sarcina după 36 săptămâni de gestaţie, lactaţie,
hipersensibilitatea la ASA sau alţi salicilaţi, etc.;
♥ în ICC, I.renală, calculi renali şi CH, este CI
folosirea formelor comerciale ce conţin sodiu
(ex. Alka-Seltzer);
♥ precauţii în folosirea ASA:
♥ se foloseşte cea mai mică doză posibilă în
astmul bronşic, bronhospasm şi gută (întîrzie
eliminarea urinară de acid uric, ca şi tiazidele)
şi dacă se observă o înrăutăţire de orice fel şi
grad, ASA se opreşte;
♥ necesită prudenţă, dacă se administrează ASA,
în: tulburările gastrice şi duodenale cronice,
deficienţa de glucoza-6-fosfat dehidrogenază,
hipersensibilitatea cunoscută la alte droguri
anti-inflamatorii, tratament concomitent cu
anticoagulante, sarcină în primul şi în al doilea
trimestru, etc.;
♥ în general, se folosesc doze mici şi în
administrare prelungită; dozele mari nu oferă o
protecţie semnificativă, dar cresc semnificativ
riscul de sângerare digestivă; în general, doza
optimă recomandată este de 60-80 mg/zi; în
general, doza optimă recomandată nu depăşeşte
325 mg/zi sau 325 mg/la 2 zile.
e. Interacţiunile cu alte droguri ale ASA:
♥ ASA creşte efectul terapeutic al anticoagulantelor,
riscul hemoragiei GI în tratamentul concurent cu
warfarina, corticoizi şi cu consumul de alcool,
creşte concentraţia plasmatică de digoxin,
barbiturice, litiu, efectul terapeutic al drogurilor
orale hipoglicemice din clasa sulfonureii şi al
insulinei, efectul terapeutic şi nedorit al DAINS,
fenitoinului şi metrotexatului, efectele antimicrobiene
ale sulfonamidelor, efectele triiodothyroninei, etc.;
♥ ASA sub formă de preparate cu absorbţie
intestinală are eficacitatea micşorată de tratamentul
concomitent cu antacide;
♥ ASA interferă cu efectele hemodinamice ale
IECA (mai ales în IC şi mai puţin în IMA);
♥ ASA inhibă efectul antagoniştilor de aldosteron
(ex. spironolactona, canreonate), diureticelor de
ansă (ex. furosemid), drogurilor antihipertensive,
agenţilor uricozurici (probenecid, sulfinpyrazon).
f. Tratamentul antiplachetar dual (ASA +
ticlopidină sau ASA + clopidogrel), cu sau fără
anticoagulante, pare să acorde un beneficiu
clinic superior faţă de monoterapie, cu fiecare
dintre aceste 3 droguri;
♥ beneficiu clinic este stabilit de numeroase studii
(ISAR, FANTASTIC, MATTIS, STARS,
CLASSICS, CREDO, etc.) şi este indicat la
pacienţii cu mai multe determinări aterosclerotice,
în cazul rezistenţei la ASA sau a complicaţiilor
ischemice în ciuda tratamentului de lungă durată
cu ASA, la pacienţii cu IC ce necesită tratament
de întreţinere cu IECA, la pacienţii cu BCI
avansată, chiar în ultimul stadiu sau după
implantarea de stent;
♥ beneficiul clinic este reprezentat de
prevenirea morţii vasculare, a IM şi a necesităţii
de revascularizaţie la bolnavii cu SCAI sau boli
cerebro-vasculare.
g. Meta-analiza „Antiplatelet Trialists’Collaboration”
(1994, 11 studii, 14754 pacienţi) subliniază necesitatea
administrării ASA la bolnavii cu risc crescut pentru boli
vasculare ocluzive şi evenimente vasculare, evaluează
reducerea semnificativ-statistic a evenimentelor vasculare
prin folosirea ASA, minim 1 an (IM nonfatal cu 1/3, AVC
nonfatal cu 1/3 şi moartea vasculară cu 1/6) şi
recomandă doze medii de ASA, dacă sunt tolerate,
indefinit în timp, la bolnavii cu risc crescut;
♥ în prezent, ASA este recunoscută drept o parte
esenţială a tratamentului în IMA şi cu cât este
administrată mai precoce, cu atât beneficiul său creşte;
în ISIS-2 (17187 bolnavi primesc ASA, streptochinază
sau amândouă sau placebo în primele 24 ore de la
debutul IMA suspectat), s-a demonstrat că ASA şi
streptokinaza reduc (cu 23%, iar streptokinaza cu
25%), mortalitatea vasculară în 5 săptămâni în
comparaţie cu placebo şi au efect aditiv benefic în
tratament asociat (reduc mortalitatea vasculară cu
42%); ASA în condiţiile reperfuziei, respectiv a lizei
cheagului în a. infarctată, reduce riscul re-ocluziei şi
reinfarctizarea cu 50%;
♥ combinaţia dozelor mici de ASA cu tratamentul
anticoagulant oral nu este mai efectivă decât ASA în
monoterapie, mai ales după IMA şi în absenţa altor boli
care ar indica anticoagularea orală (ex. FIA), etc.
Studiul HOT (18790 pacienţi hipertensivi, 16,4% dintre
ei cu AP sau IMV, sub tratament cu felodipină, 5-10 mg
zilnic şi/sau BB şi/sau BCC şi/sau hidroclorotiazidă,
urmăriţi în medie 3,8 ani) demonstrează scăderea
semnificativă a incidenţei evenimentelor CV majore,
respectiv IM, AVC fatal sau nonfatal, MSC de diferite alte
cauze;
♥ în particular, administrată la aceşti bolnavi, ASA 75 mg
zilnic versus placebo reduce riscul evenimentelor CV
271
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
majore cu 15% şi riscul numărului total de IM cu 36%,
fără modificarea incidenţei stroke-ului, dar cu creşterea
semnificativă a hemoragiilor serioase nonfatale, fără
creşterea numărului hemoragiilor fatale;
♥ este primul studiu care arată că prescrierea de ASA la
pacienţii hipertensivi cu valori TA bine controlate
terapeutic reduce semnificativ evenimentele CV majore
şi în special, numărul de infarcte fatale şi nonfatale,
fără creşterea numărului hemoragiilor fatale sau/şi a
accidentelor cerebro-vasculare, dar cu creşterea
costului pentru incidenţa crescută a hemoragiilor
nonfatale.
Studiul SAPAT („the Swedish Angina Pectoris Aspirin
Trial”, 2035 pacienţi, sotalol în asociere cu ASA, 75
mg/zi) arată că această asociere scade cu 34%
evenimentele primare CV, respectiv IM şi MSC şi reduce
cu 32% evenimentele vasculare secundare.
În „the Thrombosis Prevention Trial” (1998), 5085
bărbaţi, de vârstă între 45-69 ani (medie 57,5 ani) cu risc
crescut pentru dezvoltarea BCI (situaţi la vârful de
distribuţie al scorului de risc) sunt trataţi cu ASA SR, 75
mg/zi în monoterapie sau în combinaţie cu warfarină, 0,5-
12,5 mg/zi, medie 4,1 mg/zi, (asigurând un INR de 1,47)
versus warfarina şi placebo;
♥ se demonstrează: ASA, evenimentele ischemice scad
cu 20%, cele ischemice nonfatale cu 32% , că ASA nu
are efect în prevenirea evenimentelor fatale, a AVC-
ului şi a mortalităţii generale;
♥ când se foloseşte ASA + warfarina, reducerea
evenimentelor ischemice coronariene este de 34%, dar
creşte numărul accidentelor hemoragice şi cerebro-
vasculare fatale, deşi combinaţia previne de 12 ori mai
multe evenimente coronariene decât determină
accidente cerebro-vasculare;
♥ rezultatul este asemănător cu cel din „American
Physicians’study”, în care ASA nu scade numărul
evenimentelor fatale coronariene, însă reduce incidenţa
IM fatal, cu 65%;
♥ aceste studii, cât şi toate celelalte, susţin un punct
de vedere practic: tratamentul a 1000 subiecţi
cu risc crescut, cu ASA, pentru un an, va
preveni 3 accidente coronariene ischemice, iar
combinaţia aspirină + warfarină va preveni 5
asemenea accidente.
2. Trifusal-ul este un derivat tri-fluoridat al ASA, cu
un metabolit principal, HBT, cu eficacitate
asemănătoare cu ASA, ca agent antiplachetar în
API şi IMA, PTCA, post-bypass coronarian, b.
arteriale ocluzive periferice, b. cerebro-vasculare;
de fapt, este considerat ca o alternativă la ASA în
aceste b.; nu are activitate antiinflamatorie;
♥ acţiunea sa antiagregantă este selectivă împotriva
producerii de tromboxan A2, dar nu acţionează la
nivelul ciclo-oxigenazei;
♥ CI sunt asemănătoare aspirinei, riscul de sângerare
este mai mic, iar perioada de înjumătăţire este
lungă;
♥ doza uzuală este de 600-900 mg/zi.
3. Dipiridamolul are un net efect inhibitoriu pe
adeziunea nonplachetară la nivelul vasului sanghin,
dar un efect mic pe agregarea plachetară; inhibă,
însă, transportul adenozinei, conducând la dilataţie
coronariană, atunci când este folosit în testele de
stres (dipiridamol-thalium) din Cardiologia nucleară;
272
în doze terapeutice mari, inhibă agregarea
plachetară; doza clinică este de 300-600 mg/zi în 3-
4 doze divizate;
♥ deşi folosirea lui clinică este în declin, FDA
acceptă, în prezent, numai unele indicaţii
clinice; în asociere cu W, dipiridamolul este
indicat în valvele protezate şi/sau embolie în
antecedente, aducând unele avantaje clinice faţă
de W în monoterapie; folosirea lui clinică intră în
discuţie numai atunci când ASA este
contraindicată şi/sau există intoleranţă la folosirea
ei, deşi administrarea sa în monoterapie nu este
probată ca efectivă şi sigură;
♥ avantajele de folosire: sunt greu de definit şi de
delimitat faţă de alte droguri antiagregante;
♥ dezavantajele de folosire: la bolnavii cu AP şi
cu risc, mecanismul de furt sanghin coronarian
prin dipiridamol poate provoca dureri anginoase;
efectele secundare principale, respectiv hipoTA şi
vasodilataţia arterială, sunt mult mai importante
clinic, decât acţiunea sa terapeutică;
♥ CI dipiridamolului sunt practic absente.
4. Sulfinpyrazona deschide era tratamentului ce
inhibă funcţia plachetară (1965); în plus, are efect
uricozuric, motiv pentru care este aprobat de FDA
în USA în tratamentul artritei gutoase; în prezent,
este folosit ca antiagregant plachetar, numai atunci
când ASA este CI, mai ales în valvele biologice
protezate şi în combinaţie cu dipiridamolul; inhibă
reversibil şi competitiv PGH-sintaza (ASA o
inactivează); activitatea sa clinică este comparabilă
cu ASA, dar superioritatea sa nu a fost probată;
doza indicată este de 100-200 mg/zi şi doza se
poate creşte săptămânal, până la doza maximă de
600-800 mg/zi;
♥ avantajele de folosire sunt realizate de unele
proprietăţi: reduce consumul de plachete, creşte
pragul de apariţie al FIV;
♥ dezavantajele clinice sunt legate de multe şi
diferite evenimente adverse, mai ales atunci când
este administrată după ASA, deşi atunci când se
asociază cu ASA aduce mai nete beneficii clinice;
♥ contraindicaţii: ulcer peptic activ, discrazie
sanghină, boli hepatice şi renale, trombocitopenie;
5. Ticlopidina (Ticlid) (T) inhibă activarea
plachetară la un nivel diferit decât ASA şi în mod
ireversibil, respectiv agregarea plachetară indusă,
în primul rând, de adenozin-difosfat; este recunoscută
în reducerea vâscozităţii sanghine, probabil ca
rezultat al reducerii FB plasmatic şi al creşterii
deformării hematiilor;
♥ este indicată ca tratament antiplachetar în AIT,
după AVC, API şi b. vasculare periferice, fiind
recunoscută în reducerea evenimentelor
vasculare fatale şi nonfatale, din b. arteriale,
coronariene, cerebrale şi periferice; doza uzuală
este de 250 mg x 2/zi, oral, în timpul meselor
pentru minimalizarea intoleranţei gastro-
intestinale, creşterea absorbţiei şi creşterea
nivelului plasmatic;
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ la 0,5% din cazuri, neutropenia severă sau
agranulocitoză (posibil şi trombocitopenie şi
pancitopenie) pot apare, mai ales, în primele 3
luni de tratament; pentru acest motiv, se
monitorizează valoarea sanghină a HLG, respectiv
a numărului de leucocite, în această perioadă de
1-3 luni, pentru diagnosticul precoce al
neutrofiliei, situaţie clinică care mandatează
întreruperea tratamentului;
♥ avantajele T sunt: constituie un drog alternativ,
atunci când ASA este CI sau prost tolerată, este
modest-superior aspirinei la pacienţii negrii şi la
cei cu antecedente de AVC minor;
♥ dezavantajele T sunt: timpul întârziat al debutului
acţiunii îl face impropriu în tratamentul antiagregant
din IMA; în plus, se adaugă: riscul de neutropenie
şi agranulocitoza, preţ mult crescut, mai ales faţă
de ASA;
♥ contraindicaţiile T sunt: b. hematopoetice, ulcer
peptic activ, sângerare intracraniană, afectare
importantă renală şi hepatică.
6. Clopidogrelul (C) este o tienopiridină care
inhibă ireversibil agregarea plachetară prin legarea
selectivă de adenil-ciclaza cuplată la nivelul receptorilor
ADP-ului de pe suprafaţa plachetelor; după
administrarea orală, este rapid absorbit şi activ-
metabolizat în ficat, dar debutul acţiunii sale este
întârziat, deci nu este indicat de rutină în IMA şi
API; determină un risc mai scăzut faţă de ASA
pentru sângerările GI, pentru că cele două droguri
au mecanisme diferite de acţiune; efectele ASA pe
plachete sunt mai puţin specifice, iar C este un
antagonist specific al receptorului ADP-ului
plachetar, mai potent decât ticlopidina şi cu debut
mai rapid de acţiune, mai ales atunci când este
administrat în doza iniţială de încărcare de 300 mg
în prima zi de tratament.
Clopidogrelul face parte din grupul de
inhibitori ai receptorilor plachetari IIb/IIIa care
realizează o inhibiţie mai completă a agregării
plachetare faţă de cea obţinută prin ASA, inhibând
agregarea plachetară şi, în consecinţă, formarea
trombus-ului, acţionează la nivelul mecanismul
major al aterotrombozei;
♥ fiind unul dintre inhibitorii direcţi ai trombinei, nu
depinde de antitrombină pentru efectele sale
antitrombotice şi posedă abilitatea de a inactiva
trombina legată de fibrină;
♥ există un sinergism funcţional între antagonistii
receptorului ADP-ului şi aspirină, încât
combinaţia între ASA şi clopidogrel este clar-
superioară faţă de aceste două droguri
administrate separat;
♥ indicaţii: pentru reducerea evenimentelor majore
şi acute aterosclerotice (IM, AVC, moarte
vasculară) la bolnavii cu ateroscleroză
documentată prin boli acute/recente (AVC, IMA)
sau stabilite/cronice (boala arterială periferică);
nu se modifică dozele la vîrstnici sau în I.renală;
♥ efectele secundare sunt asemănătoare cu ASA,
dar săngerările sunt mai rare şi mai uşoare şi nu
apare o neutropenie semnificativă;
♥ CI: sângerările active, etc.
♥ studiul CAPRIE (19185 bolnavi, 1,62 ani durata medie
a studiului, clopidogrel 75 mg/zi versus aspirina 325
mg/zi la pacienţii cu risc crescut pentru evenimentele
ischemice şi evenimente aterotrombotice, care au avut
un AVC în ultimele 6 luni sau IMA recent în ultimele 35
zile sau au arteriopatie obliterantă simptomatică) a
demonstrat recent ca administrarea de durată a C-ului
în b. vasculare aterosclerotice scade cu 26% numărul
evenimentelor ischemice faţă de ASA, alături de
scăderea evenimentelor GI, mai ales a celor hemoragice
şi/sau a complicaţiilor hepato-toxice, etc.(dar cu creşterea
numărului de cazuri cu rash şi diaree); detailând, faţă
de aspirină, plavix-ul (clopidogrel) scade cu:
♥ 5,2% riscul de AVC, 19,2% riscul de IMA, 7,6%
riscul decesului vascular,
♥ 8,7% riscul tuturor evenimentelor vasculare
aterosclerotice;
♥ în plus, studiul a demonstrat că „ateroscleroza
este o condiţie clinică diseminată” şi că „riscul
evenimentelor ischemice secundare creşte în
paralel cu progresia bolii aterosclerotice”;
♥ studiul CLASSICS („Clopidogrel Aspirin Stent
International Cooperative Study”) a demonstrat
evoluţia bună a bolnavilor cu stent, care au primit
clopidogrel în doză iniţială de încărcare, drogul fiind
folosit pentru prevenirea evenimentelor trombotice
adverse; s-au folosit trei regimuri terapeutice
(clopidogrel 75 mg/zi, clopidogrel în doza de încărcare
în ziua precedentă stentării de 300 mg şi apoi, 75 mg/zi
şi ticlopidina 250 mg x 2/zi; la toţi bolnavii s-a
administrat ASA 325 mg/zi);
♥ doza zilnică optimă este de 75 mg/zi; poate fi
administrat alături de alte droguri, dar cu prudenţă
alături de unele droguri (ASA, W, H, trombolitice);
administrat iv. (modalitate de tratament încă în
investigaţii clinice) are un debut mai rapid de
acţiune, este mai efectiv antiagregant decât T, dar
mai toxic, etc.; înainte de o intervenţie chirurgicală
programată trebuie întrerupt cu 7 zile;
♥ studiul este primul studiul prospectiv privind
prevenţia secundară a accidentelor ischemice
majore (IMA, AVC ischemic şi moartea vasculară)
determinate de aterotromboză, boală definită drept
tromboza acută ce se produce în prezenţa unei
manifestări aterosclerotice pre-existente;
♥ studiul demonstrează că ateroscleroza este o
„condiţie diseminată”, iar riscul evenimentelor
ischemice secundare creşte în paralel cu
progresia bolii aterosclerotice.
7. Antagoniştii receptorului glicoproteinei IIb/IIIa
reprezintă un grup relativ-nou de droguri
inhibitorii plachetare care blochează calea finală a
agregării plachetare, respectiv legarea FB de
receptorul glicoproteinei/GP IIb/IIIa; în consecinţă,
blocada receptorului GP IIb/IIIa inhibă adeziunea
plachetară la nivelul plăcii fisurate sau rupte,
agregarea plachetară şi tromboza coronariană;
♥ datorită mecanismului lor de acţiune, se
sugerează, în prezent, că aceste droguri au un
beneficiu clinic cert, faţă de celelalte droguri
273
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
antiplachetare (ex. ASA şi ticlopidina), fapt atestat
de numeroasele trialuri clinice efectuate în ultimii
ani la peste 30.000 pacienţi cu BCI;
♥ aceste droguri mimează segmentul din molecula
de Fb care se leagă de receptorul glico-
proteinei IIb/IIIa de la suprafaţa trombocitelor,
receptorul fiind prezent, în mod normal, pe
suprafaţa plachetară în stare inactivă; ocupând
locurile specifice prin substanţe cu o structură
asemănătoare, aceşti antagonişti împiedică
formarea reţelei de Fb şi trombocite şi astfel,
împiedică agregarea plachetară;
♥ activarea plachetară conduce la o modificare
conformaţională care creşte afinitatea acestei GP
pentru Fb; fiecare moleculă de Fb este capabilă
să lege receptorii acestei GP de plachete;
agregarea plachetară se produce atunci când
plachetele sunt legate şi stabilizate între ele
printr-o reţea de molecule de Fb; această
derulare defineşte calea comună şi finală ale
agregării plachetelor, respectiv activarea receptorilor
GP IIb/IIIa.
Aceste droguri sunt reprezentate de: anticorpi
monoclonali (abciximab), peptide sintetice
(eptifibatide / integrelin) şi nonpeptide (tirofiban,
lamifiban, etc.);
♥ până în prezent, s-au obţinut rezultate
promiţătoare şi cost-efective cu abciximab
asociat cu heparină şi ASA la pacienţii cu risc
crescut şi cu diverse proceduri de revascularizaţie
miocardică;
♥ abciximab-ul şi celelalte droguri din această
clasă au dat rezultate la fel de promiţătoare şi
cost-efective în SCAI;
♥ riscul hemoragic sistemic şi trombocitopenia, deşi
mai rare, sunt complicaţiile majore şi posibile în
tratamentul cu aceste droguri; folosirea lor clinică
se cere monitorizată atent pentru a le reduce şi a
le trata prompt;
♥ în prezent, abciximab-ul şi integrilina au primit
aprobarea FDA-ului („the Food and Drug
Administration”) pentru folosire în intervenţiile
percutane de revascularizaţie şi în SCAI, iar
tirofibanul numai în SCAI.
7.1. Datele clinice acumulate în ultimii ani
sugerează că abciximab-ul ar fi un agent efectiv
antiplachetar, în bolus sau în perfuzie, timp de 12
ore, atunci când este administrat împreună cu ASA
şi H, la bolnavii cu risc crescut care vor fi
revascularizaţi (EPIC, „the Evaluation of 7E3 for the
Prevention of Ischaemic Complications”); riscul
crescut este desemnat de: angioplastie sau stent la
nivelul grafturilor venoase, a. coronariene relativ
mici, vase coronariene total ocluzate, API sau IMA;
♥ performanţa clinică superioară a abciximab-ului
este atribuită inhibiţiei mult mai prelungite şi
blocadei mult mai efective a receptorului alfa-
beta3 (vitronectin), receptor implicat în
proliferarea şi migrarea celulelor musculare
netede vasculare;
274
♥ numeroase studii au arătat aceleaşi rezultate
pozitive (EPILOG, the Evaluation în PTCA to
Improve Long-Term Outcome with Abciximab
Glycoprotein IIb/IIIa blockade, CAPTURE, the
Chimeric 7E3 Antiplatelet Therapy în Unstable
Refractory Angina, etc.);
♥ inhibă agregarea plachetară ce este maximă la 2
ore după administrarea în bolus, dar aceasta se
reintoarce la normal după 12 ore; acţiunea sa
este rapid inversată de transfuziile cu trombocite;
se administrează ca bolus iniţial, urmat de
perfuzie pentru maxim următoarele 24 ore sub
controlul frecvent al trombocitelor periferice, căci
există pericolul de trombocitopenie acută severă.
7.2. Studiul PURSUIT („the Platelet IIb/IIIa în
Unstable Angina: Receptor Suppression Using
Integrilin Therapy”) examinează diferenţele regionale
ale integrilinei (eptifibatide) asupra riscului de
deces la 30 zile sau de IMA non-fatal la bolnavii cu
SCAI, fără supradenivelarea persistentă a
segmentului ST, în America de Nord, America
Latină, Europa de Vest şi Europa de Est;
♥ studiul cuprinde 10948 bolnavi urmăriţi 30 zile,
bolnavi care se internează pentru durere toracică
ischemică apărută în ultimele 24 ore şi însoţită de
modificări trecătoare ST-T, compatibile cu ISM,
dar fără supradenivelarea persistentă a
segmentului ST sau cu valori crescute ale CK-
MB; se administrează în paralel ASA şi H iv. sau
sc., dar nu şi tratament fibrinolitic;
♥ studiul demonstrează potenţa drogului de a
reduce numărul deceselor de orice cauză şi
numărul IMA nonfatal la bolnavii cu SCAI şi fără
supradenivelarea persistentă a segmentului ST;
♥ alte efecte pozitive ale drogului, şi anume
îmbunătăţirea evoluţiei clinice prin reducerea
apariţiei evenimentului acut înainte de intervenţie,
dar şi reducerea frecvenţei infarctului peri-
procedură, cresc, dacă acesta este administrat
precoce, înainte şi imediat după PTCA;
♥ este deci, un inhibitor rapid al receptorului GP
IIb/IIIa care realizează o inhibiţie plachetară
rapidă; are o perioadă scurtă de înjumătăţire,
de 2-4 ore; este CI în I.renală severă
(creatinemie serică peste 4 mg/dl.).
♥ în prezent, este indicat în:
♥ SCAI: bolus de 180 microg/Kg iv., în 1-2’, apoi
imediat, perfuzie iv., 2 microg/Kg/min., pentru
48-72 ore;
♥ PTCA: bolus de 180 microg/Kg iv., în 1-2’, apoi
imediat, perfuzie iv., 2 microg/Kg/min., pentru
18-24 ore; la 10’ după primul bolus, al doilea
bolus de 180 microg/Kg iv., în 1-2’.
7.3. Tirofibanul este un antagonist nonpeptidic al
receptorului GP IIb/IIIa, nonimunogenic, cu mare
grad de selectivitate la nivelul receptorului Fb
plachetar, producând efectul acut la 5’ de la
administrare, efectele fiind reversibile după 4-6 ore;
♥ se pare că este mai efectiv decât H în reducerea
evenimentelor acute ischemice prin administrare
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare

în perfuzie şi deschide calea tratamentului acut
iv. în SCAI prin inhibitorii GP IIb/IIIa cu acţiune
scurtă, pentru stabilizarea de urgenţă a
pacientului, care ulterior va fi tratat cronic cu
droguri orale;
♥ este indicat pentru prevenirea IMA la pacienţii cu
API sau IMA nonQ, care au prezentat ultimul
episod anginos în urmă cu 12 ore şi au modificări
EKG şi/sau enzime cardiace crescute;
♥ se foloseşte alături de ASA şi H standard, sub
monitorizarea numărului de trombocite, nivelului
Hb. şi a hematocritului;
♥ doza iniţială în perfuzie este de 0,4
microg/Kg/min., pentru 30 minute, iar perfuzia de
menţinere este de 0,1 microg/Kg/ min.;
♥ studiile efectuate pe un număr impresionant de
cazuri susţin aceste beneficii (RESTORE, PRISM
şi PRISM-PLUS);
♥ este CI în: AVC în ultimele 30 zile sau
antecedente de AVC hemoragic, afecţiuni
intracraniene sub risc hemoragic (neoplasm,
malformaţie arterio-venoasă, anevrism),
hemoragii digestive active sau recente (30 zile),
HTA malignă, suspiciune de DAO, pericardita
acută, retinopatia hemoragică, traumatism fizic
sever, RCP în ultimele 2 săptămîni sau intervenţii
chirurgicale majore în ultimele 6 săptămîni,
trombocitopenie (sub 100000/mm3), afectarea
7.6. Indicatorii de risc crescut din SCAI care
mandatează folosirea antagoniştilor GP IIb/IIIa
sunt:
♥ ISM recurentă, cu: durere toracică recurentă,
modificări dinamice ale segmentului ST (sub-
sau supradenivelare),
♥ nivelul crescut al troponinelor cardiace,
♥ instabilitatea hemodinamică,
♥ AC majore: TV repetitivă, FIV,
♥ AP precoce post-infarct;
♥ strategii suplimentare în SCAI:
♥ identificarea rapidă a pacienţilor cu risc crescut,
încât tratamentul cu inhibitorii GP IIb/IIIa se va
începe de maximă urgenţă, administrându-se
concomitent ASA şi heparină;
♥ angiografia coronariană trebuie efectuată cît
mai curînd la pacienţii cu risc crescut;
♥ dacă se decide efectuarea PTCA, tratamentul
cu inhibitorii GP IIb/IIIa se continuă pînă la
minim 12-24 ore după intervenţie, etc.
7.7. In loc de concluzii, prezentăm recomandările
ESC/2000 privind nivelul de evidenţă al
opţiunilor terapeutice în SCAI în „era” în care
primează revascularizarea miocardică precoce şi
susţinută, pentru obţinerea rezultatelor optime,
imediate şi pe termen lung:

IMA. deces
prevenirea

riscului de
precoce şi
funcţiei plachetare, tulburări de coagulare (INR
reducerea

reducerea
precoce a

precoce a
tratament

beneficiu

beneficiu
tardiv cu
IM, MSC

susţinut
peste 1,5, în absenţa unui drog anticoagulant),
ISM

I.hepatică severă, etc.;

♥ se recomandă abţinerea de la acest drog în
timpul sarcinei; pot exista efecte adverse asupra
sugarului alăptat, încît se impune maximă BB A B B B
prudenţă (oprirea alăptării, administrarea sau nu Nitraţi C - - -
a drogului, în funcţie de importanţa drogului BCC B B - -
pentru evoluţia mamei); ASA - A A A
♥ dozele se micşorează dacă clearence-ul la GP IIb/IIIa A A A A
creatinină este sub 30 ml/min, se administrează Heparină
nefracţionată
C B - -
sub controlul numărului de trombocite, se opreşte
dacă trombocitele scad sub 100000. Heparină
fracţionată
A A A C
7.4. Lamifibanul este un inhibitor sintetic al
receptorului GP IIb/IIIa, înalt selectiv, cu perioadă Antitrobinice
specifice
- A A -
de înjumătăţire de 4 ore şi făcut cunoscut de studiul
Revasculariz. C B B B
PARAGON A („the Reduction of Acute Coronary
Syndrome Events in a Global Organization
Network”).
7.5. Antagoniştii receptorului glicoproteinei II. TRATAMENTUL
IIb/IIIa se pot administra alături de ASA şi de ANTITROMBOTIC
heparina standard sau, mai frecvent, alături de HGMM;
♥ având acţiuni diferite, produc efecte sinergice;
aceste asocieri medicamentoase par a aduce un
A. GENERALITĂŢI
net beneficiu evoluţiei pacienţilor cu SCAI, mai
ales fără supradenivelarea segmentului ST, dar 1. Tratamentul antitrombotic, alături de cel
cu risc mare pentru IMA; trombolitic, este frecvent administrat în practica
♥ deşi blochează calea finală a agregării
medicală şi mai ales, în condiţiile Cardiologiei de
plachetare, antagoniştii GP IIb/IIIa nu previn urgenţă în CCU, în încercarea scăderii
agregarea plachetară, secreţia produşilor de semnificative a evenimentelor şi a mortalităţii prin
degradare plachetară, efectele inflamatorii ale complicaţiile vasculare; în ultimii ani, dezvoltarea
activării trombinei, etc. (T.V.1). HGMM a revoluţionat patologia trombotică şi
embolică; în acelaşi context, numeroase trialuri
275
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
clinice au evidenţiat scăderea incidenţei AVC la
bolnavii cu FIA nonvalvulară sub tratament cu
anticoagulante orale, şi mai ales, creşterea
supravieţuirii în IMA tratat cu droguri trombolitice.
Dacă cu mulţi ani în urmă, Virchow atrăgea
atenţia asupra tulburărilor principale ce predispun la
tromboză (respectiv leziunea endotelială, reologia
anormală a fluxului sanghin la locul stenozelor
vasculare, respectiv staza sanghină şi hipercoagu-
labilitatea), în prezent trombo-embolismul sistemic
a definit o realitate clinică; majoritatea embolilor
sistemici sunt originari din inimă şi AO aterosclerotică:
85% din trombo-embolii arteriali de origine cardiacă
dau complicaţii neurologice şi retiniene, 50% dintre
aceşti emboli realizează leziuni neurologice
permanente, iar 10% conduc la boli neurologice
fatale; în consecinţă, sechelele trombo-embolismului
cardiac sunt extrem de severe, încât identificarea
bolnavilor cu risc crescut care beneficiază de
aplicarea metodelor de prevenire primară devine
imperioasă (T.V.2).
Tratamentul antitrombotic modern pentru
SCAI se bazează pe evidenţa clinică a rupturii
şi/sau a eroziunii suprafeţei plăcii vulnerabile,
moment/momente ce iniţiază o multitudine de
evenimente, culminând cu formarea trombus-ului la
nivelul vasului incriminat;
♥ atunci când conţinutul plăcii vulnerabile este
expus la torentul sanghin, plachetele sanghine
aderă la nivelul matricei subendoteliale,
eliberează ADP şi tromboxanul A2 şi generarea
de trombină este, astfel, amplificată; ca rezultat,
agregarea plachetară începe, cascada coagulării
este activată, etc.;
♥ trombina (factor IIa) are rol pivotant în acest
proces prin acţiunile sale extensive
procoagulante şi protrombotice, fiind unul dintre
agenţii responsabili de acţionarea şi agregarea
plachetelor, căci:
♥ catalizează transformarea Fb solubil în
monomeri de fibrină, activează factorul XIII
pentru a produce fibrina, activează factorii V şi
VIII pentru formarea cheagului;
♥ la nivelul unui endoteliu vascular bolnav,
susţine eliberarea endotelinei-1
vasoconstrictoare;
♥ potenţează efectele proliferative ale factorilor
de creştere, fiind unul dintre mediatorii
principali ai acţiunii de proliferare precoce a
celulelor musculare netede după lezarea
arterială;
♥ în prezent, sunt numeroase date care susţin
că formarea trombus-ului poate fi prevenită
prin inactivarea trombinei, în mod direct sau
indirect, la nivelul diferitelor etape ale
coagulării, etape intrinseci şi extrinseci.
2. Embolii cardiogenici determină 15-30% din
toate cazurile de AVC ischemic; trombii intra-
cardiaci apar în condiţiile patologice în care există
leziuni ale endocardului valvular sau parietal care
276
se asociază cu staza, iar tromboza intra-cardiacă
este dominată de activarea procesului de coagulare;
♥ trombii apar pe valvele native patologice, pe
protezele valvulare sau/şi în zonele de liză ale
endocardului parietal ventricular (ex. IMA antero-
apical sau unele forme de CMP restrictive); există
şi numeroase condiţii asociate, de exemplu cele
reprezentate de dilataţia cavitară atrială (din FIA,
cu sau fără valvulopatie mitrală) sau/şi ventriculară
(ex. anevrism post-infarct); anticoagulantele sunt
eficiente în acest tip de tromboză, în tratament
profilactic şi curativ;
♥ trombii intracavitari sunt, în general, asimptomatici,
ei manifestându-se prin obstrucţia fluxului
intracardiac, numai în condiţii excepţionale, atunci
când sunt extrem de voluminoşi; mai frecvent,
însă, apar embolii sistemice, dintre care AVC-ul
embolic este cel mai redutabil;
♥ AVC care evoluează cu hemianopsie fără
hemipareză, afazie pură Wernicke sau apraxie
ideo-motorie, etc. este foarte probabil embolic ca
origine; după un AVC cardio-embolic, clinicianul
este pus în faţa unei decizii extrem de dificile:
♥ prevenirea embolismului recurent cu riscul
hemoragic al tratamentului anticoagulant, sau
♥ administrarea tratamentului anticoagulant
pentru a preveni hemoragia, cu riscul
recurenţei embolice (T.V.3).
3. Embolii noncerebrali sunt localizaţi, cel mai
frecvent, periferic, la nivelul membrelor inferioare,
circulaţiei coronariene şi la nivel visceral;
caracterele clinice ale embolismului extremităţilor
inferioare depind de mărimea embolus-ului şi
calitatea circulaţiei colaterale locale;
♥ 85% dintre embolii extremităţilor inferioare, au
originea cardiacă şi 50% dintre ei, produc ocluzia
segmentul arterial ilio-femural; sursele
noncardiace sunt reprezentate de: anevrisme
arteriale, placi aterosclerotice aortice, mai ales
când sunt ulcerate, operaţii vasculare recente,
emboli paradoxali, etc.; tratamentul standard,
anticoagulant cu heparină se impune, alături de
embolectomia chirurgicală sau extracţia
cheagului pe cateter Fogarty; tratamentul local,
periferic, trombolitic poate fi salutar în obţinerea
reperfuziei, mai ales atunci când obstrucţia apare
la nivelul paturilor vasculare mai puţin accesibile
chirurgical, dar predispune la sângerări locale;
♥ embolii coronarieni pot explica unele condiţii
clinice particulare de apariţie a IMA transmural,
focal: post partum, FIA, proteze valvulare, EI,
malignitate, mixom AS, endocardită trombotică
nonbacterială, aortite, etc.; LAD este afectată de
3-4 ori mai frecvent faţă de toate celelalte artere
coronare; tratamentul trombolitic este eficace;
când embolismul septic coronarian complică
endocardita pe valve native, tratamentul
trombolitic poate conduce la sângerare
intracraniană, datorită prezenţei anevrismelor
micotice, încât tratamentul se particularizează cu
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
mare atenţie (ex. angioplastia primară poate
conduce la formarea unui anevrism a a. coronare);
♥ embolii mezenterici sunt mai rari; ocluzia
arterială acută splahnică embolică rezultă tipic din
emboli originari din inimă sau AO aterosclerotică,
mai ales la vârstnici cu mai multe boli asociate şi
se manifestă nonspecific (durere, greţuri,
vărsături, sângerare GI, leucocitoză, creşterea
amilazemiei, acidoza metabolică, creşterea
fosfocreatinkinazei, etc.); diagnosticul cert se obţine
prin laparatomie; tratamentul chirurgical depinde
de extinderea compromiterii vasculare; la tineri, se
preferă embolectomia sau/şi revascularizaţia, la
vârstnici, rezecţia locală;
♥ embolismul paradoxal rezultă din trecerea unui
embolus din circulaţia venoasă printr-un şunt
dreapta-stânga spre circulaţia arterială, iar
diagnosticul se realizează prin următorii
„paşi”: prezenţa trombozei în circulaţia venoasă,
demonstrarea comunicaţiei dreapta-stânga între
circulaţia venoasă şi arterială, producerea clinică
efectivă a embolismului sistemic, demonstrarea la
un punct al ciclului cardiac a gradientului de
presiune ce susţine şuntul dreapta-stânga, la
nivelul comunicaţiei între circulaţii;
♥ diagnosticul diferenţial între embolismul arterial
concurent şi tromboza venoasă se realizează
cu: embolismul paradoxal, trombi din VS şi VD,
mixom bi-atrial, boli ale VM sau VT, IM
complicat cu tromboză ventriculară şi IC, boli
congenitale cianotice, etc.; tratamentul este
specific cauzei detectate [chirurgical,
anticoagulant oral (IP de 1,5 - 2 peste valoarea
de control şi/sau INR=3-4)], când se asociază
cu HTP, pentru reducerea complicaţiilor
trombo-embolice;
♥ prezenţa cianozei la aceste cazuri este
considerată factor de risc pentru tromboză şi
creşte necesitatea tratamentului profilactic
antitrombotic riguros.
4. Trombii ventriculari (IM, anevrism de VS,
CMPD):
4.1. Tromboza murală VS este o cauză frecventă a
embolizării sistemice acute post-IM, iar tratamentul
antitrombotic preventiv şi corect, deci controlat
biologic frecvent, scade semnificativ acest risc:
♥ trombii murali apar în cca. 20% din toate
infarctele, în cca. 60% dintre infarctele anterior-
întinse cu implicarea apexului VS şi cu valori
extrem de mari a fosfocreatinkinazei (peste 2000
UI/L.); apar în 5% dintre infarctele inferioare; 95%
dintre toţi trombii murali apar în IMA anterior ce
se extinde la regiunea apicală VS;
♥ patogeneza lor este legată de asocierea dintre
leziunea endocardică endotelială şi staza locală,
mai ales cea adiacentă segmentelor akinetice şi
diskinetice miocardice;
♥ condiţiile favorizante sunt:
♥ leziunea endotelială endocardică, staza, stare de
hipercoagulabilitate (frecvent observată după
IMA), tromb rezidual ventricular intens trombogenic
(trombina legată de fibrina activă enzimatic), etc.;
♥ riscul maxim de embolism este în prima
săptămână post-infarct şi creşte în funcţie de
numeroşi factori individuali, dintre care cei mai
importanţi, sunt:
♥ mărimea zonei de infarct, depresia funcţiei VS,
co-existenţa FIA: mobilitatea şi protuberanţa
trombus-ului spre cavitatea VS, trombus-ul
localizat adiacent de segmentele ventriculare
hiperkinetice, etc.;
♥ embolismul este de două ori mai frecvent decât
evidenţierea lor echografică şi numai cca. 10%
dintre bolnavii cu trombi murali detectaţi
echografic au experienţa unui embolism sistemic;
25% dintre trombi apar în primele 24 ore post-
infarct, dar nu se mai pot detecta echografic după
1-3 luni de tratament anticoagulant;
♥ în absenţa tratamentului anticoagulant, AVC
apare în 1-3% dintre toate cazurile de IMA, în 2-
6% din cazurile de IMA anterior şi 10-20% dintre
cazurile de IMA larg antero-apical; riscul cel mai
mare pentru AVC este în primele 3 luni după IMA
şi scade apoi brusc, dacă nu există disfuncţie
severă de VS, ICC şi FIA; studiile clinice au
demonstrat că tratamentul trombolitic, H şi
tratamentul anticoagulant oral în IMA scad
embolismul cerebral de la 3% la 1%, ca şi riscul
şi incidenţa embolismului arterial noncerebral;
♥ chiar în absenţa confirmării echografice, în IMA
anterior întins sau IMA inferior extins ce implică
apexul VS, se administrează de urgenţă
heparina iv., urmată de perfuzie de H, în doze
capabile să menţină APTT de 1,5-2 ori peste
valoarea de control; simultan se începe tratamentul
oral anticoagulant care se menţine minim 3 zile
alături de H, pentru depleţia completă a factorilor
de coagulare dependenţi de vitamina K; apoi, se
continuă numai tratamentul anticoagulant oral de
intensitate medie (INR=2,5-3,5, apoi 2-3) pentru
3-6 luni, după care se opreşte, dacă nu există:
ICC, FIA şi disfuncţie extensivă de VS; dacă
aceste situaţii patologice persistă, warfarina se
continuă indefinit; tratamentul fibrinolitic nu este
indicat în caz de tromb de VS în IM.
4.2. Anevrismul VS este locul trombus-ului mural şi
apare frecvent în primele 3 luni post-IM (48-95% din
cazurile chirurgicale de anevrismectomie); după 3
luni post-IM, embolismul manifest clinic este
infrecvent (0,35/100 pacient/an), căci este demonstrat
faptul că trombii intra-anevrismali se formează în
perioada acută a IMA, după care persistă, se
organizează şi se re-endotelizează, devenind aderenţi
în sacul anevrismal noncontractil, deci nu vin în
contact cu circulaţia propriu-zisă; din aceste motive,
anticoagularea este indicată 3 luni şi nu mai mult;
dar, la cazurile la care se poate demonstra
anevrismul cronic de VS, embolismul arterial cronic,
disfuncţia severă de VS cu FE < 35%, FIA cronică
277
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
şi ICC, tratamentul anticoagulant este continuat
indefinit.
4.3. CMPD se însoţeşte extrem de frecvent (30-
50% din cazurile studiate postmortem, 36-40% din
cazurile studiate echografic, 10-25% din cazurile
diagnosticate clinic) de trombi murali intracavitari,
mai ales când FIA cronică, ICC şi imobilizarea
prelungită la pat co-există; datorită alteraţiilor
cronice ale caracterului fluxului sanghin
intraventricular şi stazei, riscul trombo-embolic este
continuu, încât tratamentul anticoagulant este,
practic, indefinit (TP de 1,5-2 ori peste valoarea de
control şi/sau INR=2-3) (T.V.4).
5. Trombii atriali (bolile VM, FIA nonvalvulară,
etc.):
5.1. Bolile reumatismale ale VM se însoţesc
frecvent de embolismul acut, atunci când nu există
tratament anticoagulant cronic (1-5%/an), mai ales
la bolnavii cu leziuni mixte mitrale (SM+RM) şi cu
RM cu severitate în creştere;
♥ trombii au cea mai frecventă origine în
urechiuşa AS, iar FIA creşte riscul de embolism
de 6-18 ori în prezenţa bolii mitrale reumatismale;
alţi factori posibili pot fi diverşi, dar riscul lor
creşte, atunci când sunt asociaţi cu FIA
(antecedente de embolism, vârstă înaintată, DC
redus, AS mărit mult de volum, calcificarea VM,
etc.);
! atenţie! embolismul poate apare chiar la gradele
minore de afectare valvulară, inclusiv la pacienţii
asimptomatici; embolismul recurent apare frecvent
în următoarele 6 luni (30-65% din cazuri), cu
mortalitate net crescută faţă de primul episod;
♥ riscul este net crescut la debutul FIA, încât
„sarcina medicului este să anticipeze momentul
intrării în FIA şi să înceapă tratamentul anticoagulant
înainte de apariţia FIA” (deci în RS, când AS
echografic depăşeşte 50 mm); dacă boala
reumatismală este nesemnificativă din punct de
vedere hemodinamic, tratamentul anticoagulant
se administrează, doar dacă sunt alţi factori de
risc pentru trombo-embolism;
♥ ASA 325 mg/zi este indicată în cazurile
contraindicate pentru W; bolnavii cu SM, RM,
leziuni mixte şi FIA au risc net crescut pentru
trombo-embolism, motiv pentru care tratamentul
anticoagulant este indicat; la cazurile cu
embolism recurent, în ciuda tratamentului cu W,
aceasta se combină cu mici doze de ASA, 80-160
mg/zi.
5.2. S. PVM se asociază cu AVC prin embolism, ca
rezultat al unor mecanisme multiple: RM severă prin
endocardita trombotică nonbacteriană fibrinoasă,
denudarea endotelială a VM cu formarea secundară
a trombilor fibrinari valvulari, tromboza parietală
atrială dată de RM;
♥ riscul embolic din S.PVM este dat de
severitatea prolapsului propriu-zis şi de gradul
RM, dar tratamentul antitrombotic profilactic de
rutină nu este agreat, căci riscul embolic este
278
mic, atunci când nu sunt şi alţi FR (FIA cronică
şi/sau paroxistică, AS > 55 mm, ICC sau
disfuncţie severă de VS, antecedente de
embolie sistemică);
♥ atunci când există un eveniment ischemic
moderat sau/şi trecător la un bolnav cu
S.PVM, este indicată anticoagularea orală
pentru 3-6 luni, timp în care se caută alte cauze
posibile pentru ischemia cerebrală; dacă nu se
găsesc alte cauze şi FR embolic sunt prezenţi,
bolnavii trebuie trataţi cu ASA 80-325 mg/zi
sau/şi W (INR=2-3) (T.V.5).
5.3. Calcificarea inelului mitral apare în SM, RM,
SAO calcificată, tulburări de conducere, AC,
endocardite, etc., iar evenimentele embolice apar
cu sau fără FIA; tratamentul se fixează în funcţie de
leziunile asociate, leziuni stenotice, regurgitante,
FIA sau embolism recurent, etc.
5.4. Bolile VAO asociază rar leziuni trombo-
embolice, dacă nu se asociază alte boli
concomitente (bolile VM, EI sau FIA concomitentă);
predomină embolii calcificaţi care pot conduce chiar
la orbiri mono-oculare permanente sau tranzitorii,
ca rezultat al implicării directe a a. retiniene, dar
care sunt frecvent estompaţi de intensitatea
simptomelor neurologice trecătoare datorită AC şi
hemodinamicii alterate datorate leziunii aortice; fiind
un risc mic de embolism, atât în SAO cât şi în RAO,
tratamentul anticoagulant nu este indicat, înafara
cazurilor în care există alţi FR pentru embolism;
recurenţa embolilor calcificaţi mandatează protezarea
valvulară aortică.
5.5. FIA nonvalvulară este cea mai frecventă
tulburare cardiacă care predispune la embolismul
cardiac şi este cauza AVC cardio-embolic în 45%
din cazuri, respectiv 25-35% din bolnavii cu FIA
nonvalvulară; în absenţa tratamentului anticoagulant,
riscul de AVC este de 5% pe an şi acest risc creşte,
atunci când co-există: vârsta peste 60 ani, boli
valvulare mitrale coexistente, AS > 50 mm (Echo-
M), contrast spontan atrial, funcţia VS scăzută,
proteză valvulară mecanică, trombo-embolism în
ultimii 2 ani, HTA, RM, ICC, BCI, etc.;
♥ riscul de AVC este scăzut, atunci când există
numai FIA la bolnavii sub 60 ani vârstă, fără alte
semne şi simptome, fără anamneză de boli CV şi
cord normal structural echografic („lone FIA”);
♥ rezultatele cercetărilor clinice în tratamentul
anticoagulant din FIA nonvalvulară sunt: riscul
AVC-ului în FIA nonvalvulară scade cu 2% pe an
prin tratamentul anticoagulant, dozele mari şi mici
de W sunt egal-eficace în micşorarea acestui risc,
dar există riscul hemoragic (0,3%/an), ASA 325
mg/zi este benefică în prevenirea AVC la pacienţi
sub 75 ani vârstă, dacă nu există ICC, etc.;
♥ pe baza acestora, în prezent este indicat
tratamentul cu warfarina (INR=2-3), dacă nu sunt
CI, în: FIA paroxistică şi cronică, cu excepţia FIA
fără alte manifestări clinice la bolnavi sub 60 ani,
mai ales când se asociază trombo-embolismul în
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
antecedente, disfuncţia severă de VS şi ICC;
când există CI la W, aspirina 325 mg/zi este
indicată, indefinit;
♥ la momentul cardioversiei electrice, în funcţie
de vechimea FIA, sunt necesare precauţii
speciale pentru minimalizarea riscului embolic;
acesta poate apare în orele sau zilele
următoare reîntoarcerii la normal a RS, căci
activitatea atrială mecanică normală şi
contracţia atrială coordonată pot disloca
trombii atriali până la 2 săptămâni, după
restaurarea RS (T.V.6, 7, 9).
B. TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC
PROPRIU-ZIS
Tratamentul antitrombotic include: heparina
standard, heparina cu greutate moleculară mică,
hirudina, warfarina, etc.
B.1. Heparina (H) standard este folosită curent în
practica medicală, de peste 50 ani pentru tratament
anticoagulant şi antitrombotic, în bolile embolice şi
trombotice care afectează sistemul circulator venos
şi arterial şi în profilaxia precoce a trombo-
embolismului pulmonar; este un glicozaminoglycan
de provenienţă porcină sau bovină, cu administrare
iv. sau sc.
1. Heparina a fost descoperită de Mc. Lean în
1916, dar mecanismul complet de acţiune al H a
fost descris de Rosenberg şi Lindahl în 1970 şi
rămâne, încă, agentul antitrombotic standard folosit
în clinica medicală; nu dizolvă un trombus deja
format, dar împiedică creşterea lui şi permite
mecanismelor fiziologice să lizeze cheagul;
♥ ajunsă în circulaţie, se leagă de un cofactor seric,
respectiv de antitrombina III (AT III) care
formează un complex care inactivează unii dintre
factorii de coagulare (II, IX, X, XI şi XII) şi de
macrofage, celule endoteliale, unele dintre
proteinele sanghine (factorul vonWillebrand,
vitronectin, fibronectin, etc.) şi de o glicoproteină
bogată în histidină; inhibă eficient trombina
circulantă, dar nu şi pe cea legată de fibrină; este
inactivată de factorul 4 plachetar (proteina
eliberată de stimularea plachetară care este
capabilă să inhibe abilitatea anticoagulantă a H);
este parţial excretată renal şi parţial metabolizată
de sistemul reticulo-endotelial; perioada sa de
înjumătăţire este scurtă, de 60-90’ şi variază
direct proporţional cu doza administrată (de la 30’
pentru un bolus de 25 U/Kg, la 60’ pentru 100
U/Kg sau la 150’ pentru 400 U/Kg);
♥ legarea de endoteliu, macrofage şi inactivarea
de către factorul plachetar 4 sunt responsabile
de reducerea biodisponibilităţii H;
♥ legarea sa de proteinele plasmatice, endoteliale
şi plachetare este responsabilă de răspunsul
anticoagulant foarte variat la indivizi diferiţi,
chiar la aceleaşi doze;
♥ se elimină pe două căi independente: eliminarea
iniţială saturabilă, dependentă de legarea sa de
celulele endoteliale şi eliminarea renală; 20%
din doza administrată se elimină sub formă
neschimbată pe cale urinară.
2. În practica clinică, după administrarea H
nefractionate iv., numai 1/3 din molecule se leagă
de AT III şi apare efectul anticoagulant; restul de
2/3 sunt inactivate prin fixare pe diferite structuri
celulare sau inhibitori specifici sau nu au efect
farmacologic datorită lipsei secvenţei pentazaharidice
cu acţiune anticoagulantă;
♥ heparinele cu lanţuri mai lungi de 24 de
monozaharide la concentraţii plasmatice mai
mari decât cele folosite curent în practica
medicală au efect anticoagulant mediat de către
antitrombina II, respectiv de cofactorul plasmatic II;
♥ heparinele cu lanţuri polizaharidice mai
scurte de 18 unităţi, deci heparinele cu masă
moleculară mică, nu pot lega concomitent AT III
şi trombina, deci nu au efect asupra trombinei
şi inactivează specific factorul Xa;
♥ H are efect antiplachetar în vitro şi poate inhiba
agregarea trombocitelor, fapt ce poate contribui la
efectele hemoragice ale H, efecte independente
de acţiunea sa anticoagulantă;
♥ H este inactivă pe cale orală, fiind degradată de
sucul gastric; se administrează sc. sau iv.; după
administrare se distribuie în tot sistemul vascular,
volumul său de distribuţie fiind egal cu volumul
plasmatic; nu trece bariera placentară;
♥ în administrarea sc., are o substanţială prelungire
a perioadei de înjumătăţire, fapt cu avantaj
terapeutic: o doză terapeutică de H sc. se
asociază cu un efect anticoagulant circulant de
10 ore sau mai mult;
♥ H este metabolizată prin 2 procese diferite ce
determină două mecanisme de eliminare:
♥ unul rapid şi saturabil, dependent de fixarea H
de endoteliu şi macrofage, proces prioritar şi
unul lent, nesaturabil;
! atenţie! aceste două mecanisme de eliminare
determină efectul anticoagulant nonliniar al H.
3. Timpul parţial activat de tromboplastină
(aPTT) este folosit în practica clinică pentru
măsurarea efectului anticoagulant al H nefracţionate,
aceasta având un efect echivalent asupra trombinei
şi a factorului Xa; testul evaluează integritatea căilor
intrinseci şi comune ale coagulării, constituind
metoda primară de monitorizare a efectului
anticoagulant al H;
♥ nivelul comun terapeutic recomandat este ca
valoarea aPTT-ului să fie, în timpul tratamentului
cu H, de 1,5-2,5 ori mai mare faţă de valoarea
de control (sau 50-70 sec), nivel ce reprezintă
un nivel sanghin de H de 0,2-0,4 U/mL.;
♥ există mari diferenţe individuale, atât în
concentraţia AT III, cât şi în cea a proteinelor
plasmatice care inactivează H, precum şi în
fixarea sa pe substraturile celulare;
279
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ pentru a fi un ghid corect al anticoagulării
reale, aPTT-ul terapeutic trebuie standardizat
pentru a corespunde la nivelul seric de H de
0,2-0,4 U/mL; la un aPTT de peste 70 sec,
riscul hemoragic creşte şi devine apreciabil la
un aPTT peste 90 sec;
! atenţie! folosind, însă, aceste limite terapeutice,
există o relaţie strânsă între intensitatea anticoagulării
exprimată prin aPTT şi eficienţa profilactică sau/şi
curativă a H, iar riscurile folosirii H sunt
acceptabile, cu un raport beneficiu-risc net
favorabil beneficiului;
♥ nomograma de titrare standardizată a dozei
de heparină specifică fiecărui pacient şi bazată
pe greutatea corporală totală actuală (şi nu pe
greutatea ideală) încearcă să definească doza
terapeutică optimă şi necesară unei anticoagulări
specifice, reducând şi timpul necesar atingerii
nivelului dorit de anticoagulare, cât şi timpul
necesar depăşirii pragului minim de anticoagulare;
♥ metoda este indicată mai ales, pacienţilor cu
boli trombo-embolice venoase şi arteriale la
care este indicată perfuzia cu H, pentru minim
48 ore (T.V.8).
4. Complicaţiile tratamentului cu H includ:
hemoragiile divers-situate, trombocitopenia,
osteoporoza, hiperaldosteronismul, creşterea
transaminazelor hepatice şi reacţiile alergice;
♥ HTA ce nu răspunde adecvat la tratamentul
antihipertensiv este o CI la administrarea H.;
♥ vârsta înaintată, FR ai sângerării, insuficienţa
renală şi/sau hepatică, abuzul cronic de alcool,
aPTT peste 90 sec., tratamentul trombolitic
precedent şi asocierea cu ASA etc. predispun la
evenimente hemoragice la administrarea H;
♥ riscul evenimentelor hemoragice este de
0,8% pe zi de anticoagulare terapeutică, de
6,8% când H. este administrată continuu în
perfuzie IV şi de 14,2% când H. este
administrată intermitent în injecţii iv.; când H.
este administrată sc., riscul este de 5,2%,
respectiv de 4,1%;
♥ acest risc impune evaluarea diagnostică a
sângerărilor GI şi a hematuriei macroscopice,
căci cca. 1/3 din cazuri sunt datorate unor
leziuni anterioare şi necunoscute;
! atenţie! la bolnavul critic, H se administrează în
paralel cu mijloacele diverse de profilaxie al
ulceraţiilor GI de stres;
♥ în cazul hemoragiei masive în cadrul
tratamentului cu H, anticoagularea cu H poate fi
inversată de protamină, căci 1 mg de protamină
sulfat neutralizează 100 U de heparină aflate în
plasmă; sulfatul de protamină se administrează
încet, nu mai mult de 50 mg în 10’; în general,
este necesară o doză de protamină egală cu o
doză echivalentă cu 50% din ultima doză de H
administrată;
♥ administrarea rapidă poate conduce la:
hipoTA, bradicardie, dispnee, reacţii de
280
anafilaxie; în marea majoritate a cazurilor,
numai oprirea administrării H este suficientă,
fapt realizabil datorită timpului scurt de
înjumătăţire al H;
♥ cca. 5% din bolnavii ce primesc H sub orice
formă de administrare, la 4-14 zile de la începutul
tratamentului cu H, dezvoltă trombocitopenia;
aceasta apare mai frecvent, în timp la bolnavii ce
au mai primit H şi certifică monitorizarea de rutină
a numărului trombocitelor în timpul administrării H;
♥ diagnosticul trombocitopeniei induse de
heparină este uneori greu şi bazat numai pe
datele clinice, dar impune întreruperea imediată
a H; Ac IgG plachetari pot avea valori crescute
în această situaţie, dar sunt nespecifici;
eliberarea serotoninei C plachetare dependente
de H este mai sensibilă, dar nu este intrată în
practica clinică curentă;
♥ acest diagnostic trebuie considerat ori de
câte ori este observată reducerea marcată,
bruscă sau progresivă, a numărului trombocitelor;
practic, poate fi detectată sistematic prin
monitorizarea numărului trombocitelor de două
ori pe săptămână, în caz de heparinoterapie
prelungită, până în ziua 21 de evoluţie;
♥ evoluează sub 2 forme, forma idiosincrazică
şi forma nonidiosincrazică:
♥ prima formă apare între a 6-a şi a 12-a zi de
tratament, este formă imună şi indică oprirea
imediată a H, atunci când numărul trombocitelor
este < de 100000/mL3; în mod paradoxal,
aceasta formă este responsabilă şi de
complicaţii trombotice;
♥ forma nonidiosincrazică este datorată
agregării plachetare prin H; numărul de
trombocite scade gradat cu 10-20% faţă de
valoarea iniţială şi revine gradat, la valoarea
iniţială la oprirea H şi nu necesită tratament;
! atenţie! pericolul major al sindromului
trombocitopenic indus de H este tromboza
paradoxală; tratamentul de elecţie este
oprirea heparinei; este preferabil să nu se
continue tratamentul cu HGMM datorită frecvenţei
mari a reacţiilor adverse încrucişate.
5. Interferenţa cu alte droguri:
♥ este indicată prudenţă, atunci când se folosesc
alături de H., droguri care inhibă agregarea
plachetară, respectiv ASA şi ticlopidina;
♥ datorită formării complexelor insolubile în lichidul
de perfuzie, pe lângă H., nu se adaugă antibiotice
şi unele droguri psihotrope.
6. Limitele tratamentului cu H sunt
farmacocinetice, biofizice şi biologice; acestea
apar pentru faptul că H nefracţionată reprezintă un
amestec neomogen de molecule polizaharidice
cu lungime şi greutate moleculară diferite şi cu
acţiuni diferite, dependente de preparatul folosit, H
fiind un inhibitor trombinic indirect care necesită
prezenţa AT III pentru apariţia efectului său
anticoagulant; aceste limite pot fi:
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ doza necesară de H pentru atingerea efectului
anticoagulant este imprevizibilă datorită fixării
sale pe receptori diferiţi şi a inactivării în proporţie
diferită de către unele celule şi proteine
plasmatice; dat fiind acest efect anticoagulant
variabil şi perioada sa de înjumătăţire scurtă, este
dificil de a-şi menţine activitatea anticoagulantă,
necesitând monitorizarea frecventă a aPTT;
♥ în cazul deficitului de AT III, al fixării extensive pe
substraturi celulare diferite şi al inactivării în
proporţii diferite realizate de proteinele
plasmatice, poate apare fenomenul de
„rezistenţă la heparină”;
♥ H nu inactivează trombina şi factorul Xa din
interiorul unui tromb mare, căci complexul
heparină/AT III este voluminos şi nu influenţează
reţeaua de fibrină; trombul deja format este un
adevărat rezervor de trombină care promovează
extinderea trombozei; acest efect negativ poate fi
contracarat de începerea precoce a tratamentului
cu H, administrată iv., forma cu debut de acţiune
rapidă (în câteva minute);
♥ limita între efectul terapeutic, anticoagulant şi
cel hemoragic este redusă;
♥ osteoporoza apare în cazul tratamentului de
lungă durată cu H, de peste 3 luni, la cca. 2-3%
dintre bolnavi; se manifestă prin fracturi osoase,
deşi marea majoritate a cazurilor evoluează cu
reducerea asimptomatică a densităţii osoase;
♥ deşi inhibă agregarea plachetară prin inactivarea
trombinei, H poate avea şi efecte pro-agregante
plachetare, favorizând sinteza de tromboxan A2,
cu:
♥ apariţia fenomenelor de „rebound” al
fenomenelor trombotice la oprirea tratamentului
cu H, când efectul antitrombinic dispare,
♥ inducerea trombocitopeniei mediate
imunologic, ce apare frecvent la 4-14 zile de
la începutul tratamentului cu H, mai ales la
bolnavii ce au mai primit tratament cu heparină.
7. Sumarizând, tratamentul cu H standard se
poate complica cu:
♥ insuficienta anticoagulare datorată nivelului
scăzut al antitrombinei III sau lipsei inhibiţiei
factorului 4 plachetar,
♥ variabilitatea răspunsului la H proprie bolnavului
însuşi cu index terapeutic scăzut,
♥ rezistenţa la H, trombocitopenia indusă de H sau
hemoragii,
♥ hipercoagulabilitatea de „rebound” după
întreruperea tratamentului cu H.
8. Indicaţiile clinice de administrare ale
heparinei în practica medicală sunt:
a. profilaxia trombo-embolismului venos:
♥ se impune a fi realizată la toţi bolnavii cu risc
crescut din CCU sau/şi STI, pentru că bolnavul
critic are un risc moderat spre mare pentru
dezvoltarea TVP; prezentând acest risc
postoperator, incidenţa TVP proximale la nivelul
pelvisului şi a membrelor inferioare este estimată,
astfel:
♥ 0,4%, la bolnavii cu risc mic: vârsta sub 40 ani,
operaţie necomplicată, lipsa altor FR pentru
trombo-embolismul venos;
♥ 2-8%, la bolnavii cu risc moderat: vârsta peste
40 ani, operaţie cu durată de minim 30’;
♥ 10-20%, la bolnavii cu risc mare: operaţie
majoră de peste 30’ durată, bolnavi peste
vârsta de 40 ani, antecedente de TVP sau EP,
orice operaţie ortopedică, urologică,
ginecologică în condiţii de malignitate,
amputaţie majoră, etc.;
♥ la bolnavii cu risc mic şi mediu, se realizează cu
H sc., 5000 U la 8-12 ore, care se începe la 2 ore
înaintea operaţiei şi se continuă la 8 ore după
operaţie;
♥ la bolnavii cu risc mare, doza de H sc. se
monitorizează pentru obţinerea unui aPTT de 50-
70”, care îmbunătăţeşte scopul profilactic, dar nu
creşte riscul de sângerare postoperator;
♥ la bolnavii cu traumatisme extinse şi cu
operaţii mari ortopedice, se poate adăuga la H,
dihidroergotamină, 0,5 mg la fiecare 5000 U de
H. nefracţionată pentru o protecţie antitrombotică
mai mare, reuşind creşterea tonusului simpatic în
vene şi creşterea fluxului venos la nivelul
pelvisului şi membrelor inferioare; adăugarea
dihidroergotaminei are riscul apariţiei ischemiei
acute a membrelor inferioare prin spasm arterial,
mai ales la bolnavii cu traumatisme majore, b.
arteriale obstructive şi în timpul sarcinei;
b. trombo-embolismul venos:
♥ în afara cazurilor când sunt CI majore pentru
tratamentul anticoagulant, în toate cazurile la
care sunt suspectate EP sau TVP, se
administrează H, iniţial iv. în bolus şi apoi, în
perfuzie (după nomogramă, T.V.8); diagnosticul
de evaluare a trombo-embolismului venos se
realizează după administrarea H; H. poate fi
înlocuită de HGMM, dar administrate intravenos;
♥ anticoagularea terapeutică cu H se administrează
minim 5 zile; dacă nu sunt anticipate în planul
terapeutic investigaţii invazive, anticoagularea
orală se începe după 48 ore de la începutul
administrării H şi se continuă 3-6 luni (INR = 3 -
4,5), în funcţie de circumstanţele clinice;
c. EP acută:
♥ boala este o formă de obstrucţie arterială cauzată
de un embolus originar dintr-o vene periferică
care se poate manifesta prin 4 sindroame clinice,
în funcţie de care tratamentul este
individualizat:
♥ embolii sunt mari şi imediat fatali;
♥ embolii sunt mari şi conduc la colaps, hipoTA,
deteriorare progresivă şi apoi, decesul !
embolectomie sau fibrinoliză;
♥ embolii conduc la colaps, apoi apare o recuperare
parţială, dar cu aspect hemodinamic patologic
281
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
major rezidual ! embolectomie sau tratament
fibrinolitic;
♥ embolii sunt mici şi nu produc efecte
hemodinamice ! se administrează „per
primam” H. 10.000-20.000 U iv. în bolus şi
apoi, 30.000-40.000 U/24 ore, imediat ce EP
este suspectată;
♥ durata tratamentului depinde de confirmarea
diagnosticului şi evaluarea evoluţiei hemodinamice;
dacă se obţine stabilizarea hemodinamică, se
continuă anticoagularea orală pentru următoarele
3-6 luni, pentru prevenirea altui episod de
embolism;
d. bolile cardio-vasculare:
♥ indicaţiile de administrare în bolile CV sunt:
IMA, cu sau fără tratament trombolitic
concomitent, API, embolism cardiac fără EI
concomitentă, angioplastie (coronariană, renală
sau a. periferică), etc.;
♥ în IMA, heparina iv. şi ASA sunt administrate
împreună şi ca adjuvante la tratamentul
trombolitic pentru menţinerea a. infarctate în
poziţie deschisă şi prevenirea re-ocluziei
coronariene precoce, fapt ce conferă o şansă
crescută de supravieţuire în IMA; în cazurile
necomplicate, H se continuă 24-48 ore după
tromboliză;
♥ pentru evitarea complicaţiilor sângerânde,
atunci când se administrează concomitent
ASA, H şi tratamentul trombolitic, controlul
aPTT-ului se impune în condiţii extrem de
corecte (acesta trebuie să crească de 1,5-2,5
ori faţă de valoarea de control);
♥ la bolnavii cu IMA anterior întins şi cu risc înalt
de tromboză intracardiacă şi/sau trombo-
embolism sistemic sau pulmonar (disfuncţie de
VS severă, tromb mural detectat echografic, IC,
FIA, istoric de embolism sistemic şi/sau
pulmonar), după tratamentul anticoagulant
terapeutic cu H de 5-7 zile, se continuă
tratamentul anticoagulant oral, cu W în
următoarele 3 luni;
♥ în API, se administrează ASA şi anticoagulare
terapeutică cu H pentru 6-8 zile, dacă nu sunt CI,
pentru reducerea recurenţei evenimentelor
ischemice;
♥ în caz de angioplastie, cu sau fără stent,
bolnavii primesc ASA şi anticoagulare cu H,
aceasta fiind oprită după 12-24 ore după
angioplastie şi ASA fiind continuată indefinit;
restenoza se produce la cca. 35-40% dintre
bolnavii cu PTCA în următoarele 6 luni;
depunerea plachetelor, tromboza murală şi
proliferarea celulelor musculare netede joacă un
rol important în restenoza post-PTCA;
administrarea tratamentului antitrombotic şi
antiproliferativ poate reduce riscul restenozei, şi
H standard, ca şi HGMM, au aceste efecte
benefice (T.V.10);
282
♥ în embolismul cardiac, deci cu sursă
intracardiacă dovedită echografic (SM, SAO,
FIA cu sau fără tromboză intra-cardiacă) la
bolnavul fără EI, se administrează H, iv. şi apoi
W, oral; înainte de iniţierea tratamentului
anticoagulant, este necesară excluderea hemoragiei
cerebrale; H se administrează pentru profilaxia
embolismului cardiac la bolnavii cu proteze
cardiace mecanice care sunt supuşi unei
intervenţii chirurgicale (anticoagularea orală este
oprită cu 1-5 zile înaintea operaţiei, perioada în
care INR-ul devine subterapeutic şi se începe H
pentru menţinerea anticoagulării; H se opreşte cu
2-3 ore înaintea operaţiei; în funcţie de
circumstanţele clinice particulare, H se menţine
12-48 ore postoperator şi este urmată de
anticoagularea orală) (T.V.11);
e. bolile SNC:
♥ în prezent, datele standardizate lipsesc, iar AHA
în 1994 lasă folosirea H la preferinţa şi
antrenamentul medicului; totuşi, anticoagularea
cu heparină nu este recomandată la bolnavii cu
un unic AIT sau în AVC-ul ischemic acut sau ca
tratament de lungă durată, dar este recomandată
la bolnavii la care simptomele de AIT continuă, în
ciuda tratamentului antiplachetar şi la bolnavii cu
ischemie cerebrală secundară bolilor ocluzive ale
sistemului vertebro-bazilar; la bolnavii cu AVC
ischemic cardio-embolic acut şi fără EI,
tratamentul anticoagulant este indicat; în cazul
AIT-ului unic sau repetat în prezenţa stenozei de
grad înalt a a. carotide ipsilaterale este indicată
endarterectomia carotidiană;
♥ înainte de administrarea tratamentului
anticoagulant la bolnavii cu semne de ischemie
cerebrală focală, se va exclude hemoragia
intracraniană; în acelaşi timp, AVC ischemic
întins, HTA necontrolată şi anticoagularea
excesivă cresc riscul evoluţiei hemoragice;
apariţia convulsiilor sau a modificării acute
neurologice la un bolnav sub tratament
anticoagulant necesită evaluarea promptă a
bolnavului pentru excluderea hemoragiei
craniene;
f. în timpul sarcinei: H se administrează în timpul
sarcinei la femeile ce necesită tratament
anticoagulant pentru diferite situaţii şi boli, căci W
posedă efecte teratogene şi este complet CI, mai
ales în primul trimestru de sarcină; H nu trece
bariera placentară şi nu are efecte nedorite asupra
fătului;
♥ H este contraindicată în iminenţa de avort;
♥ H se foloseşte în mod obligator în primele trei
luni de sarcină şi în luna a noua, înaintea
naşterii; cumarinicele se pot folosi din luna a
patra până în luna a opta;
♥ în cazul protezelor mecanice şi a flebitelor
profunde, de exemplu, se administrează 10000 U
de H. sc. la 12 ore; doza se ajustează după aPTT
care se determină la cca. 6 ore după
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
administrarea H şi care trebuie menţinut la valori
de 1,5-2 ori (45-60 sec.) peste valoarea de
control; administrarea prelungită, peste 30 zile,
poate conduce la osteoporoză;
♥ HGMM administrate sc. pot fi o alternativă
terapeutică optimă la H nefracţionată, standard;
g. alte boli:
♥ tulburări de coagulare, coagularea intravasculară
diseminată (în această complicaţie, folosirea H,
sc. sau iv., în doze terapeutice este
controversată), bolnavi vârstnici cu ICC severă
sau sechele de AVC, TVP indusă de catetere,
mai ales în caz de malignitate sau/şi insuficienţă
multiplă de organe şi sisteme (în această formă
de TVP, profilaxia este incertă şi tratamentul se
realizează prin metode multiple, dar nesigure: H
sc., în perfuzie, cu doze mici sau mari sau direct
pe cateter, etc.).
9. Sumarizând, heparina administrată iv. sau sc.
este indicată, atunci când este necesară
anticoagularea rapidă; este indicată în principal, în
IMA, după tratamentul trombolitic, API, trombo-
embolismul pulmonar, TVP şi în profilaxia trombo-
embolismului cerebral;
♥ dozare: efectul său benefic este prelungirea
timpului parţial de tromboplastină, de 1,5-2 ori
peste valoarea de control; dacă există risc de
sângerare, prelungirea acestei valori de 1,5 ori
este suficientă; din punct de vedere practic,
folosirea nomogramei standardizate este indicată
în anticoagularea practică; în caz de
supradozare, se opreşte administrarea H şi se
neutralizează acţiunea sa cu protamină-sulfat;
efectul de „rebound” poate să se producă în ciuda
neutralizării iniţiale complete;
♥ avantaje: nu traversează placenta şi nu
afectează procesul de coagulare al fătului;
♥ dezavantaje: efectul benefic este contrabalansat
de creşterea numărului de complicaţii
sângerânde; reactivarea procesului trombotic
după oprirea H este posibilă;
♥ este demonstrat, totuşi, faptul că incidenţa
evenimentelor ischemice creşte acut în orele
după oprirea administrării continui, iv. de H şi
acest „rebound” este prevenit de
coadministrarea de H;
♥ H nu este absolut indicată, atunci când nu
există dovezi suficiente asupra beneficiului
terapeutic faţă de riscuri, în:
♥ accidentele embolice sistemice din endocardita
bacteriana subacută,
♥ trombo-embolia mezenterică, cu risc major de
hemoragie digestivă,
♥ AVC ischemice mari, cu risc de transformare
hemoragică;
♥ contraindicaţii: boli hemoragice, potential-
hemoragice (ex. ulcer gastro-intestinal) sau în
perioada sângerărilor active, EI activă, TBC
activă, HTA severă şi iminenţa de avort;
♥ H se întrerupe în timpul şi imediat după
operaţiile chirurgicale pe creier, ochi, măduva
spinării;
♥ H nu se administrează la bolnavii propuşi
pentru puncţie lombară sau rahianestezie;
♥ în timpul tratamentului cu H, se evită injecţiile
im. şi sc.;
♥ administrarea în perfuzie se face prin diluare în
soluţie de glucoză izotonă, evitându-se
amestecul cu alte substanţe datorită
incompatibilităţii H cu multe alte substanţe.
B. 2. Heparinele cu greutate moleculară mică
(HGMM) sunt derivate din H standard nefracţionată
printr-un proces enzimatic, fizic sau/şi biochimic de
depolimerizare care realizează molecule mai mici,
respectiv lanţuri de sub 18 monozaharide cu o
greutate moleculară medie < de 5000 daltoni şi
care, ca şi H, în prezenţa antitrombinei III,
inactivează factorii de coagulare, dar inactivarea
factorului IIa prin HGMM este minimă în comparaţie
cu H.
1. Variaţiile greutăţii moleculare şi ale activităţii
proprii anticoagulante conduc la diferenţe clinice
relevante, cinetice şi farmacodinamice, proprii
pentru fiecare dintre HGMM; sunt intrate în practica
clinică după 1970, dar în prezent, sunt considerate:
♥ ca alternativă de tratament antitrombinic, cu
avantaje farmacologice potenţiale, căci
îmbunătăţeşte raportul activităţii anti-Xa/anti-IIa şi
inhibă reacţiile precoce din coagulare, fără un
efect semnificativ pe funcţia plachetară;
♥ cu efect anticoagulant major, prin activarea
antitrombinei, efect mediat printr-o unică
secvenţă pentazaharidică cu mare afinitate
pentru catalizarea inactivării factorului Xa şi
dependent de raportul antifactor Xa/antifactor IIa
între 4/1 şi 2/1, raport dependent de distribuţia
mărimii sale moleculare (pentru H. standard,
raportul este 1/1, pentru dalteparină este 2,2,
pentru enoxaparină este 3,9 şi pentru
nadroparină este 3,5); afinitatea pentru
inactivarea factorului Xa este mai mare decât
pentru trombină.
2. Spre deosebire de H nefractionată, HGMM:
♥ HGMM inactivează predominent factorul Xa,
deoarece lanţul polizaharidic este prea scurt
pentru a inactiva şi trombina şi factorul Xa din
complexul protrombinazic aflat pe membrana
plachetară (care este inaccesibil H standard);
♥ beneficiul terapeutic al HGMM poate fi atribuit
mai multor căi de acţiune, încă în studiu: efectul
distinct pe factorul Xa, inducerea rezistenţei la
factorul 4 plachetar, abilitatea de a inhiba
trombina în prezenţa plasmei bogate în plachete,
efecte anti-inflamatorii, antiproliferative, inducerea
creşterii vaselor colaterale, etc.;
♥ timpul de înjumătăţire după administrarea sc.
este dependent de activitatea plasmatică
anti-Xa care este diferită la HGMM diferite;
de exemplu: 87% pentru dalteparină, 91%
283
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
pentru enoxaparină, > de 98% pentru
nadroparină (10-29% pentru H nefractionată);
♥ diferitele produse comerciale de HGMM
diferă prin acţiunile lor non-antitrombinice III
şi mai ales, prin cantitatea eliberării de
inhibitor al factorului tisular (TFPI);
♥ activitatea antifactorului Xa corelează cu
proprietăţile antitrombotice ale H, iar activitatea
antifactorului IIa cu complicaţiile sângerânde,
încât o doză antitrombotică echivalentă de
HGMM comparată cu H nefracţionată, teoretic, se
asociază cu mult mai puţine complicaţii
sângerânde, cu agregare plachetară şi modificări
de permeabilitate vasculară de mult mai mică
anvergură, deci cu un efect anticoagulant mult
mai constant şi previzibil;
♥ ca şi heparina nefracţionată, HGMM au efecte
antiproliferative şi anti-inflamatorii; s-a demonstrat
pe studii experimentale că reduc migrarea şi
proliferarea celulelor musculare netede
neointimale, ca răspuns la leziunea vasculară;
activarea inflamatorie a endoteliului vascular cu
producerea locală de citochine reprezintă unul
dintre factorii trombogenici recent descoperiţi, cu
rol important în geneza SCAI;
♥ efectul anticoagulant al HGMM rezultă, în
principal, din inactivarea factorului Xa, fapt ce le
conferă un mic efect pe aPTT, cu menţinerea
efectului antitrombotic, dar fără să determine
sângerare; practic, HGMM au efect minim pe
trombină, au efect neglijabil pe aPTT (test de
coagulare ce depinde, în principal, de trombină)
şi deci, acesta nu trebuie monitorizat; reducerea
sângerării este realizată de un efect scăzut pe
trombocite şi nu de reducerea proprietăţilor
antitrombinice;
♥ în plus, activitatea HGMM-elor se exprimă,
frecvent, în „unităţi internaţionale antifactor
Xa” şi/sau „miligrame”; dozele utile diferă
pentru fiecare preparat în parte şi pentru
fiecare indicaţie terapeutică, fiecare preparat
având activităţi biologice distincte;
♥ efectul anticoagulant al HGMM nu poate fi
inversat prin sulfatul de protamină în
întregime, căci moleculele mici de H nu pot fi
legate şi inactivate, în întregime, de către
protamină; există, însă, diferenţe între diferitele
forme de HGMM din acest punct de vedere;
♥ dalteparina este forma în care efectul
anticoagulant este inhibat aproape în totalitate
de protamină, dar aceasta, afectând
mecanismele hemostatice primare, nu poate fi
utilizată decât în condiţii de reală urgenţă;
♥ HGMM au perioadă lungă de înjumătăţire (2-4
ore după administrarea iv. şi 4-6 ore după
administrarea sc., faţă de 30-150’ pentru H
standard) şi pot fi administrate o dată sau de
două ori pe zi, chiar în condiţii de ambulator, sc.;
se leagă de proteinele plasmatice cu mai mică
afinitate decât H nefracţionată şi sunt eliminate
284
primar prin rinichi, cu legare endotelială minimă;
sunt comparate ca „injecţie ca şi insulina, dar
pentru BCI”;
♥ siguranţa de folosire a HGMM în timpul sarcinei,
riscul de osteoporoză în administrarea cronică,
riscul de trombocitopenie, etc. necesită evaluări
mai precise, în continuare;
♥ H şi HGMM au eficacitate egală în profilaxia
trombo-embolismului venos, în cadrul riscului de
mortalitate, trombo-embolism venos recurent şi
sângerări masive.
3. Sumarizând, heparinele cu masa moleculară
mică sunt fragmente de H standard cu greutate
moleculară mică (4000-6500) şi au aceleaşi indicaţii
ca şi H standard; au eficacitate clinică sigură, fără
monitorizarea de laborator a dozei administrate, în
doză unică pe zi şi cu risc scăzut pentru
trombocitopenie şi hemoragii, având proprietăţi
potente antitrombotice;
♥ când H standard este administrată, efectul său
anticoagulant are o mare variabilitate prin legarea
H de proteinele plasmatice, încât răspunsul
anticoagulant nu este predictibil şi, în consecinţă,
monitorizarea sanghină este absolut necesară; în
contrast, HGMM au o minimă legare de
proteinele plasmatice şi un răspuns anticoagulant
predictibil care le conferă o excelentă siguranţă
clinică;
♥ când HGMM sunt indicate ca tratament
preventiv în profilaxia TVP şi a embolismului
pulmonar, mai ales în chirurgia ortopedică şi
chirurgia generală şi în prevenirea coagulării în
circuitul extracorporeal în timpul hemodializei,
dozele profilactice indicate sunt mai mici, unice
pe zi şi variază în raport cu gradul riscului;
♥ dozele în tratamentul curativ sunt mai mari,
căci vizează efectul anticoagulant şi sunt indicate
în: tratamentul API, IMA non-Q, TVP constituite,
etc.; de exemplu, enoxaparina (CLEXANE
pag.337) a fost prima HGMM care a primit avizul
„FDA-Advisory Committee” pentru utilizarea în
tratamentul API şi a IMA non-Q (iunie 1997);
♥ contraindicaţiile absolute sunt relativ puţine:
alergia cunoscută la una dintre HGMM,
antecedente de trombocitopenie certe din cursul
tratamentelor anterioare cu H nefracţionată sau
alte HGMM, manifestări sau tendinţe hemoragice
legate de tulburări ale hemostazei, cu excepţia
coagulopatiilor de consum, fără legătură cu H,
endocarditele infecţioase acute, leziuni organice
susceptibile la sângerare, etc.;
♥ contraindicaţiile relative sunt: asocierea cu
ticlopidina, salicilaţi sau alte anti-inflamatorii
nonsteroide;
♥ efectele secundare sunt rare: manifestări
hemoragice doar în prezenţa FR asociaţi,
trombocitopenie, hematom la locul injecţiei, etc.;
♥ precauţii:
♥ nu se administrează im.,
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ în caz de administrare repetată (aceeaşi
HGMM sau diferite), căci creşte efectul lor
antitrombotic şi hemoragic;
♥ prudenţă, în: insuficienţa hepatică, ulcer GI
sângerând, vasculopatii chorio-retiniene, HTA
severă necontrolată medicamentos,
rahianestezie şi anestezie peridurală, asociere
cu alte droguri (anticoagulante orale, anti-
inflamatorii nonsteroide, corticoizi);
♥ avantaje:
♥ perioada de înjumătăţire mai lungă şi constantă
şi reducerea sângerării, deci a hemoragiei, cu
obţinerea unor efecte antitrombotice echivalente;
♥ răspuns anticoagulant-doză predictibile şi
proporţionale cu doza folosită, încât nu necesită
monitorizarea timpului parţial de tromboplastina
activată (aPTT);
♥ eficacitate şi siguranţă de folosire, cu:
♥ reducerea semnificativă a mortalităţii şi a
riscului trombo-embolismului pulmonar,
♥ siguranţa şi eficacitate în profilaxia primară a
TVP (mai ales, în chirurgia generală,
ortopedică) şi în tratamentul lor,
♥ alături de tratamentul SCAI şi de folosirea lor
cu succes în cardiologia intervenţională, etc.;
♥ risc scăzut pentru sângerări majore,
trombocitopenie, osteoporoză,
♥ administrare uşoară (1-2 ori pe zi), sc. şi în
doze ajustate în funcţie de greutatea
corporală, fără necesitatea supravegherii
aPTT-ului;
! atenţie! diferitele reprezentate ale clasei nu sunt,
în mod strict, „interschimbabile”, iar rezultatele
favorabile obţinute cu un reprezentant al clasei
într-un trial clinic particular nu trebuie extrapolate
la toate celelalte HGMM din această clasă;
♥ dezavantaje: cost ridicat;
♥ reacţii adverse: sunt reduse ca frecvenţă şi
limitate ca pericol clinic;
♥ incidenţa hemoragiilor este mică datorită
efectului antiplachetar minim şi al absenţei
creşterii permeabilităţii vasculare;
♥ trombocitopenia imună este rară, osteoporoza
este absentă, iar în cursul sarcinei nu traversează
placenta şi au acelaşi profil de siguranţă ca şi H
standard (T.V.12).
B.3. Hirudina este o peptidă sintetică şi un potent
inhibitor al legăturilor fixe de trombină legate de
matricea subendotelială din vecinătatea plăcii de
aterom rupte, care, spre deosebire de H, inactivează
atât trombina circulantă cât şi pe cea legată de
fibrină şi nu necesită un cofactor (antitrombina III);
este, deci, un antitrombinic direct, nu este neutralizat
de factorul 4 trombocitar şi are un efect mult mai
consistent şi predictibil pe aPTT decât H; poate fi
administrat sc. sau iv., are o perioadă de
înjumătăţire de 30-45’, se elimină renal şi are un
risc mult mai crescut de complicaţii sângerânde;
datele concrete de dozare şi modul de monitorizare
a folosirii drogului sunt, încă, în stadiul de cercetare.
Sumarizând, hirudina este un inhibitor puternic
al trombinei cu rol crucial în activarea factorilor de
coagulare V şi VIII, activarea şi agregarea plachetară
şi legarea fibrinei;
♥ indicaţii principale: IMA, API, prevenirea
restenozării după PTCA;
♥ avantaje:
♥ spre deosebire de H, hirudina deplasează
trombina legată de receptorii trombus-ului
plachetar şi inhibă activarea plachetară indusă
de trombus,
♥ neutralizează, în mod direct, trombina,
♥ nu este inactivată de proteinele antiheparină,
♥ nu are efecte pe plachete şi nu cauzează
trombocitopenia;
♥ dezavantaje: cost ridicat şi creşte riscul
sângerării intracraniene, în comparaţie cu H
standard în doza ajustată după greutate;
♥ contraindicaţiile şi doza optimă de administrare
sunt încă în dezbatere, în scopul evaluării dozei
şi a duratei optime şi corecte de tratament.
B.4. Argatrobanul este un inhibitor trombinic
sintetic şi competitiv care inhibă factorul Xa; are o
perioadă de înjumătăţire mică de 30-40’ şi este în
perioada de testare clinică.
B.5. Anticoagulantele orale (ACO) sau
antivitaminele K sunt derivaţi cumarinici sau
indandionici care previn formarea factorilor activi ai
coagulării (II, VII, IX şi X) în ficat, prin reducerea
directă a sintezei lor; aceste fapt se realizează prin
inhibiţia proteinelor coagulării dependente de
modificarea vitaminei K, deci prin blocarea ciclului
metabolic al vitaminei K; datorită acestui mod de
acţiune, vârful lor de acţiune este atins în câteva
zile, nu imediat.
1. Datorită răspunsului individual variabil la
tratament şi datorită faptului că există mecanisme
multiple care pot modifica efectul lor terapeutic,
administrarea ACO trebuie monitorizată strict;
sub-anticoagularea este inefectivă, iar supra-
anticoagularea poate conduce la efecte secundare
nedorite (mai ales, la hemoragii cu diverse localizări
şi intensităţi);
♥ în plus, alterarea absorbţiei intestinale, modificarea
clearence-ului medicamentului, interferarea cu
fixarea pe proteinele plasmatice, inhibarea sinergică
a factorilor coagulării sintetizaţi hepatic sau
asocierea cu alte droguri ce influenţează
hemostaza, etc. sunt numai unele dintre aceste
mecanisme sensibile, individuale şi multiple.
2. În timpul tratamentului cu ACO corect
controlat clinic şi prin TP, sângerările pot fi
determinate de multe condiţii clinice: diferite forme
şi grade de traumatisme sau leziuni locale (ex. ulcer
peptic sau carcinom gastric, etc.);
♥ în consecinţă, tratamentul ACO trebuie urmărit
clinic şi ajustat pentru asigurarea protecţiei
bolnavului, oscilând cu pricepere între „Schylla”,
reprezentată de tromboză şi „Charybdis”
reprezentată de sângerare, încât: dacă
285
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
tratamentul este corect controlat şi dacă
intensitatea anticoagulării este individualizată,
în mod specific fiecărei indicaţii clinice, ACO
este un tratament efectiv şi sigur.
3. Dezideratele clinice ale unui ACO ideal sunt:
♥ eficienţă şi acţiune promptă, lipsa fenomenelor
cumulative şi a efectelor adverse majore,
♥ maniabilitate uşoară şi controlul simplu al eficacităţii
anticoagulante,
♥ posibilitatea cupării rapide a efectelor anticoagulante
şi/sau adverse la întreruperea tratamentului,
♥ preţul redus.
4. Tratamentul ACO este influenţat de numeroşi
factori care pot, în mod dramatic, să altereze
răspunsul clinic, respectiv să prelungească sau să
reducă efectul anticoagulant; dintre aceşti factori,
cei mai importanţi sunt reprezentaţi de drogurile
concomitente;
♥ mecanismele răspunzătoare sunt diverse:
reducerea absorbţiei vitaminei K, creşterea ratei
de sinteză sau/şi de metabolism a factorilor de
coagulare dependenţi de vitamina K (ex.
creşterea ratei de metabolizare a acestor factori
în hipertiroidie), reducerea sau creşterea
absorbţiei cumadinei, alterarea ratei de inactivare
a ACO de către sistemul hepatic microsomal,
alterarea funcţiilor plachetare, etc.
5. Efectele adverse principale ale ACO sunt:
hemoragice (sângerări locale şi generale) şi
nonhemoragice (reacţii de hipersensibilitate: rash,
febră, hepatite, leucopenie, insuficienţă renală,
diaree, etc.);
♥ în plus, nu sunt indicate în primul trimestru de
sarcină şi deci, nu sunt indicate la femeile ce-şi
doresc o sarcină, datorită riscului pentru
malformaţii fetale; în plus, nu sunt indicate în
ultima parte a trimestrului III de sarcină, căci
fătul este expus la un risc de sângerare datorat
reducerii nivelului factorilor de coagulare
dependenţi de vitamina K; indicaţia ACO în timpul
alăptării rămâne controversată, dar este sigur
faptul ca ACO sunt secretate în laptele matern.
6. Antidotul principal al ACO este vitamina K1:
♥ tratamentul depinde de prelungirea timpului de
protrombină (TP) şi existenţa sau lipsa sângerării;
♥ nu este necesar tratament specific, ci numai
scăderea dozei de ACO, dacă pacientul nu
sângerează şi TP este numai de trei mai mare
faţă de valoarea de control;
♥ când TP este mult mărit şi bolnavul nu
sângerează, se administrează mici doze de
vitamina K1, oral sau sc. (2,5-5 mg);
♥ când TP este mult mărit şi bolnavul sângerează,
se administrează vitamina K1, de preferabil sc.,
pentru a minimaliza riscul efectelor adverse
serioase ale administrării iv. (reacţii anafilactoide,
flush, TS, hipoTA, dispnee, transpiraţii profuze,
etc.); în administrarea iv., corectează TP
modificat în 6-8 ore, iar pentru evitarea efectelor
adverse, vitamina K1 se administrează foarte lent
286
şi nu peste 1 mg/1’; perioada de înjumătăţire a
vitaminei K1 este mai mică decât a ACO, încât
sunt necesare repetate doze de vitamina K1.
7. În SUA şi Europa vestică se foloseşte mai ales
warfarina, în Romania se foloseşte, în exclusivitate
acenocumarolul, dar cele două reprezentate
medicamentoase (acenocumarolul şi W) au
proprietăţi farmacologice, indicaţii, contraindicaţii
şi precauţii de folosire asemănătoare, controlul
de laborator asemănător; dozele terapeutice
efective sunt diferite.
Derivatele cumarinice sunt: acenocumarol-ul
(perioada de înjumătăţire scurtă, controlul uşor al
acţiunii sale), dicumarol-ul (primul intrat în practica
clinică, absorbţie lentă şi nonpredictibilă, efecte
negative serioase posibile), nicumarolul (debut de
acţiune relativ lung), phenprocurol (perioadă de
înjumătăţire plasmatică lungă de cca. 5 zile).
7.1. Acenocumarol-ul este un ACO de tipul
antivitaminei K din grupul derivaţilor cumarinici;
♥ inhibă sinteza hepatică a formelor active ale
factorilor de coagulare II, VII, IX şi X şi se
substituie vitaminei K, fenomene prin care inhibă:
adezivitatea şi agregarea trombocitară şi gama-
carboxilarea acidului glutamic (component al
factorilor principali de coagulare şi al proteinei C);
♥ este activ numai pe cale digestivă, cale pe care
se absoarbe foarte rapid, având un timp de
înjumătăţire de 8,7 ore;
♥ indicaţia majoră de folosire clinică este
adresată prevenirii afecţiunilor trombo-embolice:
tromboze venoase, trombo-embolii pulmonare,
embolii secundare protezelor valvulare şi
vasculare, FIA cronică, IM complicat, etc.;
♥ posologia sa în tratamentul cronic anticoagulant
se va adapta în funcţie de condiţiile clinice,
specifice fiecărui pacient; dozele zilnice vor fi
individualizate în funcţie de: vârstă (doze mici
la vârstnici), greutate, stare generală (doze mici
la pacienţii caşectici, debilitaţi fizic), boli
generale (doze mici în: boli hepatice, renale,
alcoolism cronic, tulburări intestinale sau stări
infecţioase, etc.), aport suplimentar de vitamina
K, alimentar sau medicamentos, etc.;
♥ posologia de administrare zilnică va fi adaptată
şi în funcţie de unele asocieri medicamentoase,
mai ales în cazul drogurilor care scad sau cresc
acţiunea anticoagulantă;
♥ posologia recomandată are în vedere
răspunsul individual variabil la acest drog;
se consideră utilă începerea tratamentului cu 4
mg pe zi, în primele 2-3 zile, după care doza se
creşte sau se scade cu 1 mg/zi în funcţie de
necesităţile anticoagulării clinice şi în funcţie de
determinările de laborator.
7.2. Warfarina (W) este un anticoagulant oral-
derivat cumarinic, cu acţiune mediată de inhibiţia
epoxid-reductazei vitaminei K, care limitează gama-
carboxilarea vitaminei K, dependentă de unii dintre
factorii de coagulare (II, VII, IX şi X); ulterior, apare
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
limitarea producţiei şi a secreţiei hepatice a
factorilor de coagulare carboxilaţi şi, în consecinţă,
limitarea activităţii coagulante;
♥ drogul nu este indicat a fi folosit în timpul unei
stări trombotice active pentru prevenirea propagării
şi/sau a embolizaţiei, condiţii în care numai H
acţionează eficient, datorită acţiunii sale directe
de a inhiba trombina, în contrast cu acţiunea
indirectă a W de a scădea concentraţia factorilor
de coagulare dependenţi de vitamina K;
♥ W este astfel, folosită de peste 50 ani în
profilaxia secundară, antitrombotică arterială
şi venoasă, pentru a preveni recurenţa după
tratamentul iniţial cu H;
♥ înainte de oprirea administrării heparinei, H se
combină cu W pentru un timp suficient pentru
ca toţi factorii dependenţi de vitamina K să scadă
în plasmă şi numai atunci când este atins efectul
total al ACO.
a. În administrarea orală, drogul atinge vârful de
concentraţie după 90’ după ingestie, iar perioada de
înjumătăţire este de 36-48 ore; efectul său
anticoagulant poate fi detectat după 6 ore de la
ingestie şi rezultă prin scăderea nivelului factorului
VII, factorul coagulării cu perioada de înjumătăţire
cea mai scurtă (cca. 6 ore); vârful efectului
anticoagulant este întârziat, la 72-96 ore;
♥ efectul anticoagulant al W este condiţionat de
integritatea şi funcţia normală GI (când sunt
alterate, W se poate absorbi eratic, acţiunea sa
anticoagulantă scade sau este inconstantă; în
cazul alimentaţiei pe tub gastric administrate
concomitent cu W, efectul anticoagulant este
scăzut); în consecinţă, atunci când, mai ales în
CCU şi STI, există multiplii factori ce pot influenţa
efectul anticoagulant al W, este mai prudentă
administrarea temporară de H;
♥ monitorizarea efectului anticoagulant al W
este standardizată prin INR (indexul internaţional
de sensibilitate al reagent-tromboplastinei „ISI”,
folosit în determinarea timpului de protrombină,
ca măsură a răspunsului la un reagent dat de
tromboplastină, capabil de a reduce factorii
dependenţi de vitamina K, în comparaţie cu un
preparat internaţional de referinţă, „IRP”), în care
INR-ul este raportul dintre TP al bolnavului şi TP
de control, raportat la „ISI” , iar „IRP” este un
[„ISI” = 1];
♥ INR-ul este introdus de OMS în 1982;
♥ INR-ul terapeutic dorit în tratamentul cu W
este de 2-3, cu excepţia protezelor valvulare
metalice în care este de 2,5-3,5 (T.V.8);
♥ în perioada de încărcare cu W (10 mg pe zi,
timp de 2 zile), TP sau INR se determină zilnic
timp de 5-7 zile; dacă TP este prelungit de la
începutul tratamentului, doza de W de început
se micşorează, mai ales la bolnavii cu
disfuncţie hepatică, ICC, stări debilitante sau în
condiţiile co-administrării de droguri care cresc
acţiunea W;
♥ apariţia efectului anticoagulant al W este
întârziată în raport cu scăderea factorilor
complexului protrombinic, încât perioada de
latenţă anticoagulantă este dependentă de
doza administrată şi poate dura 2-7 zile;
♥ la începutul tratamentului, există riscul apariţiei
„fenomenelor paradoxale trombotice”, chiar
cu tromboze la nivelul capilarelor şi al
venululor cutanate şi subcutanate, căci alături
de scăderea factorului VII, scade şi proteina
C cu rol anticoagulant fiziologic;
♥ după atingerea scopului terapeutic, TP sau
INR se măsoară de trei ori pe săptămână,
timp de 2 săptămâni, după care măsurătoarea
se poate realiza lunar;
♥ frecvenţa determinărilor creşte ori de câte ori
se introduc droguri noi care ar putea
influenţa eficienţa anticoagulării (T.V.8);
♥ tratamentul ACO poate fi început direct cu
doza de întreţinere în cazurile clinice în care
obţinerea anticoagulării nu este urgentă (ex. FIA
cronică, profilaxia TVP, etc.); de exemplu, dacă
tratamentul se începe cu 2 mg/zi de acenocumarol,
efectul anticoagulant apare după 5-7 zile;
♥ în condiţii de urgenţă, tratamentul anticoagulant
se începe cu H şi se administrează
concomitent ACO (W sau acenocumarol) în
doză de încărcare (dublă faţă de cea de
menţinere), timp de 2-3 zile (ex. acenocumarol,
4-6 mg/zi); după atingerea anticoagulării
propuse, se administrează ACO în doză de
întreţinere de 2 mg/zi;
! atenţie! H se întrerupe, numai atunci când INR-
ul este în limite terapeutice, timp de două zile
consecutive; H chiar ea însăşi modifică INR-ul,
încât oprirea ei poate duce la scăderea uşoară a
INR-ului, chiar dacă doza de ACO nu se modifică;
♥ complicaţiile majore ale tratamentului cu W
sunt reprezentate de: hemoragii şi necroze
cutanate;
♥ riscul mediu pentru hemoragiile majore este
de cca. 3-5 % pe an şi este de 10 ori mai mare
în timpul primei luni de tratament cu W, decât
în timpul primului an de tratament; sângerările
corelează cu intensitatea efectului anticoagulant;
atunci când sângerările sunt asociate cu TP în
limite terapeutice sunt facilitate de leziuni
locale, iar atunci când TP este crescut, sângerările
sunt spontane şi localizate diferit, mai ales la
nivel renal;
♥ FR specifici ai fiecărui pacient sunt reprezentaţi
de: vârsta peste 65 ani, condiţii comorbide
(folosirea concomitentă de ASA, ca drog
antiagregant sau/şi antiinflamator, antecedentele
hemoragice, disfuncţiile hepatice sau renale
sau/şi anemia de cauza obscură la începutul
tratamentului, etc.) şi intensitatea anticoagulării;
bolnavii cu hematurie macroscopică şi sângerări
masive GI după W se vor evalua extensiv, căci
peste 1/3 dintre ei au leziuni locale responsabile
287
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
de hemoragii; la bolnavii din CCU ce primesc
tratament cu W, profilaxia ulcerului de stres
este necesară;
♥ tratamentul sângerărilor post-W depinde de
valoarea TP şi urgenţa clinică; oprirea W sau
scăderea dozei de menţinere, numai pentru o
perioadă certă de timp, constituie prima etapă;
administrarea vitaminei K care inversează rapid
efectul W în doze care să reducă TP, dar să nu
excludă total efectul W, este indicată ca etapă
secundă; în general, sunt necesare doze mici
de vitamina K (0,5-1 mg), mai ales dacă se
doreşte reluarea tratamentului ACO; o doză
mare de vitamina K determină rezistenţa la
ACO administrate ulterior, chiar pentru o
săptămână; dacă sângerarea este dramatică,
se administrează transfuzii cu plasmă
proaspătă, 15 ml/Kg;
♥ când sunt necesare investigaţii invazive sau
intervenţii chirurgicale la bolnavii sub
tratament cu W, se decide micşorarea dozei de
W sau oprirea sa, în mod ţintit:
♥ în cazul manevrelor stomatologice şi a
operaţiilor în care este necesară o bună
hemostază (ex. colecistectomie, apendicectomie,
etc.), W nu se întrerupe şi se micşorează
doza ei zilnică, pentru obţinerea şi menţinerea
unui INR=2-2,5;
♥ alte proceduri invazive reclamă oprirea totală
a W sau reducerea sa drastică, la un INR < 2;
♥ dacă bolnavul are un trombo-embolism
venos în antecedente, FIA nonvalvulară sau
ICC, W poate fi întreruptă pentru câteva zile,
fără complicaţii deosebite; dar, în cazul
protezelor valvulare mecanice, mai ales în
poziţie mitrală, W nu poate fi simplu-întreruptă;
♥ în aceste cazuri, W se opreşte şi după 2-3
zile când TP descreşte, se iniţiază
tratamentul cu H care se continuă până la
2-4 ore pre-operator şi apoi la 4-6 ore
postoperator, pentru 2-3 zile, timp în care
tratamentul cu W se reia; în situaţiile de
maximă urgenţă (traumatisme majore sau
operaţii de urgenţă maximă), efectele
anticoagulante sunt minimalizate prin
transfuzii cu plasmă proaspătă;
♥ riscul pentru necrozele cutanate este mai mic;
acestea apar după cca. 3-8 zile de tratament cu
W, sub forma unor zone dureroase spontan la
nivelul tegumentului sânilor, feselor, coapselor
care ulterior, se devitalizează; cauza probabilă
este tromboza extensivă a venelor mici, venulelor
şi a capilarelor; aceste complicaţii sunt
favorizate de: boli acute şi grave, mai ales la
femei, deficienţa de proteina C, tratament cu
doze iniţiale mari de W, de peste 10 mg/zi;
tratamentul acestei complicaţii include:
discontinuitatea W, administrarea parenterală
de vitamina K, continuitatea sau iniţierea H,
dacă aceasta este indicată.
288
♥ W este total contraindicată în sarcină şi mai
ales, în primul trimestru de sarcină; se poate
folosi în semestrul II şi III de sarcină numai în
condiţii excepţionale, căci şi în această perioadă
există risc de malformaţii fetale (ex. microcefalie);
W se poate folosi în perioada de lactaţie, căci nu
trece în laptele matern;
♥ alte condiţii în care W este contraindicată sunt:
anevrismul disecant de AO, anevrismul cerebral
cunoscut, tulburări active de coagulare cunoscute
sau suspectate, discrazii sanghine asociate cu
hemoragie sau trombocitopenie, HTA severă şi
necontrolată prin droguri, traumatisme recente,
de 2-3 săptămâni, mai ales cerebrale, ulceraţii şi
leziuni active GI, respiratorii, urinare, vasculite
severe, disfuncţie severă hepatică, etc.;
♥ W interacţionează cu multe droguri (T.V.8),
prin numeroase mecanisme de interacţiune:
inhibiţia metabolismului enzimatic al W, accelerarea
metabolismului W prin stimularea activităţii
microzomiale hepatice, alterarea sintezei de către
hepatocite sau a catabolismului proteinei
procoagulante, creşterea afinităţii receptorului
pentru W, scăderea absorbţiei W la nivelul
tractului GI, scăderea sintezei vitaminei K la
nivelul tractului GI, etc.;
♥ riscul complicaţiilor hemoragice creşte, atunci
când se administrează alături de W şi alte
droguri care: alterează funcţia plachetară, produc
trombocitopenie, inhibă unele căi ale coagulării
sau cauzează ulceraţii GI, etc.;
♥ disfuncţia hepatică alterează efectele W, prin
creşterea sensibilităţii la efectul W;
♥ hipertiroidia creşte sensibilitatea la W prin
creşterea turnover-ului factorilor de coagulare;
♥ în aceste situaţii, este necesară repetarea
mai frecventă a TP, pentru detectarea unor
fluctuaţii posibile în activitatea W.
b. Indicaţiile clinice ale ACO cu W sunt:
♥ W este indicată în profilaxia trombo-
embolismului venos (TVP sau EP) la pacienţi
selectaţi, respectiv după operaţii pe şold sau
operaţii majore ginecologice; bolnavul primeşte
pre-operator, iniţial W în doze mici, cca. 3 mg/zi,
pentru a prelungi TP cu 1-3” şi apoi, postoperator,
primeşte W în dozele necesare pentru atingerea
INR-ului de 2-3 la operaţiile pe şold şi de 1,5-2,5
la operaţiile din sfera ginecologică;
♥ tratamentul standardizat în tratamentul bolilor
trombo-embolice profunde venoase include
anticoagularea imediată cu H, urmată de
continuarea tratamentului cu H + W, 24-48 ore; H
este oprită după maxim 5 zile şi numai atunci
când ACO are valori terapeutice (INR = 2-3);
tratamentul oral cu W este continuat 3-6 luni, în
funcţie de circumstanţele clinice, dar poate fi
continuat practic toată viaţa în unele situaţii (boli
trombo-embolice venoase recurente ce ameninţă
viaţa sau secundare stărilor de hipercoagulabilitate);
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ W este indicată în SM pentru prevenirea
accidentelor trombo-embolice, SM fiind
recunoscută ca valvulopatia reumatismală cea
mai „emboligenă”; riscul embolic este mic în RS,
dar creşte exploziv, în: FIA, dilataţie atrială şi
antecedente embolice sistemice, motiv pentru
care ACO sunt indicate expres în aceste situaţii,
cu menţinerea INR-ului=2-3;
♥ valvulopatiile reumatismale aortice au risc mic
embolic, nu au indicaţie curentă pentru ACO, dar
acestea se administrează, atunci când se
asociază: valvulopatiile mitrale reumatismale, FIA
şi antecedentele trombo-embolice;
♥ W, ca şi orice alt mijloc profilactic antitrombotic,
nu este indicată în mod curent în S. PVM,
decât în unele situaţii clinice;
♥ W este indicată în prevenirea primară şi
secundară a AVC-ului, la bolnavii cu FIA
cronică şi nonvalvulară, pentru siguranţa şi
eficacitatea sa, fapt atestat de numeroase studii
prospective publicate;
♥ este necesară o ACO medie ca intensitate
(INR=2-3) pentru reducerea riscului de AVC cu
70%, mai ales când se asociază şi alţi FR (DZ,
HTA, AIT repetitiv, vârsta înaintată, IMV, AP, ICC,
CMPD, etc.);
♥ riscul de AVC la vârstnicii peste 70 ani este
paralel cu riscul hemoragiei intracraniene, încât la
aceşti bolnavi atenţia trebuie îndreptată asupra
monitorizării INR-ului (este indicat INR=2-3);
bolnavii cu risc pentru AVC şi care au CI pentru
W, pot primi ASA (325 mg/zi sau < ), dacă nu
sunt CI;
♥ bolnavii cu FIA sub 60 ani şi fără FR pentru AVC
pot primi numai ASA, fără W, căci au risc embolic
redus, sub 1%/an;
♥ W este indicată la bolnavii cu FIA pregătiţi
pentru cardiversie: când durata FIA este de 2
zile sau mai mult, bolnavul primeşte W pentru
obţinerea unui INR de 2-3, timp de 4 săptămâni,
înainte şi după cardioversie; la aceşti bolnavi,
obţinerea acestei valori a INR-ului şi lipsa
trombilor intracardiaci demonstraţi echografic
mandatează efectuarea cardioversiei; pacienţii cu
FLA au risc mic de embolism şi nu au
obligativitatea tratamentului anticoagulant, cu sau
fără cardioversie;
♥ W este indicată în protezele valvulare:
♥ în cazul bioprotezelor mitrale în RS, bolnavii
sunt trataţi cu W în postoperator, timp de 3 luni
(INR de 2-3), apoi fiind indicată ASA (se preferă
forma cu absorbţie intestinală), 325 mg/zi, practic
indefinit, dacă nu sunt CI;
♥ în cazul bioprotezelor aortice, tratamentul
anticoagulant oral cu W este opţional;
♥ apariţia sau persistenţă post-operatorie a FIA, a
trombozei atriale sau apariţia unui accident
embolic în cazul bioprotezelor mandatează
ACO permanentă;
♥ în cazul protezelor metalice şi mai ales, a
celor în poziţie mitrală, tratamentul ACO este
indefinit (INR=3,5-4,5);
♥ protezele mecanice vechi (implantate înainte
de 1980), având riscul trombotic cel mai mare,
necesită anticoagulare orală intensă, cu
menţinerea INR-ului = 3-4 sau anticoagulare
uzuală (INR=3,5-4,5) asociată cu doză mică de
ASA, 100 mg/zi;
♥ protezele mecanice de tip nou nu necesită
asocierea cu ASA, dar protezele mecanice noi
asociate cu complicaţii embolice sistemice
necesită sistemul de anticoagulare de mai sus;
♥ sistematizând, adăugarea ASA în doze mici
(100/mg/zi) la tratamentul cu W este
indicată pentru scăderea mortalităţii prin
embolism sistemic major la bolnavii cu
proteze mecanice şi la bolnavii cu proteze
biologice cu risc crescut; adăugarea ASA
creşte riscul de sângerare, dar acest risc
este micşorat printr-un beneficiu considerabil
reprezentat de scăderea riscului de AVC;
♥ în IMA, W cu administrare îndelungată este
controversată; există însă, un consens, reprezentat
de 3 indicaţii distincte: împiedicarea extensiei
trombozei coronariene, prevenirea formării trombilor
intracardiaci şi a emboliilor sistemice în infarctele
extinse şi anterioare şi profilaxia tromboflebitei
profunde la pacienţii imobilizaţi prelungit, aflaţi
sub risc (ex. supraponderali, varice extinse,
antecedente trombo-embolice, etc.);
♥ sintetizând, H administrată iv., urmată de W,
este indicată, în: IMA anterior întins cu unda Q,
FEVS < 40%, anevrism de VS, tromboză
murală VS documentată echografic;
♥ durata ACO depinde de circumstanţele clinice
şi necesită re-evaluări periodice de laborator
pentru individualizarea dozei prescrise; ACO
prelungită, dacă nu sunt alte CI, este indicată,
în: CMPD, tromb şi anevrism cronic de VS,
antecedente de embolizări sistemice; dacă W
este oprită, se administrează ASA indefinit;
♥ în alte boli cardiace, W este indicată, pentru
scăderea riscului embolic: HTP primitivă, ca
tratament curativ, PCA sau DSA pentru profilaxia
secundară a emboliilor paradoxale, în lipsa
realizării intervenţiei chirurgicale;
♥ W este indicată practic pentru un timp
indefinit în stările de hipercoagulabilitate,
reprezentate de un grup de condiţii clinice ce
predispun în mod primar la tromboze şi sunt
determinate, de: deficienţa de proteina C, S,
antitrombină III, factorul V rezistent la acţiunea
anticoagulantă a proteinei C activate; se
adaugă alte condiţii clinice ce evoluează în
mod secundar cu stări de hipercoagulabilitate,
cu aceleaşi consecinţe;
♥ pacienţii cu semne clinice de hipercoagulabilitate,
primară sau secundară, care prezintă unul
sau mai multe evenimente trombotice spontane
289
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
şi documentate clinic vor primi tratamentul
ACO, cu W, toată viaţa; tratamentul bolnavului
asimptomatic cu stare de hipercoagulabilitate
documentată este, încă, controversat.
c. Sumarizând, Warfarina („Wisconsin Alumni
Research Foundation + coumARIN-derivat”) (W)
este anticoagulantul oral cel mai folosit în practică şi
are indicaţii certe, în: IMA, prevenirea trombo-
embolismului, post-IM anterior, EP, trombo-embolismul
venos, FIA cu sau fără patologie valvulară, protezele
valvulare, etc.;
♥ monitorizarea dozei este necesară periodic pe
toată durata administrării; dozarea clinică se
realizează pe baza INR-ului (Raportul
Internaţional de Normalizare), astfel:
♥ în prevenirea şi tratamentul trombo-
embolismului, este indicat INR=2-3;
♥ în perioada post-IM şi embolismul recurent,
este indicat INR=2,5-3,5;
♥ în protezele valvulare mecanice, este indicat
INR=3,5-4,5;
♥ avantaje: absorbţie excelentă, perioadă relativ
lungă de acţiune, deci administrare unică pe zi;
♥ dezavantaje: susceptibilitatea interacţiunii multiple
cu alte droguri; în „ciuda aşteptării”, dozele mici
de warfarină nu reduc progresia aterosclerozei;
♥ contraindicaţiile sunt multiple: endocardita
bacteriană, condiţii hemoragice potenţiale (ex.
ulcerul peptic), HTA cu valori mari, necontrolată
prin droguri, afectare severă renală şi hepatică,
intervenţii chirurgicale, naştere, sarcină, etc.
♥ efectul W este îmbunătăţit de: pierderea în
greutate, afectarea funcţiei renale, vârsta înaintată,
scăderea consumului dietetic de vitamina K, droguri,
etc.;
♥ efectul W este scăzut de: obezitate, vărsături,
diaree, creşterea consumului dietetic de vitamina
K, grăsimi şi multe droguri (T.V.8).
8. În loc de alte concluzii, the „Thrombosis
Prevention Trial” arată că din punct de vedere
practic, tratamentul a 1000 subiecţi sub risc cu
warfarină pentru un an, va preveni 3 accidente
coronariene ischemice; combinaţia aspirină +
warfarina va preveni 5 accidente coronariene
ischemice.
9. Tratamentul anticoagulant oral este indicat în
diferite condiţii clinice:
9.1. Intervenţii chirurgicale noncardiace:
♥ tratamentul ACO se opreşte cu 5-10 zile înaintea
operaţiei; ASA şi/sau dipiridamolul administrate
concomitent se pot continua; se administrează H
iv., în doze suficiente pentru menţinerea TP
peste 1,5-2 ori faţă de valoarea de control, se
continuă 4-5 ore postoperator; se administrează
sc. 15000 U/zi, în 2-3 doze divizate în timpul şi
imediat după operaţie, cu excepţia operaţiilor
cerebrale şi oftalmologice; imediat ce este posibil,
se creşte H la 12.500 sc. la 12 ore, apoi în
perfuzie iv. continuă pentru menţinerea aPTT-ului
peste 1,5-2 ori valoarea de control; W se
290
administrează imediat ce este posibil, în paralel
cu H care se opreşte, atunci când TP atinge
valoarea acceptabilă de siguranţă.
9.2. Endocardita pe valva protezată:
♥ are un risc ridicat, chiar de 50% de trombo-
embolism în lipsa tratamentului anticoagulant;
sub tratament anticoagulant, riscul se reduce de
5-9 ori, cu preţul riscului hemoragic cerebral de
14%; prezenţa anevrismului micotic predispune la
hemoragie cerebrală;
♥ în absenţa hemoragiei cerebrale şi a infarctului
larg cerebral în timpul EI, se practică tratamentul
anticoagulant în doze complete;
♥ dacă apar sângerările la tratamentul cu W sau
este necesară operaţie de urgenţă, se
administrează H, iv.;
9.3. Embolia cerebrală acută asociată cu proteza
valvulară:
♥ este un eveniment rar care aduce, însă, o dilemă
terapeutică extremă: continuarea anticoagulării
pentru prevenirea trombo-embolismului recurent,
cu riscul apariţiei infarctului hemoragic sau oprirea
anticoagulării pentru prevenirea hemoragiei
cerebrale, cu riscul embolismului recurent;
♥ pentru rezolvarea cazului, se au în vedere
următoarele: anticoagularea imediată după un
embolism cerebral cardiogenic acut reduce cu 2/3
riscul de embolism cerebral recurent; în prezenţa
anticoagulării imediate, 1-24% din infarctele
cerebrale se transformă hemoragic cu
deteriorarea stării neurologice, având diferiţi FR
(intensitatea anticoagulării, mărimea infarctului,
TA, vârsta, etc.), etc.;
♥ în primele 2 săptămâni, riscul general pentru
embolismul recurent este aproximativ egal cu
riscul general al transformării spontane
hemoragice, dar există numeroase nuanţări
evolutive şi distinctive: riscul transformării
hemoragice spontane declină brusc după 48 ore,
iar riscul embolismului recurent este constant
distribuit în primele 2 săptămâni;
♥ aceste fapte de observaţie au condus la
următoarele recomandări terapeutice pentru
tratamentul anticoagulant, după un embolism
cerebral:
♥ H se administrează iv. fără bolus, în caz de
stroke embolic mic şi mediu, dacă CT se
poate efectua în primele 48 ore după
evenimentul cerebral şi acesta este
documentat a nu fi hemoragic şi dacă nu există
HTA severă (TA mai mare sau egală cu
180/100 mmHg); H se continuă pentru obţinerea
unui aPTT de 1,5-2 ori peste valoarea de
control, apoi indefinit este continuată cu W
(INR=2-3);
♥ la bolnavii cu FIA nonvalvulară, fără alţi FR
pentru embolism şi cu CT cerebral negativ, W
poate fi administrată oral şi singură, H nefiind
necesară, fiind risc mic pentru embolismul
recurent;
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ la bolnavii cu infarct cerebral mare şi/sau
HTA severă, tratamentul cu H se amână 10-14
zile, după repetarea CT care exclude
transformarea hemoragică şi după ce HTA este
controlată terapeutic.
9.4. Sarcina şi proteza valvulară:
♥ W este un drog cunoscut ca drog potent
teratogen care determină pierderi fetale de 80%
în primul trimestru de sarcină (mai ales în
săptămână 7-12 de gestaţie); dacă sarcina este
continuată, pot apare numeroase anomalii
congenitale (hipoplazie nazală, condrodisplazia
punctată Conradi, retardare mentală, atrofia
optică, microcefalie, spasticitate, hipotonie, etc.);
W trece prin placentă şi în ultima parte a sarcinei,
poate determina complicaţiile hemoragice ale
fătului; pentru aceste suficiente motive, W este CI
absolut pe toata durata sarcinei;
♥ administrarea H sc. (APTT de 1,5 ori peste
valoarea de control, determinat la 8 ore interval)
previne, în mod cert, complicaţiile trombo-
embolice materne la nou-născuţi;
♥ pentru toate aceste motive, la mamele protezate,
înainte şi imediat după ce sarcina este
demonstrată se opreşte W şi se administrează
heparina sc. pe toată durata sarcinei (aPTT de
1,5-2 ori peste valoarea de control); în general,
sunt demonstrate a fi utile dozele de 10000-
20000 U sc., la 8-12 ore (aPTT se determină la
½ intervalului dintre doze) care se
administrează până în ultima săptămână
înaintea naşterii, moment la care se începe
administrarea H iv.; în timpul naşterei, H se
administrează în doze mici, de 5000 U, la 8
ore; după naştere, se continuă H iv. în doze
complete, în paralel cu W pentru câteva zile,
până când activitatea ei anticoagulantă este
completă, moment în care se opreşte H; W se
poate administra în timpul lactaţiei, pentru ca
metaboliţii săi activi nu trec în laptele de mamă;
♥ tratamentul inhibitor plachetar este CI în timpul
sarcinei (ex. ASA poate fi responsabilă de
închiderea prematură a „ductus-ului arteriosus”);
! atenţie! bioprotezele sunt indicate femeilor la
vârsta procreerii care doresc sarcini după
protezare, deşi scurta durabilitate a valvei
biologice poate fi un real contra-argument;
9.5. Protezele mecanice conduc la un risc cert
pentru trombo-embolismul acut în cadrul
variabilităţii şi intensităţii inconstante a tratamentului
ACO cu W; scăderea supravieţuirii trombocitelor
după protezarea valvulară este direct proporţională
cu suprafaţa valvulară a protezei şi corelează cu
creşterea riscului trombo-embolic; în cazul
protezelor mitrale, evenimentele trombo-embolice
apar mai rar în cazul anticoagulării adecvate ca
intensitate şi susţinere; aproape ½ dintre toate
complicaţiile trombo-embolice apar datorită
anticoagulării inadecvate, iar complicaţiile W apar
datorită anticoagulării excesive; în cazul protezelor
aortice, riscul este mai mic;
♥ factorii de risc pentru creşterea riscului trombo-
embolic sunt: prezenţa FIA, AS > 50-55 mm (M-
echografic), chiar în RS, trombo-embolismul în
antecedente, disfuncţia de VS, proteze valvulare
vechi, etc.;
♥ riscul trombo-embolic este mai crescut în
primul an post-operator, datorită variabilităţii
anticoagulării şi suprafeţei protetice şi a
ţesutului perivalvular, nonendotelizate şi intens
trombogenice;
♥ riscul cumulativ al trombo-embolismului creşte
direct cu timpul scurs postoperator şi persistă
indefinit;
♥ tratamentul de lungă durată anticoagulant, în
cazul protezelor mecanice, scade riscul de
trombo-embolism: valoarea „INR=3,5-4,5" pare
adecvată în prevenirea trombo-embolismului, iar
INR > 4,5 creşte riscul sângerării excesive, fără o
protecţie adiţională asupra trombo-embolismului;
♥ tratamentul combinat anticoagulant şi
antiplachetar este mai eficace decât fiecare
din aceste droguri administrate separat; în
prezent, combinaţia „warfarina + dipiridamol"
(375-400 mg/zi) este considerată optimă în
cazul protezelor mecanice şi este aprobată de
FDA pentru reducerea incidenţei trombo-
embolismului; combinaţia „W + ASA" aduce un
beneficiu real în prevenirea trombo-embolismului
faţă de combinaţia „W + dipiridamol", dar creşte
riscul hemoragic; numai tratamentul antiplachetar
singur este inefectiv;
♥ warfarina se începe la 24-48 ore după protezare
şi se continuă indefinit (INR=3,5-4,5); H se
administrează iv. pentru menţinerea aPTT-ului la
1,5-2 ori, peste valoarea de control, până când W
atinge valorile terapeutice;
♥ la bolnavii cu risc crescut (valve implantate
înainte de 1980 construite din materiale mai
trombogene, trombo-embolism în antecedente,
anticoagulare oprită datorită sângerării,
complianţa scăzută a bolnavului, variabilitatea
crescută a TP, etc.), este necesar tratamentul
numai cu W în doze ce asigură un INR=3-4,5
sau INR=2,5-3,5, dar cu adăugarea de
tratament antiplachetar, iar dipiridamolul, 350-
400 mg/zi este aprobat de FDA pentru acest
scop;
♥ bolnavii fără aceste riscuri sau cu sângerări
masive post-warfarină, trebuie trataţi cu doze
mai mici de W (INR=2-3), cu adăugarea de
ASA (80-100 mg/zi) sau dipiridamol (375-400
mg/zi); când W este întradevăr cu risc crescut
de sângerare, combinaţia între aspirină 100-
325 mg/zi şi dipiridamol 375-400 mg/zi
constituie o alternativă terapeutică, deşi nu sunt
date clinice de evaluare, în prezent; ticlopidina
nu a fost studiată în detaliu în privinţa prevenirii
291
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
trombo-embolismului în condiţiile impuse de
protezarea valvulară;
! atenţie! bolnavul cu trombo-embolism recurent,
în ciuda tratamentului corect anticoagulant şi
antiplachetar, trebuie supus unei noi protezări
valvulare pentru prevenirea recurenţei embolice.
9.6. Bioprotezele evoluează cu risc mai scăzut de
trombo-embolism faţă de protezele mitrale; dacă
apar, sunt frecvente în perioada precoce
postoperatorie; în primele 3 luni postoperator,
incidenţa trombo-embolismului este de cca. 12%;
riscul crescut pentru trombo-embolism apare în:
FIA, disfuncţie sistolică severă de VS, AS marcat
crescut de volum, etc.;
♥ warfarina este indicată precoce postoperator, în
primele 24-48 ore (INR=2-3);
♥ când riscul este crescut pentru trombo-embolism
(tromb AS, trombo-embolism în antecedente,
disfuncţie severă de VS), W se administrează
indefinit, dacă nu sunt contraindicaţii majore;
♥ când riscul este moderat (disfuncţie moderată
de VS, FIA, AS > 50 mm. echografic), se
administrează W, 3 luni (INR=2-3); în cazul
bioprotezelor AO sau M cu risc scăzut pentru
trombo-embolism, după aceste 3 luni, se
administrează ASA 80 mg/zi, indefinit (T.V.11).
9.7. AP cronică şi stabilă beneficiază de tratamentul
profilactic cu inhibitori plachetari, respectiv de ASA
325 mg/zi indefinit; aceasta este indicată şi la
bolnavii fără AP, dar cu elemente de BCI documentate;
faptul este probat de demonstrarea trombozei
bogate în plachete la locul rupturii plăcii (aceasta
fiind un eveniment natural în istoria bolii) şi de
numeroase trialuri clinice; la bolnavii cu AIT, AVC
ocluziv, AP şi IM, s-a demonstrat ca terapia
antiplachetară reduce IM nonfatal cu 32%,
mortalitatea vasculară cu 15% şi AVC nonfatal cu
27%.
9.8. API beneficiază de tratamentul cu ASA,
ticlopidină, H sau tratament combinat, ASA-H;
reactivarea AP poate apare la oprirea tratamentului
cu H, dar suprapunerea tratamentului cu ASA
pentru câteva ore micşorează acest risc;
♥ la pacienţii cu risc crescut şi API (IMAnonQ
suspectat, AP postinfarct, AP însoţită de
modificări importante EKG, AP recurentă în ciuda
tratamentului cu ASA şi H, AP de repaus,
disfuncţie de VS asociată), combinarea ASA-drog
anticoagulant este propice, mai ales în faza acută
(H iv. şi ASA în doze mici, 75-100 mg/zi), urmată
de ASA, indefinit; tromboliza în API nu este
indicată datorită aspectului intermitent şi recurent
al trombozei;
♥ H singură, faţă de ASA singură, este mult mai
eficace în prevenirea IMA şi/sau a reinfarctizării
la bolnavii cu API şi asigură reducerea frecvenţei
durerilor anginoase, episoadelor de ISS şi a
duratei totale a ISM; H este mai eficace, atunci
când este administrată în bolus iv. iniţial şi apoi,
în perfuzie continuă pentru a prelungi aPTT-ul
292
de 1,5-2 ori faţă de valoarea de control;
administrarea H intermitent în bolus sau sc. nu
este probată că este mai efectivă; durata
administrării sale în API este fixată empiric la 5
zile şi la cazurile cu risc scăzut la 72 ore;
♥ efectele secundare GI şi hemoragice sunt mai
mici, dacă se folosesc doze mai mici de ASA;
ticlopidina are mai multe efecte secundare ca
ASA (GI, reacţii cutanate şi neutropenie) şi debut
întârziat al acţiunii sale plachetare; din această
cauză, ticlopidina se administrează cu 48 ore
înaintea momentului de oprire al H;
♥ pentru aceste motive, acolo unde nu sunt CI
majore, ASA rămâne drogul antiplachetar de
prima linie în API şi IMA; la bolnavii
contraindicaţi de la ASA şi ticlopidină, în
tratamentul cronic, este indicată W (INR=2-3);
♥ dat fiind faptul că trombina are un rol important
în fiziopatologia API, inhibitorii săi selectivi sunt
studiaţi în prezent în tratamentul bolii (hirudina şi
argatroban), fără să se comunice, încă, rezultatele
definitive.
9.9. IMA:
♥ în absenţa tratamentului trombolitic, IMA
beneficiază de combinaţia ASA-H, care reduce
mortalitatea în faza acută a IMA cu 21%; în
acelaşi sens, ASA reduce mortalitatea cu 23%,
iar anticoagulantele cu 16-22%;
♥ H în IMA este indicată, în: IMA-nonQ, IMA cu
undă Q la bolnavii cu risc crescut pentru
tromboză murală (ex. IMA anterior) sau
embolismul sistemic (ex. FIA, ICC, funcţie VS
scăzută semnificativ, trombo-embolism în
antecedente, etc.);
♥ în prezenţa tratamentului trombolitic, IMA
beneficiază de tratament antiplachetar şi
anticoagulant adjuvant tratamentului fibrinolitic
pentru prevenirea re-ocluziei acute coronariene
post-tromboliză; după tromboliza cu succes,
există şansa de re-ocluzie de 5-30% şi de 4% de
reinfarctizare, în absenţa ASA;
♥ este cert faptul că, menţinerea permeabilităţii
precoce a a. infarcate, la 90’ după tratamentul
trombolitic şi tardiv, la externarea bolnavului
după perioada acută a IMA, sunt determinantele
principale ale mortalităţii prin IMA şi că aceste
prerogative pot fi atinse prin aceasta combinaţie,
ASA-H, post-fibrinoliză.
9.10. Ocluzia trombotică acută din bypass-ul
coronarian este o realitate clinică: ocluzia safenei
apare în 10-15% din cazuri în prima luna post-
operator şi în 25% din cazuri în primul an, ocluzia
mamarei interne este de 10% în 7-10 ani de evoluţie;
♥ locul de anastomoză între graft şi a. coronară
nativă constituie un loc caracterizat prin creşterea
riscului trombotic; atenţia trebuie menţinută şi
modulată asupra FR care determină progresia
leziunilor aterosclerotice, atât la nivelul graft-
ului, cât şi la nivelul arterei/arterelor coronare
native;
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ ASA este introdusă precoce (160-325 mg,
doza de încărcare pe tubul naso-gastric), sub
48 ore după intervenţia chirurgicală şi apoi, în
doze mici, (80-325 mg/zi), zilnice, mai ales,
atunci când graft-ul are mare risc de ocluzie
(flux < 40 ml/min) şi anastomozele distale sunt
mici (< 1,5 mm); reduce riscul cu 30-50% de
ocluzie după o lună, respectiv un an; în
situaţiile cu graft cu mare risc de ocluzie se pot
adăuga doze mici de H (aPTT de 1,5-2 ori
peste valoarea de control), urmate de W
(INR=2,5-3,5), alături de ASA;
♥ ticlopidina are acelaşi rol, dar timpul său
întârziat de acţiune de 48 ore trebuie luat în
calcul şi este rezervat cazurilor contraindicate
la ASA;
♥ dipiridamolul singur nu are o acţiune
salutară, dar combinaţia dipiridamol-aspirină
nu este dovedită mai efectivă;
♥ sunt necesare cercetări în continuare pentru
dovedirea eficacităţii combinaţiilor: ASA +
dipiridamol sau doze mici de ASA + W.
9.11. Ocluzia trombotică acută după angioplastie a
devenit o certitudine clinică; depunerea plachetară
la nivelul suprafeţei arteriale apare imediat după
PTCA, depunere care nu este prevenită de H şi
ASA, deşi s-a demonstrat că ASA împiedică
eliberarea trecătoare a tromboxanului A2 în timpul
cateterismului cardiac şi a angioplastiei; mecanismul
trombotic ocluziv este incriminat în 3% dintre
accidentele post-PTCA, mai ales dacă trombus-ul
este prezent înainte de PTCA; în cadrul activării
plachetare pre-PTCA din API, riscul trombozei
acute creşte;
♥ aspirina, singură, cu sau fără asocierea
dipiridamolului, scade cu 70% neşansa unui IMA
secundar trombozei acute sau/şi a necesităţii
bypass-ului de urgenţă;
♥ ticlopidina este utilă, dacă se începe precoce, la
24-36 ore după PTCA;
♥ în prezent, sunt în studiu, chiar de fază III şi IV, şi
alte droguri pentru prevenirea ocluziei acute:
inhibitorii GP IIb/IIIa, antagoniştii factorului von
Willebrand şi a tromboxanului A2,etc.;
♥ în PTCA, heparina se foloseşte empiric, numai
pe observaţia clinică ca pretratamentul cu H,
înainte de angioplastie, scade frecvenţa ocluziei
acute, dar trebuie oprită cu 2-4 ore înainte de
PTCA necomplicată sau cu risc mic ; se continuă
pentru următoarele 24 ore în cazurile cu risc (API
recentă, tromb vizibil angiografic la momentul
PTCA, leziuni complexe angiografice, fald intimal
sau disecţie la momentul PTCA, angioplastie
multivasculară, etc.) (T.V.8, 10).
III. TRATAMENTUL TROMBOLITIC
A. GENERALITĂŢI
1. Tratamentul trombolitic a intrat în practica
clinică de urgenţă în ultimii 20 ani, ca tratament
standard în IMA, pentru restaurarea perfuziei
miocardice; cuprinde un grup heterogen de
substanţe capabile să convertească plasminogenul
în plasmină, cu risc aproximativ egal pentru
complicaţiile hemoragice, dar cu un beneficiu
multifactorial la nivelul a. infarctate, pentru salvarea
miocardului şi pentru stabilitatea electrică;
♥ dacă IMA înseamnă apariţia unui tromb ocluziv la
nivelul unei a. coronare epicardice, scopul
principal al trombolizei este restaurarea rapidă a
fluxului sanghin, prin degradarea acestui tromb,
acţiune care se însoţeşte de ameliorarea funcţiei
şi a geometriei V şi de creşterea supravieţuirii; în
paralel, se realizează minimalizarea necrozei
miocardice, cu menţinerea unei nealterate funcţii
sistolice VS, regionale şi globale;
♥ atunci când se consideră potenţialul de realizare
a unui număr de vieţi salvate prin tromboliză în
IMA, ar trebui să se judece următoarele:
reducerea mortalităţii prin IMA, numărul de vieţi
salvate, beneficiul supravieţuirii asupra calităţii
vieţii obţinute.
2. „Cinci mari” studii randomizate au demonstrat
beneficiile tratamentului de reperfuzie miocardică
prin tromboliză, faţă de placebo sau tratamentul
convenţional, în IMA (streptochinaza în GISSI,
ISAM şi ISIS-2, APSAC în AIMS şi t-PA în ASSET).
Fibrinogen
APSAC
SK UK
Plasminogen Plasmă
Sânge circulant
Fibrin
+
AP-UUC
t-PA
Plasminogen
Suprafaţa cheagului
F.V.1 Acţiunea enzimelor fibrinolitice
3. Agenţii trombolitici acţionează direct sau
indirect ca activatori de plasminogen, convertind
plasminogenul la plasmină; tromboliza este mediată
de plasmină, protează nespecifică care determină
tromboliza prin degradarea FB şi a cheagului de
293
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
fibrină; fiecare dintre agenţii trombolitici folosiţi au
diferite avantaje sau/şi dezavantaje în funcţie de:
specificitate, perioada de înjumătăţire biologică,
cost, efecte secundare, etc.(F.V.1).
4. Tratamentul trombolitic urmăreşte creşterea
cantităţii sistemice disponibile de plasmină, capabilă
de a fragmenta cheagul în părţi mici şi inactive, cu
pericol minim local şi general de sângerare;
eficacitatea sa scade rapid după începutul formării
cheagului la nivelul a. coronariene.
5. Beneficiile tratamentului fibrinolitic depinde
direct de realizarea, cât de rapid este posibil, a
patenţei arterei infarctate, patenţă ce trebuie să
fie cât mai susţinută şi mai substanţială pentru
salvarea reală a miocardului afectat; pentru ca
aceste beneficii să fie realizabile, este necesară:
♥ reducerea maximă a intervalului de timp până la
administrarea tratamentului fibrinolitic,
♥ aplicarea unui drog fibrinolitic potent, în condiţii
de siguranţă a indicaţiilor sale,
♥ administrarea, în continuare, a tratamentului
anticoagulant şi antiplachetar, pentru accelerarea
recanalizării coronariene şi optimizarea extinderii
sale, alături de prevenirea re-ocluziei coronariene.
6. Condiţiile iniţiale care contraindicau
tratamentul fibrinolitic în IMA s-au dovedit, în
parte, exagerate; de exemplu:
♥ vârsta înaintată s-a dovedit că nu este o CI
absolută şi nu constituie o condiţie de excludere
„per se”;
♥ „fereastra terapeutică” s-a extins la 12 ore şi nu
strict la 6 ore, mai ales dacă persistă durerea
ischemică puternică, infarctul este întins electric
şi persistă supradevinelarea importantă a
segmentului ST;
♥ se menţine indicaţia de a nu folosi tratamentul
fibrinolitic, atunci când există durere ischemică,
dar EKG este normală sau există mici modificări
ale undei T; atunci când există durerea ischemică
şi depresia focală a segmentului ST, beneficiu
tratamentului fibrinolitic este mic şi sunt necesare
alte investigaţii agresive, eventual cu coronarografie
de urgenţă şi intervenţie chirurgicală;
♥ numai existenţa valorilor tensionale crescute în
antecedentele bolnavului şi/sau la prezentarea sa
cu IMA nu constituie un criteriu absolut de
excludere pentru tromboliză, ci severitatea bolii;
riscul hemoragiei cerebrale la hipertensivii sub
tratament fibrinolitic, mai ales atunci când TAS
este > de 175-180 mmHg şi TAD este > de 120
mmHg, constituie o realitate clinică, încât este
mai prudentă angioplastia primară decât tromboliza;
nu se cunoaşte încă beneficiul exact asupra
prognosticului, prin controlul prompt al valorilor
tensionale crescute după prezentarea bolnavului
cu IMA, prin tratament antihipertensiv energic şi
apoi de realizarea trombolizei;
♥ hipoTA la internarea bolnavului cu IMA poate
însemna începutul unui şoc cardiogen, mai ales
când există IMA anterior întins sau hipervagotonie
294
în IMA inferior; beneficiul trombolizei, faţă de alte
mijloace terapeutice, în aceste situaţii este încă
neclar; totuşi, angioplastia primară în şocul
cardiogen şi la bolnavii cu clasa IV KiIlip este
considerată procedura terapeutică de elecţie, iar
tromboliza este indicată, numai dacă angioplastia
primară nu poate fi efectuată;
♥ pacienţii supuşi RCP sunt candidaţi pentru
fibrinoliză, numai dacă RCP a fost de scurtă
durată, sub 10’ şi bolnavul nu a fost traumatizat
excesiv în timpul MCE;
♥ alte condiţii sunt multiple:
♥ când bolnavul este sub tratament anticoagulant
la internare, este exclus de la tratamentul
fibrinolitic;
♥ bolnavii cu DZ, chiar dacă există retinopatia
diabetică, nu sunt excluşi de la tromboliză;
♥ în fond, principala condiţie de excludere este
realizată de sângerarea semnificativă sau/şi
de riscul de sângerare semnificativă
cunoscut: melenă şi sângerare rectală recente,
AVC recent sub 6 luni, intervenţie chirurgicală,
traumatism general, stare de malignitate,
catetere centrale, mai ales la nivelul v. jugulare
interne, etc.;
♥ menstruaţia şi mai ales sarcina sunt contraindicaţii
potenţiale; sarcina este CI pentru riscul
potenţial al hemoragiei fetale sau placentare şi
pentru incidenţa cunoscută a spasmului
coronarian, iar femeile la vârsta procreerii au
fost, în general, excluse din trialele trombolitice;
♥ bypass-ul coronarian în antecedente nu
constituie o CI absolută de la tromboliză, dar are
rezultate mediocre datorită persistenţei de cheaguri
la nivelul venei graftate; angioplastia primară are
indicaţie expresă în aceste cazuri, tromboliza
rămânând o alternativă terapeutică de ales, dacă
nu sunt alte facilităţi tehnice locale (T.V.13).
B. DROGURILE TROMBOLITICE
PRINCIPALE
1. Streptochinaza (S) este sintetizată din
streptococi beta-hemolitici din grupul Lancefield C;
după administrarea iv., S se leagă echimolar de
plasminogen şi activează fibrina legată şi
plasminogenul liber în plasmină; în paralel, are loc
degradarea FB, a factorului V şi VIII; este
metabolizată de ficat, are o perioada de înjumătăţire
de 18-23’ şi este antigenică (perfuzia de S produce
anticorpi care rămân cu un titru crescut peste 6 luni,
iar 4-5% dintre bolnavii ce primesc S au reacţii
alergice); S a fost primul activator de plasminogen
folosit în tratamentul IMA
♥ în prezent, este indicată în tromboza arterială,
embolism şi în IMA;
♥ tratamentul este urmărit prin diferite analize de
laborator:
♥ la început, înainte de S, se determină: timpul
de sângerare, TP, FB, şi aPTT;
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ dacă bolnavul era sub tratament cu H, se
aşteaptă până când aPTT-ul are o valoare de 2
ori peste valoarea normală sau < şi apoi, se
administrează S;
♥ după 3-4 ore după administrarea S, se
determină aPTT şi FB; în prezenţa unei reale
stări trombolitice, aPTT este semnificativ
prelungit şi FB este semnificativ redus; dacă nu
se obţin aceste rezultate, înseamnă ca
pacientul este rezistent la S şi este prudentă
nerepetarea administrării de S;
♥ când S se foloseşte în IMA, la cca. 4 ore după
S se începe H; când S se foloseşte în TVP sau
EP, aPTT se determină la 2-4 ore după
terminarea S şi chiar înainte de momentul de
administrare al H; dacă este de 2 ori peste
valoarea sa normală, se începe H;
♥ are o varietate de reacţii adverse, dar acestea
sunt infrecvent-severe, nu sunt fatale, răspund la
antihistaminice şi pot fi: anafilaxie, edem
angioneurotic, edeme periorbitare, bronhospasm,
vasculite de hipersensibilitate, insuficienţă renală
secundară nefritei interstiţiale, febra (răspunde
pozitiv la acetaminofen), cefalee, dureri
musculare, urticarie, greţuri, etc.;
♥ complicaţiile hemoragice apar în cca. 9% dintre
cazurile tratate cu S şi în 2,9% din cazurile tratate
cu S+H; dintre ele, hemoragia cerebrală poate
apare în 1% dintre cazuri; sângerările masive pot
fi evitate prin selectarea atentă a cazurilor pentru
tratament cu S; atunci când apar, pot fi folosiţi:
agenţi antifibrinolitici pentru inversarea efectului
activator asupra plasminogenului, corecţia
hipofibrinogenemiei prin crioprecipitat, transfuzia
cu trombocite proaspete pentru corectarea
timpului prelungit de sângerare;
♥ 10-20% din cazurile reperfuzate cu S sunt subiect
de retromboză precoce, în ciuda aplicării
tratamentului anticoagulant, fapt favorizat de
aceeaşi factori ce au condus şi la evenimentul
ocluziv iniţial: stimulus-ul trombogenic, alterarea
fluxului sanghin datorită trombus-ului rezidual şi
leziunile aterosclerotice iniţiale;
♥ caracterele generale ale S se pot sumariza,
astfel:
♥ doza: 1.500.000UI în 30-60’ (doza standard)
sau 750.000 UI în 10-20-30’ (administrare
accelerată);
♥ avantaje: cel mai mic procent de hemoragii
cerebrale faţă de alte droguri fibrinolitice,
patenţa arterială obţinută şi prezentă la 2-3 ore
după folosirea ei este aproximativ aceeaşi cu
cea obţinută prin t-PA (70-73%), dar este cel
mai ieftin dintre toate drogurile fibrinolitice;
♥ dezavantaje: reacţiile alergice sunt destul de
frecvente;
♥ contraindicaţii: toate condiţiile clinice cu risc
de sângerare (ex. menoragii, ulcer peptic în
perioada dureroasă, AVC recent, anevrism
intracranian, etc.), sarcina, tratament
antecedent cu streptochinaza (5 zile-6 luni, risc
crescut pentru reacţia anafilactică);
♥ interacţiuni cu droguri în prezenţa cărora
creşte riscul de hemoragii: anticoagulante,
droguri antiinflamatorii nonsteroide, sulfinpyrazona,
allopurinolul, sulfonamide, etc.
2. Activatorul tisular de plasminogen (t-PA) este
izolatat de Collen în 1981 din celulele de melanom
uman; este nonantigenic, are o relativă specificitate
la fibrină, privind activarea plasminogenului la
plasmină, iar fibrina îmbunătăţeşte afinitatea t-PA-
ului pentru plasminogen la suprafaţa cheagului, fapt
ce creşte net şi substanţial rata de conversie a
plasminogenului în plasmină, dar nu influenţează
mai mult riscul hemoragic; este metabolizat hepatic,
are perioada de înjumătăţire de 3-4’ şi este cel mai
scump dintre drogurile trombolitice existente în
prezent; doza folosită se ajustează după greutatea
bolnavului, dar nu este alterată de vârstă sau de
disfuncţia renală sau hepatică; se poate repeta, în
caz de re-infarct; caracterele generale ale t-PA
(activator tisular de plasminogen) se pot, astfel,
sumariza:
♥ indicaţii: asemănătoare cu S, dar este cel mai
scump, dar efectiv drog litic;
♥ dozare: 10 mg iv. în bolus în 1-2’, apoi 50 mg
PEV în 60’ şi 40 mg PEV în următoarele 120’, cu
ritm de 10 mg în 30‘ până la doza totală de 100
md în 3 ore (dacă bolnavul are greutatea sub 65
Kg doza totală nu trebuie să depăşească 1,5
mg/Kg, iar doza maximă este 100 mg);
administrarea accelerată în 90’: 15 mg în bolus
iv. apoi 50 mg în primele 30’ până la 0,75 mg/Kg
în 30’ (maxim 100 mg), apoi 35 mg în
următoarele 60’ până la doza totală de 100
mg/Kg în 90’; dacă bolnavul are sub 65 de kg: 15
mg în bolus apoi 0,75 mg/Kg în 30 ‘ (maxim 50
mg) şi apoi 0,5 mg/Kg în 60’ (maxim 35 mg);
♥ avantaje: rata de patenţă arterială mare la 90
min. (81-88%), mai ales în IMA care nu are
localizare anterioară, nu este antigenic;
♥ dezavantaje: risc maxim de AVC hemoragic,
extrem de scump, necesită atenţie la
administrarea anterioară de H;
♥ contraindicaţii şi interactiuni: asemănătoare cu S.
3. APSAC are perioada de înjumătăţire cea mai
mare, de 70-120’, păstrează proprietăţile antigenice
ale S şi preţul său este uşor mai mic decât al t-PA-
ului; se administrează sub monitorizarea EKG şi
TA, se asociază cu ASA, dar folosirea ulterioară a H
aduce un risc mai ridicat decât beneficiu, încât nu
este indicată expres; pentru aceste motive, este
drogul trombolitic cel mai uşor de administrat
practic; caracterele generale ale Anistreplazei
(APSAC) se pot astfel sumariza:
♥ dozare: bolus iv. de 30 UI în 5 min;
♥ avantaje: perioada lungă de înjumătăţire, ceea
ce se asociază cu efect trombolitic mai lung, se
poate administra într-o unică injecţie iv. în bolus,
ceea ce face posibilă administrarea în perioada
295
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
pre-spitalicească în ambulanţe speciale sub
directă indicaţie medicală;
♥ dezavantaje: risc de reacţii alergice la pacienţii
anterior trataţi cu S sau/şi APSAC, mult mai
scumpă faţă de S;
♥ contraindicaţii şi interacţiuni: asemănătoare cu S.
4. Urochinaza este izolată în 1947 din urina
umană; în prezent, este sintetizată din cultură de
ţesut renal fetal uman; realizează o stare fibrinolitică
mai mică decât S, printr-o activitate nespecifică şi
directă de activare a plasminogenului în plasmină;
este metabolizată în ficat, nu este antigenică şi are
o perioadă de înjumătăţire de 14-20’; caracterele
generale ale urokinazei, enzima asemănătoare cu
tripsina şi produsă de rinichi, se pot, astfel,
sumariza:
♥ avantaje: poate fi administrată la bolnavii ce au
fost trataţi cu S în ultimele 6 luni, poate fi aplicată
şi local (şunt arterio-venos, corp vitros, etc.);
♥ dezavantaje: preţ extrem de ridicat;
♥ contraindicaţii şi interacţiuni: asemănătoare cu S.
5. Prourokinaza (scu-PA): mod de acţiune net
diferit de t-PA şi nu este dependentă de legarea
specifică de fibrină; caracterele sale generale se
pot astfel sumariza:
♥ dozare: 40-80 mg iv. în 60 min;
♥ avantaje: perioada mai scurtă de înjumătăţire (3-7’)
faţă de S, fibrinoliza sistemică mai puţin
susţinută, determină o reperfuzie mult mai rapidă,
cu risc mai scăzut de sângerare faţă de S, reacţii
alergice mai rare;
♥ dezavantaje: preţ foarte ridicat;
♥ contraindicaţii şi interacţiuni: asemănătoare S
(T.V.13).
C. INDICAŢIILE TRATAMENTULUI
TROMBOLITIC
1. Tratamentul trombolitic în IMA administrat iv.
realizează patenţa a. coronariene infarctate în 50-
80% din cazuri, prin care scade mortalitatea prin
IMA cu 30%; acest tratament este cu atât mai
eficient (mortalitate, mărimea zonei infarctate,
prevenirea extensiei zonei infarctate, etc.), cu cât
este administrat mai precoce faţă de debutul IMA şi
atunci când este însoţit de ASA (70-325 mg/zi) şi
urmat de H, 24-48 ore la cazurile necomplicate;
♥ 10-15% dintre bolnavi prezintă re-ocluzia a.
infarctate după tromboliză şi la aceşti bolnavi este
recomandat: repetarea trombolizei cu t-PA care
este nonalergic, coronarografie de urgenţă,
urmată de PTCA sau bypass coronarian de
urgenţă (T.V.13).
2. Tratamentul trombolitic în boala trombo-
embolica venoasă este, în prezent, o realitate,
căci:
♥ îmbunătăţeşte patenţa venoasă şi păstrează
funcţia valvulelor venoase, mai ales atunci când
este folosit în TVP cu trombus proximal, pentru
296
prima dată apărută şi debutată recent, sub 5 zile;
acest tratament este urmat de H şi ulterior, de W;
♥ în EP, atitudinea clinică nu este, încă, perfect
standardizată, dar totuşi tratamentul trombolitic
în EP, dar fără aspect de şoc, este indicat, în:
obliterarea minim 40% a vascularizaţiei pulmonare,
hipoxemie refractară, compromitere hemodinamică
cu hipoTA sistemică şi index cardiac < 2,5
2
L/minut/m , aspect echografic de IVD secundară
EP; faţă de anticoagularea clasică, tromboliza
aduce certe avantaje în îmbunătăţirea perfuziei
pulmonare, a lizei cheagului şi funcţiei VD;
♥ administrarea drogului trombolitic este aprobată
de FDA, iar introducerea drogului trombolitic
direct în ArP nu este mai eficace faţă de cea iv.,
ci din contra, predispune la complicaţii majore
hemoragice şi este abandonată;
♥ tratamentul trombolitic este urmat de anticoagularea
standard pentru bolile trombo-embolice venoase
(T.V.14).
3. Tratamentul trombolitic în complicaţiile acute
ale bolilor vasculare periferice rămâne
controversat în ceea ce priveşte prioritatea
tratamentului chirurgical sau medical, deşi s-au
raportat cazuri de succes (scăderea mortalităţii şi a
necesiăţtii de amputaţie) prin tromboliza percutană
intra-arterială în ischemia acută a membrului inferior;
♥ urochinaza este agentul trombolitic cel mai
frecvent folosit, în paralel cu administrarea
simultană a H, pentru anticoagularea periferică;
eficacitatea trombolizei se realizează prin
examinări clinice şi angiografii seriate, dar
complicaţiile hemoragice sunt prezente şi mai
ales, la locul de cateterizare; folosirea
tratamentului trombolitic în tromboza venei
subclavii la nivel axilar, sindromul de VCS,
tromboza de venă mezenterică, renală şi
hepatică, etc. este încă episodică, în cazuri
disperate şi nestandardizate.
4. Cateterele venoase centrale trombozate
(folosite în chemoterapie, alimentaţie totală
parenterală, tratament antibiotic prelungit şi dializă)
rămân o realitate clinică, iar drogurile trombolitice
sunt folosite pentru restabilirea patentei acestor
catetere, fapt realizabil în 57-100% din cazuri;
urochinaza este frecvent folosită în acest scop, cu
un volum predeterminat de 5.000 U/mL (T.V.13).
D. COMPLICAŢIILE TRATAMENTULUI
TROMBOLITIC
Complicaţiile tratamentului trombolitic, în
principal, sunt hemoragiile şi reacţiile alergice:
♥ reacţiile alergice apar la 6% din cazuri la
folosirea S şi a APSAC-ului şi se manifestă, prin:
febră, artralgii, vasculite şi numai în cazuri izolate,
insuficienţa renală; reacţiile anafilactice apar în
0,1-0,7% din cazuri; pretratamentul cu corticoizi
pentru prevenirea reacţiilor alergice este inefectiv;
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ complicaţiile hemoragice apar la 1% dintre cazuri
şi sunt reprezentate de: hemoragii sistemice (mai
ales, în cazul unor proceduri invazive şi a bolilor
pre-existente) şi de hemoragia intracraniana
(apare în 0,3-0,7% din cazuri, are o mare
mortalitate, de 63%; FR: vârsta > 75 ani, AVC
sau AIT recente, HTA necontrolată, tratament
concomitent cu H, b. intracraniene pre-existente);
♥ brusca modificare a stării neurologice la un
bolnav sub tratament trombolitic recent
mandatează instituirea tratamentului de
urgenţă pentru hemoragia intracraniană
(T.V.15).
IV. NITRAŢII ŞI DONORII
DE OXID NITRIC
A. GENERALITĂŢI
1. Nitraţii reduc presarcina şi postsarcina VS
datorită proprietăţilor lor dilatatorii, mai ales la
nivelul venelor, dar şi a arteriolelor; acţiunea este
benefică la nivelul miocardului, unde are loc
redistribuţia fluxului sanghin, cu reducerea
consumului miocardic de O2;
♥ nitraţii dilată arterele şi arteriolele coronariene
epicardice cu diametrul mai mare de 100
microni, pot îmbunătăţii fluxul colateral intra-
coronarian, ameliorează vasoconstricţia şi
spasmul la nivel epicardic, ceea ce conduce la
creşterea fluxului sanghin şi la redistribuirea lui
favorabilă spre nivel endocardic, fapt ce
ameliorează spasmul coronarian şi stenozele
dinamice;
♥ nitraţii au un efect direct pe complianţa VS, cu
posibilitatea modificării relaţiei curbei de
presiune-volum; prin toate aceste multiple acţiuni,
nitraţii ameliorează, chiar elimină, simptomele
anginoase, dar efectul lor pe prevenirea
accidentelor acute ischemice coronariene este
nesemnificativ;
♥ nitraţii reduc presiunea sistolică aortică şi au o
acţiune hemodinamică benefică în ICC asociată
cu presiuni înalte de umplere ale VS;
♥ nitraţii sunt droguri antianginoase, alături de
BB şi BCC, la care se adaugă activatorii canalului
de potasiu (ex. nicorandil) şi trimetazidina; aceste
droguri reduc frecvenţa episoadelor anginoase,
ameliorează capacitatea de efort, întârzie apariţia
pragului ischemic, scad perioadele ischemice
înregistrate prin monitorizarea ambulatorie, tip
Holter, etc.; s-au derulat numeroase studii clinice
şi trialuri care nu au reuşit, însă, să demonstreze
superioritatea unei clase antianginoase faţă de
alta/altele, dacă drogurile sunt folosite în doze
corecte;
♥ tratamentul antianginos este complex şi, pe
lângă drogurile antianginoase în diferite
combinaţii de droguri cu acţiuni sinergice, este
indicat tratamentul profilactic cu inhibitorii
agregării plachetare care scad, cu adevărat,
morbiditatea şi mortalitatea din BCI prin
prevenirea procesului trombotic ce însoţeşte
ruptura plăcii aterosclerotice;
♥ endocardul intact şi numai el produce un
factor endogen, EDRF („the Endothelium-
Derived Relaxing Factor”) care a fost
identificat ca oxidul nitric şi care determină
vasodilataţia capabilă să inhibe adeziunea şi
agregarea plachetelor sanghine (premiul Nobel
pentru Medicină în 1998, R. Furchgott, L.J.
Ignaro, F. Murad);
♥ toţi nitraţii acţionează pe principiul potenţării
EDRF-ului vasodilatator exogen, iar nitraţii
exogeni care acţionează la nivelul peretelui
vascular, independent de endoteliul intact,
evidenţiază nivelul deficient de EDRF şi aceştia
sunt clasificaţi în patru categorii:
♥ glyceryl-trinitrat, isosorbid-dinitrat, isosorbid-
mononitrat şi pentaerythrol-tetranitrat.
circulaţia reducerea
sistemică postsarcinei
BCC
BB BB
verapamil nitraţi
diltiazem
NSA acţiune inotropă vase arteriale
de rezistenţă
Nitraţi, BCC
vase venoase de
capacitanţă
reducerea presarcinei
reducerea
RV
nitraţi
F.V.2 Modul de acţiune al nitraţilor
2.a. Indicaţiile tratamentului cu nitraţi sunt:
♥ AP de efort: NTG. se administrează sl. în
momentul atacului anginos, alături de nitraţi cu
acţiune scurtă administraţi intermitent pentru
controlul episoadelor anginoase şi chiar, alături
de administrarea nitraţilor cu acţiune lungă
profilactic, în doze excentrice, pentru evitarea
toleranţei la nitriţi;
♥ obiectivele tratamentului: ameliorarea supra-
vieţuirii, mai ales prin prevenirea IMA şi a MSC,
ameliorarea simptomelor, mai ales prin
eliminarea ISM;
♥ tratamentul este complex, având în vedere
amendarea factorilor precipitanţi (HTA, anemia,
IC, tahiaritmii, boli valvulare, etc.) cu:
♥ tratament antiagregant (ASA, ticlopidină,
clopidogrel/plavix), normolipemiant, pentru
atingerea unui LDL-C. sub 100 mg.%,
♥ API de repaus: NTG. administrată iv. are
indicaţie de elecţie la bolnavii spitalizaţi; se
incepe cu doze mici pentru evitarea hipoTA în
exces; doza iniţială este de 5-10 microg/min.,
297
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
doză care se poate creşte treptat, la 5-10minute,
pînă la 200 microg/min. în funcţie de evoluţia
clinică; se are în vedere ca TA medie să nu
scadă mai mult de 10% la pacienţii normotensivi
şi de 30% la cei hipertensivi, iar perfuzia să nu fie
menţinută peste 36 ore, pentru evitarea
toleranţei;
♥ IMA: NTG.sl. se administrează în timpul durerii
ischemice, indiferent dacă este indusă de API
sau IMA, cu atenţie să nu apară hipoTA sau BS
neaşteptate; dacă durerea ischemică se
prelungeşte, se administrează NTG. în perfuzie,
modalitate terapeutică dovedită a reduce
mortalitatea, prin: reducerea zonei de infarct,
micşorarea expansiunii zonei infarctate,
ameliorarea remodelării VS, etc.; NTG. este CI în
IMA inferior asociat cu IMA de VD (NTG. scade
presiunea de umplere cu deteriorare importantă
hemodinamică); NTG. nu se foloseşte în mod
automat şi de rutină în IMA, ci se preferă NTG.
iv., în următoarele situaţii clinice:
♥ AP intensă şi prelungită,
♥ IMA anterior extensiv la care tratamentul cu
IECA este CI, presiunea telediastolică VS este
crescută şi necesită reducerea presarcinei;
♥ IMA insoţit de RM, IVS si/sau de HTA severă;
♥ diagnosticul diferenţial precoce de IMA
transmural sau AP Prinzmetal nu este clar, etc.;
♥ ICC: nitraţii se folosesc în monoterapie ca vaso-
dilatatori sau alături de IECA şi/sau hidralazină;
nitraţii se folosesc în doze distanţate şi în
asociere cu IECA sau/şi hidralazina pentru
preîntîmpinarea toleranţei la nitraţi;
♥ EPA: indiferent de cauză, se tratează cu NTG. sl.
în doze repetate, de 0,8-2,4 mg. la 5-10 minute,
cu riscul de hipoTA şi TS, care poate ameliora
dispnea în 15-20 minute, cu scăderea presiunii
de umplere VS şi creşterea DC; NTG. se preferă
iv. pentru rapiditatea de acţiune şi răspunsul clinic
şi hemodinamic, etc. (TRINITROSAN pag.341)
2.b. Contraindicaţiile tratamentului cu nitraţi sunt:
♥ CMPH obstructivă, căci nitraţii pot accentua
obstrucţia pe calea de ieşire,
♥ IMA inferior asociat cu IMA de VD, căci scăderea
presiunii de umplere poate conduce la deteriorare
importantă, clinică şi hemodinamică,
♥ administrarea concomitentă de viagra, pentru
riscul hipoTA, etc.
♥ CI relative citate pot fi:
♥ CPC cu hipoxemie arterială, căci nitraţii scad
tensiunea oxigenului arterial,
♥ glaucom (deşi nu este o evidenţă clară asupra
creşterii presiunii intraoculare prin nitraţi),
♥ tamponada pericardică, pericardita constrictivă şi
SM strânsă, situaţii în care compromiterea
umplerii diastolice poate fi agravată de
reducerea reîntoarcerii venoase;
3. Toleranţa la nitraţi este o realitate clinică, deşi
nu apare la toţi bolnavii; apare prin cel puţin trei
298
mecanisme principale: depleţia grupei sulfhidril
necesară metabolizării nitriţilor către oxidul nitric,
expansiunea volumului sanghin ce conduce la
atenuarea efectelor lor hemodinamice, activarea
unor influenţe contra-reglatorii vasoconstrictive, a
unor substanţe cu acţiune neuro-humorală capabile
(ex. peroxynitrit) să atenueze efectele circulatorii
periferice ale nitraţilor;
♥ donorii grupării sulfhidril (acetilcisteina si
metionina) pot contracara toleranţa la nitriţi, iar
suprasensibilizarea la vasoconstrictori (dilataţia
venoasă marcată realizată de nitraţi induce o
vasoconstricţie arterială reflexă, cu reducerea
perfuziei şi funcţiei renale) poate fi atenuată de
tratamentul asociat între nitraţi şi IECA (şi nu cu
diuretice);
♥ pentru acest pericol, pacientul este îndrumat
să-şi administreze NTG., deci nitraţii cu
acţiune scurtă, tb. sau spray, chiar în momentul
atacului anginos sau cu puţin timp înaintea
efortului cunoscut că precipită apariţia episodului
anginos; în plus, trebuie folosită doza minim-
necesară cupării episodului anginos;
♥ preparatele cu eliberare lentă se vor
administra în doze excentrice cu intervale de
timp fără acţiunea nitraţilor, respectiv de minim
10-12 ore, pentru evitarea/amendarea toleranţei
la nitraţi; în acelaşi context, administrarea
mononitratului cu acţiune lungă de acţiune, în
doză unică, dimineaţa pare logică, mai ales
pentru faptul că reuşeşte să asigure pentru
noapte perioada liberă, fără nitraţi;
♥ sunt droguri care ar evita/micşora toleranţa la
nitraţi (IECA, hidralazina, acetil cisteina,
carvedilolul, etc.) şi sunt, încă, în cercetare.
4. Efectele adverse principale sunt: cefalea,
îmbujorarea feţei, TS, etc.; rar, s-a descris sincopă
la nitraţi, prin scăderea rapidă a TAS în poziţia
verticală, asociată cu dilataţie arterială şi polarizare
venoasă, imediat după administrarea NTG.;
♥ tratamentul prelungit şi în doze mari poate
conduce la methemoglobinemie (se
administrează metilen albastru, 1-2 mg/Kg) sau la
rezistenţa la heparină;
♥ în mod obişnuit, analgezia concomitentă în
primele zile de administrare a NTG. şi/sau a
nitraţilor este suficientă pentru cuparea acestor
efecte adverse, deşi rămân cca. 30% dintre
bolnavi care nu pot administra aceste droguri,
pentru aceste efecte secundare.
5. Interacţiunea nitraţilor cu alte droguri poate fi
de natură farmacodinamică, în principal;
♥ hipoTA poate apare după tripla terapie
antianginoasă (BB, nitraţi şi BCC), dar poate fi
extrem de serioasă la asocierea nitraţilor cu
sildenafil (viagra), inhibitor al fosfodiesterazei cu
acţiune vasodilatatorie importantă; mai mult, dacă
un pacient care a ingerat viagra prezintă aspectul
clinic al unui SCAI, nitraţii nu vor fi folosiţi decît
după 24 ore;
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ propylen-glicolul există în multe formulări, de
folosinţă iv. şi este legat de apariţia „rezistenţei
la heparină”; doza de NTG pentru a determina
această rezistenţă este mare; situaţia se exclude
prin folosirea unor doze mai mari de heparină,
faţă de cele estimate;
♥ observaţia clinică în folosirea NTG. alături de
alteplază în tromboliză a arătat, în această
asociere, că drogul trombolitic este mai puţin
efectiv, că rata de reperfuzie este mai mică şi are
mai multe efecte secundare; cercetările ulterioare
vor stabili substratul acestei observaţii.
6. Asocierea nitraţilor cu alte droguri în AP se
impune din multe considerente:
♥ în prezenţa disfuncţiei de VS post-IM, se preferă
BB, căci asigură protecţie şi mai ales:
carvedilolul, bisoprololul şi metoprololul (există
date clinice de susţinere); BCC sunt relativ CI în
disfuncţia de VS (sunt demonstrate efectele
adverse pe mortalitate la pacienţii cu disfuncţie
de VS şi FE sub 40% ale diltiazemului, dar
amlodipina, cu efect vascular selectiv, nu creşte
mortalitatea în AP şi IC) (F.V.2) (T.V.16)
♥ în plus, la pacienţii sub riscul apariţiei API, BCC
dihidropiridinice sunt CI, dacă nu se pot combina
cu BB; la pacienţii cu AP de efort asociată cu FC
ridicată, tratamentul cu BB este mult mai logic, iar
BCC indicate sunt nondihidropiridinice, cu
capacitatea de scădere a FC, etc.
B. TRATAMENTUL PROPRIU-ZIS
1. Glyceryl-trinitratul (NTG.):
♥ are mai multe forme de prezentare: tb. cu
aplicare sublinguală, bucală, tb. cu eliberare orală
susţinută, formulări transdermale, etc.;
♥ avantaje: este drogul cu acţiunea cea mai rapidă
şi mai potrivită pentru ameliorarea episoadelor
anginoase, este drogul care cupează episodul
anginos, şi, în acelaşi timp, constituie un test
diagnostic cert pentru AP din BCI;
♥ dezavantaje: efectele secundare negative sunt
frecvente şi apar rapid, după administrare
(cefalee nepulsatilă, îmbujorarea feţei, etc.);
tabletele pentru administrarea sublinguală îşi
pierd rapid şi imprevizibil, potenţa antianginoasă;
plasturele transdermic are un preţ ridicat;
♥ contraindicaţii:
♥ IMA transmural cu IMA-VD, căci scad presiunile
de umplere, apare deteriorarea circulatorie;
♥ AP asociată cu CMPH, căci obstrucţia pe calea
de ieşire a VS poate fi exagerată;
♥ CPC, căci tensiunea O2 arterial scade prin
mixajul venos;
♥ compromiterea mecanică a presiunii de
umplere urmată de deteriorarea hemodinamică,
din: pericardita constrictivă, tamponada
pericardică, SM „pură”, etc.;
♥ interacţiuni: IECA, alcool, droguri diverse antihi-
pertensive, BB, BBC, alte droguri vasodilatatorii
pot cauza efecte adiţionale hipotensive;
♥ toleranţă: este cauzată de un proces
multifactorial, încă, necunoscut în totalitate, dar la
care participă: compensaţia fiziologică, modificările
biochimice, reglarea receptorilor, etc.;
♥ este frecventă, mai ales, la preparatele cu
acţiune lungă, tocmai acelea care asigură un
nivel sanghin mai mare şi mai prelungit şi care,
în mod paradoxal, conduc la pierderea
eficacităţii terapeutice în timp, respectiv la
apariţia toleranţei;
♥ când la administrarea NTG. se adaugă donori
cu gruparea „sulfhydryl” (ex. N-acetilcysteina),
hidralazina va deveni inefectivă în prevenirea
toleranţei la nitraţi (această opţiune nu este
agreată de toţi clinicienii);
♥ practica curentă a dovedit că se poate încetini
dezvoltarea toleranţei, prin:
♥ asocierea nitraţilor cu IECA şi diuretice la
bolnavii cu IC,
♥ creşterea intervalului între administrările
nitraţilor, etc.
2. Isosorbid-dinitratul (ISDN.):
♥ indicaţii: sunt identice ca şi pentru NTG, dar nu
se foloseşte de rutină în locul NTG în episoadele
acute, căci are un debut de acţiune uşor întârziat,
de 3-4 min.;
♥ avantaje: faţă de NTG, are perioada de
înjumătăţire mai lungă şi nivel plasmatic mai mare;
♥ dezavantaje: atunci când este administrat oral,
are un prim metabolism extensiv hepatic, în
funcţie de care, variaţiile individuale ale nivelului
plasmatic atins sunt mari;
♥ contraindicaţiile, interacţiunile şi toleranţa:
sunt asemănătoare cu NTG.
3. Isosorbid-mononitratul (ISMN.):
♥ indicaţii: preparatele cu eliberare lentă sunt
indicate în prevenirea episoadelor anginoase;
toleranţa şi fenomenul de „rebound” sunt
prevenite prin administrarea formei cu eliberare
lentă de 5-mononitrat, 120-240 mg, în doza unică
pe zi;
♥ avantaje: nu are metabolism extensiv hepatic,
fapt ce evită variaţiile individuale mari şi nivelul
plasmatic inpracticabil, are o mare biodisponibilitate
şi o perioadă de înjumătăţire mai mare faţă de
NTG sau ISDN;
♥ contraindicaţiile şi interacţiunile: sunt
asemănătoare NTG.
4. Pentaerythrol-tetranitratul:
♥ avantaje: are debut mai lent şi durată de acţiune
mai prelungită faţă de NTG., dar acţiunea sa este
cert-dependentă de doza folosită;
♥ dezavantaje: toate derivatele mono-, di- şi tri-
nitrat au un metabolism extensiv şi un nivel
plasmatic de nitrat inprevizibil; absorbţia sa este
net influenţată de alimentaţie, încât se administrează
înainte de masă, cu minim 30’ sau după, la cca. 60’;
299
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ contraindicaţii şi interacţiuni: sunt asemănătoare
NTG (T.V.16).
5. Donorii oxidului nitric sunt cunoscuţi ca
„nitrovasodilatatori”, acţiunea lor bazându-se pe
eliberarea oxidului nitric; exemple: nitroprusiatul de
sodiu şi molsidominul.
5.1. Nitroprusiatul de sodiu este un drog care
administrat iv. îşi exercită rapid acţiunea sa
hipotensivă, motiv pentru care este indicat, în:
crizele hipertensive, ICC severă şi acută sau/şi
intervenţiile chirurgicale în situaţia în care este
necesară obţinerea şi menţinerea unei hipoTA
controlabile; pentru numeroasele sale efecte
adverse, în prezent, în multe centre cardiologice
este înlocuit cu alte droguri;
♥ avantaje: efect hipotensiv imediat care se
stopează la fel de repede, acţiune balansată de
vasodilataţie venoasă şi arteriolară;
♥ dezavantaje: este rapid metabolizat cu apariţia
tiocianatului, radical cianidic ce se poate acumula
în doze mari şi prelungite, mai ales în insuficienţa
renală, când perioada de înjumătăţire a
tiocianatului poate ajunge extrem de lungă şi
riscul de toxicitate este net crescut; soluţia este
înalt-sensibilă la lumină; se administrează sub
monitorizarea efectelor serioase adverse;
♥ contraindicaţii:
♥ hipoTA pre-existentă şi obstrucţia cunoscută şi
severă pe calea de ieşire ventriculară;
♥ hipotiroidie, căci tiocianatul inhibă metabolismul
iodului;
♥ deficienţa de vitamină B12, căci cianidul interferă
cu metabolismul vitaminei B12;
♥ interacţiuni: efectul hipotensor este aditiv cu
efectul altor droguri antihipertensive;
♥ dozare: perfuzie iniţială cu 10 microg/min, doză
care se creşte prin 10 microg/min la fiecare 10’,
până la doza totală de 40-70 microg/min, dar fără
să se depăşească doza de 300 microg/min; rata
de perfuzie se scade gradat pentru evitarea HTA
de „rebound”.
5.2. Molsidominul este un pro-drog, convertit
hepatic la un compus activ care eliberează oxidul
nitric; este indicat in: AP şi ICC;
♥ avantaje: este efectiv chiar în cazurile cu
toleranţă la nitriţi, iar administrarea sa continuă
nu conduce la apariţia toleranţei; tensiunea la
nivelul peretelui miocardic şi, în consecinţă,
necesităţile miocardice de O2, sunt scăzute;
♥ dezavantaje: se pot forma superoxizi anionici
care anatagonizează oxidul nitric şi deci, efectele
sale;
♥ contraindicaţii: tulburări circulatorii acute (ex.
şoc, hipoTA severă, presiune de umplere
inadecvată), sarcină şi lactaţie; în IMA, se
administrează sub strictă supraveghere;
♥ interacţiuni: administrarea concomitentă de
droguri hipotensive poate conduce la efect
hipotensiv aditiv;
300
♥ dozare: formele cu eliberare susţinută, se
administrează 8 mg de trei ori pe zi.
V. BETA-BLOCANŢII
ADRENERGICI
A. GENERALITĂŢI ŞI PARTICULARITĂŢI
DE CLASĂ
A.1. Beta-blocantii (BB) sunt droguri principale,
multilateral-folosite în Cardiologia modernă, în
tratamentul BCI, a HTA sistemice şi în profilaxia
secundară post-IM; până nu de mult, BB erau
contraindicaţi în IC stabilă şi DZ, optică, care s-a
schimbat radical în ultimii ani; în prezent, BB au un
rol bine definit în tratamentul IC ischemice şi
nonischemice, după iniţiativa lui Waagstein din
1975, confirmată de studiul BHAT din 1982,
devenind „rivalii IECA” în tratamentul HTA asociate
cu DZ.
Eficacitatea terapeutică şi siguranţa de folosire a
BB este, în prezent, bine stabilită de cercetările
ştiinţifice, trialurile clinice şi practica medicală la
bolnavii cu AP, HTA şi AC; dar, reducerea
mortalităţii prin boli CV şi a reinfarctului nonfatal la
supravieţuitorii unui prim-IMA rămâne partea cea
mai atractivă.
În istoria Cardiologiei puţine droguri, altele
decât BB, şi-au demonstrat atât de pregnant
eficacitatea în prevenire secundară la bolnavii cu
IMA şi post-IM, încât BB în IMA au efecte deosebit
de favorabile pe mortalitatea totală şi cea CV
(inclusiv pe decesele cardiace subite şi nonsubite)
şi pe incidenţa reinfarctării nonfatale, cu reducere
până la 50%.
A.2.a. Indicaţiile CV de folosire a BB sunt:
♥ HTA şi Cardiopatia Hipertensivă, AP stabilă, AP
silenţioasă, AC SV şi V,
♥ IMA în faza acută şi ulterior, pentru reducerea
riscului de mortalitate şi reinfarct la
supravieţuitori,
♥ IC, HVS de orice cauză,
♥ DAO (risc şi boală declarată), CMPH, CMP
congestivă, S.PVM,
♥ intoxicaţia digitalică, S. de interval QT prelungit,
♥ tetralogia Fallot, SM, astenia neuro-circulatorie.
A.2.b. Indicaţiile nonCV de folosire a BB sunt:
♥ profilaxia migrenei, tremorul esenţial, S. de
anxietate, „delirum tremens”, tireotoxicoză, hiper-
paratiroidism, glaucomul cu unghi deschis, HT
portală şi sângerarea GI.
A.3.a. Există două subtipuri de receptori beta-
adrenergici: beta1-receptorii, prezenţi mai ales la
nivelul inimii şi beta2-receptorii, uzual prezenţi la
nivelul musculaturii netede bronşice, dar şi la nivelul
inimii;
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare

♥ BB au diferite afinităţi pentru beta1 şi beta2- ♥ renoprotectivă, la bolnavii cu IC medie, în

receptori; BB cu afinităţi deosebite pentru beta1-
receptori sunt denumite cardio-selective;
♥ selectivitatea este, totuşi, relativă, căci la
folosirea unor doze mari de BB cu afinităţi
crescute pentru beta2-receptori, activitatea
beta-blocantă la nivelul inimii devine
contrast cu enalaprilul (studiul SOLVD),
♥ capabilă să reducă mortalitatea peri-operatorie
şi IMA non-fatal la bolnavii cu intervenţii
chirurgicale vasculare non-cardiace (ex.
bisoprolol);
♥ dar, „nu reduce frecvenţa IMA la hipertensivii

importantă; vârstnici, ca diureticele”.

♥ unele droguri BB activează beta-receptorii în
absenţa catecolaminelor, având o activitate A.4. BB diferă între ei prin proprietăţi farmaco-
simpatomimetică intrinsecă parţială (ISA) şi dinamice şi farmacocinetice, reprezentate, în
deci, sunt parţial agonişti; primul rând, de: potenţă, activitatea de stabilizare
♥ pe acestor proprietăţi, se bazează una din cele a membranei, selectivitate, proprietăţi
mai folosite clasificări a BB: BB nonselective, farmacocinetice, etc.; pe baza acestor proprietăţi şi
BB beta1-selective şi BB cu activitate mai ales, după afinitatea lor pentru subtipurile de
agonistă parţială care produc efect simpato- beta1 şi beta2 receptori şi după prezenţa ISA,
mimetic intrinsec; BB se clasifică, în:
♥ indicaţia tot mai extensivă de folosire a BB în IC ♥ BB nonselectivi:
severă se bazează pe reducerea activităţii ♥ non-ISA: nadolol, propranolol, sotalol, timolol;
simpatice continui şi pe desensibilizarea beta1- ♥ ISA: oxprenolol, alprenolol, pindolol;
receptorilor cardiaci, fapte asociate cu: creşterea
duratei de viaţă, reducerea simptomelor Interacţiuni medicamentoase
Efectele
congestive, creşterea FE după câteva luni de beta-blocante Depresie nodală, prin:
tratament, etc.; ♥ verapamil
Efect ♥ diltiazem
♥ sunt indicate doze foarte mici de BB, 1/8-
cronotrop ♥ digoxin
1/10 din doza medie, care se pot creşte negativ ♥ amiodaronă
treptat, „pas cu pas”, sub control medical Efect
dromotrop Alte droguri inotrop-negative:
atent şi susţinut (F.V.3). ♥ BCC
negativ
A.3.b. Se ştie în prezent, în mod sigur, că: Efect ♥ droguri AA
♥ BB reduc semnificativ mortalitatea la bolnavii cu inotrop ♥ anestezice
negativ
IC stabilă şi ca beneficiul lor în IC ischemică şi Efect
nonischemică este dată de beta1- blocada anti-ischemic Efect
selectivă; antiaritmic
♥ evaluarea clinică a unei beta-blocade adecvate
se face după răspunsul obţinut la efort, respectiv F.V.3 Efectele drogurilor beta-blocante
după FC la efort şi nu la repaus; efectele adverse
iniţiale nefavorabile pot fi atenuate prin titrarea ♥ BB selectivi:
atentă a dozei iniţiale şi atingerea gradată a dozei ♥ non-ISA: atenolol, betaxolol, bisoprolol,
de menţinere, în 6-12 săptămâni; esmolol (iv.), metoprolol;
♥ beta1-blocanţii selectivi au un efect inhibitor ♥ ISA: acetobutolol, celiprolol (are efect beta1-

mai mic pe beta2-receptori, fapt cu avantaje
clinice:
♥ la bolnavii cu astm bronşic şi BPCO la care
beta2-receptorii mediază bronhodilataţia
adrenergică, doze mici şi/sau relativ mici de BB
beta1-selectivi conduc la efecte secundare
negative şi cu incidenţă şi magnitudine mai
mică decât un BB nonselectiv (ex. propranolol),
la doze similare;
♥ BB beta1-selectivi au un efect inhibitor mai mic
pe beta2-receptorii care mediază dilataţia
arteriolelor şi deci, afectează într-o proporţie
ISA, în doze mici şi efect beta2-ISA, în doze
mari).
1. Potenţa BB: este asigurată de inhibiţia
competitivă a legării catecolaminelor circulante la
locul receptorului beta-adrenergic;
♥ este evaluată de doza capabilă să inhibe T.
produsă de un agonist şi de efort, deci de doza
necesară atingerii efective a blocadei beta-
adrenergice, doza fiind specifică fiecărui drog;
♥ din acest punct de vedere, dacă propranololul
este considerat cu potenţă =1:
♥ pindololul şi timololul sunt BB potente (P=6),

mult mai mică fluxul sanghin periferic, fapt ♥ bisoprololul şi carvedilolul sunt cele mai potente

important de aplicat în b. vasculare arteriale (P=10),

obstructive; ♥ esmololul este cel mai puţin potent (P=0,02);

♥ în plus, blocada beta1-selectivă este: ♥ dintre alte BB cunoscute, atenolol, betaxololul,

♥ cel puţin, la fel de efectivă ca şi tratamentul cu metoprololul, nadololul şi propranololul au P=1.
IECA, în reducerea morbidităţii şi a mortalităţii 2. Activitatea de stabilizare a membranei: la
la bolnavii diabetici (DZ II) şi hipertensivi, concentraţii foarte mari, BB au efecte asemănătoare
chinidinei şi efect anestezic local asupra PA cardiac;

301
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ în cazul folosirii clinice, concentraţia lor este
practic mult prea mică pentru a produce o reală
activitate stabilizatoare a membranei şi nu există
evidenţa că aceasta este responsabilă de efectul
inotrop negativ al BB.
3.a. Selectivitatea BB este legată de abilitatea unui
drog BB de a antagoniza acţiunile aminelor
simpatomimetice la nivelul unor ţesuturi, la doze
mai mici faţă de cele necesare altor ţesuturi şi este
dezvoltată pentru 2 subgrupuri de beta-receptori:
♥ beta1-receptorii prezenţi în inimă mediază
răspunsurile la norepinefrină,
♥ beta2-receptorii prezenţi în circulaţia arterială
periferică, uter şi în bronhii mediază răspunsurile
la catecolaminele circulante, respectiv la epinefrină;
♥ în plus, ei sunt implicaţi în glicogenoliză şi în
secreţia de glucagon şi insulină;
♥ distribuţia beta1-receptorilor este legată de
densitatea inervaţiei simpatice;
♥ ţesuturile fără inervaţie simpatică conţin beta2-
receptori (F.V.4).
Efect antihipertensiv
rata
Inhibiţia reninei
sinusală
bradicardie
inotrop negativ
(INOTROPISM)
Beta-
selectivitate
bronhospasm
metabolice
efecte periferice
slabe circulatorii
efecte anti HT şi
Nonselectivitate cardiace similare
(antagonism efecte periferice
Beta1-Beta2) şi pulmonare mult
mai marcate
F.V.4 Cardioselectivitatea BB
3.b. BB au diferite afinităţi pentru receptorii
beta1 sau beta2: BB cu afinitate mai mare pentru
beta1-receptori sunt BB cardioselective;
selectivitatea este însă, relativă şi dependentă de
doză; BB cu mare selectivitate pentru receptorii
beta1 inhibă receptorii beta1-cardiaci şi au o influenţă
mai mică pe beta2-receptorii bronşici şi vasculari; ei
au ISA, denumită şi activitate agonistă parţială;
! atenţie! labetalolul are activitate blocantă alfa1-
adrenergică, dar şi acţiune vasodilatatorie directă
(beta2-agonism).
4.a. Activitatea simpaticomimetică intrinsecă (ISA):
♥ unii BB au „activitate agonistă parţială (AAP)”
prin care pot activa beta-receptorii, în absenţa
catecolaminelor; aceasta proprietate diferă de la
un drog BB la altul şi poate fi cuantificată prin
302
gradul de scădere al FC de repaus prin diferite
droguri BB, în doze farmacologic-echivalente;
♥ prezenţa AAP conferă unele avantaje clinice:
reducerea rezistenţei vasculare periferice,
depresia conducerii AV, protecţia împotriva
depresiei miocardice şi împotriva complicaţiilor în
prezenţa astmului bronşic şi a bolilor arteriale
periferice ocluzive.
4.b. Un drog ce posedă un grad semnificativ de
„ISA” poate să nu modifice FC şi DC sau scade
într-o proporţie mai mică FC de repaus şi DC, cel
puţin în parte, pentru că scade mai puţin fluxul
sanghin periferic; de exemplu, dacă un BB cu ISA
este administrat în doze terapeutice şi pacientul
este într-un efort fizic mare, FC este scăzută mai puţin;
♥ un drog BB cu ISA perturbă mai puţin
metabolismul în general, şi cel lipidic în particular,
ca şi metabolismul drogurilor generale
metabolizate în ficat;
♥ ISA=0 caracterizează majoritatea BB: atenolol,
betaxolol, bisoprolol, carvedilol, esmolol,
metoprolol, nadolol, sotalol, propranolol;
♥ ISA este uşor crescută în caz de: acebutolol,
celiprolol, labetalol, oxprenolol şi pindolol;
♥ cardioselectivitatea şi ISA au influenţe
hemodinamice certe pe funcţia VS, FC, DC,
presiunile de umplere ale cavităţilor stângi şi
consumul miocardic de O2 în BCI.
5.a. Activitatea alfa-adrenergică:
♥ labetalolul este primul BB cu acţiune antagonistă
din punct de vedere farmacologic pe receptorii
alfa- şi beta-adrenergici, dar este:
♥ de 4-16 ori mai potent pe receptorii beta-
adrenergici decât pe cei alfa-adrenergici,
♥ de 1 ½-4 ori mai puţin potent, decât
propranololul, pe receptorii beta-adrenergici;
♥ de ce şi cât anume din activitatea alfa-
adrenergică este avantajoasă, alături de un BB,
rămâne de precizat în detaliu de către cercetările
ulterioare, dar în cazul labetalolului, activitatea
combinată beta- şi alfa-adrenergică:
♥ reduce rezistenţa vasculară sistemică, fapt util
în urgenţele hipertensive (administrîndu-se iv.
cu debut rapid de acţiune) şi menţine DC,
♥ bronhospasmul şi vasoconstricţia sunt de mai
mică intensitate,
♥ în AC, BCI şi HTA, labetalolul are eficacitate
clinică asemănătoare celorlalte BB.
5.b. Cele 2 mecanisme importante ale
vasodilataţiei din activitatea unor BB sunt:
activitatea intrinsecă simpatomimetică şi blocada
alfa-adrenergică nespecifică;
♥ carvedilolul, un BB nonselectiv, posedă aceste
proprietăţi alfa-blocante, la care se adaugă
efecte majore anti-oxidante.
6. Proprietăţile farmacocinetice: sunt determinate
de diferenţa în solubilitatea în lipide care diferă
semnificativ la diferiţi BB;
♥ când solubilitatea este mică (ex. atenolol,
nadolol): absorbţia este mai rapidă prin tractul GI,
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
metabolizarea este numai parţială, se leagă slab
de proteinele plasmatice, au o perioadă de
înjumătăţire mai lungă faţă de cei cu solubilitate
mare (ex. propranolol, alprenolol);
♥ solubilitatea în lipide clasifică BB în 2 mari
categorii:
♥ BB eliminaţi prin metabolism hepatic (ex.
propranolol şi metoprolol), care: sunt solubili în
lipide, complet absorbiţi prin intestinul subţire,
aproape complet metabolizaţi în ficat, au
perioadă de înjumătăţire plasmatică relativ-
scurtă, etc.; totuşi, se deosebesc de BB cu
acţiune extrem de scurtă (ex. esmolol) care au
perioada de ½ sub 10’, fapt util în unele situaţii
clinice, încât se folosesc în testarea eficacităţii
şi a siguranţei de folosire a BB în IC, TPSV,
etc.
♥ BB eliminaţi neschimbaţi prin rinichi, care:
sunt solubili în apă, incomplet absorbiţi prin
intestin, eliminaţi neschimbaţi prin urină, au
perioadă de înjumătăţire relativ-lungă.
7. Şi alte proprietăţi farmacocinetice sunt
importante:
♥ doza prescrisă de BB depinde de metabolismul
de „prim pas”: dacă acesta este extensiv, dozele
orale ale BB trebuie să fie mari pentru a-i asigura
circulaţia sistemică;
♥ dacă BB este transformat în metaboliţi activi
care să se opună metaboliţilor inactivi, efectul
farmacologic va fi diferit faţă de situaţia inversă
şi dependent de doza folosită;
♥ unii BB, şi anume acei BB cu solubilitate mare
în lipide (ex. metoprololul), pot avea multe
efecte secundare în consecinţă, efecte secundare
care nu sunt induse de beta-blocadă şi care
sunt localizate la nivelul SNC:
♥ depresie mentală, halucinaţii, letargie, insomnii,
etc.; aceste efecte sunt mai minore la BB cu
componentă hidrofilică (ex. atenolol).
A.5. BB au numeroase alte proprietăţi
cardioprotective, pe lângă abilitatea de a scădea
valorile TA crescute, şi anume: efecte anti-
ischemice, anti-aritmice, antitrombotice şi anti-
renină-angiotensină;
♥ BB au efect anti-ischemic: reduc consumul
miocardic de O2 prin rărirea FC, reduc
contractilitatea miocardică şi TA, ameliorează
fluxul sanghin coronarian prin BS şi lungimea
telediastolei, ameliorează cea mai sensibilă perfuzie
la ischemie, respectiv cea subendocardică;
♥ BB au efect anti-aritmic: cresc pragul pentru
FIV, scad numărul EXV şi a episoadelor de TV pe
MH, reduc semnificativ decesele subite aritmice,
etc.;
♥ BB sunt indicate în AC ce evoluează cu
creşterea catecolaminelor circulante (IMA în
faza precoce, feocromocitom, anxietate,
anestezii preoperatorii, stări postoperatorii, AC
relatate de efort fizic, S.PVM, etc.) sau în
situaţiile clinice cu sensibilitate crescută la
catecolamine (ex. tireotoxicoză);
♥ BB au multiple mecanisme antiaritmice: BB
au efecte stabilizatoare de membrană (ca AA
din clasa I), toate limitează depolarizarea
spontană (ca AA din clasa II), iar sotalolul, în
plus, creşte durata PA (ca AA din clasa III);
asocierea BB cu amiodaronă poate avea efect
benefic, mai ales post-IM, împotriva decesului
aritmic şi la bolnavii resuscitaţi post-oprire
cardiacă, cu risc aritmic mare sau/şi funcţie VS
scăzută;
♥ efectul antitrombotic nu este, încă, clar
demonstrat;
♥ sunt demonstrate aceste numeroase efecte,
cu potenţial beneficiu clinic:
♥ prelungesc timpul de umplere diastolică la
nivelul a. coronariene,
♥ inhibă auto-anticorpii stimulatorii anti-beta1-
receptor şi subreglează receptorii beta1-cardiaci,
♥ cresc peptida natriuretică la nivel atrial şi
cerebral,
♥ scad nivelul plasmatic al endotelinei-1 (efect
demonstrat numai pentru carvedilol),
♥ stimulează calea arginină-L endotelială/oxid
nitric (efect demonstrat pentru BB
vasodilatatorii: nebivolol),
♥ inhibă necroza cardiacă realizată de
catecolamine, respectiv apoptoza, (apoptoza
naşte prin stimularea beta1-receptorului, pe
calea unui proces dependent de cAMP, iar
stimularea beta2-receptorului poate inhiba
apoptoza pe calea cuplării cu Gi), etc.;
♥ sunt cunoscute şi efecte cu potenţial-negativ în
practica clinică, respectiv inotropismul negativ
şi abilitatea de a creşte volumul VS (dilataţie
cardiacă):
♥ la pacienţii cu funcţia VS afectată, BB pot
dezvolta dilataţia cardiacă cu creşterea
consumului miocardic de O2 şi agravarea AP
sau a IVS;
♥ blocarea efectelor beta2-adrenergice la nivelul
circulaţiei coronariene conduce la vasoconstricţie,
mai ales la bolnavii cu vasospasm coronarian.
♥ BB în general, pot avea şi efecte potenţial-
nefavorabile care se limitează, la: creşterea
mărimii cardiace şi a presarcinei şi creşterea
coronaro-constricţiei epicardice; BB non-
selectivi pot avea în plus şi alte efecte
nefavorabile: vasoconstricţie periferică, bronho-
constricţie, scăderea HDL-C., creşterea TG.,
scăderea răspunsului la hipoglicemie, afectarea
gluconeogenezei hepatice, etc.;
♥ există nenumărate diferenţe remarcabile între
diferite BB şi determinate de: calitatea
absorbţiei la nivelul tractului GI, biotransformarea
de prim-pas hepatic, clearence-ul renal, solubilitatea
în apă sau lipide, legarea de proteine, volum de
distribuţie, producţie de metaboliţi farmacologic-
activi, etc.;
303
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare

♥ acţiunea renoprotectivă aparentă a BB, în efecte anti-ischemice

contrast cu IECA, este de neaşteptat la prima
efecte de stabilizarea
vedere, căci BB, mai ales cei neselectivi, tind să toţi membranei inhibă
scadă fluxul sanghin renal şi filtrarea glomerulară; faza 0
unii
♥ însă, în IC există un control complex al funcţiei
renale pe calea SN simpatic şi a sistemului efecte de AA cls. I
renină-angiotensină, prin care filtrarea Beta- limitare a
blocanţi AA cls. II
glomerulară este menţinută, în ciuda DC depolariză-
rii CAMP
scăzut, prin angiotensina II care creşte tonusul membranei
arteriolar eferent; IECA pot, astfel, reduce acest
tonus şi scad rata de filtrare glomerulară; specific durata PA
AA cls. III
♥ în IC, BB au un efect „permisiv” pe tonusul pentru
sotalol
arteriolar eferent glomerular, dependent de
angiotensina II, încât va permite introducerea
în condiţii de siguranţă a IECA. F.V.5 Efectele AA ale drogurilor BB

A.6. BB au o serie de efecte CV care a. În consecinţă, prin toate aceste efecte

ameliorează ISM, în primul rând şi anume:
♥ reduc consumul miocardic de O2, prin: scăderea
FC de repaus şi de efort, scăderea TAS şi a
postsarcinei, scăderea contractilităţii miocardice;
♥ îmbunătăţesc fluxul sanghin coronarian, prin:
creşterea perfuziei diastolice/min, creşterea perfuziei
coronariene distale, modificări sanghine favorabile
cumulate, BB în AP stabilă reuşesc să reducă,
în mod semnificativ, frecvenţa atacurilor
anginoase, încât se menţin ca droguri de prima
linie, dacă nu sunt CI majore;
♥ se adaugă numeroase mecanisme prin care
BB protejează miocardul ischemic şi anume:
♥ reducerea consumului miocardic de O2, a FC,

între epicard şi endocard; TA şi a contractilităţii miocardice,

♥ AP clasică de efort apare în situaţia în care ♥ creşterea fluxului sanghin coronarian prin:

cererile de O2 miocardic depăşesc posibilităţile creşterea timpului de perfuzie diastolică prin

reale locale de O2; scăderea FC şi creşterea fluxului sanghin
♥ 4 factori principali contribuie la stabilirea coronarian colateral, ca şi prin redistribuţia
necesităţilor în O2 a VS: FC, contractilitatea fluxului sanghin în ariile ischemice,
miocardică, presiunea sistolică V, mărimea VS; ♥ scăderea leziunilor microvascularizaţiei miocardice,

dintre ei, FC şi presiunea sistolică sunt factorii cei ♥ stabilizarea membranelor celulare şi lisosomale,
mai importanţi, încât „dublu produs” (FC x TAS) ♥ orientarea spre dreapta a curbei de disociere a

este indexul principal ce anunţă precipitarea oxiHB.,

episodului de AP; ♥ inhibiţia agregării plachetare (F.V.6).

♥ reducerea FC prin BB are cel puţin 2 consecinţe

favorabile: creşte
♥ scade TA, scade travaliul cardiacă şi deci, FC perfuzia
reduce necesităţile miocardice de O2, diastolică
postsarcină
♥ lungeşte timpul de umplere diastolică coronariană scade vasoconstric-
stresul pe cerere ofertă ţia indusă de efort
prin scăderea FC, ceea ce conduce la perete de O2 de O2
spasm crescut
creşterea timpului de perfuzie coronariană; mărimea inimii Ischemie
♥ prin aceste mecanisme, BB scad atât FC de
contractibilitate subendocardică

repaus, cât şi FC din efort;

! atenţie! în cazul BB cu proprietăţi
vasodilatatorii, nu este posibil şi nici de dorit de
atins FC joase de repaus, căci reducerea
postsarcinei joacă un rol tot mai mare în
reducerea cererilor miocardice de oxigen
♥ în plus, BB reduc la orice bolnav: FC,
contractilitatea, valorile tensionale şi eliberarea
crescută a catecolaminelor realizată de efort,
velocitatea contracţiei cardiace, consumul de O2
şi fluxul sanghin coronarian, dar:
♥ BB cresc rezistenţa vasculară coronariană, cu
menţinerea fluxului sanghin în focarele
ischemice, mai ales în zonele sensibile,
respectiv regiunea subendocardică (F.V.5).
304
cerere ofertă
scade deficitul de O2
metabolism anaerob
F.V.6 Efectele beta-blocante pe cordul ischemic
b. În consecinţă, eficacitatea BB şi recunoşterea
efectului lor cardioprotectiv în AP stabilă şi API,
în IMA şi post-IM, justifică recomandările
recente ale Societăţii Europene de Cardiologie
şi ACC/AHA de folosire a tratamentului BB.
c. Însă, cca. 20% dintre pacienţi nu răspund la
tratamentul beta-blocant, existând cel puţin două
explicaţii:
♥ boala coronariană obstructivă responsabilă de
momentul anginos ce apare la un efort cu prag
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
scăzut şi/sau la o FC sub 100 bătăi/minut, alături
de creşterea anormală a presiunii telediastolice
VS rezultată dintr-un efect excesiv inotrop
negativ, cu scăderea, în consecinţă, a fluxului
sanghin subendocardic.
d. In diferitele forme de BCI, BB se combină cu
numeroase droguri:
♥ în AP: BB se combină aditiv, cu nitraţii
vasodilatatori şi cu BCC; se recomandă dublă
terapie de început şi dacă nu se obţine răspunsul
dorit este indicată tripla terapie, cu atenţie la
minimalizarea efectelor secundare, mai ales a
hipoTA; BB scad cererile miocardice de O2,
nitraţii dilată colateralele coronariene şi reduc
presarcina, iar BCC previn constricţia coronariană
indusă de efort şi reduc postsarcina; în plus:
♥ BB ameliorează fluxul sanghin miocardic prin
creşterea timpului real pentru fluxul sanghin
coronarian diastolic;
♥ asocierea BB cu BCC de a treia generaţie (ex.
amplodipina) este aditivă, căci aceşti BCC au o
tendinţă către tahicardie care este anihilată de
BB şi sunt vasodilatatori cu efect antianginos;
însă, BB se combină cu atenţie cu BCC care
scad FC (verapamil, diltiazem), căci există
riscul de BS extremă sau bloc AV sau/şi efect
inotrop negativ marcat;
♥ în SCAI, BB au indicaţie de elecţie, alături de
ASA, heparină, blocanţi de GP IIb/IIIa, mai ales
atunci cînd există valori mari ale TA si FC, pentru
scăderea riscului de ISM recurentă;
♥ administrarea iv. precoce a BB în IMA conduce
la scăderea riscului pentru FIV şi la reducerea
zonei infarctate, mai ales dacă sunt administraţi
în primele 4-6 ore de evoluţie, respectiv atunci
cînd răspunsul reflex adrenergic este mai evident;
administrarea orală precoce, alături de tromboliza
eficientă, conduce la scăderea mortalităţii precoce
în IMA; în continuare, sunt indicaţi atunci cînd
durerea anginoasă este prelungită, persistă TS,
HTA şi instabilitatea ritmică;
♥ post-IM, BB reduc mortalitatea cu 35-40%, mai
ales în cazul pacienţilor cu risc crescut (ex. IC),
situaţie în care asocierea cu IECA este de ales,
fiind de ales;
♥ în AP Prinzmetal, BB sunt inefectivi şi, chiar
periculoşi, căci spasmul coronarian se accentuează,
atunci cînd nu există activitatea alfa-receptoare;
♥ în ISM silenţioasă, BB sunt efectivi în reducerea
frecvenţei şi a numărului episoadelor silenţioase,
chiar mai efectivi decît BCC şi nitraţii, etc.
A.7. BB în HTA sunt droguri de prima linie:
♥ un BB optim în tratamentul HTA ar trebui:
♥ să realizeze o beta-blocadă însoţită de
vasodilataţie, să scadă valorile TA fără TS
reflexă şi fără BS în exces;
♥ în paralel, să menţină un flux sanghin renal
optim şi să nu inducă efecte metabolice.
♥ BB sunt efectivi în scăderea valorilor crescute
ale TA sistemice, în HTA sistolică şi diastolică şi
la vârstnici cu HTA sistolică, dar mecanismele
certe ale acestei acţiuni sunt, încă, imprecis
delimitate; în prezent, sunt numeroase mecanisme
propuse pentru explicarea acţiunii antihipertensive a
BB şi anume:
♥ reducerea DC, inhibiţia reninei, reducerea
eliberării de norepinefrină la nivelul beta-
receptorilor prejoncţionali, reducerea RVP, a
tonusului venomotor, a volumului plasmatic,
efecte complexe la nivelul SNC, atenuarea
răspunsului presor la catecolamine în condiţii
de efort şi stres;
♥ BB beta1-selectivi au certe avantaje privind
eficacitatea şi tolerabilitatea clinică în
tratamentul HTA, la care se adaugă
complianţa crescută din partea bolnavului
hipertensiv mult timp asimptomatic, fiind
administraţi în doza unică pe zi, având o perioada
lungă de înjumătăţire plasmatică;
♥ în plus, acţiunea de creştere a TG. şi de
scădere a HDL-C este mult atenuată, mai
ales pentru faptul cert că metabolismul lipidic
este predominent-regularizat de beta2-
adrenoreceptori;
♥ toţi BB sunt antihipertensivi, dar nu toţi BB
sunt egali efectivi în scăderea TA;
♥ BB fără ISA scad TA prin scăderea DC şi
scăderea FC;
♥ BB non-selectivi cresc rezistenţa vasculară
mai mult decât cei selectivi, printr-o
combinaţie între vasoconstricţia reflexă dată
de un DC scăzut şi beta2-blocada cu
inducerea directă a vasoconstricţiei;
♥ BB cu beta1-selectivitate mare sunt de ales
în HTA pentru proprietăţile lor hipotensoare,
proprietăţi care diferă şi ele după gradul de
selectivitate, iar gradul de beta1-selectivitate
scade în următoarea ordine: metoprolol,
betaxolol, atenolol şi bisoprolol;
♥ hipertensivii vârstnici trebuie trataţi
diferenţiat:
♥ dacă sunt în perioada acută a IM sau post-IM,
tratamentul BB reduce mortalitatea CV;
♥ dacă sunt hipertensivi, cu sau fără DZ,
tratamentul de primă linie este diuretic, iar BB
constituie tratamentul de a doua linie sau se
înlocuiesc cu IECA şi/sau BCC cu acţiune
întârziată;
! atenţie! unii vârstnici evoluează cu „renină
scăzută”, cu activitate simpatică scăzută, rezervă
cardiacă redusă şi mărime cardiacă crescută de
vârstă; în aceste condiţii, administrarea unui BB
conduce la mai multe efecte negative sau
potenţial-negative, cu creşterea mărimii cardiace
care creşte necesităţile de O2, reduce rezerva de
flux coronarian, anulează/reduce beneficiile
economisirii oxigenului prin scăderea FC şi a TA;
♥ numeroase studii prospective au demonstrat
305
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ efectul preventiv primar al BB în tratamentul
HTA,
♥ un efect similar al BB şi diureticelor asupra
riscului de apariţie al AVC,
♥ un efect adiţional preventiv al BB în apariţia
MSC şi IMA, printr-o acţiune independentă de
scăderea valorilor TA; le prezentam pe cele
mai importante:
♥ MRC, „the Medical Research Council”: trial în HTA
uşoară şi moderată ce compară propranololul cu
bendroflumethtazida;
♥ IPPPSH, „the International Prospective Primary
Preventive Study în HTA”: compară oxprenololul cu
orice alt tratament antiHT ce nu este BB; aceste două
studii arată, în plus, că tratamentul BB, şi nu
tratamentul diuretic, se asociază cu scăderea incidenţei
evenimentelor coronariene la bărbaţi de 21%, mai ales
la bărbaţii nefumatori şi cu scăderea mortalităţii totale
de 18%;
♥ HAPPHY, „the Heart Attack Primary Preventive Study
in HTA”: compară atenololul sau metoprololul cu un
diuretic tiazidic şi demonstrează scăderea mai
importantă a mortalităţii în cazul grupului tratat cu
metoprolol faţă de grupul tratat cu atenolol sau diuretic
tiazidic;
♥ MAPHY, „the Metoprolol Atherosclerosis Prevention in
Hypertensives”: compară metoprololul cu diuretic
tiazidic şi demonstrează scăderea mortalităţii la grupul
tratat cu metoprolol prin scăderea MSC, mai ales la
fumătorii ce primesc metoprolol;
♥ SHEP, „the Systolic HTA in the Elderly Program”: 30%
dintre bolnavi sunt trataţi cu BB (respectiv acei bolnavi
ce nu răspund numai la tratamentul diuretic), iar AVC şi
BCI sunt semnificativ reduse ca frecvenţă şi gravitate;
♥ STOP-HTA, „the Swedish Trial in Old Ederly Patients
with HTA”: 70-84 ani, bolnavii trataţi cu BB (atenolol,
metoprolol sau pindolol) în combinaţie cu un diuretic
(tiazidă sau amilorid); s-a demonstrat efectiv reducerea
la vârstnici a morbidităţii prin AVC, a morbidităţii totale
CV şi a mortalităţii totale, etc.;
♥ tratamentul antihipertensiv asociat, între BB
şi diuretice, BCC, alfa-blocanţi şi agenţii
centrali este indicat în multe cazuri clinice; BB
reduc nivelul de renină, încât asocierea lor cu
IECA sau cu noii blocanţi ai receptorului
angiotensinei este mai puţin logică, dar nu este
asolut contraindicată; practic, majoritatea autorilor
preferă asocierea BB cu un diuretic, în cele mai
mici doze posibile, mai ales pentru efectul aditiv,
cu cele mai mici efecte secundare si de natură
diferită (ex. este aprobată de FDA, pentru
tratamentul HTA, asocierea între bisoprolol, 2,5-
10 mg. cu hidroclorotiazidă, 6,25 mg)
A.8. Imaginea negativă anterioară a BB la
pacientul diabetic era determinată de următoarele
acţiuni ale BB: BB tind să crească nivelul plasmatic
al TG., glicemia a jeune, hemoglobina glicată
(HbA1c) şi rezistenţă la insulină; în plus:
♥ un BB nonselectiv poate prelungi hipoglicemia
indusă de insulină şi maschează semnele
hipoglicemice, fapt ce poate conduce la
306
necesitatea creşterii dozelor drogurilor
hipoglicemice sau/şi a întreruperii tratamentului
cu BB;
♥ BB pot determina creşterea greutăţii corporale cu
1-2 kg/lună, etc. (mecanismul incriminat este
incert).
8.1. În contrast, imaginea IECA ar fi superioară
BB la pacientul diabetic, pentru mai multe
considerente:
♥ IECA au acţiune neutră pe lipidele sanghine, căci
nu au efecte semnificative pe nivelul TG. şi a
lipoproteinelor cu densitate mare şi mică;
♥ IECA tind să reducă rezistenţa la insulină;
♥ IECA amână dezvoltarea nefropatiei diabetice
manifeste clinic, efect ce este independent de
efectele lor pe valorile tensionale, etc.
8.2. Studiul UKPDS 38&39 (U.K. Prospective
Diabetes Study Group / Atenolol and captopril în
type 2 diabetes mellitus), randomizat, multicentric
şi placebo-controlat şi publicat în 1998 a reuşit să
modifice conduita clinică clasică de folosire a BB la
pacientul cu DZ tip 2 şi HTAE;
♥ 1148 bolnavi cu DZ tip 2 şi hipertensivi cu TA > 150-
160/85-90 mmHg şi medie de vârstă de 56 ani au fost
studiaţi timp mediu de 8,4 ani;
♥ scopul studiului a fost să determine dacă controlul
strict al valorilor tensionale va reduce complicaţiile
macro- şi microvasculare la pacienţii diabetici şi să
compare efectul scăderii intensive a TA cu captopril şi
atenolol, pentru prevenirea acestor complicaţii la
pacienţii diabetici;
♥ rezultatele studiului au fost:
♥ controlul strict al TA s-a asociat cu reducerea riscului
impus de DZ pe mortalitate şi morbiditate la
pacientul hipertensiv şi diabetic, iar atenololul şi
captoprilul sunt, în mod egal, efectivi în reducerea
TA şi a complicaţiilor diabetice la pacientul
hipertensiv;
♥ scăderea valorilor TA crescute, prin ea însăşi, este
mai importantă decât tratamentul specific prescris
pentru prevenirea complicaţiilor diabetice.
A.9. Efectele pozitive ale BB, uzual, înving pe
cele negative, încât sunt tot mai mult indicaţi în:
a. IC, cu reducerea mortalităţii, mai ales a MSC şi
cu reducerea morbidităţii, atunci când IC se
asociază cu: subreglarea receptorilor beta1-
cardiaci, creşterea activităţii simpatice şi a acţiunii
sistemului renină-angiotensină, risc crescut pentru
AC V maligne, timpul scăzut pentru umplerea
diastolică a arterelor coronare datorită ritmului
tahicardic, etc.;
♥ pornind de la definiţia IC drept o disfuncţie
neuro-hormonală, motivaţia terapiei cu agenţi
care interferă cu sistemele neuro-endocrine
afectate face parte din arsenalul terapeutic
complex al acestei complicaţii cardiace; aceşti
agenţi sunt: digitala, diuretic, IECA şi
carvedilolul;
♥ efectul benefic în IC al BB se bazează pe:
scăderea FC, efect direct anti-aritmic, protecţia
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
miocitelor în faţa toxicităţii catecolaminelor cu
reducerea ISM, ameliorarea semnalului beta1-
adrenergic, efect direct anti-apoptotic, scăderea
nivelului reninei circulante şi a angiotensinei II,
alterarea rezistenţei periferice, etc.;
♥ mult timp, BB au fost CI în tratamentul IC, dat
fiind efectul lor cardiodepresiv şi atîta timp cît nu
s-a ştiut că efectele hemodinamice pe termen
scurt ale BB nu sunt un indicator relevant şi
infailibil al acţiunii lor pe termen lung;
♥ sunt mai mulţi parametrii hemodinamici afectaţi
pe termen lung de către BB şi anume: creşterea
FEVS, reducerea dimensiunilor sistolice şi
diastolice a VS, sugerând îmbunătăţirea performanţei
contractile, intrinseci a inimii, etc.;
♥ efectul BB este mai mare, când BB sunt
adăugaţi la tratamentul cu diureticele şi IECA,
chiar şi cu digoxinul;
♥ efectul clinic este mai benefic în cazul BB
nonselective cu activitate adiţională alfa-
blocantă care, în principal, încetinesc progresia
IC (dar nu constituie un tratament de elecţie în
IC refractară şi severă) (ex. carvedilol);
♥ scăderea mortalităţii, şi mai ales a MSC, este
mai intensă în cazul BB cu activitate beta1 mai
intensă (ex. bisoprolol, metoprolol);
♥ scăderea fluxului sanghin renal în IC este mai
puţin importantă în cazul BB beta1-selectivi şi
deci, BB beta1-selectivi sunt de preferat faţă de
cei non-selectivi;
♥ în IC, BB se administrează cu anumite
particularităţi:
♥ se începe tratamentul cu doze mici care se
cresc extrem de gradat, cu atenţie la efectele
adverse posibile,
♥ se adaugă la tratamentul existent (IECA,
diuretic, digoxin) acele BB clar testate în
acest scop (carvedilol, metoprolol, bisoprolol)
în trialuri clinice mari,
♥ numai atunci cînd bolnavul este stabil dpv.
hemodinamic, este în clasa I sau II NYHA, nu
există semne de congestie periferică, etc.;
♥ importanţa acestei abordări rezidă din faptul că
nu este suficient de clar definită influenţa BB
faţă de evenimentele cardiace ce conduc la
deces (înrăutăţirea IC, IM fatal, MSC) şi
supravieţuire, momentul evolutiv al IC în care
administrarea lor ar fi mai oportună, dozarea şi
alegerea unuia dintre multiplele beta-blocante
în funcţie de clasa funcţională sau etiologia IC
(ischemică? hipertensivă? cardiomiopatie?),
durata tratamentului, etc.;
♥ pentru exemplificarea indicaţiei de folosire a
BB în IC, prezentăm carvedilolul (DILATREND,
pag.343):
♥ beta-blocant cu acţiuni multiple antagoniste
neuro-hormonale ce blochează nespecific, dar
eficient activitatea simpatică crescută din IC
blochează beta1 şi beta2-receptorii, cît şi alfa1-
receptorii;
♥ primul BB aprobat în tratamentul IC, indiferent de
etiologie, vechime, vîrsta şi sex, capabil să
reducă mortalitatea generală în IC pînă la 65% şi
numărul zilelor de spitalizare pentru IC cu 52%
(„US Carvedilol Heart Failure Program”);
♥ drog administrat cu precădere în IC stabilă, clasa
II sau II/III NYHA, prin disfuncţia sistolică a VS, în
asociere cu tratamentul standard al IC (digitală,
diuretic, IECA) ce compensează eventualele
efecte iniţiale nedorite (inotrop şi cronotrop-
negative) printr-o vasodilataţie periferică mediată,
alfa-1;
♥ unic drog capabil să protejeze cardiomiocitele
împotriva apoptozei realizate de stresul oxidativ,
printr-un efect uni anti-oxidativ, etc.
b. chirurgia vasculară la pacienţii arteriopaţi
necesită tratament BB, pentru reducerea
decesului cardiac peri-operativ şi a IMA non-fatal,
prin scăderea participării simpatice crescute care
scade riscul pentru AC maligne V fatale şi pentru
ruptura unei plăci ateromatoase;
c. CMPH: propranololul este indicat şi
verapamilul sau diltiazemul sunt alternativele
cunoscute; se folosesc doze foarte mari, în jur de
400-450 mg/zi impotriva AC V maligne posibile
(amiodarona este alternativa impotriva riscului de
MSC);
d. SM în RS: BB scad FC de repaus şi efort, ceea
ce conduce la ameliorarea toleranţei la efort şi
lungirea umplerii diastolice; cînd există FIA, se
asociază un BB cu digoxinul pentru un răspuns
ventricular mai lent în efort;
e. S.PVM: BB se administrează pentru contolul AC,
dacă acestea sunt prezente;
f. DAO: în faza supra-acută, BB se administrează
de regulă, iv. (propranolol, esmolol);
g. S. Marfan: BB se preferă pentru a preîntâmpina
dilatărea AO;
h. sincopa vaso-vagală: BB se administrează
pentru controlul episoadelor reflexe adrenergice;
i. tetralogia Fallot: BB se preferă pentru inhibiţia
contractilităţii VD hipertrofiat;
j. S. de Q-T lung congenital: BB încearcă să
rebalanseze echilibru între ganglionul stelat stîng şi
drept, etc.
A.10. BB au indicaţii terapeutice şi noncardiace:
a. tireotoxicoză: BB controlează: TS, palpitaţiile,
tremorul, starea hipernervoasă, etc.; în plus, reduc
vascularizaţia glandei tiroide, facilitînd intervenţia
chiurgicală; BB se administrează, numai dacă IC
asociată este exclusă, pentru evitarea colapsului
circulator;
b. stările de anxietate şi S. de abstinenţă la
alcool: BB controlează ritmul cardiac rapid şi
contracţiile cardiace resimţite ca puternice;
c. glaucom cu unghi deschis: se administrează
picături cu BB nonselectivi (ex. timolol);
d. migrenă: BB se administrează în mod preventiv
în profilaxia episoadelor migrenoase, etc.
A.11. Efectele generale negative ale BB sunt:
307
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ bronhoconstricţia: riscul său de apariţie este
mai mare la BB nonselective şi fără ISA care pot
determina bronhospasm şi inhibă acţiunea
bronhodilatatorie a beta2-stimulantelor; riscul
este minimalizat prin folosirea BB înalt beta1-
selectivi;
♥ homeogeneza glucidică:
♥ hiperglicemia apare, mai ales, la BB
nonselective şi conduce la prescrierea unor
doze crescute de droguri hipoglicemice; dar şi
BB beta1-selective pot creşte rezistenţa la
insulină şi Hb. glicată, dar aceste fapte sunt
mult atenuate şi pot fi prevenite prin adăugarea
potasiului şi prin evitarea modificării greutăţii
corporale;
♥ hipoglicemia poate apare mai frecvent şi
semnele hipoglicemiei pot fi acoperite, mai ales
de BB nonselective şi nu de cele beta1-
selective; hipoglicemia se poate însoţi de un
nivel crescut al adrenalinei cu efecte secundare
importante şi grave (răspuns hipertensiv sever
însoţit de BS reflexă importantă, chiar însoţite
de convulsii);
♥ la pacientul cu HTA şi sub tratament cu
insulină, BB înalt beta1-selectivi pot fi
folosiţi (ex. atenolol şi bisoprolol) şi nu BB
cu acţiune beta2-blocantă;
♥ fumatul: observaţia iniţială a plecat de la faptul
ca propranololul are un efect hipotensiv şi anti-
ischemic minim (sau chiar absent) la fumătorii
bărbaţi hipertensivi, în contrast cu nefumatorii
care răspund bine la acest drog; în consecinţă, la
fumători este indicată folosirea BB înalt beta1-
selectivi (ex. atenolol sau bisoprolol);
♥ lipidele plasmatice:
♥ BB au un efect mic pe LDL-C, dar cresc nivelul
plasmatic de VLDL şi de TG. şi scad
concentraţia HDL-C; aceste modificări sunt
realizate prin efectul lor pe lipoprotein-lipaza
responsabilă de mişcarea TG. endogene;
♥ aceste modificări sunt mai intense în cazul BB
non-selective care expun o stimulare alfa
noninhibată care inhibă lipaza responsabilă de
degradarea TG.; semnificaţia clinică a acestor
fapte de observaţie este încă neclară, căci
aceste BB, totuşi, sunt înalt-efective în
scăderea mortalităţii post-IMA şi a reinfarctizării;
♥ BB beta1-selectivi permit beta2-stimularea
pentru a contracara aceste efecte, încât BB
înalt beta1-selectivi determină modificări
lipidice minime, chiar absente şi rămân factori
activi în protecţia cardio-vasculară;
♥ în HTA din sarcină, BB produc hipotrofie fetală
şi pot conduce la vasoconstricţia uterină;
♥ metabolismul muscular şi performanţa fizică:
♥ BB nonselectivi afectează performanţa fizică
mai mult decât cei beta1-selectivi, căci
influenţează mai mult glicoliza musculară şi
eliberarea acidului lactic, prin modificarea
308
+ +
pompei Na /K de la nivelul membranei
celulelor musculare;
♥ în consecinţă, la bolnavii ce prestează
eforturi fizice susţinute, se preferă BB înalt
beta1-selectivi;
♥ calitatea vieţii:
♥ asigurarea calităţii vieţii în bolile ce evoluează
asimptomatic o lungă perioadă de timp (ex.
HTA şi DZ) este absolut necesară pentru
asigurarea complianţei bolnavului; acest deziderat
se realizează prin droguri antihipertensive cu
minime efecte secundare ce pot afecta
calitatea vieţii; în cazul BB, reprezentanţii înalt
beta1-selectivi se apropie de acest deziderat;
♥ BB sunt total CI în depresia severă (F.V.7)
(T.V.17).
bronhospasm sever
astm bronşic
vase arteriolare
CI relative: verapamil, de rezistenţă
NSA
diltiazem, amiodaronă
BS NAV atenţie: digoxin
excesivă angina PRINZMETAL
bloc AV IC netratată
vase venoase
sever
de capacitanţă
reîntoarcerea
venoasă
F.V.7 Contraindicaţiile tratamentului BB
Ca şi concluzie, potenţialele efecte secundare
importante ale BB (metabolismul lipidic,
glucidic, impotenţă, etc.) trebuie considerate
mai ales la inceputul tratamentului BB, dar şi pe
parcursul continuării lui; în plus, dacă se stabileşte
că spasmul coronarian este cauza durerilor
anginoase, respectiv există AP Prinzmetal, BB sunt
inefective şi CI.
B. CLASIFICAREA DROGURILOR
BETA-BLOCANTE
Clasificarea BB se realizează după afinitatea lor
pentru subtipul beta1 sau beta2 şi ISA (T.V.17); în
plus, BB diferă prin caracteristicile lor farmaco-
cinetice, mai ales prin diferenţa de solubilitate în
lipide care le conferă acţiuni diferite:
♥ BB cu solubilitate mică în lipide (ex. atenolol,
nadolol): sunt absorbiţi mai lent la nivelul
tractului GI, sunt metabolizaţi într-o mai mică
extensie, se leagă într-o proporţie mai mică de
proteinele plasmatice, au o perioada mai lungă
de înjumătăţire plasmatică faţă de BB cu
solubilitate lipidică mai mare (ex. alprenolol,
propranolol).
1. Beta-blocanţii nonselectivi, fără ISA: nadolol,
propranolol, sotalol, timolol:
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ propranololul şi timololul sunt lipofilici şi deci
sunt metabolizaţi extensiv, au o perioadă scurtă
de înjumătăţire şi acţiune relativ scurtă, dacă nu
există o formulare cu eliberare susţinută;
♥ nadololul şi sotalolul sunt hidrofilici şi deci au un
potenţial slab de absorbţie, nu sunt metabolizaţi
în ficat, au perioada lungă de înjumătăţire şi se
pot administra o dată în zi;
♥ avantaje:
♥ trialurile clinice au demonstrat ca în timpul şi
după perioada acută a IM, scad mortalitatea şi
rata de infarctizare şi în acelaşi timp, pot fi
folosiţi cu succes şi în boala şi cardiopatia
hipertensivă, pot fi folosiţi în toate cazurile în
care beta-blocada este indicată, iar alături de
diuretice, BCC şi vasodilatatoare au efecte
aditive antihipertensive;
♥ efortul fizic, stresul mental şi modificările
hemodinamice determinate de aceste procese
se produc în mod normal, în beta-blocada
nonselectivă; totuşi, FC, TA, DC scad cu 15-25%;
♥ sunt efectivi în T.SV, EXV, TV şi FIV;
♥ în tetralogia Fallot, atacurile sincopale sunt
evitate;
♥ dezavantaje:
♥ în AP, oprirea bruscă a unui tratament BB de
durată poate exacerba simptomele anginoase;
♥ când rezerva cardiacă scade, tratamentul BB
poate precipita IC;
♥ în DZ, primele simptome/semne de hipoglicemie
pot fi mascate şi datorită alfa-stimularii nonopuse,
TA creşte;
♥ BB nonselectivi inhibă bronhodilataţia stimulată
beta2, încât la bolnavii cu bronhospasm,
rezistenţa CAS poate creşte;
♥ pot masca semnele clinice de hipertiroidie;
♥ HTAS în timpul unui efort fizic susţinut, când
nivelul de catecolamine este maximal, este mai
bine controlată cu droguri beta1-selective (şi nu
cu BB nonselective);
♥ contraindicaţii:
♥ bloc AV de gradul II şi III, BS,
♥ b. vasculare periferice severe,
♥ IC necontrolată hemodinamic,
♥ astmul bronşic, sarcina, acidoza metabolică şi
ketoacidoza diabetică;
♥ interacţiuni cu:
♥ stimulantele adrenoceptoare: efectul hipotensiv
poate fi pierdut;
♥ drogurile AA din clasa I: apar BS şi depresie
cardiacă;
♥ BCC, mai ales diltiazem şi verapamil: poate
apare hipoTA şi efectul aditiv inotrop şi
cronotrop negativ (ex. BS, IC);
♥ cimetidina: nivelul plasmatic BB poate fi crescut;
♥ clonidina: atunci când clonidina este brusc
oprită, poate apare HTA de rebound;
♥ disopiramida: efecte aditive;
♥ anestezice generale: efect inotrop negativ;
♥ lidocaina: efectele nedorite ale lidocainei apar
mai facil şi mai exagerate;
♥ inhibitorii MAO: creşte efectul hipotensiv;
♥ antiinflamatorii nonsteroide: acţiunea antihiper-
tensivă este scăzută;
♥ chinidina: efectul BB poate fi crescut;
♥ rifampicina: nivelul plasmatic al BB poate fi
scăzut, etc.
2. Beta-blocantii nonselectivi, cu ISA: alprenolol,
carteolol, penbutolol, pindolol:
♥ unii dintre ei, respectiv alprenololul şi oxprenololul,
sunt lipid-solubili şi deci sunt: extensiv
metabolizaţi în ficat, au perioada de înjumătăţire
relativ-scurtă şi trebuie administraţi în doze
fracţionate pe zi;
♥ avantaje:
♥ FC şi DC de repaus sunt scăzute într-un grad
mai mic faţă de BB fără ISA;
♥ TA de repaus este scăzută, mai mult prin
scăderea rezistenţei periferice, decât prin
scăderea DC;
♥ exagerarea simptomelor anginoase după
discontinuitatea tratamentului este mai puţin
posibilă în cazul BB cu ISA moderată sau mare;
♥ reacţiile adverse (stare astenică, hipoTA,
extremităţi reci, etc.) cât şi creşterea nivelului
de colesterol şi TG. şi scăderea HDL-C sunt
mai rare;
♥ dezavantaje:
♥ efectul mic pe FC de repaus se asociază cu o
reducere mai mică a mortalităţii;
♥ activitatea antianginoasă efectivă este mai
mică, mai ales în cursul nopţii (FC poate creşte
şi AP apare);
♥ prag mai scăzut pentru apariţia FIV;
♥ contraindicaţiile şi interacţiunile medicamen-
toase sunt identice cu cele prezentate la BB
non-selective şi fără ISA.
3. Beta-blocantele selective fără ISA: atenolol,
metoprolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol:
♥ unele sunt relativ lipid-solubile (ex. metoprolol) şi
sunt rapid metabolizate de ficat, au o scurtă
perioadă de înjumătăţire şi sunt necesare
formulări retard în practica curentă; în cazul
metoprololului, aceste formulări au capacitatea de
a menţine beta1-selectivitatea constantă pe 24
ore, cu scăderea mică a concentraţiei plasmatice
în această perioadă (BETALOK ZOK, pag. 345);
♥ altele sunt hidrofilice (ex. atenolol) şi sunt minim
metabolizate în ficat, excretate prin rinichi, au
durată lungă de acţiune şi pot fi administraţi o
dată sau de 2 ori/zi;
♥ avantaje:
♥ pierderea efectelor beta2-blocante face posibilă
vasodilataţia beta1-selectivă, încât sunt droguri,
în principal, beta1-selective care scad mai mult
TAD, chiar cu 3-4 mmHg, faţă de drogurile
nonselective;
♥ afectează mai puţin toleranţa la efort (au efect
beta2-blocant pe procesele glicolitice musculare);
309
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ determină reacţii adverse la bolnavii cu tendinţă
la bronhospasm, DZ şi boli vasculare periferice;
♥ esmololul are debut rapid de acţiune şi
perioada de înjumătăţire foarte mică, încât este
indicat, în principal, pentru controlul ritmurilor V
rapide la bolnavii ce necesită acest control de
urgenţă pentru evitarea deteriorării
hemodinamice (ex. FIA, FLA);
♥ pentru exemplificare, prezentăm avantajele de
folosire a bisoprololului (CONCOR pag.347):
♥ este dovedită eficacitatea sa pe 24 ore,
administrat în doză unică în BCI şi HTA; este
dovedită capacitatea de influenţare pozitivă a
supravieţuirii în IC, indiferent de etiologia sa;
♥ îşi menţine beta1-selectivitatea pe toată durata
perioadei de acţiune, fiind cel mai potent BB
beta1-selectiv la dozele terapeutice efective
minime;
♥ la dozele terapeutice indicate, în general, este
neutru dpv. metabolic (glucoză, metabolismul
lipidic) şi are două căi efective de eliminare
(„clearence echilibrat”), dozele efective nefiind
micşorate în disfuncţia moderată renală şi
hepatică ;
♥ indicaţiile clinice majore: BCI, HTA, ICC; se
adaugă: hipertireoza, profilaxia migrenei,
reducerea riscului peri-operativ;
♥ nu modifică calităţile generale ale somnului, nu
alterează performanţele psihomotorii şi
psihofizice, etc.;
♥ dezavantaje:
♥ scad DC cu 20-35%, scădere care rămâne
neschimbată pe toată durata administrării cronice;
♥ contraindicaţii:
♥ bloc AV de gradul II şi III, BS severă ca
manifestare singulară sau apărută în evoluţia
IMA;
♥ boli vasculare periferice severe (DC scăzut
contribuie la înrăutăţirea lor);
♥ IC necontrolată terapeutic, pe care o poate
exacerba;
♥ astmul bronşic sever;
♥ sarcina;
♥ hipoTA, pe care o poate exacerba;
♥ interacţiuni:
♥ epinefrina: poate apare în mod brusc HTA cu
BS, dar mai rar decât în cazul BB nonselectivi;
♥ drogurile AA din clasa I cu pericol de depresie
cardiacă şi BS;
♥ BCC, mai ales diltiazem şi verapamil, cu
pericolul de apariţie al efectului aditiv negativ
cronotrop şi inotrop şi al hipoTA;
♥ cimetidina poate creşte nivelul plasmatic al
metaboliţilor BB şi efectul lor să se exacerbeze;
♥ clonidina determină mai pregnant HTA de
„rebound”, în prezenţa tratamentului BB, dacă
este oprită brusc, efect totuşi mai palid decât în
cazul drogurilor BB nonselective;
♥ digoxin, când nivelul său seric este crescut;
310
♥ anestezicele generale, când efectul lor
depresant miocardic este crescut;
♥ lidocaina, când efectele sale pe SNC sunt
agravate;
♥ ergotamina, când vasoconstricţia periferică
este crescută;
♥ indometacin, când acţiunea antihipertensivă
este scăzută;
♥ inhibitorii MAO, când efectul hipotensiv este
potenţat;
♥ prazosin, când este potenţat efectul său de
primă-doză, etc.
4. Beta-blocanţii selectivi, cu ISA: acebutolol,
celiprolol, xamoterol:
♥ grupul cuprinde droguri cu diferite efecte, grade
de ISA şi indicaţii clinice: acebutololul are o
perioadă lungă de acţiune, selectivitate modestă
şi un grad scăzut de beta1-selectivitate şi ISA,
celiprololul nu are efecte pe lipidele plasmatice,
iar efectele sale beta2-agoniste determină o
vasodilataţie moderată, xamoterolul este hidrofilic
cu un grad crescut de beta1-selectivitate şi ISA,
încât în cursul nopţii, când predomină activitatea
simpatică joasă, el acţionează ca un stimulant
adrenergic;
♥ avantaje:
♥ beta-blocantele cu ISA nu afectează advers
lipidele plasmatice;
♥ conduc la BS cu mai mică incidenţă faţă de BB
cu aspect non-ISA;
♥ reduc mortalitatea la bolnavii cu risc mare post-
IM (ex. acebutolol);
♥ nu modifică nivelul insulinei şi glucozei serice la
pacienţii diabetici (ex. celiprolol);
♥ pot fi folosiţi cu succes în tratamentul hipoTA
posturale (ex. xamoterolul);
♥ dezavantaje:
♥ pot dezvolta simptome „lupus-like” (ex. acebutolol);
♥ biodisponibilitatea lor este afectată, când sunt
administrate împreună cu alimentele (ex.
celiprolol);
♥ pot afecta advers MSC la persoanele cu risc
(ex. xamoterol);
♥ aceste droguri cu ISA lasă nealterat sau cresc
secreţia reninei;
♥ contraindicaţii: bloc AV de grad înalt, ICC
necontrolată şi hipersensibilitate la drog;
♥ interacţiuni:
♥ pentru acebutolol: clonidina, droguri hipoglicemice,
anestezice generale, verapamil, digoxin,
antiinflamatorii nonsteroide;
♥ pentru celiprolol: hidroxidul de aluminiu
(absorbţia sa poate fi redusă), amiodarona
(efectele BB sunt crescute), etc.
5. Beta-blocanţii cu acţiune duală sunt acei beta-
blocanţi cu antagonism competitiv, pe alfa şi beta-
adrenoreceptori (ex. labetalol şi carvedilol);
asocierea unui drog beta-blocant cu un drog
vasodilatator creşte în mod semnificativ controlul
bolii hipertensive faţă de monoterapie, dar cu mai
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
multe efecte nedorite; folosirea BB cu acţiune duală
încearcă minimalizarea acestei situaţii nedorite.
5.1. Labetalolul se administrează oral în HTA şi în
Cardiopatia Hipertensivă, chiar din cursul sarcinei şi
în BCI/AP cu HTA; se administrează iv. în urgenţele
hipertensive şi în timpul anesteziei;
♥ avantaje: scade concomitent TA şi rezistenţa
periferică, dar rămân neschimbate DC şi SV, nu
determină BS la nivelul fătului, atunci când este
folosit în tratamentul antihipertensiv al mamei, nu
modifică fluxul sanghin renal şi uteroplacentar;
♥ dezavantaje: hipoTA posturală, necroza hepatică
acută;
♥ dozare: oral, se administrează 100 mg de 2 ori pe
zi în timpul meselor, când absorbţia este
crescută; doza se poate creşte în următoarele 2-4
săptămâni, până la doza maximă de 800 mg/zi;
iv., se administrează 20 mg/oră în perfuzie şi se
poate creşte, în cazuri selectate, până la 160
mg/oră.
5.2. Carvedilolul este indicat în HTA, AP şi IC, în
doze de 25-50 mg x 2/zi;
♥ avantaje: acţiune duală BB şi vasodilatatoare,
încât prin acţiunea BB, aboleşte TS indusă de
vasodilataţie, scade valul matinal de
catecolamine, ameliorează aspectul clinic în IC,
alături de procentul de spitalizare şi deces;
♥ dezavantaje: hipoTA posturală, preţ mai ridicat
(T.V.17).
6. Nebivololul (NEBILET, pag. 349) este un BB
vasodilatator beta1-ultraselectiv, pe care îl
prezentăm aici din motive pur didactice:
♥ nebivololul stimulează sinteza endogenă a
oxidului nitric din celulele endoteliale, deci
eliberarea fiziologică a NO la nivel endotelial,
acesta fiind recunoscut a fi capabil de
vasodilataţia periferică prin relaxarea celulelor
musculare netede arteriale şi venoase; este
indicat ca drog antihipertensiv, cu administrare
unică de 5 mg/zi, preferabil în aceeaşi oră a zilei;
la pacienţii peste 65 ani şi la cei cu I.renală, se
recomandă 2,5 mg/zi, ca doză iniţială;
♥ are o cardioselectivitate marcată, rata de
blocare beta1/beta2 fiind de 293 (comparativ:
bisoprolol = 26, metoprolol = 25, atenolol = 15,
propranolol = 1,9, etc.), ceea ce îi conferă
avantaje la o mare parte dintre pacienţi,
respectiv la pacienţii cu:
♥ bronhospasm (prezent mai ales la marii
fumători),
♥ DZ, mai ales sub tratament cu insulină,
♥ arteriopaţi,
♥ dislipidemie complexă;
♥ avantajele antihipertensive se menţin şi la tineri
şi nu determină tulburări de dinamică sexuală;
♥ ultraselectivitatea îi conferă calităţile antihiper-
tensive, prin care reduce necesitatea asocierilor
medicamentoase în condiţiile în care are şi un
mecanism de acţiune reno-protector;
♥ vasodilataţia pe care o determină este mediată
prin oxidul nitric şi poate explica efectul favorabil
pe toleranţa la efort şi calitatea vieţii;
♥ alte avantaje: efect protector pe funcţia VS,
reducerea presiunii telediastolice VS, a
presarcinei, posibil şi a postsarcinei, a TA şi a
FC, dar fără scăderea DC.
C. TRATAMENTUL BETA-BLOCANT:
CONCLUZII PRACTICE
1. Efectele adverse ale tratamentului BB sunt
uşoare şi moderate ca intensitate, mai ales
subiective şi apar foarte repede după iniţierea
tratamentului; acestea pot fi: greţuri, vărsături,
retenţie de sare, hipoTA ortostatică, impotenţă,
astenie fizică, cefalee, depresie, halucinaţii,
insomnii, etc.;
♥ profilul lipidic este modificat de BB: TG. sunt
crescute şi scade nivelul seric al HDL-C; dintre
BB, cele cu ISA marcat crescută, ar avea cele
mai mici efecte pe profilul lipidic.
2. Precauţiile necesare în tratamentul BB sunt
important de cunoscut şi urmărit:
♥ BB maschează simptomele de hipoglicemie în DZ
tratat cu insulină;
♥ BB asociate cu AA din clasa I pot conduce la
efecte aditive inotrop-negative;
♥ BB asociate cu unele anestezice inhalate conduc
la hipoTA severă;
♥ BB administrate în sarcină pot conduce la BS
fătului, încât se judecă potenţialul beneficiu al
mamei faţă de potenţialul risc al fătului;
♥ BB trec în laptele de mamă, dar acest fapt este
minor, atunci când când doza de BB administrată
mamei este în limitele terapeutice acceptabile;
♥ BB hidrofilici (atenolol, sotalol) pot atinge un nivel
plasmatic înalt când se asociază reducerea
severă a funcţiei renale şi se folosesc doze mai
reduse, sub monitorizare clinică atentă;
♥ BB metabolizaţi mai ales în ficat (ex.
propranololul) pot atinge un nivel plasmatic înalt,
atunci când funcţia hepatică este redusă, încât se
recomandă doze mult reduse sub monitorizarea
funcţiei hepatice;
♥ se folosesc cu prudenţă şi sub strict control
medical ţintit în BPCO fără bronhospasm franc,
la pacienţii cu depresie importantă (diagnostic
psihiatric), b. vasculare arteriale periferice active;
♥ oprirea bruscă a tratamentului BB, mai ales
după administrarea prelungită, poate conduce la
API, IMA, creşterea valorilor TA, AC V şi alte
manifestări clinice legate de creşterea tonusului
simpatic, chiar la MSC; brusca creştere a FC,
creşte la fel de brusc cererile miocardice de O2 şi
poate fi secundară creşterii numărului şi
sensibilităţii beta-receptorilor; creşterea bruscă a
agregabilităţii plachetare poate fi o altă consecinţă;
♥ reacţiile pot fi mai puţin severe în cazul folosirii
de lungă durată a BB cu ISA;
311
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ la pacienţii chirurgicali (chirurgie generală
sau/şi cardiacă) aflaţi sub tratament BB cronic,
administrarea BB, chiar în ziua operaţiei,
reduce riscul;
♥ în BCI şi HTA, gradata oprire a tratamentului
BB pare să fie optimă în reducerea riscului;
♥ pacienţii cu risc prin întreruperea bruscă a
tratamentului cronic cu BB sunt:
♥ risc înalt: AP cronică, cu sau fără HTA,
candidaţii pentru operaţii cardiace şi generale
majore, bolnavii cu BCI ce primesc BB pentru
AC V;
♥ risc moderat şi mic: HTA fără AP sau cu
BCI minimă, în tratament BB pentru AC SV.
3. Contraindicaţiile absolute ale BB:
♥ astmul bronşic, ICC severă netratată şi/sau
ireductibilă şi blocul AV de gradul II şi III, BS
severă.
4. Interferenţa BB cu alte droguri în tratament
concomitent:
♥ hidralazina + BB lipofilice (ex. propranolol) !
interacţionează cu metabolizarea hepatică şi
creşte doza ambelor droguri;
♥ cimetidina + BB ! creşte concentraţia plasmatică
a BB;
♥ AA din clasa I + BB ! efect inotrop negativ aditiv;
combinaţia se evită în caz de boală de sinus şi
tulburări de conducere AV;
♥ BB + verapamil ! BS şi hipoTA severă;
♥ BB + diltiazem ! efecte negative pe conducerea
AV şi pe funcţia NSA;
♥ reacţia hipertensivă ce apare după întreruperea
bruscă a clonidinei poate fi crescută de tratament
BB concomitent ( > BB nonselectivi);
♥ efectul ortostatic de prima doză al prazosinului
poate fi accentuat de tratamentul BB
concomitent;
♥ efectele hipoglicemice ale insulinei şi ale
drogurilor antidiabetice orale de tipul sulfonilureii
pot fi crescute de tratamentul BB concomitent,
mai ales de BB nonselective;
♥ drogurile antiinflamatorii nonsteroide
contracarează efectul hipotensor al BB;
♥ ergotamina şi BB au efecte negative sinergice pe
perfuzia periferică ce pot conduce la ischemie
periferică severă;
♥ BB interferă cu metabolismul altor droguri: teofilina,
lidocaina, warfarina, rifampicina, disopiramida,
ampicilina, etc. (T.V.17).
VI. DIURETICELE
A. GENERALITĂŢI
Diureticele (D) inhibă reabsorbţia tubulară a
electroliţilor; toate cele trei feluri de diuretice cresc
excreţia de sodiu, ionul principal al organismului,
fapt ce se însoţeşte de scăderea TA, mai ales în
312
caz de HTA uşoară şi moderată, alături de
scăderea volumului plasmatic cu scăderea RVP;
♥ pentru aceste calităţi, diureticele sunt indicate în:
IC, disfuncţia renală, ciroza hepatică, retenţia de
lichide prin efecte adverse medicamentoase
(asociate cu: edeme, hidrotorax, ascită), etc.; în
plus, constituie prima linie de tratament în HTA,
în tot mai mici doze de intreţinere.
Trialurile clinice au confirmat ca tratamentul
antihipertensiv bazat pe D reduce morbiditatea şi
mortalitatea CV, în special incidenţa AVC; D
constituie baza tratamentului în IC, când se
folosesc toate cele 3 clase principale, clasificate
după conceptul de „blocare secvenţială a
nefronului”:
♥ diureticele de ansă, care acţionează pe partea
ascendentă a ansei şi inhibă co-transportul Cl, Na
şi a K în partea ascendentă a ansei Henle, cu
efect slab la nivelul tubului proximal;
♥ diureticele tiazidice, care acţionează pe
segmentul diluţional şi inhibă co-transportul Cl şi
a Na la nivelul tubului renal distal;
♥ diureticele care economisesc potasiu, care
acţionează pe tubul distal şi inhibă reabsorbţia de
sodiu în schimbul potasiului şi a excreţiei de
protoni, prin care reduce excreţia de potasiu şi
alcalinizează urina (F.V.8).
Na+
triazide H+
amiloride
triamteren
inhibitorii
anhidrazei
carbonice Na+ D. de spirono-
H 2O ansă lactana
pompa
Na+
de Na+
K+
agoniştii
dopaminei
DA1 nu pătrunde H2O cu
H2 O H2O ADH
d. osmotice
F.V.8 Locul de acţiune al diureticelor
Multe din indicaţiile terapeutice ale D se
bazează pe scăderea sodiului intracelular şi deci şi
a calciului intracelular, prin care D conduc la
relaxarea musculaturii netede vasculare, arteriale şi
venoase şi în consecinţă, presarcina şi postsarcina
ventriculară scad;
♥ în IC: D controlează semnele de congestie
periferică şi simptomele pulmonare şi periferice;
♥ se preferă diureticele de ansă, din
următoarele raţiuni: clearence-ul lichidelor este
superior la acelaşi grad de natriureză,
acţionează chiar în prezenţa afectării renale
(frecvent prezentă în ICC severă şi de lungă
durată), răspunsul diuretic creşte la creşterea
dozelor administrate;
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ în HTA: D au efect natriuretic cu depleţie de
volum şi efect vasodilatator direct, mai ales în
cazul tiazidelor şi al D cu acţiune lungă, etc.;
♥ au indicaţie de primă linie în HTA vîrstnicilor,
obezilor şi a negrilor, în dozele cele mai mici
posibile şi atunci cînd există afectare renală, în
monoterapie şi în terapie combinată, mai ales
cu BB şi IECA;
♥ atunci cînd sunt folosite pentru perioade lungi
de timp, pot realiza mici modificări metabolice
(lipide, glucoză şi potasiu); tratamentul de
lungă durată cu D ce elimină potasiu se
însoţeşte de un risc crescut de deces aritmic,
posibil prin tulburări HE, mai ales la doze mari
de diuretice, fapt demonstrat de multe studii
(SOLVD, PRAISE, etc.).
D se folosesc, mai rar, şi în:
♥ hipernatremia care nu este datorată depleţiei de
lichide;
♥ HTA malignă: este indicat furosemidul iv., mai
ales dacă se asociază IC şi retenţia de lichide;
♥ I. renală acută şi cronică: este indicat
furosemidul iv., în speranţa iniţierii diurezei;
♥ hipercalcemia: D. de ansă pot creşte excreţia
urinară de calciu (în criza severă de
hipercalcemie sunt indicate furosemidul, iv. şi
ingestia de alimente sau/şi lichide sărate);
♥ formele nefrogene ale Diabetului insipid: sunt
indicate tiazidele pentru scăderea clearence-ului
„apei libere”;
♥ hipercalciuria idiopatică: sunt indicate tiazidele
care scad debitul calciului urinar în realizarea
reabsorbţiei proximale, în scăderea formării
calculilor renali (în contrast cu D. de ansă, care
cresc excreţia urinară de calciu);
♥ mineralizarea osoasă: sunt indicate tiazidele
care au efect inhibitor pe pierderea urinară a
calciului, pentru scăderea incidenţei fracturilor şi
a osteoporozei, etc.
Hipopotasemia rămîne una din complicaţiile
cele mai frecvente ce apare în timpul tratamentului
diuretic;
♥ hipopotasemia se evită prin folosirea diureticelor
ce economisesc potasiu (triamteren şi amilorid);
♥ în IC, adăugarea automată a preparatelor ce
conţin potasiu este „o gravă greşeală”, dar
folosirea „combinaţiei dintre un D. de ansă, un
tiazidic şi un D. ce economiseşte potasiu pare
logică”; folosirea concomitentă a unui IECA se
opune hipopotasemiei, printr-un efect
antialdosteronic, încât, în prezent, asocierea între
un D şi un IECA constituie „tratamentul standard
în IC uşoară şi moderată”.
Hiperpotasemia poate apare atunci cînd se
foloseşte asocierea dintre un D tiazidic sau de ansă
cu anatagonişti de aldosteron, chiar şi cu un IECA,
pe măsură ce fenomenele de IC se agravează;
studiul Rales a precizat ca este utilă folosirea
spironolactonei în doze mici pentru minimalizarea
apariţiei hiperpotasemiei.
Sunt precizate, în prezent, cauzele principale
ale „aparentei rezistenţe la diuretice în
tratamentul IC” şi anume:
♥ severă, se corectează prin tratamentul aplicat
pentru ICC;
♥ interferenţa drogurilor: DAINS inhibă diureza,
probenecid-ul şi litium-ul inhibă excreţia folosirea
incorectă a D: combinarea dintre două tiazide
sau dintre două D. de ansă, în loc de folosirea
asocierii dintre o tiazidă şi un D. de ansă,
folosirea tiazidelor, atunci cînd rata de filtrare
glomerulară este mică (mult sub 15-20
ml/min.)(cu excepţia metolazonului), doză
excesivă de D, administrarea concomitentă a
numeroaselor suplimentări orale de potasiu, etc.;
♥ modificări HE si ale volumului vascular:
hiponatremia, hipopotasemia, hipovolemia, etc.,
♥ scăderea perfuziei renale prin hipovolemia
realizată de D: DC scăzut, hipoTA excesivă, etc.;
♥ exces de catecolamine circulante: frecvent în
ICC tubulară de tiazide şi D. de ansă, etc.
(T.V.18).
In ultimii ani, popularitatea D revine în forţă, cel
puţin din trei motive:
♥ recunoaşterea efectului antihipertensiv al D
administrate în doze mici, doze ce sunt mult
mai bine tolerate,
♥ reducerea excelentă a morbidităţii şi a
mortalităţii, prin D în doze mici, la vîrstnicii
hipertensivi din trialurile clinice mari,
♥ recunoaşterea aspectului fiziopatologic, de
scădere a volumului sanghin efectiv, ca fapt
esenţial în tratamentul adecvat al HTA la
majoritatea pacienţilor.
B. CLASIFICAREA DIURETICELOR
1. Avantajele folosirii tiazidelor sunt:
♥ au efect în monoterapie în 50-60% dintre
cazurile cu HTA uşoară şi moderată,
♥ sunt mai efectivi decât BB în HTA la populaţia
neagră,
♥ pot reduce frecvenţa fracturii de şold la
vârstnici,
♥ au cost mic, în general;
♥ dezavantajele folosirii tiazidelor sunt:
♥ determină pierdere semnificativă de potasiu cu
risc implicit pentru aritmiile V şi MSC,
♥ cresc nivelul LDL-C. şi pot scade nivelul HDL-
C.;
♥ contraindicaţiile de folosire a diureticelor
tiazidice:
♥ boala Addison, când agravează hipoTA,
♥ anurie, insuficienţa renală severă,
♥ ceto-acidoza diabetică, guta, hipercalcemie, pe
care le poate exacerba,
♥ hiponatremie, pe care poate o poate serios-
agrava,
♥ ciroza hepatică, situaţie când pot precipita
coma hepatică,
313
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ sarcina, căci trec bariera placentară şi pot
induce leziuni fetale,
♥ lactaţie, căci sunt excretate în laptele matern,
♥ AVC recent, prin scăderea TA şi reducerea
implicită a perfuziei cerebrale,
♥ hipersensibilitate la sulfonamide, căci pot apare
reacţiile de hipersensibilitate;
♥ interacţiuni:
♥ IECA sau anestezice: hipoTA poate să fie
înrăutăţită;
♥ ACTH, corticosteroizi, laxative: hipopotasemia
poate fi înrăutăţită;
♥ digitalice: hipopotasemia şi/sau
hipomagneziemia scad pragul AC induse de
digitală;
♥ drogurile ce pot prelungi intervalul Q-T: pot
conduce la AC;
♥ drogurile antidiabetice: este posibil să fie
necesare doze mai mari;
♥ antiinflamatorii nonsteroide: efectul antihipertensiv
al D poate fi redus;
♥ clearence-ul litiului: poate fi redus;
♥ droguri relaxante musculare: acţiunea neuro-
musculară poate fi crescută;
♥ indapamida (TERTENSIF SR. 1,5, pag. 368)
este o formulare galenică tiazidică, mai nouă,
caracterizată printr-o concentraţie plasmatică
relativ-constantă în „steady state”;
♥ administrată în doză unică pe zi, este
indicată în HTA sistemică uşoară şi
moderată, mai ales la vîrsnici cu HTA sistolo-
diastolică sau sistolică izolată, „fără a înlocui
un risc cu altul”;
♥ administrarea unică pe zi creşte complianţa
bolnavului, respectiv aderenţa sa la un astfel
de medicament; se adaugă: cost mai mic,
controlul constant al valorilor tensionale,
protecţia reală impotriva MSC, IMA şi AVC,
complicaţii frecvent induse de creşterea
bruscă a valorilor tensionale, mai ales în
primele ore ale dimineţii; în plus, în 1999,
OMS şi Societatea Internaţională a HTA
(ISH) insistă asupra necesităţii administrării
drogurilor cu timp lung de acţiune, cu
administrare unică pe zi, pentru creşterea
aderenţei bolnavului la tratament şi pentru
controlul optim şi constant al valorilor
tensionale;
♥ nu are efecte semnificative pe profilul
lipidic, glucoză, uree şi creatinina serică;
doar concentraţia serică a acidului uric poate
creşte uşor, încât este CI la pacienţii cu:
antecedente de gută şi acid uric în concentraţii
crescute, hipopotasemie importantă şi I. renală
severă;
♥ se poate combina cu toate clasele
terapeutice de droguri antihipertensive, deşi
este, încă, în dezbatere combinaţia cu BCC;
♥ are eficacitate clinică bună şi siguranţă de
folosire, comparativ cu celelalte D şi cu forma
314
IR 2,5 mg, având un efect antihipertensiv
similar şi o mică incidenţă a hipopotasemiei.
2. D de ansă administrate intermitent sunt mai
efective decât în tratament continuu; acidul etacrinic
nu este înrudit cu sulfonamidele sau tiazidele şi
deci, poate fi folosit la pacienţii cu
hipersensibiliatate la aceste droguri;
♥ avantajele folosirii diureticelor de ansă sunt:
♥ pot fi efective în insuficienţa renală severă,
atunci când tiazidele nu pot produce efectele
dorite;
♥ reduc semnele clinice de congestie în ICC şi
capacitatea de efort creşte;
♥ în administrare iv. în EPA, presiunile de
umplere cardiace scad înainte de apariţia
diurezei (acţiune venodilatatorie directă);
♥ dezavantajele folosirii diureticelor de ansă
sunt:
♥ supradozarea poate determina rapid starea de
deshidratare;
♥ diureza excesivă în EPA asociat IMA poate
evolua rapid, spre şocul cardiogen;
♥ contraindicaţiile folosirii diureticelor de ansă:
♥ anurie, căci drogul se poate acumula;
♥ insuficienţa hepatică, situaţie morbidă cu mare
sensibilitate spre tulburări HE;
♥ hipoTA, hipovolemie, care se pot accentua;
♥ hipopotasemie, hipomagneziemie, care pot
conduce la aritmii V serioase;
♥ hipersensibilitatea la sulfonamide, cu apariţia
reacţiilor de hipersensibiliatate;
♥ lactaţie, căci sunt excretate prin laptele matern;
♥ administrarea concomitentă de litiu, căci
clearence-ul litiului poate fi scăzut;
♥ interacţiuni:
♥ sunt asemănătoare cu cele descrise mai sus, în
cazul D tiazidice; în plus:
♥ risc mare de nefrotoxicitate în disfuncţia renală,
atunci când se administrează concomitent cu
antibiotice aminoglicozidice;
♥ în administrarea concomitentă cu teofilină,
efectul este potenţat;
♥ în administrarea acidului etacrinic concomitent
cu warfarina, riscul creşte pentru sângerările
gastrice.
3. Agenţii economizatori de potasiu: se adaugă
la D ce pierd potasiu, fapt ce scade necesitatea
administrării preparatelor cu potasiu (risc crescut de
a irita mucoasa gastrică), ceea ce creşte complianţa
pacientului şi este cost-efectiv; combinaţia
spironolactonei, principala reprezentantă a acestei
clase, cu tratamentul standard diuretic în ICC
ameliorează prognosticul prin scăderea mortalităţii,
fapt demonstrat de studiul RALES, 1996 [(1663
bolnavi cu ICC severă, NYHA III şi IV, FE de VS <
0,35, planificat 2-3 ani, dar întrerupt după 18 luni
pentru rezultatele extrem de bune ale spironolactonei
versus placebo în scăderea mortalităţii în ICC
severă (respectiv de 27%)]; altfel spus, adăugarea
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
spironolactonei la tratamentul standard al ICC la
1.000 pacienţi pentru 2 ani va preveni 77 decese şi
va evita 290 spitalizări pentru agravarea
fenomenelor de ICC
♥ avantajele folosirii economizatorilor de K
sunt:
♥ când se administrează alături de un D, diureza
este semnificativ crescută;
♥ spironolactona este efectivă şi atunci când
perfuzia renală este redusă;
♥ trialurile clinice au arătat incontestabil ca
asocierea unui D. tiazid, în doze mici cu un D.
economizator de potasiu a scăzut incontestabil
numărul opririlor cardiace;
♥ dezavantajele folosirii economizatorilor de K
sunt:
♥ în monoterapie, acţiunea diuretică este foarte
mică sau chiar absentă;
♥ când sunt folosiţi alături de IECA şi/sau
suplementări de potasiu, riscul de apariţie al
hiperpotasemiei este o realitate clinică, cu
multe şi serioase complicaţii;
♥ contraindicaţiile folosirii economizatorilor de
K sunt:
♥ boala Addison, fiind risc crescut de
hiperpotasemie;
♥ insuficienţa renală acută sau leziunea renală
progresivă şi severă, eficacitatea diuretică fiind
pierdută, alături de risc mare pentru
hiperpotasemie;
♥ lactaţie, căci sunt excretaţi prin laptele matern;
♥ interacţiuni:
♥ ASA: efectul spironolactonei poate fi scăzut;
♥ digitalice: clearence-ul la digoxin poate fi scăzut;
♥ antiinflamatorii nonsteroide: efectul diuretic
poate scădea, insuficienţa renală poate apare
(T.V.18).
VII. INHIBITORII ENZIMEI DE
CONVERSIE AI ANGIOTENSINEI
(IECA)
A. GENERALITĂŢI
1. Renina este produsă de rinichi, ca răspuns la
diferiţi factori (şi mai ales, la depleţia de sodiu şi
activitatea adrenergică) şi converteşte angioten-
sinogenul, glicoproteină circulantă, în angiotensina I,
forma inactivă biologică;
♥ aceasta, la rândul său, este convertită de
enzima de conversie a angiotensinei într-o
substanţă vasoconstrictoare puternică,
angiotensina II, cu diferite efecte:
♥ inimă: hipertrofie miocardică, fibroză interstiţială,
etc.;
♥ areterele coronariene: disfuncţia endotelială, cu
scăderea eliberării oxidului nitric, constricţia
coronariană pe calea eliberării de norepinefrină,
formarea de radicali liberi derivaţi din oxigen pe
calea dinucleotid-oxidazei adenin-nicotinamidice,
promovarea răspunsului inflamator şi al
instabilităţii plăcii, captării lipoproteinelor cu
densitate scăzută, etc.
♥ vasele sanghine: vasoconstricţie arteriolară
importantă, mai ales la nivel renal şi cutanat;
♥ SN: facilitarea stimulării ganglionare a SN
simpatic şi inhibiţia moderată a activităţii vagale;
♥ sistemul renal şi adrenal: creşterea reabsorbţiei
sodiului la nivelul tubilor proximali, a reabsorbţiei
sodiului şi apei şi a excreţiei potasului la nivelul
tubilor distali de „macula densa”, alături de
creşterea secreţiei de aldosteron şi de facilitarea
eliberării catecolaminelor de către medulo-
suprarenală;
♥ alte efecte: creşte secreţia de ADH (hormon
antidiuretic), setea şi fibrinogenul, facilitează
proliferarea celulară (fibroblaste) la nivelul
miocardului şi a muşchiului vascular, efect inotrop
pozitiv (?), etc. (F.V.9)
Blocarea Inhibarea
adrenergică 1 reninei 2
Angiotensinogen
Aparat Inhibarea
juxta- Renină enzimei de Blocarea
conversie 3 AG II 4
glomerular
Angiotensina I Angiotensina II
Sinteza de
Vasoconstricţie
aldosteron
Retenţie
Feedback
HTA hidrosalină
F.V.9 Locul de acţiune al inhibitorilor sistemului
renină-angiotensină
2. Inhibitorii enzimei de conversie ai
angiotensinei (IECA) reduc nivelul angiotensinei II
şi astfel, previn vasoconstricţia, alături de multe alte
efecte complexe:
♥ vasele sanghine: vasodilataţie, predominent
arteriolară, cu scăderea rezistenţei periferice
totale, a postsarcinei şi a TA;
♥ SN: activitatea simpatică şi eliberarea de
norepinefrină sunt reduse, activitatea vagală este
crescută (?);
♥ sistemul renal şi adrenal:
♥ excreţia de sodiu şi retenţia de potasiu sunt
crescute, căci scade eliberarea de aldosteron;
♥ la bolnavii cu nefropatie, albuminuria este
redusă şi scăderea filtrării glomerulare
încetineşte;
♥ insuficienţa renală acută poate să apară, dacă
activitatea reninică plasmatică este ridicată şi
perfuzia renală este scăzută (ICC severă,
stenoză de a. renală);
♥ alte efecte:
♥ secreţia ADH este blocată, cu pierderea
secundară de apă;
315
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ masa VS este redusă prin reducerea TA şi/sau
acţiune antiproliferativă directă;
♥ reducerea degradării bradikininei: bradikinina
stimulează eliberarea de oxid nitric şi de alţi
vasodilatatori, respectiv de prostaglandine;
oxidul nitric poate inhiba mitogeneza şi
proliferarea celulelor musculare netede
vasculare; bradikinina se acumulează prin
eliberarea prostaglandinei vasodilatatoare, care
conduce la accentuarea dilataţiei arteriolare,
scăderea rezistenţei periferice totale, dar şi la
principalul efect advers, tusea; în plus, IECA se
concentrează şi se blochează în plămâni,
acţiune care conduce şi ea la tuse (F.V.10)
(RENITEC, pag.353).
3. În ultimii ani, optimizarea tratamentului cu
droguri în IC cu reducerea mortalităţii şi cu
reducerea TA, ca factor limitativ al tratamentului a
fost o preocupare perseverentă; s-au adăugat
argumente elocvente pentru demonstrarea rolului
lor benefic în boala hipertensivă şi în protecţia CV;
prin folosirea IECA, a BB şi spironolactonei, s-a
demonstrat că reduc mortalitatea în ICC; se
încearcă acreditarea ideii ca profilul reninic poate
ajuta selectarea pacienţilor cu IC pentru indicaţia /
nonindicaţia de tratament eficient cu IECA, pentru
creşterea supravieţuirii şi complianţei în tratamentul
cu IECA în IC;
Bradichinină Angiotensină I
Enzima de
Kininază II (-) IEC (-)
conversie
Peptide inactive ↓ Angiotensină II
Peptidaza
Acumulare de
Diminuare de Peptide
bradichinină
Ag II
↑ PGE2 şi PGI2 ↓ Aldosteron
Diminuarea
tonusului simpatic
↑ Natriureză
arteriolar venos
↓ RVP ↓ Volemie
F.V.10 Mecanismele de acţiune ale IECA
♥ s-a demonstrat că pacienţii cu activarea
sistemului renină-angiotensină (ASRA) în IC
conferă un risc crescut de evoluţie şi prognostic
negative, dar răspund mai bine la tratamentul cu
IECA;
♥ s-a pornit de la observaţia clinică că pacienţii cu
IC cronică şi cu nivel crescut de renină (şi nu
normal sau scăzut) se decompensează uşor prin
reţinerea sodiului la oprirea tratamentului cu IECA
sau la lipsa lui, încât profilul reninic:
♥ ar identifica bolnavii cu un risc particular de
decompensare congestivă la oprirea neindicată
a tratamentului cu IECA,
♥ ar individualiza dozarea tratamentului cu
IECA în IC, fără riscul hipoTA secundare
tratamentului şi dozei aplicate;
316
♥ se insistă asupra oportunităţii începerii
tratamentului cu IECA în IC cît de repede este
posibil în evoluţie, cînd IC este
uşoară/moderată, este asimptomatică/
simptomatică, etc. (T.V.19).
4. În mod practic, pacienţii care primesc IECA:
a. trebuie avertizaţi asupra:
♥ efectelor secundare posibile ce pot apare
precoce, dar şi mai tardiv (ex. hipoTA),
♥ efectelor benefice cu ameliorare simptomatică ce
pot apare mai tardiv, chiar după mai multe
săptămîni de tratament,
♥ efectelor benefice asupra riscului de evoluţie al
bolii, chiar dacă simptomatologia clinică nu a
răspuns, în totalitate, la tratament;
b. trebuie excluşi de la tratament sau acesta se
continuă cu maximă atenţie, atunci cînd există:
♥ valori crescute ale creatininei si a ureii serice,
sodiu seric cu valori mici, sub 130 mmol/L,
♥ tratament anterior cu doze mari de diuretice
(echivalenţă a 80 mg/zi de furosemid),
♥ stenoza de arteră renală (cunoscută sau bănuită),
pacienţi vîrstnici cu numeroase determinări
aterosclerotice, boala valvulară coexistentă, etc.;
c. trebuie urmăriţi de la iniţierea tratamentului şi pe
toata durata lui, la mulţi dintre bolnavi toată viaţa:
♥ se opreşte tratamentul cu droguri ce conţin
potasiu sau/şi tratamentul cu diuretic
economizator de potasiu,
♥ se opreşte tratamentul cu doze moderate sau
mari de DAINS, dacă este posibil,
♥ se începe tratamentul cu doze mici, care se cresc
progresiv, („paşi mici“),
♥ se avertizează pacientul asupra efectelor
secundare posibile, mai precoce sau mai tardive,
♥ se controlează periodic nivelul electroliţilor serici
şi a creatininei, etc.
B. CLASIFICAREA ŞI INDICAŢIILE
CLINICE ALE IECA
1. IECA sunt clasificaţi pe baza prezenţei grupării
sulfhydril, acţiunii directe sau existenţei pro-
drogului; în ciuda acestor diferenţe, IECA au efecte
clinice similare, dar cu durată diferită de acţiune.
2. Indicaţiile principale ale IECA sunt:
♥ HTA şi cardiopatia hipertensivă, mai ales la
pacienţii cu risc crescut şi cu DZ,
♥ IC, în toate stadiile evolutive,
♥ IMA, în faza acută la bolnavii cu risc crescut, în
disfuncţia de VS post-infarct (trialuri clinice:
CONSENSUS-IIM CHINESE, GISSI-3, ISIS-4,
SMILE, TRACE, SAVE, AIRE, AIREX, etc.);
♥ alte indicaţii:
♥ reducerea rapidă a valorilor TA mari (ex.
captopril, oral sau sl, reduce semnificativ TA
mare în 15-20’); (ex. enalaprilat, fiole pentru
administrare în urgenţă, singurul IECA sub
forma injectabilă, în prezent);

♥ feocromocitom (renina plasmatică este
crescută): IECA pot scădea TA la unii bolnavi;
♥ în RAO, IECA cresc FEVS, iar volumul sistolic
rămâne neschimbat;
♥ în RM, prin IECA, FEVS rămâne neschimabată,
iar volumul sistolic creşte;
♥ în nefropatia diabetică, chiar în lipsa HTA,
IECA protejează funcţia renală;
♥ avantajele administrării IECA:
♥ în HTA şi cardiopatia hipertensivă:
♥ acţiune terapeutică la toate grupele de vârstă,
♥ reducerea rezistenţei totale periferice, fără
retenţie de sodiu,
♥ efecte favorabile pe sensibilitatea la insulină,
♥ acţiune neutră pe profilul lipidic, chiar pot
scade nivelul plasmatic al TG,
♥ reducerea proteinuriei şi întârzierea
insuficienţei renale în nefropatia diabetică,
♥ administrarea concomitentă cu D reduce
(parţial) hiperglicemia indusă de D,
♥ reducerea masei VS,
♥ lipsa stimulării simpatice reflexe, deci FC şi
rata de creştere a presiunii AO sunt şi rămân
nemodificate,
♥ lipsa HTA de „rebound” la oprirea lor;
♥ în nefropatia diabetică la pacientul cu HTA:
♥ mecanism protectiv reno-vascular,
monoterapie sau terapie combinată cu alte
droguri antihipertensive, cu reducerea
importantă a decesului şi a necesităţii de
dializă sau/şi transplant renal (MONOPRIL,
pag.355, GOPTEN, pag. 357);
♥ în ICC:
♥ creşterea DC fără creşterea TA,
♥ îmbunătăţirea stării clinice şi creşterea
speranţei de supravieţuire,
♥ scăderea frecvenţei AC complexe V,
♥ indicaţie de elecţie în IC la pacienţii hipertensivi;
♥ reducerea metabolismului bradikininei,
bradikinina fiind aptă să crească eliberarea
oxidului nitric şi a altor vasodilatatori
dependenţi de endoteliu (F.V.11);
1 2 3
IECA
blocarea
diuretice secvenţială
edeme
a nefronului
BB
FIA
digoxin
spironolactonă,
fără semne carvedilol în
de congestie
periferică doze progresive
1 2 3 4
F.V.11 Clasele NYHA în IC progresivă
V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ în IMA:
♥ îmbunătăţirea supravieţuirii, reducerea
mortalităţii, în special cea dată de
evenimentele acute CV, fapt probat cert de
numeroase trialuri clinice (ex. studiul TRACE
demonstrează capacitatea trandolaprolului /
Gopten de a creşte speranţa medie de viaţă
la pacienţii hipertensivi şi diabetici,
postinfarct);
♥ în faza acută a IMA, IECA reduc nivelul
catecolaminelor circulante, aritmiile V şi
reduc zona de infarct (măsurată prin
enzimele miocardice);
♥ în faza cronică a IM, IECA scad incidenţa
IC;
♥ oricând în evoluţia IMA, IECA au efect anti-
ischemic, în principal datorat reducerii
marcate a nevoilor miocardice de O2 prin:
reducerea stresului pe perete prin reducerea
pre- şi a postsarcinei, atenuarea stimulării
adrenergice cu rărirea FC, ameliorarea
perfuziei subendocardice, refacerea
lumenului coronarian prin inhibiţia efectului
angiotensinei II pe factorii de creştere
responsabili de hipertrofia celulelor
musculare netede, îngroşarea mediei şi
în creşterea de colagen;
♥ oricând în evoluţia IMA, IECA previn
dezavantajele remodelării ventriculare
(efect direct, prevenirea dilataţiei VS,
creşterea FE de VS, atenuarea activării
neuro-endocrine, mai ales prezentă în
evoluţia precoce a disfuncţiei V); în
consecinţă, IECA se opun acestui mecanism
compensator esenţial ceea ce poate fi chiar
dăunător, căci: creşte FC şi postsarcina prin
determinarea vasoconstricţiei arteriale,
creşte consumul miocardic de O2 şi
vasoconstricţia coronariană, pot apare AC,
mai ales ventriculare, poate apare deteriorarea
miocardică via angiotensinei II, care poate fi
direct cardiotoxică, etc.;
♥ în perioada acută a IMA, IECA se vor
administra imediat ce este posibil, după
celelalte droguri devenite clasice (trombolitice,
ASA, H, BB), de preferinţă chiar din prima
zi de evoluţie;
♥ IECA se pot întrerupe după 4-6 săptămâni,
dacă pacientul nu prezintă elemente de
disfuncţie de VS, dar sub re-evaluări
periodice;
♥ dacă nu sunt CI, IECA se vor administra la
toţi bolnavii post-IMA cu semne şi/sau
simptome de disfuncţie de VS (toată viaţa?).
3. Dezavantajele şi efectele secundare ale IECA:
♥ hipoTA: apare mai frecvent la pacienţii cu
depleţie de volum favorizată de tratamentul cu
D în doze mari sau alt tratament vasodilatator
şi la pacienţii peste 75 ani; în plus, existând o
relaţie inversă strânsă între activitatea reninică
317
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare

plasmatică şi nivelul seric de sodiu, pacienţii cu via bradichinină

nivelul seric de sodiu < 130 mg/L, probabil, vor laringe
răspunde, mai frecvent, cu hipoTA la începutul
edem angio-
tratamentului cu IECA; neurotic
♥ înainte de administrarea IECA, se opreşte IC (rar)
GL. ADRENALE
temporar, pentru o scurtă perioadă arteriole
ALDOSTERON
tratamentul D şi se administrează o doză TA acută RFG
debut
mică de IECA cu acţiune de scurtă durată, ca +
K PLASMATIC întârziat
test (ex. captopril, 6,25 mg); se cercetează atenţie la risc de hipoTA se monitori- tuse
situaţia peste câteva săptămâni, perioadă în D care sau prima zează: K+ şi cronică
care activitatea reninică crescută îmbunătăţeşte reţin K+ doză redusă funcţia renală
efectul IECA; în acelaşi context, înainte de
începerea tratamentului cu IECA, se testează
F.V.12 IECA: efecte secundare potenţiale
nivelul seric de sodiu; dacă acesta este
scăzut, nu se administrează IECA şi se
♥ stenoza bilaterală a arterei renale (sau leziune
introduc mijloacele terapeutice de aducere a
nivelului seric de sodiu la valori acceptabile şi echivalentă),
♥ hipoTA pre-existentă,
apoi, se administrează IECA;
♥ tusea: neproductivă, uscată, mai frecventă la
♥ SAO sau CMP obstructivă severe, etc. (F.V.12).
femeile peste 75 ani; dacă aceasta apare, se 5. Interacţiuni:
♥ antacidele scad biodisponibilitatea IECA,
micşorează doza de IECA până la minimum-
♥ drogurile antiinflamatorii nonsteroide pot scade
acceptabil sau se opreşte tratamentul cu IECA;
♥ hiperpotasemia: apare datorită capacităţii
eficacitatea IECA,
♥ IECA cresc nivelul seric al litiului şi toxicitatea
IECA de scădere a secreţiei de aldosteron care
conduce la apariţia hiperpotasemiei, încât la poate să apară (T.V.19)..
cca. o săptămână şi apoi, periodic, după
începerea tratamentului cu IECA, se
monitorizează K-emia serică; VIII. INHIBITORII
♥ insuficienţa renală cu apariţia hipoTA la
ANGIOTENSINEI II
pacienţii cu risc crescut; în consecinţă, înainte
de iniţierea tratamentului cu IECA, se
determină: electroliţii serici, creatinina şi ureea;
A. GENERALITĂŢI
în plus, se caută drogurile care pot agrava
insuficienţa renală (ex. drogurile antiinflamatorii Există două mari clase de receptori ai
nonsteroide); în I. renală, ca şi la vârstnici, angiotensinei II: AT1 şi AT2 ; practic toate efectele
dozele de IECA se micşorează, cu excepţia CV ale angiotensinei II, inclusiv vasoconstricţia,
monoprilului care nu necesită această stimularea aldosteronului, eliberarea de catecolamine
precauţie, dat fiind eliminarea sa duală şi riscul şi proliferarea celulară, sunt în legătură directă cu
extrem de mic de acumulare; receptorii AT1.
♥ edemul angioneurotic: este rar (0,1-0,2%),
Toţi agenţii blocanţi ai receptorului angiotensinei
dar poate fi sever, poate apare oricând în II cunoscuţi până în prezent sunt selectivi pentru
timpul tratamentului, la început şi în timpul locurile de legare AT1 şi au următoarele efecte:
tratamentului cronic; toţi bolnavii sub tratament vasodilataţia arteriolară, blocarea eliberării de
cu IECA care acuză mărirea bruscă de volum a aldosteron şi de noradrenalină, reducerea tonusului
feţei, buzelor, limbii, oro-faringelui, etc. se vor simpatic central, blocarea eliberării de endotelină,
spitaliza imediat şi tratamentul se opreşte; reducerea eliberării factorului proliferativ celular;
♥ în consecinţă: presiunea arterială scade, scade
♥ rash-ul cutanat: apare rar, la cca. 5-10% +
dintre bolnavi, mai ales la nivelul toracelui şi a reabsorbţia de apă şi Na , scade masa VS, scad
extremităţilor şi mai rar, la bolnavii sub dezavanajele remodelării vasculare, se
tratament cu IECA fără gruparea sulfhidril; îmbunătăţeşte autoreglarea cerebrală; unii dintre
! atenţie! bolnavii cu reacţii cutanate la tratamentul
AT1-antagonişti acţionează neschimbaţi pe
cu captopril, pot tolera acei IECA cu acţiune receptor, alţii sunt pro-droguri; unii acţionează
lungă de acţiune; competitiv, alţii nu (T.V.20).
♥ disgeuzia: alterarea sau pierderea gustului,
probabil prin legarea ionului de zinc de IECA. B. INDICAŢIILE CLINICE ALE
4. Contraindicaţiile IECA: ANTAGONIŞTILOR AT1
♥ sarcină,
♥ insuficienţă renală severă, cu creatinina serică 1. Indicaţiile generale ale IECA sunt identice cu
peste 2,5-3 mg/dl, indicaţiile generale ale antagoniştilor angiotensinei
♥ hiperpotasemie severă, II, respectiv AT1.

318
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
2. Avantajele antagonistilor AT1 faţă de IECA sunt:
♥ specificitate mai mare pe substrat,
♥ sunt mai efectivi în controlul valorilor TA, HVS şi
remodelării post-IM,
♥ au efecte secundare extrem de mici.
3. Dezavantajele antagoniştilor AT1 faţă de IECA:
sunt mult mai scumpi ca preţ (T.V.20).
IX. ALFA1-BLOCANŢII
A. GENERALITĂŢI
Stimularea alfa1-adrenoceptorilor la locurile
postsinaptice conduce la vasoconstricţie, creşterea
rezistenţei periferice, creşterea presiunii arteriale,
dar blocanţii alfa1-receptorilor sunt vasodilatatori.
Alfa1-blocanţii selectivi acţionează pe receptorii
post-sinaptici, receptorul pre-sinaptic rămânând
intact; alfa1-adrenoceptorii localizaţi central pot
avea şi o funcţie baroreflexă, ceea ce explică de ce
aceste droguri determină TS reflexă, mai puţin, fapt
aşteptat alături de efectul hipotensor; alfa1-blocanţii
lasă, practic, alfa2-receptorii neafectaţi şi în
consecinţă, nu conduc la eliberarea de catecolamine
endogene din terminaţiile nervoase simpatice
(T.V.21).
B. INDICAŢIILE CLINICE ALE
ALFA1-BLOCANŢILOR
1. Indicaţiile principale ale alfa1-blocantilor sunt:
HTA şi Cardiopatia hipertensivă, IC, hipertrofia
benignă de prostată.
2. Avantajele tratamentului alfa1-blocant: scade
uşor C. total, LDL-C. şi TG., îmbunătăţeşte
sensibilitatea la insulină când aceasta este afectată,
îmbunătăţeşte urodinamica şi simptomele la
bolnavii cu hipertrofie benignă de prostată, nu are
efecte secundare în: astm bronşic, DZ şi gută.
3. Dezavantajele tratamentului alfa1-blocant: risc
de hipoTA posturală; în monoterapie, poate
conduce la retenţia de sodiu şi apă.
4. Contraindicaţii: în timpul lactaţiei.
5. Precauţii: se administrează seara, mai ales la
vârstnici, pentru a evita hipoTA de primă doză
(T.V.21).
C. AGONIŞTII RECEPTORULUI I1-
IMIDAZOLINIC: MOXONIDINA
Moxonidina (CYNT, pag. 359) este un drog anti-
hipertensiv cu acţiune centrală care reduce activitatea
nervoasă centrală, fără o interferenţă majoră în
funcţionalitatea cerebrală reflexă; receptorul I1-
imidazolinic activat de moxonidină acţionează pe calea
acidului arahidonic si a cascadei fosfolipidice din
celulele neural, inhibînd neuronii simpatici premotori;
activează şi receptorii alfa2-adrenergici, cu mai
mică intensitate faţă de clonidină, cu efecte adverse
mai mici (ex. uscăciunea gurii şi sedare);
♥ alături de acţiunea antihipertensivă, realizează
excreţia de sodiu, ameliorează rezistenţa la
insulină şi toleranţa la glucoză, nu afectează advers
profilul lipidic plasmatic, cu efect neutru asupra
lipoproteinelor circulante, reduce producerea
acidului gastric, protejează organele tintă de
acţiunile HTA, respectiv bolile renale şi hipertrofia
cardiacă;
♥ se administrează în doză unică pe zi; nu are
interacţiuni majore cu alte droguri, nu se
administrează în I.renală, la creatinină serică
peste 1,8 mg%, se evită in sarcină, arteriopatiile
periferice serioase, boala Parkinson, glaucom,
depresie, epilepsie, etc.;
♥ se poate combina cu multe droguri antihipertensive
(tiazide, IECA, BCC, mai ales cu blocanţii AT1);
combinaţia cu BB este indicată la pacienţi
selectaţi, respectiv la cei cu tonus simpatic
exagerat (ex. hipertiroidie);
♥ moxonidina ameliorează senzitivitatea la insulină,
mai ales la pacienţii obezi cu rezistenţă la insulină
şi HTA moderată, încît este indicată la pacienţii
cu HTA moderată, obezi, cu DZ tip II şi rezistenţă
la insulină;
♥ în prezent, este în cercetare efectul anti-
albuminuric al moxonidinei în doze non-
hipotensive, efect probabil realizat prin scăderea
„traficului simpatic” spre rinichi;
♥ beneficiile în HTA se pot astfel, sumariza: se
dozează uşor în doze progresive, este efectivă în
monoterapie şi în terapie combinată, eficacitatea
se menţine după folosire îndelungată, este bine
tolerată de către pacient, are un profil
hemodinamic avantajos, căci reduce rezistenţa
periferică, nu modifică FC, nu induce hipoTA
ortostatică, chiar la vîrstnici, are efecte
metabolice neutre sau favorabile.
X. ANTAGONIŞTII/BLOCANŢII
CANALELOR DE CALCIU (BCC)
A. GENERALITĂŢI
Cunoscuţi ca droguri antihipertensive şi
antianginoase, blocanţii de calciu (BCC) s-au
impus în practica clinică în ultimii 20 ani, dar
siguranţa lor de folosire a fluctuat; pe baza unor
trialuri clinice şi a unor meta-analize, s-a stabilit că
administrarea de lungă durată a unor BCC în HTA
şi în SCAI a fost asociată cu creşterea frecvenţei
IMA şi a mortalităţii, fapt nedovedit ulterior în
totalitate;
♥ BCC reprezintă o clasă de droguri extrem de
heterogene şi de mai multe generaţii; dacă
tratamentul beta-blocant se administrează în
doze cardioprotective, BCC se administrează
în acele doze capabile să protejeze pacientul,
319
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
respectiv în dozele cele mai mici pacient-
protective, pentru că marea majoritate a BCC
sunt efective, dar cu efecte secundare tolerabile
de către bolnav până la un punct; în consecinţă,
numai medicul poate individualiza şi selecta
drogul şi doza de BCC;
♥ primele indicaţii certe de folosire a BCC au fost:
AP variantă Prinzmetal şi AP precipitată de
hiperventilaţie şi însoţită de subdenivelarea
segmentului ST; folosirea BCC în BCI, mai ales
în AP de efort şi în HTA este pe deplin justificată
de capacitatea lor de a scădea tonusul muscular
neted arterial şi arteriolar, respectiv de
vasodilataţie şi reducerea rezistenţei vasculare
periferice;
NON-DHP DHP
arteriale
NSA
nifedipină şi
amlodipină
NAV
(10:1)
♥ V şi D
DHP înalt selective (10:1
sau >)
♥ V şi D felodipină, isradipină,
♥ V şi D
nicardipină, nisoldipină
♥ DHP
(variabilitate ~ activarea etc.
reflexă adrenergică)
F.V.13 BCC: Selectivitatea cardiacă şi vasculară
♥se adaugă: vasodilataţia marcată arterială la
nivelul segmentelor coronare stenotice şi
normale şi scăderea postsarcinei, creşterea
FSC, amendarea spasmului coronarian; în
consecinţă, BCC scad consumul miocardic de
O2, protejează miocardul de efectele negative
ale ischemiei (se cunoaşte că ischemia este
accentuată de influxul ionilor de calciu)
(F.V.13).
BCC inhibă intrarea intracelulară de calciu, cu
efect semnificativ de relaxare a musculaturii netede
ce determină vasodilataţia arterială periferică şi
reducerea de post-sarcină, dar şi vasodilataţia
coronariană cu reducerea potenţialului pentru
vasospasmul coronarian; selectivitatea vasculară,
mult mai evidentă la BCC din ultima generaţie,
micşorează cu mult efectul inotrop negativ prezent
la BCC de prima generaţie.
BCC ameliorează evoluţia aterosclerozei,
posedând efecte semnificative, dar limitate în acest
sens faţă de drogurile hipolipemiante, în special faţă
de statine; BCC reduc incidenţa leziunilor coronariene
noi sau/şi încetinesc progresia leziunilor minore
(stenoze < 20%), dar nu au efect pe leziunile
avansate, fapte demonstrate de multe studii:
♥ INTACT/1990/nifedipina 20 mg/zi versus placebo,
MHIS/1990/nicardipina 30 mg x 2 /zi versus placebo,
MIDAS/1996/isradipina, 2,5-5 mg x 2/zi, versus
hidroclorotiazida 12,5-25 mg/zi,
320
PREVENT/1998/amlodipina 5-10 mg/zi versus placebo,
ENCORE/1997/nifedipina, 30-60 mg/zi, cerivastatin,
400 microg/zi sau combinarea lor versus placebo, etc.
Clasificarea cea mai folosită de clinicieni a
BCC, clasă de droguri extrem de heterogenă, se
bazează pe locurile diferite de legare pe porii
canalului de calciu, rezultând:
♥ BCC dihidropiridinici, cu mai mare selectivitate
vasculară, printr-un efect inhibitor mai mare pe
muschiul neted vascular decît pe miocard;
formele cu acţiune rapidă realizează o vasodilataţie
periferică care conduce la o activare adrenergică
reflexă rapidă, cu TS;
♥ BCC nondihidropiridinici, cu capacitate de
inhibiţie nodală, deci de a scădea FC şi de a
inhiba contracţia miocardică; aceste proprietăţi,
ce se adaugă la vasodilataţia periferică (în
realitate, mai de mică anvergură), conduc la
reducerea substanţială a cererilor miocardice de
oxigen;
♥ mai există şi a treia categorie de BCC, mai
puţin folosită în practica medicală, reprezentată
de bepridil, BCC nonselectiv.
Indicaţiile majore clinice ale BCC sunt:
♥ AP de efort: BCC au proprietăţi anti-ischemice
prin: capacitatea de vasodilaţie coronariană, de
reducere a vasoconstricţiei arteriale realizate de
efort şi de scădere de postsarcină, prin reducerea
presiunii arteriale; în cazul verapamilului şi a
diltiazemului, se adaugă rărirea activităţii NSA, cu
scăderea FC în efort şi efect inotrop negativ;
efectele cardiace anti-ischemice sunt absente în
cazul BCC dihidropiridinice (ex. nifedipina);
♥ API/SCAI: dintre toate BCC, numai verapamilul
este indicat în API, iar diltiazemul este validat în
IMA nonQ; se insistă asupra nonindicaţiei de
asociere între BCC dihidropiridinici şi BB (risc de
activare adrenergică reflexă); nifedipinul cu
acţiune scurtă este total-contraindicată în absenţa
tratamentului concomitent cu un BB (are o netă
tendinţă la vasodilataţie, indusă de activarea
adrenergică reflexă);
♥ spasmul coronarian din AP Prinzmetal şi AP
precipitată de hiperventilaţie şi temperatură
scăzută: sunt indicate verapamilul şi amlodipina;
♥ HTA: toţi BCC au indicaţie antihipertensivă, mai
ales prin scăderea rezistenţei vasculare
periferice, dar mai ales la vîrstnici şi la populaţia
neagră; în HTA asociată cu DZ, BCC dihidropiri-
dinice cu acţiune lungă pot ameliora prognosticul;
♥ TPSV: sunt indicaţi veraapamilul şi diltiazemul
pentru capacitatea de a inhiba NAV (nifedipinul şi
celelalte BCC dihidropiridinice sunt inefective);
♥ protecţia post-infarct: numai verapamilul şi
diltiazemul conferă o protecţie, dar numai în
absenţa IVS, etc.; sunt indicaţi BCC nondihidropi-
ridinici, numai dacă BB sunt CI sau nu sunt toleraţi;
♥ IC: rămîne o CI importantă a tratamentului cu
BCC, cu 2 importante excepţii:
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ IC diastolică cu HVS şi controlul valorilor
TA în HTA esenţială asociată cu IC sistolică
(T.V.22).
B. BLOCANŢII DE CALCIU DIN PRIMA
GENERAŢIE
1. Dihidropiridinele, nifedipinul:
♥ indicaţii: AP stabilă, HTA, Cardiopatia hipertensivă,
AP Printzmetal, fenomenul Raynaud;
♥ administrarea formulării cu acţiune scurtă de
acţiune este urmată, frecvent, de absorbţie
rapidă cu numeroase efecte secundare; dar, în
uzul cronic, administrarea formulărilor cu
eliberare prelungită sau/şi retard sau/şi
administrarea unor doze mici cu acţiune de
scurtă durată, până la 60 mg/zi, se însoţeşte de
mai puţine efecte secundare şi siguranţă clinică
(fapt atestat şi de trialul INSIGHT) (ADALAT R
pag. 361);
♥ nifedipinul sl. este indicat în urgenţele
hipertensive asociate cu valori TA mari şi foarte
mari şi este preferată (dar nu încurajată)
administrarea sa sub formă de capsulă sau
tabletă cu acţiune scurtă care se mestecă şi
apoi, se înghite;
! atenţie! în această formă de folosire, pot apare
numeroase efecte adverse severe la pacienţii
hipertensivi cu depleţie de volum şi/sau la
pacienţii hipertensivi sub un tratament
necunoscut antihipertensiv şi cu doze
necunoscute, mai ales administrate în ultimele 3-
6 ore;
♥ avantaje: drog efectiv în mai multe boli CV, care,
dacă este folosit în doze individualizate, are
efecte secundare serioase rare;
♥ dezavantaje: durata scurtă de acţiune conduce la
apariţia efectelor secundare: TS reflexă şi, în
consecinţă, AP; în plus, poate agrava hipoTA şi
poate cauza hipoTA posturală;
♥ contraindicaţii: sarcină şi alăptare, hipoTA
severă, rezervă cardiacă deficitară, obstrucţia la
ejecţia VS (ex. SAO, CMPH, etc.);
♥ interacţiuni posibile cu:
♥ beta-blocanţii, căci poate apare IC;
♥ cimetidina, căci se poate precipita efectul
hipotensiv postural;
♥ chinidina, căci poate scade nivelul seric de
chinidină.
2. Benzodiazepinele, diltiazemul:
♥ are un efect vasodilatator mai mic decât nifedipina
sau alte dihidropiridine, încât:
♥ scade uşor FC , creşte uşor DC, ameliorează
perfuzia miocardică;
♥ are acţiune distinctă pe NAV şi uşor efect
inotrop negativ;
♥ are aceleaşi indicaţii ca şi nifedipinul, dar în
plus este recomandat în Tahicardia de reintrare
nodală AV;
♥ avantaje: scade produsul „frecvenţă x presiune”
la orice nivel de efort, poate fi folosit în IM non-Q
cu AP;
♥ dezavantaje: este mult mai puţin efectiv decât
nifedipinul în HTA, este mai puţin efectiv decât
verapamilul în T. SV. nodală AV;
♥ contraindicaţii: sarcină şi alăptare, hipoTA
severă, rezervă cardiacă deficitară, obstrucţia la
ejecţia VS, S. de sinus bolnav, bloc AV de gradul
II şi III;
♥ interacţiuni posibile cu:
♥ BB, cimetidina şi chinidina, la fel ca şi
nifedipină,
♥ digoxinul, căci creşte nivelul seric de digoxin,
♥ anestezicele, căci se potenţează apariţia hipoTA,
♥ drogurile AA, căci se potenţează efectul
inotrop negativ,
♥ stimulantele enzimelor hepatice, căci scade
biodisponibilitatea BCC.
3. Fenilalkilaminele, verapamilul:
♥ indicaţii: AP, HTA, Cardiopatia hipertensivă,
CMPH, T. de reintrare nodală AV (mai ales la
cazurile rezistente, căci adenozina este drogul de
elecţie);
♥ avantaje:
♥ scade rezistenţa vasculară, fără creşterea
reflexă a FC (FC chiar scade),
♥ pentru acţiunea sa antihipertensivă, este indicat
la vârstnici, dacă nu sunt fenomene de IVS,
♥ are acţiune antiaritmică şi scade FC în FLA şi
FIA;
♥ este efectiv la bolnavii post-infarct în prevenirea
reinfarctizării, etc.;
♥ dezavantaje:
♥ are acţiune marcată negativă, inotropă şi
cronotropă, prin care poate conduce la IC
şi/sau BS şi bloc AV;
♥ în S. WPW şi în FIA, TV poate apare, căci
verapamilul poate accelera conducerea la
nivelul căilor accesorii de conducere;
♥ contraindicaţii: sunt asemănătoare nifedipinului
şi diltiazemului, dar mai ales în combinaţie cu BB,
când contractilitatea miocardică şi conducerea
AV sunt afectate;
! atenţie! este contraindicat în AC apărute pe fond
de S. WPW,
♥ interacţiuni posibile: sunt asemănătoare
nifedipinului şi diltiazemului, dar se adaugă litiu,
căci sensibilitatea lui este crescută, etc.
4. Efectele secundare ale BCC din prima
generaţie:
♥ edeme gambiere, mai ales în caz de nifedipin,
♥ constipaţie, mai ales în caz de diltiazem şi
verapamil,
♥ bradicardie şi bloc AV, mai ales în caz de
diltiazem şi verapamil,
♥ cefalee, îmbujorarea feţei şi gingivite, mai ales
în caz de nifedipin,
321
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare

♥ durere ischemică, palpitaţii, afectare hepatică, ♥ nimodipina: are acţiune vasodilatatorie pe

dureri oculare, sincopă, astenie fizică, etc., mai vasele cerebrale, mai pronunţată pe arterele mici,
ales în caz de nifedipin (F.V.14). pentru care este indicată, oral sau iv., în
hemoragia subarahnoidiană pentru prevenirea
BB deficitului neurologic ischemic pentru că perfuzia
↓ DC = FR × SV cerebrală este crescută, mai ales în regiunile
CI
bronho- BCC
prost-perfuzate; are preţ ridicat, nu se cunosc alte
spasm CI majore înafara CI generale ale BBC;
↓ rezistenţa ♥ interacţiuni: administrarea concomitentă cu
tonusul vasculară
NSA
coronarian periferică drogurile antiepileptice reduce marcat biodispo-
NAV
↓ FC nibilitatea drogului administrat oral, iar
BCC administrarea alături de cimetidină şi valproatul
contracţie ♥ ef. inotrop negativ BB
de sodiu poate creşte nivelul plasmatic al
V≥D>N rezistenţa vasculară nimodipinei;
BB ♥ inhibiţie nodală periferică ↑ iniţial şi apoi
V = D >> N scade progresiv
♥ nisoldipina: acţiunile şi indicaţiile clinice sunt
asemănătoare nifedipinului, căci efectele sale
blocante de calciu sunt asemănătoare cu efectele
lui, însă capacitatea de creştere a relaxării muşchiului
neted vascular este de 4-10 ori mai mare;
V sau D DHP BB +V/D +DHP ♥ nitrendipina: există similarităţi structurale, pentru
care drogul se aseamănă cu acţiunea nifedipinului
NSA şi este indicat în HTA şi Cardiopatia hipertensivă;
spre deosebire, însă, de nifedipin, are o mare
NAV selectivitate vasculară şi conduce la natriureză şi
stare inotropă diureză semnificative la persoane sănătoase şi
hipertensive.
FSC
arteriole D. BLOCANŢII DE CALCIU DIN A TREIA
periferice
GENERAŢIE
♥ amlodipina: BCC dihidropiridinic ce are
F.V.14 Acţiunea comparativă hemodinamică
acţiune de lungă durată, bazată, în parte, pe
a BB şi BCC
interacţiunea sa cu locurile de legare la nivelul
canalelor de calciu; este demonstrată, în mod
C. BLOCANŢII DE CALCIU DIN A DOUA clar, capacitatea sa de influenţare pozitivă a
GENERAŢIE bolilor vasculare asociate pacientului coronarian,
mai ales la nivel intimal-carotidian şi de scădere a
♥ sunt reprezentaţi de dihidropiridine, au efecte necesităţilor de repetare a procedeelor de
farmacologice şi farmacocinetice mai avantajoase, revascularizaţie percutană;
pentru ca sunt vascular-senzitive şi au durata mai ♥ este indicată în: AP stabilă, AP Prinzmetal,
lungă de acţiune; HTA şi boala hipertensivă, în monoterapie
♥ felodipina: este indicată în HTA şi AP, are şi/sau în asociere cu alte droguri;
numeroase avantaje clinice, asigurate de: ♥ avantaje:
selectivitatea mare vasculară, formulări cu ♥ efectul farmacodinamic este gradat în debut
eliberare prelungită şi cu administrare unică pe zi, şi epuizare, menţine modificările circadiene
lipsa TS reflexe, creşterea activităţii reninice ale TA pe 24 ore, nu modifică DC,
plasmatice de mai mică amplitudine faţă de ♥ are efecte favorabile pe funcţia sistolică şi
nifedipin (FELODIPINĂ, PLENDIL, pag. 363); diastolică a VS şi reduce masa VS,
♥ dezavantaje: efecte secundare datorate abilităţii ♥ nu are efecte semnificative de conducerea
excelente vasodilatatorii (îmbujorarea feţei, cardiacă (NSA şi NAV),
palpitaţii, cefalee), edeme periferice declive, ♥ FC, nivelul de norepinefrină şi activitatea
(T.V.31); reninică plasmatică sunt crescute, dar de un
♥ isradipina: este indicată în HTA şi Cardiopatia grad mult mai mic decât nifedipina,
hipertensivă, ca şi felodipina; ♥ nu are efecte adverse pe sensibilitatea la
♥ nicardipina: are perioada scurtă de înjumătăţire, insulină, insulina circulantă şi nivelul circulant
încât se administrează în doze fracţionate, de 2-3 de glucoză,
ori pe zi, iar formele cu eliberare întârziată se ♥ poate fi folosită cu siguranţă, chiar în IC
administrează de două ori pe zi; este indicată în: severă şi în I. renală, iar în CMP nonischemică
AP, HTA şi Cardiopatia hipertensivă; în rest, se reduce riscul de deces; este eficace la
aseamănă cu acţiunea nifedipinului;
322
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
pacientul hipertensiv tânar sau vîrstnic, cu I.
renală, DZ, in doză unică pe zi;
♥ atenţie! efectul antihipertensiv maxim este
atins în 6-8 săptămâni de tratament susţinut;
♥ dezavantaje: efectele secundare datorate
efectului pronunţat vasodilatator şi preţul
ridicat; este CI în sarcină şi alăptare (T.V.31);
♥ efectele adverse vasodilatatorii nu par a avea
capacitatea de a induce TS reflexă, hipoTA
si/sau tulburări grave de conducere
(AMLODIPINĂ, NORVASC, pag.365);
♥ lacidipina: are selectivitate vasculară mare şi
durată lungă de acţiune, se poate administra într-
o unică priză pe zi şi are un marcat efect
antiaterogen; dezavantajele şi CI sunt
asemănătoare cu amlodipina (T.V.22).
XI. GLICOZIDELE CARDIACE ŞI
ALTE DROGURI
INOTROP-POZITIVE
A. GENERALITĂŢI
Glicozidele cardiace sunt folosite de peste 2
secole în practica medicală; deşi în ultima decadă,
indicaţiile lor terapeutice s-au restrâns, pe de o
parte, pe de altă parte, se constată că, sunt
suficient de folosite (de exemplu, în SUA, dacă se
enumeră primele 200 droguri cele mai folosite,
digoxinul ocupă locul al şaselea).
Tratamentul cardiotonic pe calea efectului său
inotrop scade volumul tele-sistolic, creşte StV şi
scade, în mod indirect, volumul tele-diastolic şi
semnele de congestie;
♥ digitalicele acţionează prin inhibiţia pompei de
sodiu prin care creşte sodiu intracelular, care
+
inhibă efluxul de calciu prin schimbul Na - Ca ,
2+
crescând cantitatea de calciu la locurile contractile;
în plus, refac sensibilitatea baroreflexă alterată în
timpul IC şi în consecinţă, rezistenţa periferică
scade; efectele inotrope ale digoxinului sunt
simultane cu acţiunea benefică neuro-endocrină;
în doze mici, digoxinul poate avea efecte mici sau
chiar absente pe parametrii hemodinamici, dar
reduce modificările neuro-endocrine, iar la doze
mari, ameliorează hemodinamica, fără vreun
efect semnificativ pe parametrii neuro-endocrini;
♥ efectul principal al digitalicelor este efectul lor
inotrop pozitiv şi dromotrop negativ, acesta din
urmă fiind cel mai pronunţat la nivelul NAV; în
mod indirect, efectul lor apare prin creşterea
activitatii vagale, deci efect mediat de sistemul
nervos autonom;
♥ pentru aceste motive, digitalicele sunt indicate în
ICC, în combinaţie cu IECA şi D; trialurile clinice
demonstrează ca digitalicele nu reduc mortalitatea
generală din bolile cardiace, dar reduc, în mod
semnificativ, rata de spitalizare, atât cea de
cauze generale, cât şi cea datorată înrăutăţirii
ICC;
♥ cea mai frecventă indicaţie clinică a digitalicelor
este controlul frecvenţei ventriculare în FIA
cronică şi în cazul acestei aritmii nou apărute,
mai ales la bolnavii cu funcţia VS afectată şi în
prezenţa dilataţiei V;
♥ deşi efectul inotrop pozitiv creşte consumul
miocardic de O2 în mod acut, digitalicele au o
influenţă favorabilă pe balanţa energetică totală
prin scăderea volumelor V şi a tensiunii pe perete
alături de rărirea FC; totuşi, analiza retrospectivă
a multor studii, arată că tratamentul digitalic poate
reduce supravieţuirea la bolnavii cu IMA, deşi
digitalicele asigură un prognostic favorabil în
prezenţa IC (T.V.23).
B. DIGOXINUL
Digoxinul (Dx) este drogul tonicardiac cel mai
folosit, în prezent, în toată lumea;
♥ avantaje: preparatul este bine-cercetat şi sigur în
folosire, inclusiv în insuficienţa hepatică, căci are
o minoră transformare hepatică în metaboliţi
inactivi;
♥ dezavantaje: drogul este excretat prin urină, deci
doza se micşorează în insuficienţa renală; în FIA
asociată cu S. WPW, digoxinul poate determina o
frecvenţă V extrem de rapidă, chiar FIV, motiv
pentru care este CI în aceste condiţii;
♥ factorii care alterează sensibilitatea la dozele
terapeutice de digoxin:
♥ efecte fiziologice: cresterea tonusului vagal
(creşte efectul digoxinului pe NSA şi NAV) şi
simpatic;
♥ boli şi condiţii sistemice: I. renală (reduce
volumul de distribuţie şi excreţia), persoane
slabe (se reduce legarea de muşchiul
scheletic), boli cronice pulmonare (hipoxie,
modificări acido-bazice), mixedem (perioada de
înjumătăţire creşte), hipoxemie acută
(sensibilizare la AC la digitală, etc.);
♥ tulburări HE: hipo-, hiperpotasemia, hipo-
magneziemia, hipo-, hipercalcemia, etc.;
♥ boli cardiace: IMA, cardita acută reumatismală,
virală, etc.;
♥ tratament concomitent cu droguri: diuretice
cu pierderea de potasiu, droguri cu acţiune pe
NSA sau NAV (verapamil, diltiazem, BB,
clonidina, metildopa, amiodarona, etc.);
! atenţie! drogurile care nu au interacţiuni
farmacocinetice cu digoxinul sunt: procainamida,
disopiramida, lidocaina, fenitoinul, mexiletin, BB
(dacă fluxul sanghin renal nu este critic), sotalol,
ibutilide, etc.;
♥ toxicitatea digitalică:
♥ nivelul seric normal de Dx este de 1-2
nanog./ml, dar un nivel subterapeutic (de
exemplu < 0,8 nanog./ml) nu exclude
toxicitatea, dacă sunt acuze clinice sugestive
323
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
(inapetenţă, greţuri, vărsături, diaree, stare de
confuzie, vedere colorată, aritmii V maligne,
sincopă, etc.); determinarea serică a nivelului
de Dx se realizează la un interval mai mare de
6 ore faţă de ultima administrare de Dx;
♥ în caz de administrare prelungită, funcţia
cardiacă şi renală se monitorizează atent,
pacientul este explorat periodic pentru semne
de toxicitate; în caz de AC maligne la pacientul
sub tratament cu Dx care nu răspund la
tratamentul convenţional, tratamentul de elecţie
este reprezentat de anticorpii anti-digoxin,
tratamentul fiind efectiv în caz de intoxicaţie cu
Dx, dar şi în caz de hiperpotasemie refractară;
♥ contraindicaţii:
♥ SM în RS,
♥ CMPH obstructivă (obstrucţia este net
înrăutăţită de efectul inotrop), dacă nu există
FIA sau insuficienţă miocardică severă,
♥ S. WPW, pentru pericolul de a accelera
conducerea anterogradă pe calea de bypass şi
de a precipita TV sau FIV,
♥ bloc AV de gradul II şi III, continui sau intermitente,
mai ales la bolnavii cu crize sincopale sau/şi la
bolnavii instabili (SCAI), etc.;
! atenţie! disfuncţia diastolică asociată cu hipertrofie
ventriculară concentrică (ex. HTA, SAO, etc.) şi
cu FE normală sau mare nu răspunde la
digitalice:
♥ contraindicaţii relative:
♥ DC scăzut din stenozele valvulare şi pericarditele
constrictive,
♥ DC crescut din tireotoxicoză şi CPC,
♥ FIA în absenţa ICC sau în FIA din tireotoxicoză,
♥ condiţiile clinice care cresc sensibilitatea la
digitală: hipopotasemia, mixedemul, boli
pulmonare cronice, hipoxemia acută, etc.,
♥ perioada acută a SCAI (risc controversat de
creştere a mortalităţii, mai ales prin potenţarea
AC V maligne),
♥ insuficienţa renală avansată (necesită dozele
cele mai mici sub controlul potasiului
plasmatic),
♥ BS sau SSS, mai ales în asociere cu alte
droguri care inhibă NSA (BB, diltiazem,
verapamil, rezerpina, metildopa, clonidina),
♥ asocierea cu droguri ce inhibă conducerea AV
(BB, verapamil, diltiazem, amiodarona),
♥ asocierea cu droguri ce pot altera nivelul seric
de digoxin (exemplu clasic: chinidina) şi
precipită AC,
♥ IC asociată cu glomerulonefrita acută (modifică
excreţia renală a digoxinului),
♥ miocarditele severe (predispun la AC şi scad
efectul digoxinului),
♥ cardioversia pentru FIA (nivelul seric al
digoxinului trebuie să se incadreze în limitele
terapeutice pentru evitarea apariţiei AC V,
postconversie ); dacă cardioversia de urgenţă
324
se impune, se va folosi cel mai mic nivel de
energie de defibrilare;
♥ interacţiuni:
♥ nivelul seric de Dx este scăzut de: alimentaţia
bogată în fibre, hipertiroidism, creşterea secreţiei
renale prin ameliorarea ratei de filtrare
glomerulară prin tratamentul vasodilatator care
creşte fluxul sanghin renal, co-administrarea de:
antacide, chimioterapice, rifampicină, colestiramină,
colestipol, metoclopramid, fenobarbital, neomicin;
♥ nivelul seric de Dx este crescut de: chinidină,
IECA, BCC, amiodaronă, antifungice,
cyclosporină, benzodiazepine, antiinflamatorii
nonsteroide, eritromicin, disopiramidă, tetraciclină,
etc.; se adaugă scăderea excreţiei renale cînd
există: hipopotasemie severă, flux sanghin
renal scăzut (ICC, hipoTA, tratament BB), rata
de filtrare glomerulară scăzută (vîrstnici, boli
renale), droguri cardiace concurente (chinidina,
amiodarona, propafenona, verapamilul), statinele,
etc.;
♥ studiul DIG, 1997 este studiul de referinţă (7.788
pacienţi cu ICC şi RS, trataţi cu Dx, versus
placebo, IECA şi D, timp de 4 ani) care arată că
nu se modifică cauzele de mortalitate, dar scade
semnificativ combinaţia între numărul spitalizărilor
pentru agravarea IC şi decesele prin IC şi creşte
uşor mortalitatea aritmică şi prin IMA; efectul
benefic al Dx şi siguranţa sa de folosire sunt
mai mari, cu cât pacientul şi boala sa au un
risc mai mare, risc reprezentat de: clasa
funcţională NYHA III-IV, FE de VS < 0,25%,
raportul cardiotoracic > 0,55; în plus, studiul
atrage atenţia asupra pericolului opririi bruşte a
tratamentului cu Dx care înrăutăţeşte IC; din
punct de vedere practic şi după cercetarea critică
a acestui studiu, rămâne legitimă folosirea
digoxinului în IC cronică, atunci când simptomele
congestive persistă, în ciuda tratamentului
diuretic şi/sau IECA (T.V.23).
C. ALTE DROGURI INOTROP POZITIVE
1. Dopamina: stimulează beta1-receptorii şi inhibă
beta2-receptorii, motiv pentru care este indicată în
stările de DC redus, după IMA şi operaţiile cardiace
şi în IC severă şi refractară; în plus, este folosită în
testele de stres;
♥ administrată în perfuzie, acţiunea sa apare în 10’;
doza optimă este de 2-10 microg/Kg/min în
perfuzie IV, cu doză ajustabilă în funcţie de
răspunsul hemodinamic;
♥ este CI în: sarcină, stenoză subaortică idiopatică.
2. Dobutamina: stimulează receptorii adrenergici
simpatici şi receptorii dopaminergici renali, coronarieni
şi cerebro-vasculari, producând vasodilataţie; este
indicată în IC şi hipoTA de diferite cauze, pentru un
tratament de urgenţă de scurtă durată; se diluează
în glucoză sau soluţie sa
lină şi nu în soluţii alcaline;
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ candidatul ideal pentru tratamentul cu
dobutamină este pacientul cu funcţia VS sever
afectată, index cardiac scăzut şi presiuni de
umplere VS crescute, dar fără hipoTA extremă
(TA medie nu sub 70 mmHg.);
♥ este contraindicată în: feocromocitom, sarcină şi
tahiaritmii prelungite;
! atenţie! în doze mici, dopamina şi dobutamina
sunt complementare; folosirea lor împreună şi
în doze mici, evită riscul stimulării alfa-
adrenergice, risc existent în cazul folosirii
dopaminei în doze mari.
3. Agenţii inotropi mai noi sunt reprezentaţi de:
♥ simpatomimetice, care activează sinteza AMP-
ului ciclic, prin stimularea receptorilor beta-1
miocardici (prenalterol, L-dopa, xamoterol,
ibopamina) şi a beta-2-receptorilor vasculari care
determină vasodilataţie arterială (salbutamol,
terbutalină, pirbuterol, etc.),
♥ inhibitorii fosfodiesterazei, care inhibă
eliberarea AMP-ului ciclic prin inhibiţia
fosfodiesterazei, acţiune prin care se prelungeşte
acţiunea cAMP-ului (amrinona, milrinona,
enoximone, pimobendan, etc.);
♥ aceşti agenţi inotropi noi sunt efectivi pentru
perioade scurte de timp şi CI pentru o perioadă
lungă de timp, datorită efectelor adverse
importante (hipoTA, tulburări majore GI,
trombocitopenie, efect pro-aritmic pentru EXV
maligne sau TV) şi excesului de mortalitate în
IC severă.
XII. TRATAMETUL METABOLIC:
TRIMETAZIDINA
Conceptul terapiei metabolice în BCI se bazează
pe cunoaşterea şi aprofundarea circulaţiei coronariene
normale şi patologice, a modificărilor metabolice din
ISM, a efectului drogurilor cu efect metabolic
indicate; trimetazidina (T) este un drog antianginos
activ dpv. metabolic cu acţiune strictă la nivelul
metabolismului celular, fiind capabil:
♥ să nu modifice reperele hemodinamice cardiace,
♥ să modifice modul de utilizare al substratului
energetic de către miocard, conducând la
producerea de ATP cu un consum mai mic de
oxigen;
♥ să conducă la scăderea consumului miocardic de
O2 printr-un transfer metabolic, de la acizii graşi la
glicoliză în timpul ischemiei şi printr-un efect anti-
ischemic direct la nivelul miocitelor, prin
protejarea lor metabolică împotriva consecinţelor
ISM şi la nivelul membranelor lor celulare;
♥ să realizeze îmbunătăţirea metabolismului
cardiac prin: inhibarea 3-cetoacil-COA-tiolazei cu
lanţ lung, inhibiţia beta-oxidării, stimularea
metabolismului glucidic pe calea glicolizei aerobe,
comutarea metabolismului oxidativ de la utilizarea
acizilor graşi către glucide, cu utilizarea eficientă
a O2 rezidual, evitarea dezechilibrelor ionice şi a
acidozei de ISM, cu o reală protecţie împotriva
efectelor negative ale acizilor graşi, etc.;
Trimetazidina (PREDUCTAL pag.367) are, în
prezent, indicaţii clinice extensive în:
♥ AP stabilă, cronică,
♥ IMA trombolizat sau nu,
♥ pre- şi post-operaţii cardiace,
♥ pe întreaga periooadă de evoluţie a SCAI,
♥ în timpul angioplastiei coronariene,
♥ CMPD ischemică,
♥ BCI la pacienţi „fragili” prin: vîrstă înaintată, DZ,
etc.:
Se adaugă avantajele de folosire:
♥ nu are efect hemodinamic, dar se poate combina cu
drogurile cu efect hemodinamic (nitraţi, BB, BCC);
♥ eficacitate în monoterapie, dar şi în combinaţii
medicamentoase;
♥ în mod practic, nu are efecte secundare, este
bine tolerat clinic şi are un profil de siguranţă bine
definit, clinic şi de numeroase trialuri clinice
(TEMS, TIBET, IMAGE, etc.), în monoterapie şi
în asociere polimedicamentoasă;
♥ în plus, ghidurile recente ale Societăţii Europene
de Cardiologie şi ACC-AHA recunosc rolul
agenţilor metabolici în tratamentul optim al AP
şi al BCI, în general.
XIII. REACŢIILE ADVERSE
POSIBILE LA DROGURILE
FOLOSITE ÎN CARDIOLOGIE
1. Beta-blocantele sunt frecvent folosite în
practica cardiologică şi generală, fapt ce creşte
riscul expunerii toxice; sunt folosite peste 20 de
droguri, iar diferenţele farmacologice între acestea
influenţează prezentarea clinică în cazul apariţiei
intoxicaţiei;
♥ expresia celulară a stimulării beta-adrenergice
depinde de tipul celular şi de tipul receptorului,
existând beta1-receptori, localizaţi mai ales în
celule miocardice, rinichi şi ochi şi beta2-
receptori, localizaţi în muşchiul neted vascular,
bronşic, muşchiul scheletic, ţesutul adipos,
pancreas şi ficat.
1.1. Stimularea beta1-receptorilor creşte starea
inotropă şi cronotropă cardiacă, creşte secreţia de
renină, pe când stimularea beta2-receptorilor
conduce la relaxarea musculaturii netede bronşice,
vasculare, intestinale şi uterine şi evoluează cu
creşterea lipolizei, gluconeogenezei şi a eliminării
insulinei; în plus, blocajul beta-receptorilor conduce
la: scăderea producerii intracelulare de cAMP
(adenozin-monofosfat ciclic) (efectul stabilizator de
membrană miocardic, fiind independent de cAMP
intracelular), scăderea intrării Na în celulă prin
canalele rapide de sodiu, rărirea fazei zero a PA.
325
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
1.2. Severitatea manifestărilor clinice de intoxicaţie
cu BB depinde de mulţi factori: starea de sănătate
generală, drogul ingerat, cantitatea ingerată şi
momentul ingestiei, încât supradozarea şi/sau
intoxicaţia cu BB se pot manifesta, prin:
♥ BS, tulburări diverse de conducere (bloc AV de
gradul I, întârzierea conducerii IV, bloc de ramură
de diferite grade, disociaţie AV, etc.), scăderea
contractilităţii miocardice;
♥ hipoTA, determinată primar de scăderea
contractilităţii şi nu de scăderea FC;
♥ HTA a fost raportată la câteva cazuri tratate cu
pindolol, drog cu efect agonist parţial;
♥ IC şi EPA la bolnavii cardiaci cronici,
♥ simptome SNC prin efectul stabilizator de
membrană, important în supradozare: letargie,
comă, convulsii, etc.,
♥ simptome respiratorii rare: depresie respiratorie
mediată central, bronhospasm, etc.,
♥ insuficienţă renală (ex. raportată după ingestie de
labetalol, în mare cantitate), hipoglicemie şi
hiperpotasemie, rar.
1.3. Tratamentul constă, în :
♥ metode generale: protejarea CAS, evacuare
gastrică, administrare repetată de charcoal
activat, benzodiazepine şi/sau fenitorin în caz de
convulsii, etc.;
♥ glucagonul se administrează pentru inversarea
BS şi a depresiei miocardice şi acţionează prin
stimularea receptorului specific la glucagon,
independent de beta-receptori, care creşte
activitatea adenyl-ciclazei şi cAMP intracelular,
crescând starea inotropă şi cronotropă cardiacă;
se administrează în bolus, 5 mg iv. şi se continuă
în perfuzie (în glucoză, 5% sau ser fiziologic, fără
diluentul ce însoţeşte flaconul, ce poate conduce
la: convulsii, hipoTA şi AC), 1-5 mg/oră, fără să
fie definită doză maximă;
♥ atropina, epinefrina, norepinefrina, dopamina,
dobutamina, izoproterenol sunt indicate în
bradicardiile extreme, singure sau în combinaţie
cu glucagonul şi dau diferite grade de succes;
♥ pacing-ul cardiac şi contrapulsaţia intra-
aortică sunt indicate în BS rezistentă la
tratamentul medicamentos, etc.
2. Blocanţii de calciu sunt folosiţi extensiv în
multe boli CV: HTA, BCI, AC, vasospasmul cerebro-
vascular, etc. pentru diferitele lor acţiuni cardiace şi
2+
vasculare; scad transportul Ca la nivelul celulelor
miocardice şi a membranelor vasculare a muşchilor
netezi, scad contractilitatea cardiacă, produc
vasodilataţia, întârzie conducerea SA şi AV; nu
modifică concentraţie serică a calciului; tratamentul
concomitent cu Dx şi/sau BB exacerbează efectele
lor cardiace.
2.1. În doze toxice, efectele clinice apar în 30-60’
după ingestie, cu modificări CV, nervoase, gastrice
şi ale metabolismului glucidic; situaţia clinică este
gravă, atunci când dozele administrate sunt de 5-10
ori mai mari decât dozele terapeutice; în doze
326
toxice, efectele diferitelor BCC nu diferă
considerabil: hipoTA şi AC sunt frecvente şi în mod
egal la verapamil şi nifedipin, tulburările de
conducere sunt mai frecvente la verapamil şi foarte
rare la nifedipin.
2.2. Supradozarea şi/sau intoxicaţia cu BCC se
manifestă prin:
♥ hipoTA este cauzată primar de vasodilataţia
periferică, în principal şi de depresia miocardică,
în secundar;
♥ pot apare AC: BS, bloc AV de gradul II şi III,
oprirea sinusală cu ritmuri de scăpare, chiar
asistolă;
♥ rar, mai pot apare: EPA cardiogenic şi
noncardiogenic, stare confuzională, convulsii,
comă prin hipoTA cu hipoperfuzie cerebrală,
hiperglicemie (micşorează secreţia de insulină),
acidoza lactică;
♥ aceste complicaţii sunt înrăutăţite în prezenţa
bolii cardiace semnificative şi a tratamentului
concomitent BB; cele mai frecvente şi grave
intoxicaţii cunoscute sunt cu verapamil.
2.3. Tratamentul constă în:
♥ măsuri standard: protecţia CAS, evacuarea
conţinutului gastric, charcoal activat, spălătură
intestinală cu polyethylene-glicol, internarea cazurilor
grave în STI sau CCU, pentru monitorizare;
♥ în cazul apariţiei hipoTA: soluţie salină izotonă
şi calciu iv. (creşte contractilitatea cardiacă, însă
are efect minim pe vasodilataţie şi FC) în doze în
funcţie de cantitatea de BCC ingerată, doza
uzuală fiind de 0,2 ml/Kg de clorura de calciu
10%, iv. în 5’, se poate repeta de 4 ori aceasta
doză, la 15-20’; doza poate fi urmată de perfuzie
continuă cu rata de 20-50 mg/Kg/oră, titrată în
continuare după efectul obţinut, nivelul calciului
seric fiind determinat după 30’ de la începutul
perfuziei şi apoi, tot la 2 ore;
♥ dacă nu se obţine răspuns, se plasează cateter
în ArP şi se administrează: epinefrina,
norepinefrina, dopamina sau dobutamina, sub
monitorizare (SaO2, TA, DC, balanţă hidrică);
♥ glucagon (creşte nivelul intracelular de cAMP,
efect pozitiv inotrop şi cronotrop): doza iniţială de
3,5-5 mg iv., se poate repeta ± perfuzie de 1-5
mg/oră, dacă este necesar;
♥ în BS, se administrează atropină sau izoproterenol;
în cazurile disperate şi cu BS simptomatică,
pacing-ul cardiac sau/şi pulsaţia cu balon intra-
aortic sunt necesare.
3.1. Digitalicele evoluează cu semne de intoxicaţii
tot mai puţine, căci folosirea lor este în declin, dar
cca. 20-30% dintre pacienţii trataţi cu digitalice
prezintă semne sau simptome de intoxicaţie pe
parcursul tratamentului, iar mortalitatea raportată
înaintea administrării antidotului este mare (41-
50%); digitalicele scad activitatea pompei „Na-K-
2+
ATP-ază”, ceea ce conduce la creşterea Ca
intracelular ;
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ numeroşi factori concură la apariţia toxicităţii la
Dx, digitalicul cel mai mult folosit, şi anume:
insuficienţa renală (scade volumul de distribuţie al
Dx, scade rata de filtrare glomerulară), tulburările
HE (K, Mg, Ca), hipotiroidie, b. pulmonare
avansate, tratamentul concomitent (chinidină,
verapamil şi amiodaronă).
3.2. Manifestările clinice ale toxicităţii la
digitalice sunt multiple:
♥ manifestările cardiace pot fi: orice AC (cele mai
frecvente sunt reprezentate de blocul joncţional
AV de diferite grade, EXV, izolate sau
sistematizate, T. atrială paroxistică cu bloc),
prelungirea perioadei refractare nodale AV (clinic,
se traduce prin regularizarea ratei de răspuns V
în FIA), oprirea sinusală sau blocul de ieşire
sinusal, etc.;
♥ tulburările minore ale ritmului cardiac care
atrag atenţia pot fi: EXV frecvente, bloc AV de
gradul I, pacemaker joncţional accelerat în FIA,
etc.;
♥ în mod particular, toxicitatea digitalică se
manifestă prin: T. fasciculară (morfologie de
BRD, însă durata complexului QRS < 0,12
sec.), bigeminism biventricular cu alternare de
deviaţie axială (stângă, dreaptă), FIA cu
răspuns V lent şi/sau regulat;
♥ toxicitatea digitalică este mult mai severă,
atunci când se asociază, cu: hipoxia, tulburări
acido-bazice, boli miocardice avansate,
tulburări HE şi mai ales, hipopotasemie;
♥ manifestările extra-cardiace pot fi: confuzie,
dezorientare, anorexie, tulburări dispeptice, tulburări
vizuale, scotoame, modificări în percepţia culorilor,
fotofobie, cefalee, etc.
3.3. Tratamentul toxicităţii digitalice:
♥ se efectuează sub suplimentare de O2, în paralel
cu corectarea tulburărilor HE, mai ales a acelor
recunoscute (hipo-K, hipo-Mg, hiper-Ca);
+
! atenţie! hiper-K -emia simptomatică nu se va
trata cu clorura de calciu, căci calciu înrăutăţeşte
toxicitatea digitalică;
♥ evacuare gastrică şi charcoal activat în intoxicaţia
acută în primele 1-2 ore (Dx este rapid absorbit
de tractul GI) şi cu prudenţă (stimularea vagală în
timpul spălăturii gastrice poate înrăutăţi AC);
♥ atropina (0,5-1 mg iv. la 3-5’, până este nevoie
sau 0,04 mg/Kg) sau/şi pacing-ul cardiac
temporar, în: BS, oprirea sino-atrială, blocul AV;
când nu sunt eficiente, se administrează anticorpii
anti-digitală;
♥ administrarea de potasiu în aritmiile V ectopice şi
+
blocul AV indus, chiar dacă nivelul seric al K este
normal;
♥ în aritmiile V: fenitoin (15 mg/Kg iv., nu mai rapid
de 25-50 mg/min) şi xilină (1 mg/Kg iv., apoi în
perfuzie continuă 2-4 mg/min); sulfatul de Mg
poate fi util în unele cazuri (1-2 g iv. în 1-2’, apoi
2 g/oră iv., la 4-5 ore); sunt CI alte droguri:
chinidina, procainamida, disopiramida;
♥ cardioversia în AC V instabile este extrem de
periculoasă în toxicitatea digitalică; dacă se
impune ca unică soluţie, se administrează
înainte 200 mg fenitoin şi apoi, şocul electric
propriu-zis cu energii mici (se începe cu 5-10
J); situaţia are, însă, indicaţie expresă pentru
anticorpi anti-digitală;
♥ anticorpii anti-digitalici (policlonali, cu mare
afinitate şi volum mare de distribuţie, prin care, în
mod efectiv, se „curăţă” Dx din miocard) în:
formele grave de intoxicaţie cu digitalice, mai ales
la pacientul hiperpotasemic (> 5,5 mEq/L) şi cu
AC serioase (şi care nu răspund la tratamentul
convenţional sau acesta este CI în prezenţa
intoxicaţiei digitalice, etc.) ;
♥ în caz de supradozaj masiv şi toxicitate severă,
se administrează 800 mg iv., în 30’ (1 fiola = 40
mg şi anihilează 0,6 mg de Dx sau digitoxin);
dacă oprirea cardiacă este iminentă, se pot
administra, în bolus iv.; determinarea nivelului
seric de Dx nu este sigură câteva zile după
administrare;
♥ hemodializa este inefectivă, dar este indicată în
tratamentul tulburărilor severe acido-bazice sau
HE din insuficienţa renală.
4. Teofilina există sub mai multe forme: drog unic
sau în combinaţii de droguri, sub formă de tablete şi
capsule sau preparate-retard, fiole sau supozitoare
cu diferite niveluri terapeutice în timp (ex. 4 ore
după ingestia tabletei sau a capsulei, 4-12 ore după
ingestia tb. retard, etc.); concentraţia sa plasmatică
are 2 faze: distribuţia rapidă în 30-45’ şi eliminarea
lentă cu timp de înjumătăţire de 3-13 ore; în
supradozări, absorbţia este eratică şi nivelul maxim
poate să fie atins după 24 ore după ingestie; cel
mai frecvent grad de toxicitate apare la nivelul seric
de 25 mg/L.
4.1. Drogul este metabolizat în ficat de către
cytochromul P-450, încât factorii care scad
încetinesc metabolismul hepatic pot contribui la
intoxicaţie accidentală şi anume: infecţia virală,
înrăutăţirea funcţiei hepatice de orice cauză,
inclusiv în cadrul IC cu congestie venoasă pasivă,
diferite droguri (cimetidină, eritromicină, antibiotice
din clasa „quinolone”, etc.);
♥ drogul conduce la eliberarea catecolaminelor şi
stimularea receptorilor beta1- şi beta2-
adrenergici, încât beta1-stimularea determină
stimulare cardiacă inotropă şi cronotropă, cu TS,
iritabilitate miocardică şi AC A şi V, iar beta2-
stimularea evoluează cu bronhodilataţie şi
vasodilataţie periferică (frecvent, inaparentă
clinic, dar responsabilă de hipoTA rezistentă, ce
poate apare uneori).
4.2. Semnele şi simptomele de toxicitate precoce
nu preced întotdeauna efectele toxice; pacienţii
care acumulează > de 50 microg/mL fără semne de
toxicitate, prezintă apoi şi brusc, semne clinice de
toxicitate (convulsii, AC V serioase şi oprire
327
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
cardiacă); pentru aceste motive, monitorizarea
nivelului seric de teofilină este imperativă.
4.3. Manifestările şi prognosticul diferă în cazul
intoxicaţiei acute sau cronice:
♥ intoxicaţia acută evoluează cu aspectul
hiperstimulării adrenergice: greţuri, vărsături,
diaree, durere abdominală, TS, tremurături,
transpiraţii profuze, iritabilitate, stare confuzională;
stimularea respiratorie se manifestă prin dispnee
şi alcaloză respiratorie; ex. de laborator arată:
+ 2+ 2+
leucocitoză, hipoK , hipoPh , hipoMg , hipergli-
cemie; acidoza lactică şi convulsiile apar şi pot fi
severe; colapsul CV ce apare este secundar
pierderii tonusului vascular periferic; AC sunt
frecvente: TS, FIA, TPSV, T. atrială multifocală,
EXV, TV, FIV, etc.; coma, insuficienţa respiratorie
hipoventilatorie, rhabdomyoliza, etc. apar drept
sechelă a activităţii convulsive; manifestările
toxice severe apar la un nivel seric de 80-100
mg/L;
♥ intoxicaţia cronică evoluează cu posibilitatea
apariţiei manifestărilor letale la niveluri serice mai
scăzute şi cu un aspect clinic polimorf, fără
simptome caracteristice sau de avertizare, greu
de recunoscut clinic; frecvent, nu există tulburări
dispeptice, TS, hipoTA, tulburări biochimice şi
rhabdomyoliză; frecvent, nu se poate stabili vreo
corelaţie între nivelul seric al drogului şi riscul
unei toxicităţi cronice severe.
4.4. Tratamentul supradozării teofilinei:
♥ se realizează prin: urmărire clinică, monitorizarea
frecventă a nivelului seric de teofilină,
decontaminare GI în cazul intoxicaţiei acute prin
spălătură gastrică (de efectuat rapid, după
ingestie şi chiar la 24 ore, după ingestia
preparatelor retard) şi/sau administrare de
charcoal activat (20-40 g la 2 ore, până când
nivelul seric de teofilină este sub 20-25 mg/L, în
asociere cu tratament simptomatic anti-emetic, de
tip droperidol, metoclopramid, cu atenţie, la
sesizarea în timp util a ileus-ului ce poate apare
ca efect negativ al tratamentului cu charcoal);
♥ când situaţia clinică este critică, cu AC maligne,
hipoTA severă şi convulsii şi nivelul seric de
teofilină este de 60-100 mg/L în intoxicaţia acută
şi de 30-60 mg/L în forma cronică se poate tenta
eliminarea extracorporeală a teofilinei (ex.
hemoperfuzie, hemodializă) care se continuă,
până când se obţine un nivel seric mai mic de 20-
25 mg/L; pentru convulsii, se administrează
diazepam + fenitoin + fenobarbital; în cazurile
trenante, anestezia generală cu blocadă neuro-
musculară poate controla activitatea convulsivantă
şi poate preveni rabdomioliza;
♥ complicaţiile ce apar se tratează corespunzător,
BB având un rol important în tratamentul toxicităţii
CV, preferându-se BB cu acţiune scurtă
(propranolol, esmolol) în aritmiile SV simptomatice;
în general, aritmiile V se tratează după principiile
clasice, în paralel cu controlul tulburărilor HE şi
328
acido-bazice şi a hipoxiei; aritmiile SV răspund la
adenozină, diltiazem sau verapamil;
♥ hipoTA răspunde iniţial la expansiune de volum,
dacă nu la dopamină;
♥ propranololul poate fi folosit, căci blochează
vasodilataţia periferică excesivă mediată beta2-
adrenergic; esmololul, beta1-blocant selectiv,
este folosit mai puţin pentru acest scop; când
hipoTA persistă, un agent alfa-adrenergic, de
tipul norepinefrinei sau fenilefrinei poate fi
salvator; în orice situaţie, se evită Dx;
+
♥ tulburările HE pot fi prezente, mai ales hipoK ;
acestea se caută şi se tratează conservator; de
menţionat faptul că, nivelul seric scăzut
electrolitic nu reflectă un deficit adevărat, ci o
modificare intracelulară, încât o înlocuire agresivă
poate conduce la un exces real, cu alte
consecinţe (T.V.24 - 27).
XIV. IATROGENIILE
1. IATROGENIA se referă la o condiţie adversă şi
neintenţionată ce rezultă dintr-o intervenţie
diagnostică, terapeutică sau/şi profilactică sau dintr-
o leziune/lezare accidentală în timpul actului
medical; evenimentele iatrogene pot fi considerate
şi cele rezultate dintr-o eroare sau întârziere a
diagnosticului, din ne-executarea unei investigaţii
(care şi când este indicată) sau din insuficienţa
măsurilor preventive.
Evenimentul iatrogen este, însă, independent de
progresia naturală a bolii, poate rezulta din
interacţiunea dintre pacient şi întreg personalul
medical şi poate fi secundar tratamentului
administrat şi/sau malfuncţiei aparaturii folosite în
investigaţii şi tratament.
2. Riscul complicaţiilor iatrogene creşte cu
vârsta, numărul drogurilor aplicate pe zi, severitatea
b. acute, severitatea şi numărului complicaţiilor b.
de bază, tipul şi „anvergura” investigaţiei practicate,
etc.; exemplele sunt multiple:
♥ marii fumători şi consumatorii cronici de alcool
au, mai întotdeauna, în cadrul bolilor acute, o
evoluţie precară şi cu multe complicaţii;
♥ complicaţiile chirurgicale sunt frecvente la
vârstnici la care se practică cca. 30% din toate
intervenţiile chirurgicale şi mortalitatea chirurgicală
este de cca. 75%;
♥ cateterizarea cardiacă se poate complica cu
disecţia unei a. coronare, colonoscopia sau
paracenteza, cu perforaţie de colon, etc.;
♥ potenţialul iatrogen creşte, atunci când bolnavul
este internat într-o unitate tip STI şi mai ales,
pentru o lungă perioadă, iar complicaţiile
specifice se asociază, cu:
♥ prezenţa cateterelor vasculare (linii arteriale,
catetere centrale, catetere la nivelul ArP, etc.)
ce predispun la: inflamaţii la locul de inserţie,
septicemii, tromboze, AC, etc.,
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ ventilaţia mecanică şi intubaţia endo-traheală
se pot asocia, cu: barotraume, pneumotorax,
aspiraţii, nerecunoaşterea intubaţiei esofagiene
sau a celei selective bronşice, etc.;
♥ prelungirea repausului şi a imobilizării la pat
creează condiţii pentru declinul fiziologic al multor
organe şi sisteme, iar gradul lor de severitate
creşte în timp:
♥ ortostaza, instabilitatea vasomotorie şi
scăderea toleranţei la efort ! dezvoltarea
secundară a atelectaziei pulmonare şi
creşterea riscului de pneumonie;
♥ demineralizarea osoasă ! hipercalcemie,
constipaţie şi litiază renală;
♥ ulcere de decubit, infecţii urinare asociate cu
incotinenţă sau retenţie urinară ! ♥ unele efecte ale drogurilor nu sunt predictibile
suprainfectarea lor, osteomielite;
♥ atrofie musculară, contracturi musculare !
neuropatii de compresie;
♥ izolare ! depresie sau anxietate, etc.;
♥ riscul general pentru infecţiile nosocomiale este
de cca. 5% pentru fiecare bolnav internat în
spital; acest risc creşte în funcţie de lungimea
spitalizării şi de expunerea anterioară a
bolnavului la tratament antibiotic; este
reprezentat, mai ales, de infecţiile urinare,
cutanate şi pneumonii care apar în unele condiţii
(catetere urinare şi venoase care facilitează
bacteriuria şi bacteriemia, malnutriţie, suport
ventilator continuu şi prelungit, alimentaţie naso-
gastrică, folosirea intempestivă a sedativelor ce
predispun la aspiraţie şi ulterior, la infecţii
pulmonare secundare, etc.).
3. Complicaţiile iatrogene pot apare imediat (vezi
exemplele de mai sus) sau pot să se manifeste
peste mai mulţi ani; de exemplu, iatrogeneza
transfuziilor de sânge poate să se manifeste
imediat, prin hemoliză intravasculară acută prin
incompatibilitate ABO sau la distanţă, peste câţiva
ani, prin hepatita C sau infecţie prin virusul
imunodeficienţei umane; efectele acute secundare
ale procedeelor de iradiere terapeutică se pot
manifesta imediat prin tulburări GI sau supresie
medulară şi la distanţă, prin enteritele sau
pneumonitele de iradiere, etc.
În faţă acestor riscuri, medicul curant trebuie să
determine raportul risc-beneficiu, atunci când
prescrie teste specifice diagnostice, de monitorizare
sau anumite intervenţii terapeutice pentru corecţia
unor condiţii acute sau cronice, etc.; identificarea
FR pentru fiecare pacient, precizarea particulari-
tăţilor şi a bolii/bolilor sale ajută la preîntâmpinarea
unor complicaţii dezastruoase.
! atenţie! termenul nu este sinonim cu
neglijenţa sau eroarea medicală.
4. Cauzele principale ale bolilor iatrogene sunt
relatate, de: tratamentul medicamentos administrat,
investigaţiile efectuate, transfuziile sanghine,
infecţiile nosocomiale, radioterapia, imobilizările
prelungite la pat, erorile de diagnostic, etc.; dar,
cele mai importante cauze ale bolilor iatrogene
sunt drogurile şi cca. 10-20% din pacienţii internaţi
în spital au experienţa unei complicaţii iatrogene,
secundare tratamentului prescris; multe din aceste
complicaţii sunt serioase şi chiar ameninţă viaţa,
încât medicul trebuie să cunoască în detaliu
efectele adverse ale drogurilor, pentru a lua măsuri
prompte şi eficiente, atunci când ele apar;
♥ deşi orice drog poate determina reacţii adverse,
practica clinică a desemnat drogurile care, cel
mai frecvent, sunt implicate în bolile iatrogene
şi anume: antibioticele, drogurile CV
(antihipertensive, anti-aritmice, digitalicele),
agenţii antineoplazici, anticoagulantele, drogurile
sedativ-hipnotice şi psiho-active, etc.;
(ex. manifestările de idiosincrazie), dar în multe
cazuri, cunoaşterea şi aplicarea principiilor de
farmacoterapie şi farmacocinetică evită multe
efecte adverse, încât un drog trebuie prescris:
♥ pentru o indicaţie specifică, după stabilirea bolii
sau a sindromului clinic şi nu pentru simptome
vagi şi nespecifice,
♥ în funcţie de factorii farmacocinetici proprii
drogului prescris (ex. vârsta şi greutatea
bolnavului, caracteristicile de eliminare şi
metabolism specifice drogului, etc.),
♥ în funcţie de toate drogurile prescrise pentru
aceeaşi b. sau mai multe b., căci riscul unei
reacţii la droguri creşte exponenţial, atunci
când numărul drogurilor concomitente este de
4 sau mai mare; de exemplu: eritromicina sau
alte antibiotice macrolide cresc concentraţia
serică a unor antihistaminice nonsedative
(terfenadina şi astemizole) şi AC ventriculare
fatale pot apare, eritromicina inhibă metabolismul
teofilinei şi predispune la toxicitatea la teofilină,
chinidina creşte concentraţia serică de Dx,
cimetidina creşte concentraţia serică a teofilinei,
fenobarbitalul accelerează metabolismul multor
droguri, etc.;
♥ în modul de prescriere al drogurilor, se pot
strecura multe erori de administrare şi dozaj; de
exemplu: în loc de acetazolamidă, pentru glaucom,
se înţelege şi se administrează acetohexamide
(drog hipoglicemiant), în loc de numai 2 doze de
colchicină iv. pe zi, se administrează două doze
pe zi, dar pentru mai multe zile, etc.; datorită
lipsei de standardizare a administrării unor
droguri care se prescriu sub mai multe variante
(aminofilina, potasiu, insulina, heparina), pot
apare multiple reacţii nocive;
♥ antibioticele sunt drogurile cele mai frecvent
administrate, care pot cauza: reacţii de hipersen-
sibilitate (penicilină, cefalosporinele), insuficienţă
renală acută (aminoglicozide), depresia măduvei
osoase (cloramfenicol, peniciline), diaree (apare
la toate antibioticele cu spectru larg, dispare prin
oprirea antibioticului şi prin administrarea de
metronidazol sau vancomicin), etc.;
329
 V. Tratamentul medicamentos în bolile cardio-vasculare
♥ drogurile CV sunt necesare şi larg administrate
la toate vârstele, mai ales la vârstnici; drogurile
antihipertensive, frecvent, produc reacţii adverse
şi interferă cu „calitatea vieţii” pacientului aflat sub
tratament; de exemplu, D pot cauza hiponatremie
şi depleţie de volum, mai ales la vârstnici, BB pot
determina depresie, oboseală, impotenţă, exacer-
barea astmului şi a IC, BCC pot evolua cu
edeme, constipaţie, bradicardie, IECA cu tuse
sau angio-edem, etc.;
♥ toate drogurile AA au potenţialul de a dezvolta
AC şi multe alte efecte secundare, deşi se
folosesc cu indicaţii specifice; chinidina poate
produce modificări GI şi cinconism, chinidina şi
procainamida, LES, xilina şi mexiletinul, simptome
neurologice, amiodarona, fibroză pulmonară,
iridociclite, hepatotoxicitate, disfuncţie tiroidiană,
etc.;
♥ Dx are numeroase efecte toxice (anorexie, greaţă
şi vărsături, tulburări vizuale, AC V, etc.) şi index
terapeutic îngust, motiv pentru care trebuie folosit
în doze mici, atunci când există patologie renală;
determinarea nivelului seric de Dx este utilă în
monitorizarea bolnavului pentru toxicitate, deşi
simptomele toxice se pot produce, chiar la
pacienţii cu un nivel terapeutic de Dx;
♥ drogurile antineoplazice, tot mai frecvent
folosite pentru cancer şi malignitate hematologică,
330
au numeroase efecte toxice (greţuri, vărsături,
supresie medulară, mucozite, etc.) şi morbiditatea
şi mortalitatea prin aceste droguri continuă să fie
o problemă majoră pentru acest gen de pacienţi;
♥ tratamentul anticoagulant constituie un risc
major de sângerare şi prescrierea lui trebuie
făcută numai în prezenţa unui net beneficiu clinic;
dezavantajele tratamentului, necesitatea controlului
biologic (TP) periodic pentru ajustarea dozei
zilnice de W şi interacţiunile potenţiale dintre
drogul anticoagulant (ex. creşterea sau scăderea
efectului anticoagulant al W) şi alte droguri trebuie
bine cunoscute de bolnav, sub îndrumarea directă
a medicului; vârstnicii sunt mai susceptibili la
sângerările GI, iar combinaţia dintre W şi
drogurile anti-inflamatorii nonsteroide poate fi
dezastruoasă;
♥ delirul indus de droguri este destul de frecvent
în practica medicală, mai ales la vârstnici şi mai
ales în cazul drogurilor sedative, hipnotice,
antidepresive, narcotice, antihistaminice şi
benzodiazepine, dar şi în cazul Dx, drogurilor
anti-inflamatorii nonsteroide şi antiparkinsoniene;
pentru aceste motive, prescrierea dozelor minime
şi urmărirea atentă a evoluţiei şi a reacţiei
bolnavului se impune (T.V.26 - 30).