Tratamentul cu inhibitorii SGLT2 în

insuficiența cardiacă
Inhibitorii cotransportatorului de sodiu-glucoză-2 (SGLT-2i) reprezintă o clasă nouă de
medicamente, utilizată cu succes în controlul diabetului zaharat de tip 2, în prevenția complicațiilor
survenite la nivelul vaselor mici ale diferitelor organe, și anume retinopatia, micro- și macroangiopatia
diabetică ce pot apărea, pe termen lung, la persoanele cu diabet zaharat necontrolat. Un beneficiu
adițional față de încetinirea progresiei bolii renale cronice dezvoltate în contextul diabetului este
prevenția exacerbărilor insuficienței cardiace și reducerea incidenței fibrilației atriale.
Introducere
Inhibitorii cotransportorului SGLT2 (SGLT-2i) sunt agenți antihiperglicemici care acționează
asupra proteinelor SGLT-2 exprimate în tubii contorți proximali. Aceste medicamente își exercită
efectul împiedicând reabsorbția glucozei filtrate din lumenul tubular.3
În ultimii ani, au fost propuse variate mecanisme ale SGLT2i, în diverse afecțiuni cardiovasculare.
Inhibitorii cotransportorului SGLT2 (SGLT-2i) și-au dovedit eficacitatea clinică în controlul glicemiei,
reducerea tensiunii arteriale, scăderea în greutate sau reglarea nivelului colesterolului, factori care joacă
un rol important în fiziopatologia insuficienței cardiace [1].
Insuficiența cardiacă (IC) cu FEVS (fracția de ejecție a ventriculului stâng) > 40% (HFpEF și
HFmrEF) are o prevalență crescută, fără a avea o terapie clară direcționată de ghiduri. Inhibitorii
SGLT2 sunt primele tratamente testate pentru insuficiența cardiacă cu FEVS > 40%, care nu sunt
modulatori neurohormonali. Acest lucru ar putea oferi acestei clase un avantaj față de agenții testați
anterior, atât pentru eficacitate, cât și pentru siguranță. În timp ce de agenții de tip vasodilatator
beneficiază în mod clar pacienții cu IC cu fracție de ejecție redusă, vasodilatația periferică poate oferi
mai puține beneficii și se poate asocia cu hipotensiune arterială la pacienții cu FEVS mai mare [2].
Dapagliflozina a primit aprobarea europeană pentru tratamentul pacienților adulți cu simptome
de insuficiență cardiacă cronică și fracție de ejecție redusă (IC-FER), cu sau fără diabet zaharat de tip 2.
Pentru medicamente de uz uman (CHMP), Comisia Europeană a aprobat noua indicație în urma
recomandării Comitetului Agenției Europene a Medicamentelor (EMA) și a avut la bază rezultatele
studiului clinic de referință DAPA-HF, publicat în The New England Journal of Medicine [3].
Canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina și ertugliflozina sunt aprobate de FDA pentru
gestionarea diabetului zaharat de tip 2 (DZT2) la pacienții adulți, pentru a îmbunătăți controlul
glicemiei, adjuvant la dietă și exerciții fizice. Toți cei patru agenți sunt inhibitori ai proteinei de
transport sodiu-glucoză 2 (SGLT2i), care acționează asupra proteinelor SGLT-2 exprimate în tubii
contorți proximali renali, pentru a reduce reabsorbția glucozei filtrate, a scădea pragul renal pentru
glucoză și a promova excreția urinară a acesteia [1].
SGLT2i reduc evenimentele de insuficiență cardiacă și prin acțiune directă asupra miocardului,
independentă de modificările funcției tubulare renale. În insuficiența cardiacă, transportul nutrienților
în cardiomiocite este crescut, dar utilizarea lor este afectată, ceea ce duce la o producție deficitară de
ATP (Adenozin trifosfat) și la acumularea citosolică a unor produși reziduali lipidici și glucidici.
Aceștia determină inhibarea căilor citoprotectoare de reglare în absența nutrienților, accentuând stresul
la nivel celular și subminând supraviețuirea celulară. Inhibitorii SGLT2 restabilesc homeostazia
celulară prin trei mecanisme complementare: 1.) s-ar putea lega direct la senzorii de reglare în cazul
fluctuației de nutrienți, pentru a-și promova acțiunile citoprotectoare; 2.) pot crește sinteza de ATP prin
promovarea sănătății mitocondriale (mediată de creșterea fluxului autofagic) și prin atenuarea
deficienței citosolice în fier feros; 3.) ar putea inhiba în mod direct transportorul de glucoză tip 1, prin
urmare diminuând acumularea citosolică de metaboliți toxici și promovând oxidarea lanțurilor de acizi
grași [4].
Este important să se facă distincția între efectele sistemice și cele miocardice, atunci când se
investighează posibilele mecanisme ale SGLT2i în IC, deoarece mecanismele miocardice directe nu pot
fi elucidate cu adevărat într-un cadru sistemic în care factorii secundari (adică tensiunea arterială
alterată) influențează funcția cardiacă. Prin urmare, inimile izolate in vitro și țesutul/celulele
miocardice cu condiții bine definite au avantajul că permit studierea posibilelor efecte cardiace directe
ale SGLT2i. Cu toate acestea, studiile in vivo care utilizează diferite patologii sunt de importanță
translațională, pentru a studia efectele SGLT2i în contextul sistemic complex, multidirecțional. Este de
remarcat faptul că expresia SGLT2 în inimă este neglijabilă, în timp ce SGLT1 este exprimată în
miocard [5].

Acidul uric, stresul oxidativ, inflamația și acțiunea vasculară

Reabsorbția glucozei concurează cu acidul uric prin intermediul transportorului de urat 1.
SGLT2 inhibă reabsorbția renală a glucozei și îi cresc excreția într-o manieră independentă de insulină
și, de asemenea, pot inhiba direct URAT-1, crescând astfel în mod substanțial clearance-ul renal al
acidului uric. Întrucât acidul uric induce specii reactive de oxigen (ROS), inflamația, proliferarea
vasculară și afectarea renală, reducerea uratului plasmatic de către SGLT2i poate menține structura și
funcțiile vasculară și renală. Mai mult, SGLT2i reduce ROS vascular și renal, inflamația și fibroza
renală și îmbunătățește NO, funcția endotelială și rigiditatea aortică. Toate acestea ar putea reduce
tensiunea arterială. SGLT2i poate dilata în mod direct vasele de sânge izolate și crește oxidul nitric
vascular, probabil secundar blocării NHE1. Aceste efecte endoteliale ale SGLT2i contribuie probabil la
acțiunea antioxidativă, de protecție a organelor [6].

Inhibitorii SGLT la pacienții cu insuficiență cardiacă (IC)

În ceea ce privește decesul cardiovascular sau agravarea insuficienței cardiace, studiul clinic
DAPA-HF a fost primul care a vizat eficacitatea dapagliflozinei la pacienții cu IC cu fracție de ejecție
redusă (EF ≤ 40%, NYHA II – IV), cu și fără diabet zaharat de tip 2 asociat. La cei 4.744 de pacienți,
dapagliflozina a redus cu 26% efectul primar al agravării insuficienței cardiace (spitalizarea și terapia
intravenoasă de urgență) și moartea de cauză cardiovasculară. Mai mult, dapagliflozina a ameliorat toți
factorii de mortalitate.
Alt studiu care a pus în evidență acest lucru a fost EMPEROR, care a cuprins un lot de 3.730 de
pacienți cu IC cu fracție de ejecție redusă (EF ≤ 40%, NYHA II – IV), cu sau fără DZT2. Cel mai
important, efectele benefice asupra tuturor obiectivelor menționate ale dapagliflozinei și
empagliflozinei la pacienții cu IC au fost obținute la pacienții cu și fără DZT2. În ambele studii,
SGLT2i a redus semnificativ efectele adverse de la nivel renal.
DELIVER este al doilea studiu pozitiv care utilizează SGLT2is la pacienții cu IC cu FE moderată și
păstrată, împreună cu EMPEROR-Preserved. În ambele studii, efectul principal a constat îndeosebi în
reducerea spitalizării asociate IC, fără o reducere semnificativă a mortalității CV. În momentul de față,
există și alte studii în desfășurare, precum EMPUSLE (NCT04157751) și DAPA ACT HF-TIMI
68 (NCT04363697), în care se evaluează inhibitori ai SGLT2 la pacienții spitalizați cu IC acută, stabilă.
Studiul SOLOIST-WHF a investigat terapia cu sotagliflozină combinată cu inhibitorul SGLT2 și
SGLT1 la 1.222 de pacienți cu DZT2, internați pentru IC. Sotagliflozina a redus semnificativ obiectivul
principal de deces cardiovascular, spitalizare IC și vizita urgentă pentru IC. Concentrându-se pe toate
aceste studii randomizate controlate mari, numai DAPA-HF a demonstrat că mortalitatea de toate
cauzele a fost ameliorată semnificativ ca rezultat secundar la pacienții cu IC [7].
Un studiu recent – DEFENCE – a arătat că terapia suplimentară cu dapagliflozină adăugată la
metformină timp de 16 săptămâni a îmbunătățit funcția endotelială la pacienții cu DZT2 în stadiu
incipient, controlat inadecvat.
Beneficii și riscuri ale inhibitorilor SGLT2
Beneficii Riscuri
↓ HbA1c
↑ Infecțiile genitourinare
↑ Scăderea în greutate
↑ Cetoacidoza diabetică
↑ Colesterolul HDL
↑ Leziunile renale acute
↓ Absorbția intestinală a colesterolului LDL
↑ Riscul de amputare
↑ Excreția fecală a colesterolului LDL
↑ Hipotensiunea
↓ Albuminuria
↑ Fracturile osoase
↓ Hipertensiunea
*HDL = High density lipoprotein, LDL = Low density lipoprotein, HbA1c = Hemoglobin A1c
Hemoglobina glicozilată HbA1c
Canagliflozina, dapagliflozina și empagliflozina reduc nivelul hemoglobinei glicozilate
(HbA1c). Inagaki și colegii săi au descoperit reduceri semnificative ale HbA1c și creșterea în greutate
cu canagliflozină > 100 mg, comparativ cu efectele unui placebo, atunci când a fost utilizat timp de 12
săptămâni [7].
Efecte asupra colesterolului
Inhibitorii cotransportatorului sodiu-glucoză 2 au efectul benefic de reducere a factorilor de risc
asociați bolii vasculare. Un studiu realizat de Hayashi a constatat că dapagliflozina scade valorile
colesterolului LDL [7]. Cu toate acestea, empagliflozina poate determina o creștere mică, dependentă
de doză, a colesterolului HDL și LDL. Deși există o creștere în concentrațiile serice de LDL-C,
empagliflozin poate induce o scădere a absorbției intestinale a colesterolului, promovând astfel excreția
fecală a colesterolului LDL și a colesterolului derivat din macrofage.
Scădere în greutate
Printr-un studiu realizat de Weber s-a constatat că inhibitorul SGLT2 dapagliflozină determină o
reducere a greutății corporale de la -1,0 kg la -0,3 kg, în comparație cu placebo [7]. S-a descoperit că
administrarea zilnică a 100 mg și/sau 300 mg de canagliflozină determină pierderea în greutate
dependentă de doză.
Albuminurie
Inhibitorii cotransportatorului sodiu-glucoză 2 au rol protector renal la pacienții cu DZ de tip 2.
În cazul pacienților cu DZT2 și hipertensiune arterială care au primit inhibitori ai enzimei de conversie
a angiotensinei și blocanți ai receptorilor angiotensinei II, dapagliflozina le-a scăzut albuminuria.
Canagliflozina are un potențial similar. Empagliflozina a redus raportul albumină – creatinină în urină
la pacienții cu macro- sau microalbuminurie, susținând un efect renal direct al SGLT2i.
Presiunea sistolică a sângelui
Inhibitorii cotransportatorului sodiu-glucoză 2 pot avea efecte benefice asupra rezultatelor
fiziologice vasculare. La pacienții cu DZT2 și hipertensiune arterială, dapagliflozina a redus tensiunea
arterială sistolică (TAS), prin comparație cu placebo: -7,3 mm Hg față de -10,4 mm Hg. Tratamentul cu
canagliflozină de 100 mg sau 300 mg a redus TAS (-4,3 mm Hg și, respectiv, -5,0 mm Hg, comparativ
cu -0,3 mm Hg în cazul placebo).
Greața, oboseala, poliuria, polidipsia și xerostomia sunt reacții adverse comune ale SGLT2. Utilizarea
inhibitorilor SGLT2 poate induce și alte reacții adverse mai grave [8].
Risc crescut de amputații ale membrelor inferioare
Conform studiului Canagliflozin Cardiovascular Assessment (CANVAS), canagliflozina a
dublat incidența amputațiilor de picior la subiecții participanți, comparativ cu placebo. Prin urmare,
canagliflozina trebuie prescrisă cu prudență persoanelor cu antecedente de ulcerații ale piciorului,
neuropatie și/sau boli vasculare [9].
Cetoacidoză
Inhibitorii SGLT2 scad nivelul glicemiei prin creșterea excreției urinare de glucoză, care la
rândul său reduce secreția de insulină din celulele β-pancreatice. Scăderea nivelului circulant de
insulină are ca rezultat o diminuare a activității antilipolitice a insulinei și, în consecință, stimularea
producției de acizi grași liberi, care sunt transformați în corpi cetonici prin β-oxidare în ficat [10].
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care sunt spitalizați pentru proceduri chirurgicale
majore sau boli acute grave. La acești pacienți, se recomandă monitorizarea cetonelor. Metoda de
măsurare preferată a cetonelor este cea din urină. Tratamentul cu dapagliflozină sau alți compuși din
aceeași clasă terapeutică poate fi reluat când valorile cetonelor sunt normale și starea pacientului s-a
stabilizat, conform rezumatului caracteristicilor produsului.
Infecții de tract genito-urinar
Inhibitorii cotransportatorului de sodiu-glucoză-2 (SGLT-2) sunt medicamente care prezintă
probleme legate de siguranță, cu privire la riscul de infecții genitale și ale tractului urinar. Un studiu
retrospectiv de cohortă din Coreea a evaluat riscul de infecții ale tractului genital și urinar, asociat cu
prescrierea inhibitorilor SGLT-2 ca terapie concomitentă la metformină, în cazul pacienților cu diabet
zaharat de tip 2, în comparație cu inhibitorii dipeptidil peptidază-4 (DPP-4), sulfoniluree (SU) și
tiazolidindionă (TZD). Concluzia a fost clară: SGLT-2i sunt asociați cu un risc semnificativ mai mare
de infecții ale tractului genital și urinar, în comparație cu inhibitorii DPP-4, SU și TZD [11].
Excreția urinară de glucoză poate fi asociată cu un risc crescut de infecție a tractului urinar; prin
urmare, conform rezumatului caracteristicilor produsului, trebuie luată în considerare întreruperea
temporară a administrării dapagliflozinei când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.
Fracturi osoase
În urma tratamentului cu canagliflozină, a crescut riscul de fractură la pacienții mai în vârstă, cu
antecedente/risc de boală cardiovasculară și cu o rată de filtrare glomerulară estimată inițială mai mică
și un consum de diuretic mai mare. Creșterea fracturilor poate fi mediată de căderi; cu toate acestea,
cauza riscului crescut de fractură cu canagliflozin este necunoscută [12].
Fasciită necrozantă a perineului (gangrena Fournier)
După comercializarea SGLT2i, au fost raportate cazuri de fasceită necrozantă a perineului,
cunoscută și sub numele de gangrena Fournier, la femei și bărbați care au urmat tratament cu acești
compuși. Acesta este un efect advers rar, dar grav, care poate pune viața în pericol și care necesită
intervenție chirurgicală urgentă și antibiotic.
Efecte benefice la pacienții diabetici cu tulburări psihiatrice
SGLT2i și agoniștii receptorilor similari glucagonului sunt noua generație de antidiabetice ale căror
efecte favorabile în tratamentul DZ de tip 2 la populația non-psihiatrică poate stârni interesul în
utilizarea lor la pacienții care prezintă boli mintale severe și comorbidități posibil legate de utilizarea
antipsihoticelor. Pentru aceasta au fost analizați utilizatorii SGLT2I și utilizatorii non-SGLT2I; au fost
1:1 potriviți în funcție de covariabilele de sex, vârstă, comorbidități, indice adaptat de severitate a
complicațiilor diabetului (DCSI) și medicația concomitentă. Pacienții tratați cu SGLT2I au fost asociați
cu un risc mai mic de tulburări psihiatrice decât cei netratați cu SGLT2i [13].
Inhibitorii SGLT-2 în NAFLD: extinderea rolului lor dincolo de diabet și cardioprotecție
Boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD) este un termen „umbrelă”, cuprinzând un spectru
variind de la steatoză hepatică benignă și până la steatohepatită nealcoolică, fibroză hepatică și eventual
ciroză și carcinom hepatocelular. NAFLD a evoluat ca o problemă majoră de sănătate în ultimii ani.
Descoperirea modalităților de a preveni sau întârzia progresia NAFLD a devenit un obiectiv global.
Modificările stilului de viață rămân piatra de temelie a tratamentului NAFLD, chiar dacă diferite
intervenții farmaceutice sunt în prezent în studiu clinic. Printre aceștia, inhibitorii cotransportatorului
de sodiu-glucoză 2 (SGLT-2i) apar ca agenți promițători. Procesele reglate de SGLT-2i, cum ar fi
reticulul endoplasmatic (ER) și stresul oxidativ, inflamația, autofagia și apoptoza, sunt toate implicate
în patologia NAFLD [14].
Concluzii
Din momentul în care au obținut aprobarea de punere pe piață, utilizarea inhibitorilor SGLT2 a
fost în continuă creștere. Pentru pacienții diagnosticați cu diabet zaharat și/insuficiență cardiacă,
medicii specialiști recomandă mai întâi o abordare non-farmacologică, cum ar fi modificarea dietei,
exercițiile fizice și scăderea în greutate. Introducerea SGLT2i în schema terapeutică este indicată ca
medicație adițională în farmacoterapii duale sau triple. De asemenea, personalul de specialitate ar
trebui să monitorizeze gradul de hidratare al pacienților, densitatea osoasă, funcțiile hepatice și renale.
Prescrierea inhibitorilor SGLT2 trebuie restricționată dacă pacientul are antecedente de DZ de tip 1,
DZT2 cu cetoză și la cei cu o rată de filtrare glomerulară < 60 ml/min.