Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie

Nicolae Testemitanu
Catedra de endocrinologie

Cetoacidoza la pacientii tratati cu iSGLT2

A efectuat medic-resident anul I-

Bostan Sabina
 Cetoacidoza diabetică (CAD)
Definiție
Cetoacidoza diabetică (CAD) este o complicație metabolică
acută a DZ și include obligatoriu triada:
1. hiperglicemie >13,9 mmol/l (frecvent fiind mult mai
mare),
2. cetoză (creșterea producției și concentrației corpilor
cetonici în sânge >5 mmol/l),
3. acidoză metabolică (scăderea pH-ului și bicarbonatului
seric)

Cetoacidoza la pacientii tratati cu inhibitori ai cotransportatorului sodiu-glucoză 2

(SGLT2)

!!!CAD euglicemica (nivelul glucozei plasmatice <14 mmol/L).

 Name of the Drug Available Tablet Doses Approvals
Canagliflozin 100 mg ;300 mg EMA (2013); FDA(2013);
Preparate SGLT2 inhibitori Australia(2013)
Dapagliflozin 5 mg; 10 mg EMA (2012)
FDA(2014)
Empagliflozin 10 mg; 25 mg EMA(2014)
FDA(2014)
Ertugliflozin 5 mg ; 15 mg EMA (2018)
FDA (2019)
Ipragliflozin 25 mg ; 50 mg Japan (2014), Republic of Korea
and Thailand (2015), Russia
(2019)
Sotagliflozin 200 mg EMA (2019)

Luseogliflozin 2,5 mg ; 5 mg Japan (2014)

Tofogliflozin 20 mg Japan (2014)

Remogliflozin 100 mg India (2019)

invokana2-Copy.webp
 În martie 2015, Administrația SUA
pentru Alimente și Medicamente
(FDA)
a emis un avertisment pentru cetoacidoza
diabetică asociată cu inhibitorul SGLT2,
după ce au fost raportate 20 de cazuri
(Tabelul 2).
 În decembrie 2015, FDA a lansat o altă
declarație cu privire la 73 de cazuri de
cetoacidoză diabetică în care pacienții
au necesitat spitalizare sau prezentare
la urgență. 50% din cazuri au fost
asociate cu evenimente ca boli acute
(de exemplu, infecție și intervenții
chirurgicale), aportul alimentar redus și
doza redusă de insulină.
 Într-o analiză a 487 de cazuri de cetoacidoză din baza datelor de farmacovigilență a OMS, cetoacidoza a fost
raportată mai frecvent cu gliflozine decât cu alte medicamente pentru scăderea glicemiei
 Dovezi de înaltă calitate dintr-o revizuire sistematică și meta-analiză (60.580 de pacienți) au sugerat un risc
crescut de cetoacidoză diabetică cu inhibitori de SGLT2 în diabetul de tip 2: 62/34961 (0,18%), comparativ
cu placebo sau alte medicamente antidiabetice 23/25211 (0,09%), cu o rată absolută de 3 evenimente la 1000
pacient-ani.
 Factori de risc in aparitia CADe:
 pacienți cu rezervă scăzută de celule beta funcționale(de
exemplu, pacienții cu diabet de tip 2, cu valori scăzute ale
peptidului C sau diabet autoimun latent la adulți (LADA) sau
pacienți cu antecedente de pancreatită);
 pacienți la care consumul de alimente este restricționat (dieta cu
consum redus de carbohidrati);
 deshidratare severă;
 Exercitii fizice intense
 pacienți cărora li s-a redus brusc doza de insulina;
 pacienți cu necesar crescut de insulină datorită unei afecțiuni
medicale acute (infectie; intervenții chirurgicale, intoxicatie);
 abuzul de alcool.
 Figure 1. Proposed role of sodium-
glucose cotransporter 2 (SGLT2)
inhibition in euglycemic diabetic
ketoacidosis (eDKA). Classic
DKA results from insulin deficiency
(absolute or relative) and concurrent
increase in counter-regulatory
hormones leading to ketosis,
hyperglycemia, and osmotic
diuresis. In contrast, SGLT2 inhibitor
therapy in a well-compensated
individual at baseline causes glu-
cosuria, mild volume depletion, and
lower serum glucose levels,
associated with decreased insulin
secretion (green box). During times
of intercurrent illness and/or
metabolic stress (eg, surgery or
gastrointestinal illness), decreased
carbohydrate intake coupled with
lower serum glucose levels can
further depress insulin secretion.
This can ultimately lead to eDKA
(red box). *Possible pathways
of carbohydrate deficiency and
causes of insulinopenia.
Abbreviations: BP, blood pressure;
PO, oral.
Kidney Med Vol 2 | Iss 2 | March/April 2020
SGLT2is lowers blood glucose levels
modestly by inhibiting glucose reabsorption
in the proximal tubule leading to urinary
glucose excretion. A decrease in blood
glucose, in turn, reduces insulin secretion
from β‐cells of the pancreas and stimulates
the secretion of glucagon from pancreatic α‐
cells. Consequently, increased glucagon ‐to ‐
insulin ratio enhances gluconeogenesis
along with lipolysis at the expense of
carbohydrate oxidation which ultimately
facilitates ketogenesis by shifting substrate
usage from carbohydrates to lipids and
ketone bodies. The reduction of
antilipolytic activity of insulin triggers the
production of free fatty acids (FFA), which
are subsequently converted to ketone bodies
via β‐oxidation in the liver. Furthermore,
the decrease in insulin levels also promotes
ketone bodies synthesis by activation of
carnitine palmitoyltransferase–I (CPT‐I)
which is responsible for the transport of
FFA into mitochondria and hence increases
the rate of β‐oxidation. In addition, the
natriuresis and osmotic diuresis induced by
SGLT2i may result in negative volume
status
 Manifestari clinice:
 La pacienții tratați cu inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2), au
fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv care au pus viața
pacientului în pericol și cazuri letale. Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie luat în
considerare în cazul simptomelor nespecifice:
-greață, -senzație de sete intensă,
-vărsături, -dificultate în respirație, tahipnee
-anorexie, -confuzie,
-durere abdominală, -stare neobișnuită de oboseală sau
-tahicardie somnolență

 Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome,
indiferent de concentrația glucozei în sânge.
 Pacientul cu CADEu poate să nu prezinte semne și simptome clinice tipice de CAD,
cum ar fi deshidratarea, din cauza absenței hiperglicemiei marcate.
 Diagnosticul:
 Din cauza prezentării semnelor clinice atipice, există o probabilitate
crescută de a omite diagnosticul.
 Orice pacient diabetic care administreaza iSGLT2 si prezintă simptome
precum cele enumerate mai sus ar trebui să ridice suspiciunea de CADEu.
 Pentru a diagnostica CADEu, e important sa mentionam că corpul cetonic
predominant este β-hidroxibutirat, adică măsurat în sânge, astfel încât
măsurarea numai a corpului cetonic urinar (acetoacetat) poate fi
înșelătoare, deoarece este mult mai puțin sensibil.
 Odată confirmat diagnosticul, se recomandă oprirea imediată a iSGLT2 și
gestionarea pacientului cu terapie de hidratare și insulină, corectarea
electroliților.
 Euglycemic DKA DKA

Blood glucose levels <250mg/dl >250 mg/dL, typically 350–800 mg/dL

Symptoms Mild or absent Present

Insulin deficiency ↑ relativ ↑↑ absolut

Insulin resistance ↓ ↑↑

Renal glucose clearance ↑↑ ↑

Endogenous glucose production ↑ ↑↑

Managementul pacientului
cu CADEu
 • Oprirea agentului provocator: preparatele iSGLT2
Pa • O reconsiliere adecvată a medicamentelor este importantă pentru a ajuta la
stabilirea diagnosticului diferențial
sul
1
• Începeți înlocuirea lichidelor cu monitorizarea electroliților și cetonelor:
rehidratarea optima ar trebui să fie punctul central al managementului inițial
în CADEu. Pierderea de lichide datorată CADEu poate varia de la 6 L la 9 L,
iar rehidratarea este necesară pentru perfuzia adecvată a țesuturilor. Asociația
Americană de Diabet recomandă 1 L/oră până la 1,5 L/oră de soluție salină
Pa normală sau soluție Ringer lactată în primele 1 până la 2 ore de terapie cu
lichide. Tratamentul cu suplimente de lichide intravenos trebuie să continue
sul după caz, în funcție de factorii pacientului, până când golul anionic se închide
și acidoza se rezolvă. Cetonele și electroliții trebuie monitorizați din oră în oră
2 și, respectiv, la fiecare 2 ore, până când cetonele din sânge sunt <0,6 mmol/L
și electroliții sunt stabilizați.
 • Începeți perfuzia continuă cu insulină: În ciuda absenței hiperglicemiei în CADEu,
insulina joacă un rol important în tratamentul și gestionarea CADEu. Insulina suprimă

Pa
formarea cetonelor prin promovarea utilizării glucozei prin scăderea gluconeogenezei și
glicogenolizei. Înlocuirea adecvată a lichidului trebuie urmată de perfuzie continuă de
insulină, începând cu o rată de 0,05 U/kg/oră până la 0,1 U/kg/oră cu niveluri de potasiu

s
seric > 3,5 mmol/L. Insulina determină mișcarea intracelulară a potasiului în celulele
musculare. Prin urmare, dacă este prezentă hipokaliemie, terapia cu insulină trebuie
amânată până la normalizarea potasiului. O monitorizare adecvată a nivelurilor de
potasiu trebuie efectuată la fiecare 2 ore până la stabilizarea electroliților. Odată ce
3 CADEu s-a rezolvat, pacientul poate începe să ia insulină cu acțiune prelungită SC și
insulină cu acțiune rapidă înainte de masă pentru a controla glicemia. Perfuzia cu
insulină trebuie continuată timp de cel puțin 1 oră după administrarea insulinei SC

• Începeți administrarea dextrozei: Tratamentul CADEu necesită adăugarea de dextroză 5%

(D5W) în lichide din cauza concentrațiilor de glicemie <14 mmol/L. Dextroza trebuie

Pa
administrată pentru a restabili utilizarea celulară normală, ceea ce duce la un clearance
sporit și o producție redusă de corpi cetonici. Adăugarea de D5W la fluide previne, de
asemenea, hipoglicemia, servind ca o sursă exogenă de glucoză în cadrul utilizării

s4
insulinei. Dacă cetoacidoza persistă în ciuda administrării de D5W, poate fi utilizată
dextroză 10%.
 !!!Asociația Americană a Endocrinologilor Clinici și Colegiul American de
Endocrinologie recomandă: oprirea iSGLT2 cu cel puțin 24 de ore înainte de o
intervenție chirurgicală anticipată, o procedură sau o activitate fizică stresantă (de
exemplu, alergare maraton).
 Cu toate acestea, mai multe rapoarte de caz sugerează că efectele iSGLT2 persistă
dincolo de cinci timpi de înjumătățire de eliminare (2-3 zile), cu glucozurie și cetonemie
prezente chiar și la 8 până la 10 zile după întreruperea tratamentului.

Un raport de caz a descris o femeie în vârstă de 50 de ani cu DZ2, care

s-a prezentat la urgență cu constipație, oboseală și aport oral redus timp
de 3 zile înainte de internare. Pacienta și-a întrerupt regimul de
metformină și dapagliflozin cu 2 zile înainte de internare. Rezultatele de
laborator au evidențiat acidoză cu un pH de 7,34, decalaj anionic crescut,
beta-hidroxibutirat, hipokaliemie severă, hipofosfatemie și leziune renală
acută. În ciuda întreruperii tratamentului cu dapagliflozin cu 2 zile
înainte de internare, s-au observat glucozurie și cetoacidoză timp de 8
zile după ultima utilizare a dapagliflozinului.
Recent, inhibitorii SGLT2 au fost evaluați în multe studii pentru a determina nivelurile de îmbunătățire a
rezultatelor renale și cardiovasculare la pacienții diabetici și nediabetici.

Rezultatele studiului Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes
(CANVAS Program Collaborative Group) au arătat că doar un număr mic de evenimente de
cetoacidoză diabetică au fost observate cu canagliflozin și placebo (0,6% față de 0,3% participanți cu
un eveniment la 1000).

În studiul Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure

(proiectul EMPEROR-Reduced), nu au fost raportate cazuri de cetoacidoză diabetică
la 1863 de pacienți care au primit drogul.

În studiul Dapagliflozin la pacienții cu insuficiență cardiacă și fracție de ejecție

redusă (DAPA-HF), doar 4/2368 (0,2%) participanți care au primit dapagliflozin au
dezvoltat CAD.

În studiul SCORED (Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Chronic Kidney Disease),
CAD a apărut la 30 (0,6%) pacienţi din grupul sotagliflozin (N = 5291) şi 14 (0,3%)
pacienţi din grupul placebo (N = 5286).
 Raport de caz Nr 2:
O femeie de 40 de ani cu diabet zaharat de tip 2 s-a prezentat pentru revascularizare
cerebrală programată pentru boala moyamoya.

 Medicamentele la domiciliu au inclus atorvastatin, metformină, pioglitazonă și

empagliflozin.
 Tratamentul cu antihiperglicemice a fost întrerupt la admitere.
 Cursul ei perioperator imediat a fost favorabil. Ea a fost extubată și transferată la secția
de terapie intensivă pentru monitorizarea.
 La câteva ore postoperator, pacienta a dezvoltat vorbire neclară. Imagistica prin
rezonanță magnetică a creieruluia a evidențiat un infarct cerebral anterior stâng acut.
Pentru a susține obiectivele presiunii de perfuzie au fost administrate: fluide izotonice
cristaloide, fenilefrină și fludrocortizon.
 Pe parcursul următoarelor 24 de ore, ea a dezvoltat progresiv acidoză, cu un gaz sanguin
arterial care arată un pH de 7,01; cu un nivel de P CO 2 asociat de 11 mm Hg
 Gap-ul anionic a crescut la un nivel de vârf de 27.
 Admission Ziua P/O A 2-a zi A 3-a zi
Hematocrit % 30,9 31,5 30,4
Sodium,mmol/l 139 140 138 136
Potassium,mmol/l 4,0 4,0 3,8 4,7
Chloride,mmol/l 102 111 107 112
Serum CO2,mmol/l 27 14 <5
Uree mg/dL 18 8 17
Creatinine mg/dL 0,57 (50,38) 0,42 (37,1) 0,48 (42,43)
Calcium, mg/dL 9,1 8,1 8,2
Albumin, g/dL 4,4
Glucose, mg/dL 146 133-164 149 160-167
(8,1mmol/l) (7,4-9,1 mmol/L) (8,3 mmol/L) (8,9-9,3 mmol/L)
Anion gap 10 17 27
pH 7.36 7.01 7.30
PCO2,mmHg 38.2 11.5 12.3
Lactate,mmol/L 0,4 – 1,4 mmol/l 1.0

B-hydroxibutiyrate,mmol 7.7 3.5

 Nivelul seric de lactat a fost normal.
 O picurare de bicarbonat a început să corecteze acidemia severă.
 În primele 48 de ore postoperator, suportul nutrițional nu fusese încă început din
cauza preocupărilor legate de disfagie și riscul de aspirație. Nefrologia a fost
consultată pentru evaluare și management de acidoză. Din cauza concentrațiilor de
glucoză din sânge aproape normale, testarea pentru cetoacidoza diabetică nu fusese
inițial efectuate.
 Pe baza analizei diagramei, ultima doză de empagliflozin a fost luat cu cel puțin 18
ore înainte de operație. Deoarece pacienta a folosit empagliflozin până în recentă
perioadă preoperatorie, s-a început screening-ul pentru cetoacidoza diabetica.
 O analiză de urină a evidențiat glucoză (2+)și cetone (4+). Nivelul de hidroxibutirat a
fost crescutla 7,7 (interval de referinţă, 0,2-2,8) mmol/L. S-a stabilit diagnosticul:
Cetoacidoza diabetică euglicemică, legată de terapia cu inhibitor SGLT2.
 S-a initiat tratamentul cu dextroză și picături de insulină, conducând la închiderea
acidozei lacunelor anionice. Din pacate, din cauza gravităţii leziunilor cerebrale
starea clinică a pacientei s-a agravat pina la deces.
 Raport de caz Nr 3
 Pacientul, un bărbat de 56 de ani, era un fost fumător care suferea de diabet zaharat >15 ani.
Nu era prezenta retinopatie, nefropatie sau neuropatie documentată.
 Tratamentul administrat: insulina in regim bazal bolus+Metformin. Luand in consideratie
valorile HbA1c in tinta terapeutica, s-a decis anularea bolusurilor de insulina rapida cu
continuarea administrarii Insulinei bazale si asociata Dapagliflozin-Metformina (XigDuo) 5
mg/1000mg.
 10 zile mai târziu, pacientul se prezinta cu oboseală generală și cetonurie, niveluri ridicate
de cetone și zahăr din sânge (5 mmol/L), un pH de 7,2 și un HCO3- de 12 mmol/L.
 Pacientul a fost tratat comform protocolului de CADEu, și ulterior a fost externat acasă cu
consiliere extinsă pentru a nu mai utiliza această combinație de medicamente.
 A fost văzut 4 săptămâni mai târziu în clinica pentru diabetici cu o glicemie a jeun de 7
mmol/L cu indicatii de a continua tratamentul hipoglicemiant cu insulina in regim bazal-
bolus+Metformin.
 Concluzii:
1. Cetoacidoza diabetică euglicemică este un efect advers rar, dar grav al
cotransportatorului sodiu-glucoză 2 inhibitori (SGLT2).
2. Date actuale pentru rezultatele cardiovasculare și renale in Terapia cu inhibitori
SGLT2 sugerează că beneficiile tratamentului pe termen lung depășesc riscurile
pe termen scurt.
3. Consilierea și supravegherea adecvată a pacienților cu risc de cetoacidoză
diabetică euglicemică din cauza scaderii aportului de carbohidrati, infecție,
intervenție chirurgicală sau alti factori metabolici de stres vor fi esențiali pentru
utilizarea în siguranță a acestor medicamentele.
4. Pentru pacienții spitalizați cărora li sa prescris iSGLT2 care dezvoltă acidoză cu
decalaj anionic ridicat, în ciuda statutului euglicemic, clinicienii ar trebui să
mențină un nivel ridicat de suspiciune pentru cetoacidoza diabetică euglicemică
astfel încât terapia adecvată să fie furnizată cat mai precoce.
 Bibliografie:
-Katherine M. Wang and Robert T. Isom: SGLT2 Inhibitor–Induced Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: A Case
Report. Kidney Med. 2(2):218-221.Published online February22, 2020 https://
www.kidneymedicinejournal.org/action/showPdf?pii=S2590-0595%2820%2930031-5
-SGLT2 Inhibitor-induced Euglycemic Diabetic Ketoacidosis, September 8, 2020 https
://www.renalfellow.org/2020/09/08/sglt2-inhibitor-induced-euglycemic-diabetic-ketoacidosis/
-August 18, 2016 Euglycemic DKA: It’s not a Myth Written by Salim Rezaie REBEL EM,Medical Category:
Endocrine, Metabolic, Fluid, and Electrolytes; https://rebelem.com/euglycemic-dka-not-myth/
-Clinical Therapeutics.Volume 38, Issue 12, December 2016, Pages 2654-2664.e1:,,SGLT2 Inhibitor–associated
Diabetic Ketoacidosis: Clinical Review and Recommendations for Prevention and Diagnosis,,
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0149291816308359
-2019 Apr; 11(4): e4384. Published online 2019 Apr 4. doi: Euglycemic Diabetic Ketoacidosis in the Setting of
SGLT2 Inhibitor Use and Hypertriglyceridemia: A Case Report and Review of Literature
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6553675/
-Diabetes Research and Clinical Practice Volume 130, August 2017, Pages 53-60 Effects of SGLT-2 inhibitors
on diabetic ketoacidosis: A meta-analysis of randomised controlled trials
https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.04.017
Va multumim pentru atentie!