1

5. NEFROPATIA DIABETIC

I. Definiie. Epidemiologie
Nefropatia diabetic (ND) este o boal renal cronic, progresiv, care apare la
aproximativ 1/3 dintre pacienii cu diabet zaharat (DZ). Substratul histologic caracteristic
este glomeruloscleroza diabetic. Clinic se manifest prin proteinurie, HTA i reducerea
progresiv a funciei renale.
ND este prima cauz de insuficien renal cronic terminal (IRCT) n rile
occidentale, constituind 30-40% din cazurile incluse n programele de terapie de supleere renal.
Dintre acestea, 70-90% au DZ de tip 2.
n ultimii ani se constat o cretere rapid, ca numr absolut i ca procent, a pacienilor diabetici n
centrele de dializ (cu cca. 10-15% pe an), ceea ce se explic prin: 1) creterea global a prevalenei DZ tip 2
(de 4 ori n ultimii 40 ani), ca urmare a mbtrnirii populaiei globului i a creterii prevalenei obezitii, 2)
creterea duratei de supravieuire a pacienilor cu DZ tip 2, datorit progreselor medicinii i 3) creterea
capacitilor de dializ n rile dezvoltate.

II. Factori de risc
Riscul apariiei i progresiei ND la pacienii cu DZ depinde de mai muli factori:
1. Factori genetici
S-a constatat c:
ND se dezvolt doar la 30-40% dintre diabeticii cu > 20 ani de evoluie;
ND apare la unii pacieni cu un control glicemic aparent bun, dar adesea nu apare la pacieni ce au
evoluat mult timp cu hiperglicemie sever;
Multe studii au demonstrat agregarea familial a ND;
Pacienii cu DZ au un risc de 3-5 ori mai mare de a face ND dac au un frate cu ND;
Pacienii cu DZ (1 i 2) care au un printe hipertensiv (diabetic sau nu) au un risc de 3 ori mai mare
de a face ND dect cei cu prini normotensivi;
Prevalena ND la pacienii cu DZ 2 n SUA este de pn la 6 ori mai mare la negri, hispanici i
amerindieni dect la albii non-hispanici.
2. Durata evoluiei DZ. Nefropatia diabetic apare dup aprox. 10-15 ani de evoluie a
DZ, att n DZ 1 ct i n DZ 2. (Dar DZ 2 este de regul depistat dup 5 10 ani de la
debutul su real, deci ND poate fi prezent chiar la data depistrii DZ 2 !).
3. Controlul glicemic. Nivelul HbA
1c
se coreleaz direct cu incidena proteinuriei la
pacienii cu DZ. Numeroase studii experimentale i clinice au demonstrat c un control
glicemic bun reduce incidena i rata progresiei ND.
2
4. Hipertensiunea arterial. n timp ce pacienii cu DZ 1 dezvolt HTA dup apariia
ND, aproape jumtate dintre pacienii cu DZ 2 sunt hipertensivi la data diagnosticrii
diabetului. Prezena HTA, att sistolice, ct i diastolice, crete semnificativ riscul apariiei
proteinuriei i viteza deteriorrii funciei renale.
5. Fumatul. Marii fumtori au un risc dublu de a face DZ 2. De asemenea, fumatul
crete riscul de apariie a proteinuriei la pacienii diabetici i accelereaz progresia ND ctre
stadiul terminal.
6. Dislipidemia. Hipercolesterolemia accelereaz progresia ND.
7. Proteinuria nu este numai un marker al afectrii renale, dar i un factor care
accelereaz declinul funciei renale. Nivelul proteinuriei se coreleaz cu viteza reducerii RFG.
Pacienii cu o proteinurie > 2,5 g/24 ore au un risc de aproape 4 ori mai mare de ajunge la
IRCT dect cei cu proteinuria <2,5 g/24 ore.
8. Retinopatia. Glomeruloscleroza diabetic se asociaz cu retinopatia diabetic n
aproape 100% din cazuri n DZ 1 i n 70% n DZ 2. Prezena retinopatiei crete de 2 4 ori
riscul de IRCT.

III. Patogenez
Patogeneza ND este complex, implicnd factori genetici, hemodinamici, metabolici
i hormonali.

1. Factori genetici
gena enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) genotipul DD se asociaz cu o activitate
plasmatic crescut a ECA, cu un risc crescut de apariie a ND, cu o progresie mai rapid a ND, precum i
cu un efect renoprotector mai redus al IECA;
gena apoE pacienii cu DZ 2 i alele e3 i e4 au un risc dublu de a face ND fa de cei cu
alela e2;
gena transportorului de glucoz GLUT-1 varianta Xba1 a fost asociat cu incidena crescut
a ND la pacienii cu DZ 2;
genele HLA a fost raportat o cretere de 2 ori a riscului de microalbuminurie la pacienii cu
HLA A2, n timp ce HLA DR3 i DR4 se ntlnesc mai rar la pacienii cu ND.

2. Factori hemodinamici
2.1. HTA sistemic cronic induce arterioscleroz (inflamaie, proliferarea celulelor
musculare netede i fibroz la nivelul arterelor i arteriolelor renale) i scleroz glomerular,
ca urmare a creterii presiunii intraglomerulare.
3

2.2. Hiperperfuzia i hiperfiltrarea glomerular au fost descrise n ND la debut, att
n DZ 1, ct i n DZ 2. Aceste modificri funcionale sunt predictive pentru apariia
ulterioar a proteinuriei.
n patogeneza hipertensiunii glomerulare intervin mai muli factori:
factori care induc vasodilataia arteriolei aferente: hiperglicemia, produii de glicozilare, factorul
atrial natriuretic, oxidul nitric, hormoni (glucagonul, GH, IGF-1);
factori care induc vasoconstricia arteriolei eferente: angiotensina, PG vasoconstrictoare;
ali factori: sistemul protein-kinazei C, creterea reabsorbiei Na
+
(prin sistemul transportor Na
+
-
H
+
), sistemul kininelor, hipoxia tisular.
Creterea presiunii intraglomerulare se manifest prin creterea RFG. Creterea RFG a
fost constatat att la debutul diabetului (cu 30-40%), ct i, tranzitoriu, n perioadele de
dezechilibru glicemic.
Hipertensiunea intraglomerular determin:
stress hemodinamic, care stimuleaz creterea sintezei de componente ale matricei
extracelulare (colagenul, fibronectina) i de factori de cretere (TGF-beta, angiotensina) de
ctre celulele endoteliale i mezangiale;
depunerea mezangial de Ig i C, cu rol pro-inflamator i mitogen;
denudarea endoteliului, cu expunerea colagenului subiacent, aderarea i agregarea
plachetar, activarea inflamaiei;
lezarea epiteliului podocitar, ducnd la rupturi, necroze i sinechii glomerulo-
capsulare;
proteinurie proteinele filtrate sunt reabsorbite la nivelul tubului proximal,
determinnd inflamaie interstiial.

3. Hiperglicemia
Hiperglicemia cronic este toxic pentru rinichi, prin mai multe mecanisme, dintre
care cele mai importante sunt:
Glicozilarea neenzimatic i enzimatic a proteinelor. Glicozilarea neenzimatic
cuprinde un lan de reacii spontane non-enzimatice ntre glucoz i grupele amino-terminale
ale proteinelor, care duc la apariia produilor finali de glicozilare avansat (AGE).
Interaciunea dintre AGE i receptorii specifici la nivelul membranei celulelor mezangiale
activeaz factorul nuclear NF-B i sistemul PKC, ceea ce are ca efecte: creterea sintezei i
4
depunerii de matrice mezangial, stimularea proliferrii celulare, creterea permeabilitii
vasculare i creterea sintezei de citokine (n special TGF-beta).
Metabolizarea intracelular a excesului de glucoz pe calea aldozo-reductazei, cu
formarea de sorbitol care determin creterea osmolaritii intracelulare, inhibarea captrii
inozitolului i reducerea formrii mioinozitolului intracelular, creterea sintezei de TGF-beta
n celulele mezangiale.
Metabolizarea glucozei pe calea hexozaminelor. Pe aceast cale, glucoza este
transformat n fructozo-6-fosfat i apoi n glucozamino-6-fosfat i alte glucozamine, care
induc creterea sintezei de matrice extracelular i au efect pro-inflamator (sintez de TGF-
beta, PAI etc).
Activarea sistemului protein-kinazei C (PKC), care determin, la rndul su, o
cascad de reacii intracelulare, dintre care cele mai importante sunt: creterea sintezei de
componente ale matricei extracelulare, n special colagen IV, stimularea creterii i
diferenierii celulare mezangiale, inhibarea ATP-azei Na-K, stimularea sintezei de TGF-beta
i VEGF.

4. Factori hormonali
Sistemul renin-angiotensin-aldosteron (SRA). Componentele SRA (renina,
angiotensina II) la pacienii diabetici sunt, de regul, sczute sau normale n plasm, dar
crescute intrarenal. Hiperglicemia de lung durat stimuleaz producia de angiotensin II
(AT II) de ctre celulele mezangiale. AT II contribuie la progresia leziunilor renale, att prin
efectele sale vasoconstrictoare, ct i prin efecte proinflamatorii i mitogene: stimuleaz
proliferarea celulelor musculare netede vasculare, a celulelor mezangiale i a limfocitelor T i
producia unor factori de cretere (TGF-beta, FGF). Inhibitorii SRA (IECA i ARA2) au un
efect nefroprotector n ND.
Endotelina (ET) este cel mai puternic vasoconstrictor natural cunoscut. Este sintetizat, n principal, de
celulele endoteliale. Induce vasoconstricie att pe arteriola aferent, ct i pe cea eferent, n mod egal; ca
urmare, scade FPG, fr a modifica presiunea intraglomerular. Unele studii pe animale au artat c endotelina
contribuie la progresia bolii renale, prin efectul su mitogenic.
Prostaglandinele (PG) sunt substane vasoactive, sintetizate din acidul arahidonic, sub aciunea COX.
PG au efecte vasodilatatoare (prostaciclina) sau vasoconstrictoare (Tx). Tromboxanul ar putea fi implicat n
patogeneza ND, prin efectele sale pro-trombotice i mitogene. Prostaciclina moduleaz aciunile
vasoconstrictoare i antinatriuretice ale AT II i intervine ca mediator al inflamaiei.
Oxidul nitric (NO) este un radical liber cu aciune vasodilatatoare intens, sintetizat din L-arginin, sub
aciunea NO-sintetazei, n principal de ctre celulele endoteliale. A fost evideniat o expresie crescut a NOS la
5
nivelul arteriolei aferente n stadiul de hiperperfuzie al ND, ceea ce ar putea explica modificrile funcionale
renale din acest stadiu al ND.
Factorul de cretere i transformare beta (TGF-beta) este sintetizat n special la nivelul glomerulului
renal, care este i inta principal a acestei citokine. Sinteza TGF-beta este stimulat de PKC, AGE, stressul
oxidativ, stressul hemodinamic, AT II etc. TGF-beta interacioneaz cu dou tipuri de receptori celulari
specifici; semnalul este apoi modulat intracelular de mesagerii secunzi NF-B i MAPK. TGF-beta reprezint
principalul efector n producerea leziunilor caracteristice ND. El induce hipertrofie glomerular, acumularea de
matrice extracelular i glomeruloscleroz. Acumularea matricei se face att prin creterea sintezei
componentelor sale (colagen IV, heparan-sulfat, laminin, fibronectin etc), ct i prin scderea degradrii
matricei, ca urmare a inhibrii sintezei colagenazelor i a metaloproteinazelor.
Sistemul hormon de cretere (GH) factori de cretere insulin-like (IGFs). Secreia hipofizar de GH
este crescut la diabetici, ca urmare a rezistenei hepatice crescute la aciunea GH. Efectele GH sunt mediate la
nivel renal de ctre IGF-1, care favorizeaz hipertrofia i hiperfiltrarea glomerular. Exist i o sintez local,
renal, crescut a IGF.
Factorul de cretere vasculo-endotelial (VEGF) este produs de celulele endoteliale n condiii de
hipoxie i/sau sub aciunea AT II. VEGF este mult crescut n parenchimul renal la pacienii cu ND, dar rolul su
n patogeneza ND nu este nc cunoscut.
Factorul de cretere derivat din plachete (PDGF) este o citokin cu aciune proliferativ i pro-
fibrotic. Nivelul su este crescut la pacienii cu ND. Blocarea experimental a efectelor sale cu un antagonist
specific a redus semnificativ proliferarea mezangial i hipertrofia renal.

IV. Anatomie patologic
Macroscopic, rinichii sunt mrii de volum la debutul bolii, dar pe msur ce aceasta
avanseaz, suprafaa corticalei devine granuloas i indexul cortical diminu.
Microscopic, glomeruloscleroza diabetic (GSD) are acelai aspect morfologic n
ambele tipuri de diabet. Ea se caracterizeaz prin prezena a 3 tipuri de leziuni glomerulare,
asociate cu remanieri tubulo-interstiiale, arteriale i arteriolare.

Glomeruloscleroza diabetic
1. Glomeruloscleroza difuz se ntlnete n toate cazurile de ND. Se definete prin
expansiunea global i difuz a matricei mezangiale.
2. Glomeruloscleroza nodular, descris n 1936 de Kimmelstiel i Wilson, este mai
rar ntlnit (20%) i pare s fie o form mai avansat de ND, care succede formei difuze. Se
traduce prin acumularea nodular n mezangiu a unui material eozinofil, acelular, PAS-
pozitiv, colorat n verde cu coloraia tricromic Masson. Originea acestor noduli este n aa-
numitele focare de mezangioliz.
6
3. Leziunile exsudative (fibrin cap i capsular drop). Leziunile de tip fibrin cap
(capac de fibrin) se caracterizeaz prin acumularea unui material eozinofil, PAS-pozitiv
ntre MBG i endoteliul anselor capilare. Creterea n dimensiuni a acestor depozite poate
duce la ocluzia lumenelor capilare. Leziunile de tip capsular drop (pictura capsular) se
prezint sub forma unor mase rotunde sau ovale, omogene, de dimensiuni variabile,
eozinofile, cu proprieti tinctoriale asemntoare hialinului, care se acumuleaz ntre MB
capsular i epiteliul capsular.

Leziunile arteriale i arteriolare
Sunt cvasi-constante i precoce n ND. Arterele arcuate i interlobare, precum i
arteriolele intralobulare, aferente i eferente, prezint modificri de arterioscleroz i,
respectiv, de arterioloscleroz. Microscopic, se caracterizeaz prin depozite hialine sub-
endoteliale PAS-pozitive. Arterioscleroza determin secundar leziuni glomerulare ischemice
(cu MBG plisate).

Leziunile tubulo-interstiiale
Afectarea tubulo-interstiial devine mai frecvent i mai important cnd leziunile de
GSD se agraveaz. n vecintatea glomerulilor lezai, tubii sunt atrofiai, cu lumen redus,
mrginit de celule cubice sau aplatizate. n celulele epiteliale ale tubului proximal se gsesc
vacuole cu coninut lipidic, n caz de sindrom nefrotic, sau se poate acumula glicogen
(leziunile Armanni-Ebstein sau nefroza glicogenic). n interstiiu se acumuleaz limfocite T,
monocite, macrofage i fibroblaste. Tardiv, se constituie fibroza tubulo-interstiial.

Alte glomerulopatii
n ordinea descrescnd a frecvenei, se ntlnesc: GN membranoas, GN proliferative
extracapilare, GN cu leziuni minime, GN cu depozite mezangiale de IgA, glomeruloscleroza
focal i segmentar, amiloidoza, GN membrano-proliferativ.
Glomerulopatiile non-diabetice sunt ntlnite mai frecvent la pacienii cu DZ tip 2: la
aproximativ 1/3 dintre pacienii cu DZ 2 care prezint semnele unei afeciuni renale,
substratul acesteia este o nefropatie non-diabetic. Dimpotriv, la pacienii cu DZ 1 mai vechi
de 10 ani, prezena unei proteinurii semnific ND n peste 95% din cazuri (i n aproape
100%, dac exist i retinopatie asociat).

Necroza papilar
7
DZ este la originea a cca. 50% din cazurile de necroz papilar. Aceast inciden
crescut se datoreaz ischemiei secundare arteriosclerozei i infeciilor. Se ntlnete mai
frecvent la femei (75%). Este de obicei bilateral (80%) i afecteaz mai multe papile sau
chiar totalitatea acestora. Papila parial sau total necrozat se poate elimina pe cile excretorii.
Macroscopic are aspectul unui esut cenuiu-glbui, separat de parenchimul nvecinat printr-
un lizereu roiatic. Examenul histologic arat un focar de necroz ischemic, circumscris de
un lizereu inflamator.

Pielonefrita
Pielonefrita acut survine de 4 ori mai frecvent la diabetici dect la non-diabetici.
Unele studii necroptice semnaleaz o frecven mai mare a pielonefritei cronice la pacienii
decedai cu diabet.

Indicaiile biopsiei renale la pacienii diabetici
PBR este indicat la pacienii diabetici cu proteinurie, doar n anumite situaii:
- DZ 1 cu evoluie < 10 ani;
- sediment urinar nefritic: eritrocite dismorfe, acantocite, cilindri eritrocitari;
- cretere rapid a nivelului proteinuriei (n interval de sptmni);
- proteinurie > 5 g/ 24 ore;
- pacieni cu DZ 2 i cu albuminurie, fr retinopatie diabetic (n absena
retinopatiei, la subiecii cu DZ 2, n 50% din cazuri nefropatia este non-diabetic);
- insuficien renal, fr proteinurie;
- insuficien renal rapid progresiv;
- pacieni diabetici la care apar semne clinice sau biologice ce sugereaz un alt tip
de afectare renal (de ex. hematurie) sau o maladie sistemic, precum LES.

V. Stadializare
ND evolueaz n 5 stadii (Mogensen):
Stadiul 1 apare la 0-2 ani de la debutul diabetului i se manifest printr-o hipertrofie
renal i o hiperfiltrare glomerular (RFG este cu 20-50% mai mare dect la subiecii non-
diabetici de aceeai vrst). Glomerulii sunt hipertrofiai, dar grosimea MBG nu este
modificat.
Stadiul 2 se instaleaz ntre 2-15 ani de evoluie a DZ. Poate persista ani de zile sau
toat viaa. Boala este nc subclinic. RFG este normal sau crescut. Excreia urinar de
8
albumin (EUA) este normal. Anatomo-patologic, se constat ngroarea MBG i
expansiunea matricei mezangiale.
Stadiul 3 apare n majoritatea cazurilor dup 10-15 ani. Se caracterizeaz prin apariia
microalbuminuriei (30-300 mg/24 ore). Expansiunea celulelor i a matricei mezangiale este
marcat i comprim capilarele glomerulare. RFG este normal sau uor sczut. La diabeticii
tip 1 apare frecvent HTA.
Stadiul 4 apare dup 15-20 ani de diabet. Modificrile renale sunt ireversibile. Se
caracterizeaz prin albuminurie > 300 mg/24 ore (macroalbuminurie) sau proteinurie total >
500 mg/24 ore. Un sindrom nefrotic se constat n aprox. 6%. Leziunile glomerulare
caracteristice sunt de tip glomeruloscleroz nodular sau difuz. RFG se reduce progresiv. Se
asociaz HTA, retinopatie, neuropatie, ateroscleroz.
Stadiul 5 este stadiul de IRCT. Se recomand iniierea dializei la un C
cr
<15 ml/min.

VI. Microalbuminuria
Microalbuminuria (MA) se definete ca prezena unei excreii urinare de albumin
(EUA), n absena unei proteinurii manifeste, detectabile prin tehnicile de laborator uzuale.
MA poate fi definit n funcie de EUA cotidian (30-300 mg/24 ore) sau nocturn (20-200
g/minut). Pentru afirmarea MA sunt necesare cel puin 2 determinri pozitive, ntr-un
interval de 3-6 luni, i excluderea altor cauze posibile de anomalii urinare: infecii urinare,
menstruaie, efort fizic intens, sarcin, boli acute febrile, HTA sever, decompensri cardiace
sau diabetice. Dozarea se face prin diferite tehnici: RIA, ELISA, imunodifuzie radial,
imunonefelometrie sau imunoturbidimetrie. Exist i bandelete reactive, actualmente n curs
de evaluare; acestea au o sensibilitate (95%) i specificitate (93%) acceptabile. Deoarece
colectarea urinii pe 24 h este uneori dificil n practic, s-a propus determinarea n paralel a
albuminuriei i a creatininuriei dintr-un eantion de urin, un raport albumin/ creatinin
urinar de 30-300 mg/g fiind considerat definitoriu pentru microalbuminurie. n sfrit, MA
se poate exprima drept concentraia albuminei n urina de diminea sau ntr-un eantion
aleatoriu (30-300 mg/l). n practic, determinarea MA n urina de diminea constituie un test
ideal de depistare.
Screeningul pentru MA trebuie s fie sistematic i constituie un element fundamental
de monitorizare a evoluiei tuturor pacienilor diabetici. Acest screening trebuie realizat de
ctre medicul generalist sau diabetolog i nu trebuie s fie apanajul nefrologului, care, de
obicei, nu intervine dect n stadiul de ND manifest.
9
n DZ 1, MA survine rar n primii 5 ani de la debutul diabetului i nainte de
pubertate. De aceea, n DZ 1, cercetarea MA trebuie fcut anual, ncepnd de la pubertate
i dup 5 ani de evoluie a diabetului.
n DZ 2, din cauza dificultii precizrii momentului exact al debutului diabetului,
screening-ul pentru MA trebuie fcut anual, ncepnd de la data diagnosticului (dac nu
exist deja macroalbuminurie, la examenul sumar de urin).
MA reprezint un indicator precoce al nefropatiei diabetice. Prezena ei se asociaz,
n special n DZ 1, cu un risc crescut de evoluie ctre stadiul de proteinurie manifest.
Depistarea MA, urmat de o terapie adecvat, poate preveni progresia leziunilor de ND, ntr-o
proporie semnificativ de cazuri.
n al doilea rnd, MA este considerat un marker al unei disfuncii vasculare
generalizate, deoarece s-a demonstrat c MA este un factor de risc independent de
morbiditate i mortalitate cardiovascular: prezena ei crete de 3 ori riscul de AVC i de 2
ori riscul de mortalitate cardiovascular. De aceea, depistarea MA la un pacient diabetic
indic necesitatea efecturii de investigaii atente n sfera cardiovascular i a interveniei
agresive asupra tuturor factorilor de risc (glicemie, LDL-colesterol, HTA, fumat etc).

VII. Prevenirea apariiei i progresiei ND
Ghidurile Asociaiei Diabetologilor Americani (ADA) din 2003 recomand
urmtoarele msuri de prevenie primar i secundar a ND:
1) Controlul glicemic strict: HbA
1c
-int < 7%, cu condiia s nu survin
hipoglicemii.
2) Oprirea fumatului. Oprirea fumatului, singur, poate scdea riscul de progresie al
ND cu 30%, ceea ce nseamn c aceast msur este mai eficient dect orice intervenie
farmacologic.
3) Controlul HTA, cu atingerea i meninerea celui mai sczut nivel posibil al TA,
printr-un tratament care s includ un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA) sau un antagonist al receptorului angiotensinei 2 (ARA 2). TA-int este < 130/80 mm
Hg sau < 125/75 mm Hg, dac exist proteinurie > 1 g/zi. Toate studiile n DZ 1 i n DZ 2
arat c riscul de apariie i de progresie a ND este cu att mai mic cu ct TA este mai redus.
4) Scdere ponderal (la obezi), activitate fizic regulat, moderat, aerobic.
5) Diet moderat hiposodat (< 6 g/zi) i hipoproteic (0,8 1 g/kg/zi). Cnd se
indic o diet hipoproteic, este indispensabil s se asigure un aport caloric adecvat (30-35
kcal/kg/zi).
10
6) Evitarea medicamentelor nefrotoxice (substane de contrast, AINS, antibiotice).

Studii intervenionale n diabetul zaharat i nefropatia diabetic
A. Studii de prevenie primar (prevenirea apariiei ND)
n DZ 1:
The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Acest studiu a examinat efectele
controlului glicemic strict (HbA
1c
~ 7,5%) asupra dezvoltrii pe termen lung (6,5 ani) a complicaiilor DZ 1.
Riscul apariiei MA a fost redus cu 39% i a proteinuriei cu 54%, fa de indivizii cu un control glicemic mai
puin bun (HbA
1c
~9%).
n DZ 2:
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Este unul dintre cele mai mari studii
efectuate n DZ 2. Controlul glicemic strict (cu o HbA
1c
~ 7%), a permis reducerea riscului de retinopatie i de
nefropatie cu 25%. Controlul agresiv al TA a dus la scderea drastic a riscului de AVC, insuficien cardiac,
orbire i insuficien renal.
Heart Outcome Prevention Evaluation (HOPE) MicroHOPE substudy. Acest substudiu a
luat n considerare 3577 dintre pacienii studiului HOPE: pe cei cu DZ, antecedente cardiovasculare, dar fr
nefropatie. Acetia au primit ramipril ori placebo. Ramiprilul a prevenit evenimentele cardiovasculare i, de
asemenea, a redus riscul dezvoltrii ND cu 25%, dovedind astfel capaciti cardio- i renoprotectoare.
Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes Study (ABCD). Efectul controlului intensiv al
TA (comparativ cu controlul moderat) asupra incidenei i progresiei complicaiilor DZ 2 a fost evaluat la 470
pacieni cu DZ i HTA, tratai cu enalapril sau cu nisoldipin. Controlul intensiv al TA, cu oricare dintre cele
dou medicamente, a prevenit apariia ND incipiente i manifeste.

B. Studii de prevenie secundar (prevenirea evoluiei ND):
n DZ 1
The Collaborative Study Group. La pacienii cu DZ 1 i ND, tratamentul cu captopril (n
1
=207)
s-a asociat cu o reducere cu 50% a riscului de IRCT i de mortalitate, comparativ cu alte medicaii
antihipertensive (n
2
= 202), pentru o reducere similar a TA.
EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin Dependent Diabetes (EUCLID). Un
numr de 530 pacieni cu DZ 1, cu normo- sau cu microalbuminurie, au fost tratai cu lisinopril sau cu placebo.
Lisinoprilul a ncetinit progresia ND att la pacienii cu normo-, ct mai ales la cei cu microalbuminurie.
ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group. A fost o meta-analiz a tuturor
studiilor de bun calitate referitoare la efectul IECA la indivizii cu DZ 1 i MA. Aceasta a dus la concluzia c
tratamentul cu IECA reduce semnificativ riscul de progresie ctre stadiul de proteinurie i crete ansa de
reversibilitate la normoalbuminurie.
n DZ 2:
Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study (IRMA). Acest
studiu a cuprins 590 pacieni cu DZ 2, HTA i MA, la care s-a urmrit efectul nefroprotector al irbesartanului.
Tratamentul cu acest ARB a redus rata de progresie ctre macroalbuminurie (ND manifest).
11
Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT). A comparat efectul irbesartanului cu
amlodipina i cu placebo la 1715 pacieni cu DZ 2, HTA i ND manifest. Dei controlul TA a fost similar la
toate cele 3 grupe de pacieni, la grupul cu irbesartan riscul de progresie a nefropatiei, de IRCT i mortalitatea au
fost cu 20% mai mici dect la grupul placebo i cu 23% mai mici dect la grupul cu amlodipin.
Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan Study
(RENAAL). Studiul a cuprins 1513 pacieni, tratai fie cu losartan, fie cu placebo, pe lng alte tratamente
antihipertensive convenionale. Losartanul a sczut riscul de dublare a creatininemiei cu 25% i riscul de IRCT
cu 28%, dar nu a influenat rata mortalitii.
MicroAlbuminuria Reduction with Valsartan Study (MARVAL). Au fost inclui n acest
studiu 352 pacieni cu DZ 2 i MA, normo- sau hipertensivi, la care au fost comparate efectele valsartanului i
ale amlodipinei. n 6 luni, valsartanul a redus rata EUA mai mult dect amlodipina, acest efect fiind independent
de cel de scdere a TA.
The Steno 2 Study. Indivizi cu DZ 2 i MA au primit fie un tratament intensiv multifactorial
(control strict al TA, glicemiei i lipidemiei i educaie igieno-dietetic), fie o terapie obinuit. Dup 7-8 ani,
la grupul tratat intensiv, riscul complicaiilor cardiovasculare a fost cu 53% mai mic, iar cel al apariiei
proteinuriei cu 60% mai mic, comparativ cu grupul tratat standard.

VIII. Insuficiena renal cronic
Din momentul n care survine IRC avansat (C
cr
<30 ml/min), pacientul diabetic
trebuie adresat specialistului nefrolog (dac acest lucru nu s-a fcut anterior).

Prevederea transplantului
Un transplant renal reprezint o soluie net superioar dializei pentru un pacient
diabetic, deoarece morbi-mortalitatea este mult mai redus n primul caz.
Este justificat s se propun transplantul renal pacienilor diabetici:
- care au o speran de via estimat la cel puin 5 ani;
- care doresc acest lucru, dup o informare detaliat;
- care nu au contraindicaii formale pentru tratamentul imunosupresor;
- care au un risc operator redus; n particular, ei trebuie s beneficieze, nainte de
transplant, de o coronarografie i, dac este necesar, de un pontaj coronarian (mai degrab
dect APTL).
La pacienii cu DZ 1, ideal este transplantul simultan rinichi + pancreas, mai ales
dac vrsta este < 50 ani i dac nu exist complicaii generale sau cardiovasculare severe.
Beneficiul esenial al transplantului combinat este dispariia problemelor legate de
tratamentul i de supravegherea diabetului.
12
n DZ 2, transplantul renal izolat trebuie avut n vedere pentru orice pacient care nu
are contraindicaii. Beneficiul grefei renale este mai mare la pacienii fr afectare
cardiovascular. Din pcate, din cauza penuriei de donatori, marea majoritate a pacienilor cu
DZ 2 nu primesc RTX, fiind tratai prin dializ.

Pregtirea dializei
Din momentul n care C
cr
scade 30 ml/min, pacientul trebuie informat asupra
diferitelor modaliti de supleere renal. Echipa medical, mpreun cu pacientul, va alege
modalitatea de tratament care este cea mai adecvat cazului: dializ peritoneal (DP) sau
hemodializ (HD). Decizia final va ine cont de indicaiile i de contraindicaiile relative sau
absolute ale fiecrei metode i de aspiraiile pacientului. n materie de supravieuire a
pacienilor, HD i DP dau rezultate egale. Trebuie artat pacientului c cele dou metode de
dializ i transplantul renal nu sunt exclusive, ci complementare, i c ele se vor putea
succede n caz de necesitate i n absena contraindicaiilor.
Este recomandabil s se iniieze dializa atunci cnd RFG este ntre 10-15 ml/min, la
un pacient pregtit, avnd o fistul AV funcional (pentru HD) sau un cateter peritoneal
(pentru DP) i vaccinat contra VHB. Uneori, dializa trebuie iniiat chiar mai devreme, n
cazul n care exist, de exemplu, hipervolemie i HTA dificil de controlat, anorexie i
malnutriie, ori greuri i vrsturi secundare gastroparezei sau/i uremiei.

Controlul echilibrului glicemic
Controlul glicemic adecvat este important la pacientul diabetic cu IRCT, deoarece
hiperglicemia provoac:
- sete, aport hidric excesiv i hipervolemie;
- ieirea K
+
(i a apei) din celul n spaiul extracelular, cu risc de hiperkaliemie;
- susceptibilitate crescut la infecii;
- creterea riscului de mortalitate, n special cardiovascular.
Paralel cu progresia IRC, se agraveaz anorexia i se reduce clearance-ul renal i
hepatic al insulinei, ceea ce, n ciuda insulino-rezistenei asociate uremiei, face ca necesarul
de insulin s scad. Din cauza riscului de hipoglicemie, se prefer insulinele rapide i
intermediare; este bine s se evite insulinele lente. Se recomand monitorizarea atent a
glicemiei. Terapia de supleere amelioreaz insulinorezistena, ceea ce poate determina
reducerea suplimentar a necesarului de insulin.
13
La pacienii cu DZ 2, exist o tendin crescnd de a se realiza controlul glicemic
prin insulinoterapie n prize zilnice multiple, n special n cursul afeciunilor intercurente
(infecii, chirurgie), precum i n scopul combaterii catabolismului i a malnutriiei. Pe termen
lung, se va defini un obiectiv glicemic (n termeni de HbA
1c
), n funcie de prognosticul vital,
de evolutivitatea complicaiilor diabetului i de tolerana metabolic a dializei. Pacientul
trebuie s fie ct mai autonom posibil n gestionarea echilibrului su glicemic.
Biguanidele sunt contraindicate ncepnd de la o creatininemie de 1,3 mg/dl, din
cauza riscului de acidoz lactic. De asemenea, biguanidele trebuie ntrerupte nainte de orice
intervenie chirurgical sau nainte de administrarea de substane de contrast.
Sulfamidele cu eliminare lent nu sunt recomandabile; cele mai preferabile sunt
glipizida, gliquidona i glimepirida. Celelalte sulfoniluree (sau derivaii lor) se acumuleaz la
pacienii cu IRC i pot cauza episoade de hipoglicemie prelungit. Tratamentul cu sulfamide
impune supravegherea glicemiei la distan de mese.
Inhibitorii de alfa-glucozidaz (acarboza, miglizolul) au efecte adverse gastro-intestinale frecvente, dar
se pot administra n continuare, n doze reduse i sub supravegherea transaminazelor. Sunt mai degrab utili la
pacienii cu scderea toleranei la glucoz, la care pot preveni apariia diabetului, dect la pacienii cu DZ 2
patent, la care efectul asupra HbA
1c
este limitat.
Meglitinidele (glinidele), ca repaglinida, cresc secreia de insulin post-prandial, reducnd vrfurile
hiperglicemice post-prandiale. Dozele de repaglinid trebuie reduse n IRC.
Sensibilizatorii insulinici tiazolidindionele stimuleaz receptorul PPAR- i par s fie, teoretic,
extrem de promitori. Deocamdat, utilizarea lor este acceptat numai n combinaie cu ali ageni
hipoglicemiani. Unele glitazone au toxicitate hepatic, pot agrava edemele i insuficiena cardiac. Nu se
acumuleaz n IRC, dar eficacitatea i sigurana lor pe termen lung la pacienii cu IRC nu se cunosc.
n cursul edinelor de HD, glicemia trebuie supravegheat riguros, chiar din or n or, la nevoie, din
cauza riscului de hipoglicemie. Nu se administreaz suplimente de insulin dect pentru glicemii foarte mari (>
3 g/l). Utilizarea de soluii de dializ bogate n glucoz (1 1,2 g/l) reduce riscul de hipoglicemie.
n DP (n care variaiile glicemice sunt mai mici), insulina se poate administra i intraperitoneal, cu
soluia de DP, de preferin cu 30-45 min nainte de mese; doza de insulin cotidian se va mpri n doze egale
n primele 3 pungi i o doz mai mic noaptea. Se adaug insulin intermediar sau lent pe cale s.c. cnd
necesarul depete 100 UI / schimb i cnd glicemiile sunt variabile.

Controlul HTA
Nivelul TA-int trebuie s fie, probabil, < 135/85 mm Hg (studiile HOT i MDRD)
sau chiar < 125/75 mm Hg (JNC VI). Aceste recomandri sunt dificil de aplicat n practic.
Un astfel de obiectiv necesit, a priori, o politerapie, incluznd obligatoriu un diuretic (cel
14
puin ca al doilea medicament). HTA sistolic izolat (expresie a rigidizrii arteriale) trebuie
tratat la fel, dac nu chiar mai energic.
Se recomand urmtoarea strategie antihipertensiv:
- n prima etap, un diuretic de ans, un IECA sau un beta-blocant selectiv (diuretic, n caz de
hiperhidratare sau insuficien cardiac; IECA, n caz de proteinurie abundent sau insuficien cardiac; beta-
blocant, n caz de boal coronarian).
- n a doua etap, se adaug un diuretic de ans, dac acesta nu a fost deja prescris iniial; dac s-a
nceput cu diuretic, se adaug IECA sau beta-blocant, dup aceleai principii.
- n a treia etap se adaug al treilea medicament, ce nu a fost deja prescris anterior.
- n a patra etap, se adaug unul din urmtoarele: blocant calcic, antihipertensiv cu aciune central
sau alfa-1-blocant periferic.
Majoritatea pacienilor necesit 3-4 clase de antihipertensive pentru obinerea unui
control tensional satisfctor. Folosirea, de cte ori este posibil, de medicamente cu aciune
lung i utilizabile n priz unic faciliteaz compliana.

Prevenirea i tratarea complicaiilor cardiovasculare
Morbiditatea i mortalitatea cardiovascular sunt de 3-4 ori mai mari la diabetici dect la non-diabetici.
Nefropatia diabetic se asociaz cu creterea considerabil a riscului cardiovascular la subiecii diabetici. IRC
majoreaz enorm acest risc, astfel nct numeroi pacieni, n special cu DZ 2, decedeaz nainte de a ajunge n
stadiul de dializ. Printre cei ce supravieuiesc, muli sufer un accident coronarian ori cerebro-vascular, care le
compromite, adesea definitiv, ansele de transplant i le reduce dramatic sperana de via. Mortalitatea post-
infarct miocardic este mai mare la diabetici dect la non-diabetici. Pacienii diabetici sufer mai frecvent stopuri
cardiace n timpul dializei i mori subite inter-dialitice. Impactul bolii coronariene este amplificat, fr ndoial,
de coexistena frecvent a insuficienei cardiace, a HVS, a alterrii inervaiei simpatice miocardice i a afectrii
microvasculare coronariene.
Prevenirea complicaiilor cardiovasculare poate fi ameliorat prin: mbuntirea
calitii controlului glicemic, tratamentul anemiei cu eritropoietin, controlul dislipidemiei,
tratamentul cu IECA i cu beta-blocante.
Controlul dislipidemiei. La pacienii cu DZ 2, LDL-colesterolul trebuie s fie < 100 mg/dl, indiferent
de prezena sau absena cardiopatiei ischemice. Spre deosebire de DZ 1, n DZ 2 controlul glicemic nu duce la
normalizarea profilului lipidic, probabil din cauz c dislipidemia reprezint un element legat de sindromul
metabolic (de insulinorezisten). Tratamentul cu statine devine astfel unul din mijloacele uzuale de profilaxie
primar i secundar a bolii coronariene. Efectul favorabil al statinelor pare legat, cel puin n parte, de
ameliorarea disfunciei endoteliale. Beneficiul statinelor la pacienii cu IRCT (inclusiv diabetici) este nc n
curs de evaluare, ndoielile fiind legate de profilul lipidic particular (predominana hipertrigliceridemiei) i de
asocierea unor factori de risc aterogen neconvenionali la aceast populaie. Hipertrigliceridemia ar fi, a priori, o
bun indicaie pentru terapia cu fibrai. La diabetici, s-a dovedit c gemfibrozilul reduce incidena evenimentelor
cardiovasculare cu 20%, iar fenofibratul diminu progresia leziunilor coronariene. Totui, fibraii sunt mai puin
15
agreai la pacienii cu IRC, din cauza riscului crescut de rabdomioliz, mai ales pentru agenii cu excreie parial
renal. Nu se recomand asocierea de statine cu fibrai.
Pe lng riscul cardiovascular recunoscut, dislipidemia pare s contribuie i la progresia ND
(informaiile n acest sens sunt nc limitate). O metaanaliz a 13 studii (cuprinznd 362 pacieni, din care 253
diabetici) a artat c statinele scad proteinuria i prezerv RFG la pacienii cu IRC, efecte care sunt parial
independente de efectul hipocolesterolemiant.


Particularitile dializei la pacientul diabetic

Hemodializa
Abordul vascular trebuie realizat cu 3 6 luni nainte de data probabil a iniierii dializei, sau la un C
cr

~ 20-25 ml/min. Este recomandabil un studiu prealabil al vaselor membrelor superioare prin echo-doppler.
Ateroscleroza pericliteaz fluxul la nivelul fistulei AV, dar predispune i la fenomen de furt, cu ischemie i
gangrene digitale.
Hipotensiunea n cursul edinei de dializ este favorizat de neuropatia autonom i de o ultrafiltrare
agresiv. Ea poate mpiedica adesea atingerea greutii uscate i predispune, de asemenea, la ischemie
miocardic, aritmii, agravarea retinopatiei, ischemie mezenteric.
Hipoglicemia n cursul edinei de dializ poate fi prevenit prin utilizarea unui dializat cu glucoz 1-2
g/l.
Retinopatia: riscul anticoagulrii este redus dac se folosesc heparine fracionate.
Ischemia arterial periferic: variaiile importante ale volemiei i urmrirea prea riguroas a atingerii
greutii uscate pot agrava arteriopatia periferic. Incidena amputaiilor la diabeticii dializai este de cca. 20%.
Malnutriia: un control glicemic prost favorizeaz neoglucogeneza i catabolismul muscular.
Gastropareza i diareea motorie pot agrava malnutriia, ca i dializa insuficient.
Supravieuirea n HD a pacienilor cu DZ 2 s-a ameliorat mult n ultimii ani (n Germania,
supravieuirea la 5 ani a crescut de la 10% n 1997, la 30% n 2002).

Dializa peritoneal
Proporia de pacieni diabetici cu IRCT tratai prin DP este foarte variabil de la o ar la alta, ceea ce
arat c selecia modalitii de TSR depinde nu numai de consideraii medicale, ci i de ordin logistic i
financiar. Exist a priori cteva bune motive pentru a alege DPCA ca TSR iniial la pacienii diabetici:
- la diabeticii uremici, vasele antebraului sunt adesea sclerozate, astfel nct crearea FAV nu este
posibil, iar cateterele venoase nu sunt satisfctoare pe termen lung, din cauza fluxului sangvin redus i a
riscului de infecie;
- DP ofer posibilitatea unei UF lente i susinute, fr fluctuaii rapide ale volemiei i
electrolitemiei, fiind avantajoas pentru controlul TA i prevenirea insuficienei cardiace.
Problemele puse de abordul peritoneal i riscul de peritonit nu sunt mai frecvente la diabetici dect la
non-diabetici.
16
n urm cu civa ani s-a sugerat c la pacienii cu DP s-ar putea obine un mai bun control glicemic,
prin adugarea insulinei n pungile de dializ: insulina difuzeaz rapid prin membrana peritoneal i ajunge
direct la ficat pe cale fiziologic, portal; de aici ar rezulta o stabilitate a necesitilor de insulin i o reducere
a dozelor fa de calea subcutanat. Din pcate, aceast metod se lovete de multe probleme practice: dozele
efective sunt incerte, din cauz c insulina se fixeaz pe suprafaa pungilor i a tubulaturii de DP i c, n plus,
ea poate fi degradat de insulinaze din peritoneu. Mai mult, absorbia insulinei din cavitatea peritoneal este
foarte variabil de la un individ la altul. n sfrit, nu exist dovezi clare c aceast metod permite un control
mai bun al glicemiei ori al dislipidemiei. n consecin, majoritatea nefrologilor nu o mai folosesc.
Folosirea soluiilor de DP cu polimeri de glucoz izoosmolare permite obinerea unei ultrafiltrri
satisfctoare i evitarea folosirii soluiilor de glucoz hiperosmolare, surs de hiperglicemie i hiperlipidemie.
Malnutriia este frecvent la diabeticii cu DP, din cauza gastroparezei, a pierderilor de proteine n
dializat i a absorbiei peritoneale a glucozei, surs de anorexie.

Transplantul renal
Aproximativ 1/3 dintre pacienii care primesc anual o gref renal n SUA sunt diabetici.
Transplantul renal este tratamentul de elecie al IRCT la pacientul diabetic, combinat eventual cu
transplantul pancreatic n cazul DZ 1. Este unanim recunoscut c transplantul renal confer pacientului diabetic
uremic prognosticul cel mai bun. Dei supravieuirea pacienilor cu transplant renal diabetici este inferioar fa
de a celor non-diabetici, creterea speranei de via oferite de transplantul renal fa de dializ este mult mai
mare pentru diabetici dect pentru non-diabetici, din cauz c supravieuirea n dializ a diabeticilor este cu mult
mai redus. Transplantul renal confer o supravieuire a pacienilor diabetici semnificativ superioar dializei:
80% la 5 ani i 75% la 10 ani, fa de 62% i, respectiv, 38%, esenialmente prin reducerea mortalitii
cardiovasculare. Sperana de via a pacienilor diabetici este n medie 8 ani n HD i 19 ani cu RTX.
Actualmente, majoritatea pacienilor diabetici care primesc o gref renal sunt DZ 1, dei la pacienii cu
DZ 2 atent selecionai care au primit transplant renal s-au constatat rate impresionante de supravieuire a grefei
i a pacientului.
Pre-transplant se impune de rutin o coronarografie, precum i un examen echo-doppler (i eventual
angiografic) al arterelor pelvine pentru a se evita conectarea unei grefe renale la o arter iliac stenotic, ceea
ce ar duce la creterea riscului de ischemie periferic i de amputaie.

Transplantul simultan rinichi + pancreas permite obinerea euglicemiei, fr a mai necesita
insulinoterapie. Previne recidiva ND pe rinichiul transplantat. ncetinete evoluia neuropatiei, dar nu pare s
influeneze leziunile deja instalate de retinopatie i de macroangiopatie. Pacienii cu transplant dublu, rinichi-
pancreas, au o supravieuire la 10 ani de 80%, superioar celor cu transplant renal izolat de la donator viu (70%)
sau, mai ales, cadaveric (50%). Din aceste motive, transplantul R+P este metoda de elecie la pacienii cu DZ 1,
care ndeplinesc criteriile de selecie.
Aceste criterii sunt: vrsta <55 ani, RFG <40 ml/min (n SUA) sau < 20 ml/min (n Europa), absena
fumatului actual, a obezitii morbide, a bolilor cardiovasculare etc. De remarcat tendina de transplantare ct
mai precoce, chiar preemptiv, dat fiind c prognosticul grefei este invers proporional cu timpul de ateptare n
HD.
17
Transplantul succesiv de rinchi, urmat de pancreas este o strategie alternativ n cazul pacienilor care
au un donator viu de rinichi: se transplanteaz rinichiul de la donatorul viu i ulterior, dup ce funcia renal se
va fi stabilizat, se transplanteaz pancreasul de la un donator cadaveric.
Ca procedur de transplant, actualmente se prefer drenajul enteric al pancreasului. Drenajul vezical a
fost progresiv abandonat, din cauza iritaiei mucoasei, a dezvoltrii stricturilor, a pierderilor de bicarbonat cu
acidoz metabolic, a infeciilor urinare recurente i a pancreatitei de reflux.
Dup transplant se normalizeaz progresiv: tolerana la glucoz (dac grefa pancreatic nu este lezat
ischemic sau imunologic), activitatea lipoprotein-lipazei i profilul lipidic, turnoverul proteic dependent de
insulin.
Rejetul afecteaz de obicei simultan rinichiul i pancreasul, rejetul acut izolat al pancreasului fiind rar.
De aceea, de regul, se monitorizeaz doar grefa renal, iar funcia renal este folosit i ca un marker-surogat al
rejetului pancreatic. Dac este necesar, grefa pancreatic poate fi urmrit prin echografie duplex. Biopsia de
gref pancreatic este folositoare pentru a se deosebi pancreatita grefei de leziunile imune. Rejetul pancreasului
rspunde slab la corticoterapie. Tratamentul su trebuie s includ ntotdeauna Ac-anti celul T.
Protocolul standard de imunosupresie este, n prezent, n majoritatea centrelor din lume, bazat pe
tacrolimus i MMF, combinaie ce permite oprirea corticoterapiei dup primul an la aproape dintre pacieni.
Rata de rejet la 1 an la pacienii rmai pe tacrolimus + MMF este de 20%.

Transplantul de celule insulare. Pn n 2002 s-au efectuat n ntreaga lume 439 de astfel de
transplante (majoritatea n 8 centre). Supravieuirea pacienilor a fost de 79%. O proporie de 14% din pacieni
nu au mai necesitat insulinoterapie, dar o secreie decelabil de peptid C a fost evideniat la 45%. Secreia
intraportal de insulin, chiar minor, este important, deoarece poate normaliza producia hepatic de glucoz.
Noi direcii de cercetare actuale sunt: transplantul de celule stem insulare, transplantul de celule
insulare ncapsulate, xenotransplantul insular i terapia genic insulinic.

Bibliografie:
American Diabetes Association. Diabetic nephropathy. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl 1):S94-98.
Dupuy CA, Race J M. Linsuffisance rnale chez le diabtique. J anssen-Cilag, Issy-les-
Moulineaux, 2001
Hannedouche T. Nphropathie diabtique: gnralits www.nephrohus.org, 2000
Hannedouche T. Nphropathie diabtique: traitement antihypertenseur dans la ND avance.
www.nephrohus.org, 1999
International Diabetes Federation and International Society of Nephrology. Diabetes and kidney
disease: time to act. Roche Diagnostics, Gent, 2003
La prise en charge des diabtiques urmiques: rgles de bonnes pratiques cliniques. Rapport des
experts de lALFEDIAM et de la Socit de Nphrologie. Diab Metabol 1999; 25(suppl 5):1-72
J ustrabo E. La biopsie rnale dans le diabte sucr. En La biopsie rnale, Droz D & Lantz B, eds.
Editions Inserm, 1996
Locatelli F, Pozzoni P, Del Vecchio L. Renal replacement therapy in patients with diabetes and
end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2004; 15:S25S29
18
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Kidney disease of diabetes. NIH
Publication, 2001
Serafinceanu C. Boala renal diabetic. Ed. Moroan, Bucureti, 2002
Stein G, Funfstuck R, Schiel R. Diabetes mellitus and dialysis.
Minerva Urol Nefrol 2004; 56(3):289-303
Wolf G, Ritz E. Diabetic nephropathy in type 2 diabetes prevention and patient management. J Am
Soc Nephrol 2003;14(5):1396-405