Etiologia i Patogeneza

Diabetului Zaharat
Conf. Dr. Cristian Guja MD, PhD
Institutul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice
Prof. NC Paulescu, Bucureti, Romnia
A ti nseamn a cunoate cauza
Aristotel
~ 1500 EN Papirus egiptean eliminare prea mare de
urin
~ 1500 EN India Urin ca mierea atrage
furnicile
~ 250 EN Appolonius din Memphis Diabetes
Sec XVIII - John Rolle (Anglia) Mellitus
Etimologie - Istoric
Diabetes (Greac) = Sifon / Curgere exagerat
Mellitus (Latin) = Din miere
Diabetul O boal misterioas
"Diabetul este o boal misterioas care din fericire nu
este foarte frecvent. Ea const n topirea esuturilor i
oaselor n urin. ...... Pacienii urineaz fr ncetare,
urina curgnd ca un pru .... Pacienii sunt torturai de
o sete nestvilit; ei nu se opresc niciodat din but i
urinat dar cantitatea de urin o depete pe cea a
lichidelor ingerate. ....
Emacierea avanseaz foarte rapid i ca urmare existena
pacienilor este trist i dureroas. ....
Sfritul bolii este moartea.
Araeteus din Capadoccia
n concluzie, diabetul zaharat nu este o boal unitar ci o sum
de entiti patologice diferite. Dintre acestea, una este caracterizat
prin debut brusc, manifestri clinice zgomotoase, pierdere n greutate
i leziuni pancreatice caracteristice: acest tip este numit de ctre noi
diabet slab sau diabet pancreatic.
n afar de acesta, putem descrie o alt form de asemenea foarte
caracteristic. El este mult mai frecvent dect primul, este frecvent
motenit ereditar, acompaniat la debut de obezitate i fr leziuni
pancreatice. Simptomele sunt iniial puine; progresia sa este lent i
cronic; este un sindrom frecvent asociat cu alte circumstane
morbide. Acest tip este denumit de ctre noi diabet gras sau diabet
constituional
E. Lancereaux 1888
Etienne Lancereaux (1829-1910)
(1869 - 1931)
Paulescu Elevul i coninuatorul
lui Lancereaux (1888-1910)
Astfel, n absena secreiei interne a pancreasului,
zahrul sanguin, ne-mai fiind asimilabil, el nu va fi nici
stocat sub form de glicogen i nici asimilat de ctre
esuturi. El se va acumula n snge (hiperglicemie), va
induce efecte osmotice (poliurie, deshidratare tisular,
polidipise) i, neputnd fi folosit (scdere ponderal,
creterea azotului urinar, polifagie), va fi eliminat n
urin (glicozurie) ca orice corp strin.

N. Paulescu, 1912
Trait de Mdecine Lancereaux & Paulesco
1912 Bazele conceptului
fiziopatologic modern n DZ
August 1921
I. Dac la un animal cu diabet, indus prin ablaia pancreasului, se
injecteaz un extract pancreatic n vena jugular, vom observa:
Concluzii
a) Diminuarea i chiar supresia temporar a hiperglicemiei, care
poate fi nlocuit de hipoglicemie i o diminuare sau chiar
supresie temporar a glicozuriei
b) Scderea considerabil a ureei sanguine i ureei urinare
c) Scderea considerabil a cetonemiei i a cetonuriei


Definiie Diabet Zaharat OMS
Diabetul zaharat reprezint o stare de deficit de
insulin absolut sau relativ, caracterizat prin
hiperglicemie i prin riscul de apariie a unor
complicaii cronice microvasculare i macrovasculare.


WHO, 1999
Diabetul Zaharat este o tulburare complex a metabolismului
energetic al organimsului datorat carenei absolute sau relative
de insulin i care afecteaz deopotriv metabolismul glucidelor,
lipidelor i proteinelor. n ansamblu este alterat ntreg
metabolismul energetic al organismului

Diabetul Zaharat apare ca urmare a alterrii (condiionat
genetic sau dobndit) secreiei de insulin uneori asociat cu
rezistena celulelor periferice la aciunea insulinei.

Tulburrile metabolismelor glucidic, lipidic i proteic stau la
baza apariiei unui spectru larg de complicaii cronice care
afecteaz mai mult sau mai puin toate esuturile din organism.
Definiie Diabet Zaharat
Tratat de Diabet Paulescu 2004
Diabetul Zaharat este definit ca un Sindrom complex,
incluznd mai multe forme cu etiologie, etiopatogenie i
caracteristici clinice diferite

Aproape toate definiiile includ ca element central al bolii
hiperglicemia, dei aceasta nu reprezint, poate, elementul cel
mai important al bolii

n mod arbitrar, ultima clasificare a DZ definete boala
printr-o valoare glicemic:
jeun de peste 126 mg/dl
TTGO 2 h dup 75 g glucoz oral de peste 200 mg/dl.

Comentarii la definiie
Criterii de Definiie
* ADA a propus n 2003 ca limita superioar a normalului
pentru glicemia a jeun s fie de 100 mg/dl
Snge venos P Pl la as sm m v ve en no oa as s
jeun 2 h
TTGO
j je eu un n 2 2 h h T TT TG GO O
Normal < 100 < 120 < < 1 11 10 0* * < < 1 14 40 0
Glicemie jeun alterat
(IFG)
100-109 < 120 1 11 10 0 - - 1 12 25 5 < < 1 14 40 0
Toleran alterat la glucoz
(IGT)
< 110
120
< 180
< < 1 12 26 6
1 14 40 0
< < 2 20 00 0
Diabet Zaharat
110 180 1 12 26 6 2 20 00 0

Snge venos P Pl la as sm m v ve en no oa as s
jeun 2 h
TTGO
j je eu un n 2 2 h h T TT TG GO O
Normal < 100 < 120 < < 1 11 10 0* * < < 1 14 40 0
Glicemie jeun alterat
(IFG)
100-109 < 120 1 11 10 0 - - 1 12 25 5 < < 1 14 40 0
Toleran alterat la glucoz
(IGT)
< 110
120
< 180
< < 1 12 26 6
1 14 40 0
< < 2 20 00 0
Diabet Zaharat
110 180 1 12 26 6 2 20 00 0

Clasificarea DZ (ADA 1997; OMS 1998)
The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of
Diabetes Mellitus Diabetes Care 20:11831197, 1997
DZ tip 1 (distrugerea celular, de obicei cu deficit absolut de
insulin)
DZ tip 1a (autoimun)
DZ tip 1b (idiopatic)

DZ tip 2 (de la o predominan a insulinorezistenei, asociat cu
deficit relativ de secreie de insulin, pn la un deficit
predominant de secreie insulinic, asociat cu insulinorezisten)
Forma cu predominena insulinorezistenei
Forma cu predominena insulinodeficienei

Alte tipuri specifice de diabet

Diabet Gestaional
Cauza primordial a diabetului zaharat este reprezentat
de scderea secreiei de insulin de ctre celulele beta
pancreatice
- Distrugerea celulelor beta pancreatice cu scderea masei
beta celulare
- Autoimun (DZ tip 1)
- Apoptoz (DZ tip 2)

- Scderea capacitii funcionale a celulelor beta de a
secreta insulina
Patogenie Diabet Zaharat
Insula Langerhans
50% celule
40% celule
10% celule
10 m
~ 10,000
Granule
secretorii
Celula Beta
Din colecia Philippe Halban
Granule secretorii
Granula Secretorie
100 nm
200,000
molecule
de insulin
Din colecia Philippe Halban
Insulinosecreia (exocitoza)
Din colecia Philippe Halban
Etiopatogenia
Diabetului Zaharat de tip 1
Diabet Zaharat tip 1a Distrucie autoimun a
celulelor beta pancreatice secretante de insulin

Diabet Zaharat tip 1b Distrucia celulelor beta
pancreatice prin mecanisme idiopatice
Introducere
Diabet Zaharat de tip 1
Boal cronic frecvent, cu patogenie autoimun

Distrugere masiv i specific a celulelor beta pancreatice
secretante de insulin, cu prezervarea celulelor alfa secretante de
glucagon.

Distrugerea celulelor beta prin mecanism autoimun mediat de
limfocitele T la subiecii predispui genetic.

Procesul autoimun este ndreptat mpotriva unor antigene
beta celulare (autoantigene) parial identificate

mpotriva acestor antigene apar auto-anticorpi specifici -
marker al autoimunitii

mpotriva acestor antigene se dezvolt rspunsuri imune de
tip celular
Diabetul Zaharat tip 1a
Insulina i proinsulina

GAD65 (Fragmentul de 65 kDa al GAD - Glutamic Acid
Decarboxylase)

Proteinele din familia de Proteine Tirozin Fosfataz like (IA-2)

Altele (ICA69, Carboxipeptidaza, Heat Shock Protein 60,
Periferina, Glima38, etc.)
Autoantigene beta celulare
ICA (Islet Cell Antibodies)
70-80% din pacieni la debut; cei mai predictivi

Anti-insulinici IAA (Insulin Autoantibodies)
50-70% din pacieni la debut; mai frecvent la copii

Anti GAD65 GADA (GAD Autoantibodies)
70-80% din pacieni la debut

Anti Tirozin Fosfataz - IA2A (IA2 Autoantibodies)
55-75% din pacieni la debut; mai frecvent la copii
Autoanticorpi anti beta celulari
Marker al procesului autoimun

Nu sunt patogenici Cazuri de DZ tip 1 la subieci cu a-
gammaglobulinemie congenital

Valoare predictiv pentru apariia DZ tip 1 la subiecii aflai la
risc

Difereniere ntre DZ tip 1 autoimun i alte forme de DZ (DZ
tip 1b, DZ tip 2, MODY, etc.)

Difereniere ntre DZ tip 1 lent (LADA) i DZ tip 2
Semnificaia autoanticorpilor
Riscul DZ tip 1 n funcie de numrul AC
(IAA, GADA i IA2A)

0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Ani de urmarire
%

F
a
r
a

d
i
a
b
e
t
0 ab
1 ab
2 ab
3 ab
P < 0.0001
Verge et al. Diabetes 1996
Numr redus de celule pancreatice, lipsite de
granule insulinice.

Infiltrate inflamatorii cu limfocite T citotoxice
CD8(+), limfocite T helper CD4(+), celule
mononucleare i celule K
Insulita n DZ tip 1
Aspect de insulit n DZ tip 1
Infiltrat
mononuclear
Din colecia Willi Gepts
Fathman et al. Nature I mmunology (9): 759-761 (2001)
Factori necesari pentru apariia unei boli autoimune
DZ tip 1 apare la subiecii predispui genetic.

DZ tip 1 este o boal multifactorial a crei etiopatogenie
include pe lng factorii genetici i unii factori de mediu,
incomplet elucidai nc.

DZ tip 1 este o afeciune complex, poligenic cu multe alele
predispozante i protectoare care interacioneaz unele cu
celelalte dar i cu diveri factori de mediu n generarea riscului
global de boal
Diabetul Zaharat tip 1a
Exist o agregare familial semnificativ a cazurilor de diabet
zaharat [Todd et al. Diabetes 1992]

Riscul de apariie a DZ tip 1 pe parcursul vieii este de 0.4%
n populaia general dar 6% pentru rudele de gradul 1 i la
33% n cazul gemenilor identici

s = 15 (6%/0.4%) [Risch et al. AmJ Hum Genet 1987]

Frecvena afectrii gemenilor monozigoi este mai mare dect
a gemenilor dizigoi [Barnett et al. Diabetologia 1981]

Concordana maxim la gemenii monozigoi este de 34-50%
[Olmos et al. Diabetologia 1988]

Argumente genetic
Antigene HLA Diabetogene
HLA Clasa a II-a

HLA - DR3 i sau DR4
Peste 90-95% din diabetici purttori ai DR3 sau DR4
comparativ cu 50% n populaia general

HLA-DQ2

HLA-DQ8

Riscul maxim la heterozigoii HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8
Pn la 30-35% din pacienii DZ tip 1 comparativ cu 2.5% din
populaia general
Antigene HLA Protectoare
HLA DR2

HLA DQ6

HLA DQ7

HLA DQ9
Efectul HLA Protectoare este
DOMINANT
I DDM1 Genele HLA de pe cromozomul 6p21

I DDM2 Gena insulinei de pe cromozomul 11p15

I DDM12 Gena CTLA4 de pe cromozomul 2q33

Gena Lyp/PTPN de pe cromozomul 1p13

Regiunea I L2RA/CD25 de pe cromozomul 10p15

Regiunea I FI H1 de pe cromozomul 2q24.3
ase gene implicate cu siguran n
patogenia DZ tip 1 la om
Robin Goland, Columbia University New York, USA
Predispoziie genetic ?

Frecvena afectrii gemenilor monozigoi 50%

Diferene n frecvena bolii la populaii nrudite genetic

Creterea incidenei bolii nregistrat n ultimele decenii,
procentul mediu fiind de 3-4% pe an.

Creterea spectaculoas a incidenei DZ tip 1 n rile din
Europa de Est dup anul 1989

Este puin probabil ca explicaia s fie o modificare a
factorilor genetici de susceptibilitate dat fiind intervalul scurt
(10-30 ani), insuficient pentru a admite posibilitatea unor
schimbri majore n informaia genetic.
Argumente factori de mediu
Incidena DZ tip 1 n Europa conform
studiului EURODIAB
Green et al. Lancet, 1992
Creterea incidenei DZ tip 1 n Finlanda
(copii 0-14 ani)
0
10
20
30
40
50
60
1950 1960 1970 1980 1995
Creterea incidenei DZ tip 1 n Romnia
(copii 0-14 ani)
0
1
2
3
4
5
6
1988. 1989. 1990. 1991. 1992. 1993. 1994. 1995. 1996. 1997. 1998. 1999. 2000. 2001. 2002. 2003. 2004.
Factori Virali

Enterovirusurile (Coxsackie B3, Coxsackie B4)
Retrovirusurile
Rotavirusurile
Virusurile urlian, rubeolic, citomegalic, hepatit C, etc.

Factori Alimentari/Nutriionali

Introducerea precoce a alimentaiei artificiale cu lapte de vac
Carena de Vitamina D
Coninutul crescut de Nitrai Nitrii Nitrozamine
Carena de Zinc
Factori de mediu posibil implicai
Atkinson et al, NEJM 1994
Teoria
Mimetismului
Molecular
Asemnare GAD65 cu
secvene proteice ale
Coxsackie B4 sau a
peptidului ABBOS din
serumalbumina bovin
cu ICA69.
Cele 2 faze ale insulinosecreiei dup stimularea cu glucoz i.v.
Secreia Fiziologic de Insulin
Evoluia natural a DZ tip 1
AUTOIMMUNITATE TIP CELULAR (CELULE T)
PIERDEREA PRIMEI FAZE A
INSULINOSECREIEI (IVGTT)
TOLERAN ALTERAT
LA GLUCOZ (OGTT)
AUTOANTICORPI (ICA, IAA, GADA, IA2A)
TRIGGER
DIN MEDIU
DECLANATOR
DEBUT
CLINIC
TIMP
M
A
S

B
E
T
A

C
E
L
U
L
A
R

DIABET
PRE-
DIABET
PREDISPOZIIE
GENETIC
INSULIT
DISTRUGEREA
CELULELOR
BETA
ani luni, ani luni
ani
Robin Goland, Columbia University New York, USA
nainte de insulin
Robin Goland, Columbia University New York, USA
1921-1922
Robin Goland, Columbia University New York, USA
Dup insulin
Robin Goland, Columbia University New York, USA
Prezent
Distrugerea autoimun a celulelor beta pancreatice

Auto-antigene specifice: GAD, Insulin, IA-2

Serologic: Anticorpi anti celulari - GADA, IAA,
IA-2A, ICA

Histologic Insulit: Infiltrarea insulelor pancreatice
cu celule imune
De reinut ! (1)
Factori genetici: HLA DQ2/DQ8 ; DR3/DR4, Gena
Insulinei

Factori de mediu: Infecii virale, Introducerea
precoce a alimentaiei artificiale, Caren Vitamina D

De reinut !(2)
Etiopatogenia
Diabetului Zaharat de tip 2
Diabetul Zaharat tip 2 cuprinde un grup heterogen de boli n
care sunt implicate etiopatogenic, n proporii variabile, dou
defecte metabolice majore:
- deficiena betacelular;
- rezistena esuturilor-int la aciunea insulinei.

Obezitatea i insulinorezistena sunt elementul definitor pentru
majoritatea (peste 80%) cazurilor de DZ tip 2 (forma DZ tip 2
obez)

Condiia sine qua non pentru trecerea din fazele preclinice n
etapa franc hiperglicemic este reprezentat de instalarea
deficitului secretor insulinic.
Patogenie DZ tip 2


Scderea funciei secretorii beta celulare
Creterea produciei
hepatice de glucoz
Insulinorezisten periferic
Scderea captrii
periferice a glucozei
Indicator insulinorezisten
I
n
d
i
c
a
t
o
r

f
u
n
c

i
e

b
e
t
a

c
e
l
u
l
a
r

Produsul dintre
indicele de
insulinorezisten i
rspunsul secretor
insulinic este
constant
Indicator insulinorezisten
I
n
d
i
c
a
t
o
r

f
u
n
c

i
e

b
e
t
a

c
e
l
u
l
a
r

Lipsa de compensare pentru insulinorezisten
va determina evoluia ctre DZ
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Timp (ore)
R

s
p
u
n
s

s
e
c
r
e
t
o
r

i
n
s
u
l
i
n
i
c

(
n
g
/
m
l
/
i
s
l
e
t
)


18
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Rspuns insulinosecretor la glicemie 200 mg/dL
Normal
Diabet
Primul semn al disfuncie beta celulare este
pierderea primei faze a insulinosecreiei
Dup Ward WK et al. Diabetes Care 1984; 7: 491502.
P < 0.0001
HOMA model, diet-treated (n = 376)
Timp din momentul diagnosticului (ani)
100

-
c
e
l
l

f
u
n
c
t
i
o
n

(
%
)

80
60
40
20
0
Iniierea tratamentului
Adaptat dup Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40(Suppl.):S21S25.
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6
Declinul funciei beta celulare n DZ tip 2
este progresiv i inexorabil
Rolul Obezitii n apariia
Diabetului Zaharat de tip 2
Grsime
intramuscular
Grsime
intrahepatic
esut adipos visceral
(Adipocite)
esut adipos subcutanat (Adipocite)
Grsime
ectopic
DeFronzo. B J Diab Vasc Dis 2001
esutul adipos
esutul adipos visceral este mult mai activ
metabolic dect cel subcutanat
Raport talie old >1.1

Circumferin abdominal:
> 94 cm brbai
> 80 cm femei
AGL
TNF-
Alte citokine
Insulino-Rezisten
Obezitatea visceral
Gluconeogenez
Captare Glucoz
AGL
Captare Glucoz
Scderea insulinosecreiei
induse de hiperglicemie
Creterea AGL i depunerea lor ectopic
Acumularea de lipide ectopice n celula beta
Normal DZ tip 2
Creterea
secreie de
glucagon
Scderea secreiei de insulin
Scderea
captrii
glucozei
HIPERGLICEMIE
Disfuncie
Neurotransmitori
Celule
Scderea efect incretinic
Creterea lipolizei
Creterea
reabsorbiei
renale a
glucozei
De Fronzo RA. Diabetes 2009;58:77395
Celule
Creterea produciei tisulare
de glucoz
Defecte tisulare multiple n DZ tip 2
Patogenia DZ tip 2
DZ tip 2 este o boal complex n a crei etiologie sunt
implicai att factori genetici ct i factori de mediu, dobndii.

Componenta genetic (demonstrat de concordana de
aproape 90% la gemenii identici) este incomplet elucidat

Factorii de mediu/comportamentali includ
Alimentaia hipercaloric
Sedentarismul,
Stresul
Stilul modern de via
Obezitatea

Factorii de mediu au fost asociai de regul cu accentuarea
rezistenei la insulin.
Peste 40 loci T2D confirmai prin GWAS
Florez JC. J CEM 93:4633, 2008
Factorii genetici n DZ tip 2
n afar de genele PPAR / I RS1 (insulinorezisten) precum i
a FTO (obezitate), toate celelalte gene identificate pn n prezent
afecteaz creterea/dezvoltarea celulelor beta, respectiv
capacitatea lor de insulinosecreie
CONCLUZII
Indienii Pima - Trecut
Indienii Pima - Prezent
Rolul Alimentaiei
Rolul Sedentarismului
Modelul Indienilor Pima
Obezitate (BMI 30 kg/m
2
)
Diabet
1994
1994
2000
2000
No Data <14.0% 14.0-17.9% 18.0-21.9% 22.0-25.9% >26.0%
No Data <4.5% 4.5-5.9% 6.0-7.4% 7.5-8.9% >9.0%
CDCs Division of Diabetes Translation. National Diabetes Surveillance System
available at http://www.cdc.gov/diabetes/statistics
2009
2009
Prevalena Obezitii i DZ la Aduli n SUA
IDF. Diabetes Atlas 5
th
Ed. 2011
Previziuni 20102030
Secreie insulin
Insulino-rezisten
Producie hepatic
glucoz
Glicemie post
prandial
Glicemie a jeun
Funcie beta celular
Progresia DZ tip 2
Prediabet
Diagnostic DZ
Diabet clinic manifest
47 ani
Dezvoltarea complicaiilor macrovasculare
Dezvoltarea complicaiilor microvasculare
Evoluia natural a T2DM
Eecul celulelor beta de a compensa adecvat pentru
insulinorezistena periferic

Obezitatea este cea mai frecvent cauz a
inulinorezistenei.

Majoritatea subiecilor obezi au funcie beta celular
normal i ca urmare nu vor face niciodat diabet
zaharat.

Deficitul secretor al celulelor beta este obligatoriu i
are o important predispoziie genetic
De reinut ! (1)
DZ tip 2 este o afeciune PROGRESIV

Disfuncia beta celular duce mai nti la apariia
fazelor incipiente de prediabet (toleran alterat la
glucoz i glicemie a jeun alterat).

Disfuncia beta celular apare cu mult timp naintea
diagnosticului bolii.

Progresia disfunciei celulelor beta i moartea lor
progresiv (apoptoz) va duce ca n final toi pacienii
cu DZ tip 2 s aibe nevoie de tratament cu insulin
De reinut !(2)

Hiperglicemia per se poate agrava deficitul secretor
insulinic i insulinorezistena periferic
(glucotoxicitate)

Creterea eliberrii de acizi grai liberi din estulu
adipos i depunerea lor ectopic pot agrava deficitlul
secretor insulinic si insulinorezistena periferic
(lipotoxicitate)
De reinut !(3)