Evelina Zosim tema 1

ACTIVAREA MR în fiziopatologia rinichilor

Înțelegerea evolutivă a rolului aldosteronului în fiziologia rinichilor
Aldosteronul steroidian este mineralocorticoidul primar hormon; sinteza acestuia este
determinată de hiperkaliemie sau depleția de sodiu și volum ca rezultat final al RAS activare.
Printre alte țesuturi, rinichiul, colonul, inima, sistemul nervos central, țesutul adipos maro și
glandele sudoripare toate exprimă MR și, astfel, răspund la semnalizarea aldosteronului.
Aldosteronul este important contribuitor atât la controlul tensiunii arteriale cât și prin provocând
reabsorbția renală a sodiului și excreția de potasiu menținerea homeostaziei volumului
extracelular. Înțelegerea noastră a rolului aldosteronului este semnificativ evoluând. Acum este
acceptat că :
 MR este stimulată de mai mulți liganzi (aldosteron, cortizol) și suferă o activare
nonligand
 Leptina afectează sinteza aldosteronului, acționând direct asupra celulele glomeruloasei
suprarenale pentru a regla expresia aldosteron sintetaza și crește producerea de aldosteron
prin dependență de mecanisme de calciu.
În ultimul deceniu, datele emergente au implicat aldosteronul şi activarea MR în multe aspecte
ale renale şi leziuni cardiovasculare, inclusiv progresia CKD și boli cardiovasculare precum și
insuficiență cardiacă cu reducerea fracția de ejecție (HFrEF), rigiditatea arterială și sindrom
metabolic.
Rolul activării MR nonepiteliale în CKD Progresie
Cea mai cunoscută funcție a aldosteronului este contribuția sa, la controlul echilibrului
electrolitic și al fluidelor prin interacțiune cu MR exprimată în rinichi sensibil la aldosteron
celule epiteliale în nefronul distal. Ceea ce nu este la fel de larg apreciat este că țesuturile
nonepiteliale exprimă și MR, inclusiv inima, adipocite, podocite, inflamatorii celule, celule
endoteliale și celule musculare netede vasculare (VSMC) (rezumat în Fig 1 și Caseta 1). Mai
multe rânduri de dovezile sugerează că MR în celulele nonepiteliale oferă o țintă atractivă pentru
protejarea împotriva inflamației și a fibrozei atât a rinichilor, cât și a sistemului cardiovascular.
Dezvoltarea knockout-ului MR specific celulei modelul mouse-ului facilitează capacitatea
noastră de a înțelege exact cum MR în podocite, celule vasculare (celule endoteliale și VSMC),
celulele inflamatorii și fibroblastele se referă la MR supra activare asociată cu leziuni renale.
Aceste cascade de leziunile au fost recent analizate în Kintscher et al,3 și sunt rezumate în Caseta
1 și Figura 1. Figura 1. Interacțiunea complementară a cascadelor de leziuni, inflamații și
fibroză care sunt inițiate și susținute prin activarea MR. MR este activat de mai mulți
liganzi (de exemplu, aldosteron și cortizol) și de activarea nonligandului. Expresia MR
apare în numeroase țesuturi, inclusiv țesuturi nonepiteliale. Mecanismele moleculare și de
semnalizare sistemice și locale, multiple și complementare acționează asupra diferitelor
tipuri de celule pentru a promova leziuni cardiovasculare și renale. Abrevieri: MR,
receptor de mineralocorticoizi; Rac1, Familia Rac guanozin trifosfatază mică 1.
Interrelația factorului de creștere a fibroblastelor 23 și aldosteron
După cum am detaliat într-o recenzie recentă, creșterea fibroblastelor factorul 23 (FGF-23) și
membrana αKlotho (în continuare numite Klotho) se intersectează cu renină
angiotensinaldosteron sistem (RAAS). De interes, FGF-23 este implicat în activarea locală a
RAAS, inclusiv aldosteronul, in inima. Aldosteronul și angiotensina II cresc Expresia FGF-23 în
oase și crește nivelul de FGF-23 în circulatia. Luate împreună, aceste constatări implică că
aldosteronul poate juca un rol important în creșterea Secreția de FGF-23 la pacienții cu CKD.
Nivelurile circulante de FGF-23 și aldosteron au fost observat că se mișcă în tandem la pacienții
cu BRC filtrare glomerulară (GFR) categoriile 1-5 (CKD G1- G5). De asemenea, după
administrarea canrenonei MRA, un metabolit activ al spironolactonei, șoareci uremici cu niveluri
crescute de aldosteron s-au dovedit a avea a scăderea semnificativă a concentrațiilor crescute
anterior de FGF-23 circulant; aceasta oferă dovezi că aldosteronul poate influența direct secreția
de FGF-23 de către os. Concomitent, odată ce Klotho este eliberat în rinichi din forma sa legată
de membrană în circulație, demonstrează o serie de proprietăți protectoare cardiorenale. În CKD
experimentală, Klotho diminuează țesutul leziuni și fibroză și ameliorează hipertensiunea prin
scăderea activității RAAS. Așa cum am făcut recent propuse, numeroasele exemple ale
legăturilor dintre acestea relaţii aparent disparate detaliate anterior mai oferă noi căi terapeutice
pentru a bloca cercul vicios de supraactivare aldosteron/MR și secreție de FGF-23 cu insuficiență
Klotho concomitentă, care există adesea la pacientii cu CKD. Fie că antagonismul RM terapeutic
în stabilirea concentraţiilor de Klotho solubile conservate este capabil să întârzie progresia
leziunilor renale și cardiace în CKD este o ipoteză de testat.
Caseta 1. Activarea MR în celule nonepiteliale
Podocite
• Activarea MR crește autofagia podocitelor in vivo și restabilește autofagia în podocite sub stres
mecanic.
• Adăugarea de aldosteron la podocite in vitro induce scăderea nefrinei, podocinei, podoplaninei
și podocalixină.
Fibroblastele
• Activarea RM în fibroblastele renale poate contribui la rinichi remodelare în timpul CKD.
• Aldosteronul stimulează sinteza fibronectinei la nivelul renal izolat fibroblaste.
• În schimb, incubația fibroblastelor cu MRA se reduce producția de componente ale matricei
extracelulare indusă de oricare factor de creștere derivat din trombocite sau creșterea țesutului
conjunctiv factor.
Celule endoteliale
• Aldosteronul crește ICAM-1, VCAM-1, E-selectina și Expresia MCP-1.
• Aldosteronul promovează leziunile oxidative prin creșterea expresia subunităților NADPH
oxidazei Nox2, p47phox, p22phox și prin stimularea activării Rac1.
• Aldosteronul afectează funcția endotelială printr-o reducere în fosforilarea eNOS.
Radețchi Andrei Introducere și Concluzie
Concluzie
Odată cu publicarea recentă a FIDELIO-DKD și FIGARO-DKD și cu alte câteva noi MRAs
nesteroidiene aflate în curs de dezvoltare robustă, paradigmele de tratament care cuprind MRAs
nesteroidiene vor câștiga importanță în practica clinică a nefrologiei. Am analizat diferențele
cheie dintre MRAs steroidiene și nesteroidiene în ceea ce privește eficacitatea clinică și
evenimentele adverse grave. O provocare importantă și primordială este hiperkaliemia evocată
de tratamentul cu MRAs. Încurajăm aplicarea sistematică a monitorizării atente și o serie de
strategii de atenuare care ar trebui să permită terapia susținută cu finerenonă (și potențial alte
MRAs noi) la majoritatea pacienților cu CKD, evitând în același timp necesitatea întreruperii
permanente a MRAs din cauza hiperkaliemiei. Propunem ca activarea MR, împreună cu
inflamația și fibroza asociate, să fie relevantă pentru patogeneza CKD, indiferent dacă există sau
nu diabet coexistent. Încheiem pe o notă favorabilă discutând pe scurt studiile clinice inițiate sau
planificate recent (CKD-FIND, FIONA, CONFIDENCE) care investighează fie eficacitatea
finerenonei în întârzierea și abrogarea progresiei la pacienții cu CKD nondiabetic, fie finerenona
în asociere cu inhibitori SGLT2. Nu suntem conștienți de nicio dovadă nouă privind eficacitatea
MRAs pentru pacienții fără albuminurie sau de studii planificate în acest domeniu.
Ultimele 8 decenii au oferit un fundal minunat pentru aprecierea traiectoriei extraordinare în
elucidarea rolului patogenetic al activării aldosteronului și a receptorului mineralocorticoid (MR)
ca factori determinanți ai progresiei bolii renale cronice (CKD) independent de sistemul renină-
angiotensină (RAS). Acum s-au acumulat dovezi puternice pentru a arăta că activarea MR duce
la multe efecte "în afara țintei" asupra inimii, vasculaturii și rinichilor. În această revizuire,
rezumăm înțelegerea noastră tot mai mare a rolului activării MR în propagarea leziunilor renale,
inflamației și fibrozei și progresia consecventă a CKD. Revizuim studiile clinice recente care au
investigat și definit eficacitatea antagonismului MR în atenuarea bolii renale progresive și care
au culminat cu un antagonist MR (MRA) devenind un tratament aprobat pentru întârzierea
progresiei CKD. De asemenea, considerăm critic atât eficacitatea, cât și siguranța unui nou MRA
mineralocorticoid nesteroidian nou aprobat, finerenonă și strategii de atenuare în evoluție pentru
hiperkaliemia asociată cu MRA pentru a spori siguranța și eficacitatea paradigmelor de tratament
noi și emergente.
Ana Rusu tema 4
Boală Renală Nondiabetică
Până în prezent, programul de dezvoltare clinică finerenone este concentrat pe demonstrarea
eficacității finerenonei în protecția renală și cardiovasculară la pacienții cu CKD și T2DM. Deși
FIDELIO - DKD și FIGARO-DKD, ca precum și multe dintre studiile clinice recente clinice cu
inhibitori SGLT2, au implicat în principal pacienți cu albuminuric cu T2DM, vă sugerăm ca
activarea MR și inflamația asociată și fibroza pot fi relevante nu doar la pacienții cu diabet
zaharat și CKD, dar și în patogeneza bolii renale nondiabetice. În consecință, este rezonabil să se
argumenteze că dl antagonism poate fi o terapeutică eficientă în CKD nondiabetic. Prin urmare,
noi propunem ca FIDELIO-DKD și FIGARO-DKD să constituie o platformă pentru
implementarea unei constelații de studiile clinice viitoare dincolo de concentrarea îngustă a
oamenilor cu diabet de tip 2.e.
În această secțiune finală a acestei revizuiri, vom discuta pe scurt recent inițiat și viitoarele
studii clinice , care sunt planificate pentru a extinde antagonismului MR la o gamă largă de
tulburări de rinichi . Un studiu clinic recent inițiat va examina finerenonă în boala renală
nondiabetică. FIND-CKD (Clinicaltrials.gov identificatorul NCT05047263) este în prezent
înrolarea pacienților pentru a examina efectele finerenone plus terapie orientată pe orientare
privind progresia CKD, cu finalizarea preconizată în noiembrie 2025. Caseta 3 rezumă punctele
finale primare și secundare, precum și criteriile de excludere și includere a acestui studiu.
FIONA este un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, cu durata de 6
luni, pentru a evalua eficacitatea, abordare care permite aplicarea unei terapii eficiente în timp ce
își atenuează riscurile potențiale. În primul rând, este important să înțelegeți cu exactitate
amploarea riscului de hiperkaliemie. În fidelitate, incidența totală a evenimentelor adverse legate
de hiperkaliemie au fost de 14,0% pentru finerenonă comparativ cu 6,9% pentru placebo; între
timp numărul spitalizărilor din cauza hiperkaliemiei a fost de 0,9% comparativ cu 0,2%, iar
numărul întreruperilor permanente datorate hiperkaliemiei a fost de 1,7% față de 0,6%.38 patru
luni după începerea tratamentului, creșterea medie a serului potasiul a fost de 0,21 mEq/L cu
finerenonă și 0,02 mEq / L cu placebo. Cel mai important, la pacienți la primirea finerenonei nu
au existat decese atribuite hiperkaliemie.
Incidența scăzută a întreruperii permanente a finerenonă și absența deceselor care pot fi atribuite
hiperkaliemia s-a datorat în mare parte unei abordări proactive scopul minimizării apariției
hiperkaliemiei (Caseta 2).4,5,48 FDA specifică o monitorizare similară și strategia de atenuare în
eticheta sa finerenone: limitarea prescrierea medicamentului la pacienții cu prespecificați
caracteristici, inclusiv GFR aprox. 25 mL/min/1,73 m2, și aplicarea sistematică a unei
monitorizări și atenuări atente strategii.6 Acest lucru ar trebui să permită utilizarea sigură și
continuă a finerenonei (și potențial alte MRAs noi) la pacienți cu CKD care îndeplinesc criteriile
de includere a procesului.
Terapie Combinată
Valoarea potențială a unei terapii combinate cu antagonistul RM nesteroidian finerenonă și
inhibitorii SGLT2 rămâne nestabilită. Kolkhof și colab32 recent protecția cardiorenală
investigată oferită de ambii monoterapia și terapia combinată a acestor 2 medicamente clase într-
un model preclinic de hipertensiune indusă leziuni ale organelor finale. În acest model animal de
nondiabetic boala cardiorenală, Kolkhof și colab32 au demonstrat că această combinația de
finerenonă cu inhibitorul SGLT2 empagliflozin, administrat în doze mici, a condus la
îmbunătățiri într-o serie de rezultate relevante, cum ar fi proteinurie, tensiune arterială, creatinină
plasmatică, urică plasmatică acid și mortalitate. Administrarea concomitentă de doze mici de
finerenona și empagliflozina au dus la o supraviețuire mai puternică decât dozele echivalente sau
mai mari administrate individual.
Încrederea este un studiu clinic de fază 2 planificat care va utiliza studiile preclinice și examina
efectele finerenonei și empagliflozin în monoterapie și în asociere comparativ cu placebo privind
reducerea albuminuriei la pacienți cu CKD și T2DM (Clinicaltrials.gov identificator
NCT05254002). Deși nu suntem conștienți de Datele preclinice sau clinice care să sugereze
modul în care MRAs, inhibitorii SGLT2 și GLP-1RAS ar trebui utilizați secvențial, astfel ar
trebui inițiate investigații.