UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „CAROL DAVILA”

BUCUREŞTI
CLINICA NEFROLOGIE ŞI DIALIZĂ

NEFROLOGIE

Curs 12.2

An V

Spitalul Clinic de Urgenta „SF. IOAN”

1
 NEFROPATIA DIABETICĂ

1. DEFINIŢIE
= se defineşte prin prezenţa albuminuriei la cel puţin două determinări într-un interval de 3-
6 luni = reprezintă cauza principală a BCR la nivel mondial şi principala cauză de iniţiere a
terapiei de epurare extrarenală.
= este o complicaţie tardivă a DZ (survenind la minim 10 ani de la debutul diabetului);
nefropatia diabetică poate complica atât DZ tip I cât şi pe cel de tip II, dar şi alte tipuri de DZ
(postcorticoterapie, gestaţional, postpancreatită etc).
= este cauza principală de morbiditate şi mortalitate la pacienţii diabetici prin afectarea
renală de diverse grade şi prin numeroasele comorbidităţi cardiovasculare.

2. FACTORII DE RISC AI NEFROPATIEI DIABETICE

 antecedente familiale de DZ
 rasa neagră, mexican-american sau indian Pima
 HTA
 control prost al glicemiei
 fumatul
 obezitatea
 vârsta avansata
 hiperfiltrarea precoce
 contraceptivele orale

3. PATOGENIE
Dezvoltarea ND este rezultatul interacţiunii dintre factorii HEMODINAMICI şi cei
METABOLICI pe un fond de PREDISPOZIŢIE GENETICĂ. Ca urmare a acestei interacţiuni se
produce activarea unor sisteme hormonale şi a unor mesageri intracelulari secundari care
determină creşterea permeabilităţii MBG pentru albumină, acumulare de matrice
extracelulară şi în final glomeruloscleroză şi scleroză interstiţială.

Factorii hemodinamici. Sunt reprezentati de hiperfiltrarea şi hipertrofia glomerulară şi HTA

sistemică
a. Hiperfiltrarea şi hipertrofia glomerulară apar precoce şi pot fi prevenite prin controlul
Hiperglicemiei.
Hiperfiltrarea glomerulară (RFG între 125-140ml/min/1,73mp) este secundară
modificărilor glomerulare şi tubulare induse de hiperglicemie. Există două teorii privind
geneza hiperfiltrării glomerulare:
 Teoria glomerulară: hiperglicemia stimulează eliberarea de factori vasoactivi care
produc fie vasodilataţia AA (arteriolei aferente), fie vasoconstricţia AE (arteriolei
eferente) → creşte presiunea coloidosmotică în capilarele postglomerulare →
creşterea reabsorbţiei proximale de Na;

 Teoria tubulară: hiperglicemia → creşterea activităţii cotransportorului Na-

glucoză din TCP → creşterea reabsorbţiei proximale a Na → scăderea aportului de
Na la nivelul maculei densa → vasodilataţia AA cu creştere secundară a FSR şi a
RFG, chiar în absenţa hipovolemiei.
2
 ↑ RFG este dată şi de corpii cetonici, deficitul de insulină, ↑ nivelului de STH şi
glucagon, dieta hiperproteică.

b. HTA se asociază frecvent DZ şi participă atât la apariţia ND cât şi la agravarea ei. Ea

determină glomeruloscleroză prin agravarea hiperfiltrării ca urmare a transmiterii
presiunii sistemice crescute la nivelul capilarelor glomerulare în condiţiile vasodilataţiei
AA. Controlul strict al TA scade rata progresiei de la normo- la microalbuminurie şi de la
microalbuminurie la proteinurie.

Factorii metabolici
La nivelul celulelor mezangiale, hiperglicemia determină exprimarea în exces a GLUT-1,
receptorul implicat în introducerea glucozei în celule. Ca urmare, se produce acumularea de
glucoză intracelular → creşterea producţiei de radicali liberi de oxigen → inhibarea GADPH
(gliceraldehid-3-fosfat dehidogenază) → întreruperea lanţului normal de reacţii al glicolizei
şi forţarea altor căi de metabolizare intracelulară: calea poliol, glicozilarea proteinelor,
activarea proteinkinazei C (PKC), calea hexozaminei.

Fortarea metabolizarii glucozei pe cele 4 căi are o serie de efecte nefaste la nivelul celulelor
mezangiale, a TCP si podocitelor:
 produşii finali de glicozilare (= AGE: Advanced Glycation Endproducts) glicozilează
proteinele glomerulare ducând la alterarea permselectivităţii şi proteinurie; glicozilează
proteinele serice cu ↑ încărcăturii lor anionice favorizând traversarea filtrului renal.
 stimularea producţiei de factori de creştere (din care TGFβ1 este cel mai important) şi
proinflamatori (IL1) cu ↑ producţiei şi ↓ degradării matricei extracelulare.
 creşterea stressului oxidativ şi a producţiei de radicali liberi de oxigen eliberarea de
factori vasoactivi care determină remodelare vasculară şi creşterea permeabilităţii
endoteliului.

Predispoziţia genetică
Doar 30-40% din pacienţii diabetici dezvoltă ND, chiar in condiţiile unui control slab al
glicemiei. Există o susceptibilitate genetică de a dezvolta ND atât în cazul DZ tip I cât şi în
cazul DZ tip II.

4. ANATOMIE PATOLOGICĂ
Iniţial apar modificări funcţionale renale: albuminurie reversibilă la corectarea glicemiei şi
hiperfiltrarea cu nefromegalie (până la 40% din valoarea normală a dimensiunilor renale).
Menţinerea hiperfiltrării cu presiune crescută intraglomerular va duce în final la
glomeruloscleroză.

Microscopia optică:
→ leziuni glomerulare:
 îngroşarea MBG, expansiunea mezangiului
 Glomeruloscleroza nodulară (Kimmelstiel-Wilson) = prezenţa de arii de expansiune
mezangială dispuse sub formă de noduli. Rară, dar foarte caracteristică pentru ND.

3
  Glomeruloscleroza difuză = expansiunea mezangială difuză şi îngroşarea MBG.
Însoţeşte adesea leziunile nodulare.
 Leziuni exsudative de tip “picătură capsulară” şi “calotă fibrinoidă” (depunere de
substanţa PAS (+) pe faţa parietală a capsulei Bowmann). Sunt inconstante, dar
patognomonice pentru ND.
→ leziuni vasculare: hialinizarea arteriolelor aferente şi eferente.
Pe măsura ce RFG ↓, se asociază şi leziuni de fibroză tubulointerstiţială.

Microscopie electronică :
 îngroşarea MBG, MBT
 expansiunea matricei extracelulare
 degenerarea celulelor epiteliale
 aglutinarea podocitelor / detaşarea lor de pe MBG şi reducerea numărului acestora
până la pierderea lor în stadiile avansate de boală.

Imunofluorescenţă : depuneri liniare de Ig G şi albumine la nivelul MBG, MBT şi a capsulei

Bowman ce trebuie clar diferenţiate de depunerile de anticorpi antiMB.

5. DIAGNOSTIC CLINIC ŞI PARACLINIC

Microalbuminuria (excreţia urinară de albumină de 30-300mg/24ore) şi apariţia HTA sunt
predictive pentru instalarea ND.

Diagnosticul ND se bazează pe prezenţa albuminuriei persistente la un pacient diabetic cu

retinopatie şi fără alte cauze de afectare renală.

Există o corelaţie puternică între ND şi retinopatia diabetică: prezenţa retinopatiei este de

95% la pacienţii cu DZ tip I şi ND şi de 50-60% la cei cu DZ tip II şi ND.

Proteinuria persistentă (cu valori între 500mg-20g/zi) marchează debutul ND. Din acest
moment funcţia renală se degradează ireversibil (RFG scade cu 10-15ml/min/an).

La pacientii cu diabet zaharat, puncţia biopsie renală este indicată doar în următoarele
cazuri:
• la pacienţii cu DZ tip I şi proteinurie fără retinopatie.
• la pacienţii cu alterare rapidă a funcţiei renale.
• la pacienţi proteinurici diagnosticaţi cu DZ tip I de mai puţin de 5 ani sau cu
proteinurii de rang nefrotic dezvoltate rapid.
• în prezenţa hematuriei macroscopice sau a prezenţei unui număr de peste 5% de
acantocite din totalul hematiilor.
• când se ridică suspiciunea unei boli de colagen asociate.
Uremia este greu suportată de diabetici deoarece:
• morbiditatea/mortalitatea prin boli cardiovasculare la diabetici este mai mare.
• la neuropatia uremică se adaugă cea diabetică cu crize de hipotensiune ortostatică,
vezică neurogenă etc.
• obţinerea unui abord vascular pentru hemodializă este dificilă.
• Instalarea IRC la un diabetic necesită adesea scăderea dozelor de ADO (antidiabetice
orale) sau de insulină datorită scăderii catabolizării renale a insulinei.
4
 • Iniţierea HD în diabetul zaharat tip I aduce modificări imprevizibile ale necesarului de
insulină: pe de o parte rezistenţa periferică la glucoză este restabilită (scade
necesarul de insulină), pe de altă aprte, dializa normalizează timpul de ½ al insulinei
(creşte necesarul de insulină).

6. SCREENING-UL NEFROPATIEI DIABETICE

• la toţi pacienţii cu DZ tip I mai vechi de 5 ani şi la cei cu DZ tip II din momentul
diagnosticului este necesar screeningul anual de decelare a microalbuminuriei.
• odată apărută proteinuria → se recomandă examen al fundului de ochi pentru
decelarea retinopatiei.
• KDIGO 2012 recomandă de primă linie măsurători ale raportului albumină/creatinină
urinară (ACR), apoi ale creatininei serice şi ale RFG. Se recomandă înlocuirea termenului
microalbuminurie cu stadii de albuminurie (A1-A3):
A1 (= normoalbuminuria): cu ACR sub 30mg/g şi AER (albumin excretion rate) sub
30mg/24ore
A2 (= microalbuminuria): cu ACR 30-300 mg/g şi AER 30-300mg/24ore
A3 (= macroalbuminuria sau proteinuria): cu ACR peste 300mg/g şi AER peste
300mg/24ore.
A1 este folosit pentru aprecierea riscului de a dezvolta leziune renală la pacientul
diabetic, iar A2 şi A3 pentru dg şi managementul ND. Un ACR crescut trebuie
confirmat în două probe din trei de-a lungul a 3-6 luni de urmărire (dupa
excluderea factorilor de confuzie: febră, HTA, ITU).
ND poate fi confirmată în următoarele situaţii:
 la diabeticii cu proteinurie (A3),
 la cei cu microalbuminurie (A2) + retinopatie diabetică
 la cei microalbuminurie (A2) + DZ tip I de cel puţin 10 ani.

7. TRATAMENTUL NEFROPATIEI DIABETICE

Tratamentul bolii renale diabetice presupune prevenţia apariţiei ND, tratamentul ei şi
managementul opţiunilor de supleere a funcţiei renale odată instalată BRCT (boala renală
cronică terminală).
Direcţiile urmate:
 controlul glicemiei,
 controlul tensiunii arteriale,
 tratamentul dislipidemiei,
 dieta hipoproteică şi
 schimbări ale stilului de viată (renunţarea la fumat, dieta hiposodată şi scăderea
ponderală).

Managementul albuminuriei
Ghidurile KDOQI 2012 - update şi KDIGO 2012 de management al BCR şi ADA (American
Diabetes Association) sugerează folosirea IEC sau a BRA la diabeticul cu A2 şi A3 chiar în
condiţii de normotensiune dacă există factori de risc pentru dezvoltarea ulterioară a ND:
 valori mari ale ACR,
 scăderea RFG,
 prezenţa retinopatiei,
5
  dislipidemia,
 hiperuricemia şi
 istoricul familial de ND.

Controlul glicemiei
Controlul glicemiei → scade hiperperfuzia şi hiperfiltrarea → scade tensiunea din capilarul
glomerular → scade AER → reduce hipertrofia renala.
Controlul glicemiei se realizeaza prin tratament cu insulina, ADO sau transplant de pancreas.
Este mai eficient profilactic (la diabeticul cu A2 fara IRC/HTA ) şi nu stopează scăderea RFG la
cei cu ND manifestă. Se recomandă un target al HbA1c de aproximativ 7%, pentru prevenţia
şi scăderea complicaţiilor microvasculare ale DZ, inclusiv boala diabetică renală şi chiar se
acceptă un nivel de peste 7% la cei cu comorbidităţi şi sperantă de viaţă limitată.

Controlul TA
Scade microalbuminuria şi încetineşte evoluţia spre IRC. Antihipertensivele de elecţie sunt
IEC deoarece scad presiunea intraglomerulară şi secundar microalbuminuria. Se mai folosesc
şi blocantele canalelor de calciu dar nu la fel de eficiente în scăderea proteinuriei.
Valori ţintă ale TA:
 la pacientul diabetic cu BCR şi normoalbuminurie (<30mg/24ore) ≤ 140/90 mm Hg
şi
 la cei cu micro- şi macroalbuminurie (>30mg/24ore) ≤ 130/80mmHg

Tratamentul dislipidemiei
Statine sau combinaţii statină/ezetimib pentru scăderea riscului apariţiei evenimentelor
majore cardiovasculare la pacienţii diabetici cu BCR, inclusiv cei cu transplant renal.

Dieta hipoproteică
La pacientul diabetic cu boală renală cronică de stadii 1-4 se recomandă scăderea aportului
proteic până la 0,8g/Kg corp/zi şi evitarea unui aport de peste 1,3 g/kg corp/zi la cei cu BCR
şi risc de progresie a ei.

Optiunile de tratament in BCR stadiul terminal: hemodializă, dializă peritoneală, transplant

renal, transplant concomitent rinichi + pancreas.
Dializa peritoneală asigură o mai bună stabilitate hemodinamică şi un mai bun control al
anemiei şi glicemiei (insulina se administrează intraperitoneal în doze de 3-4ori mai mari
decât cele necesare subcutanat).
Dezavantajele hemodializei:
 este dificil de obţinut un abord vascular,
 jocurile hemodinamice şi heparina accentuează retinopatia,
 apar crize de hipotensiune arterială intradialitică prin neuropatie,
 mortalitate mai mare decât la nondiabetici prin comorbidităţi cardiovasculare şi
infecţioase
 supravieţuire la 5 ani 80% apoi rata deceselor creşte mult
Transplantul renal este terapia de electie, indicat înainte de apariţia complicaţiilor
extrarenale, cu supravieţuire la 5 ani mai bună decât a pacienţilor dializaţi.

6
Transplantul de rinichi plus pancreas se poate realiza:
 simultan (SPK), cu rinichi şi pancreas de la cadavru sau cu rinichi de la donator viu şi
pancreas de la cadavru,
 sau în două şedinte operatorii, prima de transplant renal urmată de transplantul de
pancreas (PAK).
SPK si PAK sunt rezervate pacienţilor tineri (sub 55 ani), cu DZ tip I, BCRT şi control
dificil al glicemiei.
După transplant se înregistrează: remisiunea polineuropatiei, restabilirea toleranţei
orale la glucoză, creşterea calităţii vieţii şi a duratei de viaţă.