Suport Motivational

Pregatire
Rezidentiat Farmacie BAFTA!!!

Farmacoterapie
Referinta:
Manual de farmacoterapie / Barbara G.
Wells, Terry L. Schwinghammer, Joseph T.
DiPiro, Cecily V. DiPiro; Adina Popa
(coord. ed. în lb. româna) - Bucuresti:
Prior, 2019. ISBN 978-973-88039-3-0

Prezentul material a fost realizat si facut public de catre Iulia Margineanu, respectand Art. 8 Lit a si b din Legea nr. 8/1996
privind drepturile de autor.
Capitolul 2.
Artroza
[pag. 10-15]
 ARTROZA SOLDULUI SI A GENUNCHIULUI
1. PARACETAMOLUL (Linia 1)
֍ T de linia 1 preferat
֍ Poate fi mai putin eficace decat AINS, insa prez R mai ↓ de ev GI si CV grave.
֍ In general, bine tolerat, insa hepatotox potential fatala la supradozare e bine documentata → Tb evitat in
cazul consumatorilor cronici de alcool sau al pacientilor cu boala hepatica
2. AINS NESELECTIVE sau INHIBITORI SELECTIVI de ciclooxigenaza-2 (COX-2, ex celecoxib) = recom in cazul
ineficientei paracetamolului
2.1 AINS NESELECTIVE
֍ Prod tulb GI minore : greata, anorexie, dispepsie, dureri abdominale, diaree si flatulenta [“GAD3
Father” J ]
֍ Pot cauza ulcere gastrice si duodenale si hemoragii = prin mec directe (local) sau indirecte (sistemic)
→factori de R pt ulcere si complicatiile lor = 1.utz de AINS pe termen lung, 2.Dz ↑, 3.varsta >60 ani,
4.istoric de ulcer peptic de orice cauza, 5.istoric de consum de alcool, 6.utz concomitenta de
CORTOCOSTEROIZI (CS) si anticoagulante
→complicatiile ulcerelor : hemoragie GI, obstructie gastrica, perforatii [“HOP” J]
֍ Pt ↓ R GI al AINS neselctive: 1. utz celei mai ↓ Dz posibile sau doar la nevoie; 2. utz de misoprostol
adm de 4/zi impreuna cu AINS, (3) utz zilnica de inhibitor de pompa de protoni (IPP) sau o doza
standard de antagonist al R H2 concomitent cu AINS.
֍Toate inh productia de TROMBOXAN dependenta de COX-1 in trombocite →↑R de hemoragii
(! Tromboxan A2 este proagregant plachetar)
2.2 INHIBITORI COX-2
֍ Prez un risc mai ↓ pt RA GI decal AINS neselective, dar acest avantaj nu mai poate fi sustinut
dupa 6 luni de T si este ↓ semnificativ la pacientii care utz Acid Acetil Salicilic (AAS).
RA AMBELE clase:
֍ Atat AINS neselective, cat si cele selective sunt asociate cu un R ↑ de ev CV: hipertensiune
arteriala, AVC, IM, deces
֍ Pot cauza afectiuni renale , hepatita, reactii de hipersensibilitate, eruptii cutanate
֍ Pot cauza tulb SNC = somnolenta, ameteli, cefalee, depresie, confuzie, tinitus
֍ SARCINA = R de inchidere prematura a canalului arterial→ se evita utz in ultima parte a
sarcinii
֍ DDI: AINS + [Litiu, Warfarina, hipogliceminate orale, Metotrexat (MTX), anti HTA uzuale:
IECA, beta-blocante si diuretice) DDI = Drug-drug interaction
3. AINS TOPICE
֍ Pt artroza genunchiului daca paracetamolul este ineficient;
֍ Sunt preferate in locul AINS orale la pacientii > 75 ani.
֍ Ofera o ameliorare similara a durerii, cu mai putine RA GI decat AINS orale, dar pot fi asociate
cu RA la locul administrarii (de ex. piele uscata, prurit si eruptii cutanate)
֍Pacientii care utz produse topice ar tb sa evite AINS orale pt a minimiza R de RA cumulate.
4. Injectii intraarticulare cu CS
(TRIAMCINOLON, ACETAT DE METILPREDNISOLON)
֍ Pt OA soldului si a genunchiului cd ef analgezice ale paracetamolului si AINS sunt
nesatisfacatoare
֍ Ofera o ameliorare excelenta mai ales in caz de efuziune articulara →dupa aspiratia
aseptica a efuziunii si injectarea CS, ameliorarea initiala apare in 24-72 h, dar ef max apare dupa 7-
10 zile si dureza 4-8 sapt.
֍ Pot fi adm concomitent cu analgezice orale = control suplimentar al durerii
֍ RA locale: infectie, osteonecroza, ruptura tendonului, atrofia tegumentului
֍ NU se adm mai des de 1/3 luni pt a reduce RA sistemice
֍ NU se recom adm sistemica (datorita RA si lipsa beneficiului dovedit)
5. TRAMADOLUL (Linia 2)
֍ Rec pentru OA soldului si a genunchiului cand: (1) Dz rec de paracetamol si AINS topice au fost ineficace, (2) nu sunt candidati potriviti pentru AINS
orale si (3) nu pot sa primeasca CS intraarticular.
֍ Poate fi asociat T partial eficace cu paracetamol sau cu AINS orale.
֍ AVANTAJ (++) NU e asociat cu  sangerari GI, care sa ameninte viata,  ev CV sau  IR
֍ RA ̴opiodelor: greata, voma, ameteli, constipatie, cefalee si somnolenta. Cea mai grava RA = CONVULSII
֍R ↑ de aparitie a SINDROMULUI SEROTONINERGIC atunci cand e adm concom cu alte med serotoninergice, inclusiv DULOXETINA.
֍ Potential de dependenta, adictie si deturnare → e clasificat ca o substanta controlata de Categorie IV (SUA).
6. OPIODELE (Linia 2)
֍ DOAR la pacientii care nu raspund corespunzator la T nefarmacologice si la cele farmacologice de prima linie SI la pacientii care
prez un R chirurgical ↑ si nu pot fi supusi interventiei de artroplastie articulara;
֍ Tb adm in Dz minima eficace si cea mai scazuta cantitate necesara;
֍ Asocierile de opioide si med sedative tb evitate;
֍ Pacientii tb informati cu privire la modul de utz, depozitare si distrugere;
֍ Preparatele cu elib sustinuta → control mai bun al durerii pe parcursul zilei.
֍ RA: greata, somnolenta, constipatie, uscaciunea gurii, ameteala, voma
֍ La T pe termen ↑ pot aparea [D A T H J]: dependenta, adictia, toleranta, hiperalgezia si problemele legate de traficul cu med
7. DULOXETINA (IRSN) (Linia 2)
֍ T adjuvant pt pacientii cu raspuns partial la analgezicele de linia 1 (paracetamol, AINS orale); SJ=Stevens-Johnson
֍ Linia 2 ptr artroza neuropata si musculo-scheletala→↓durerii apare dupa ̴ 4 sapt IH=Insuficienta Hepatica
֍RA: SS=Sindrom Serotoninergic
۞ greata, uscaciunea gurii, constipatie, anorexie, oboseala, somnolenta si ameteli
۞ Evenimente grave: [SJ, IH, SS]: Sindrom Steven-Johnson si Insuficienta Hepatica; Sindrom Serotoninergic (la utz conc cu alte
med ce ↑ conc de serotonina, inclusiv TRAMADOL)
8. ACIDUL HIALURONIC
֍ NU de rutina (beneficiu limitat pt OA genunchi si FARA beneficii in OA sold)
֍ RA: inflamatia acuta a articulatiilor, efuziune, rigiditate, R cutanate locale = eruptii cutanate, echimoze, prurit
9. GLUCOZAMINA SI/SAU CONDROITINA
10. REVULSIVELE TOPICE
Salicilat de metil ֍NU au eficacitate uniforma pt durerea de sold si genunchi →NU optiuni
Salicilat de trolamina preferate
GLUCOZAMINA
֍ RA (GI usoare): flatulenta, meteorism, crampe abdominale
֍ NU se utz la pac alergici la crustacee
ARTROZA MAINII CONDROITINA
֍ Greata
1. AINS locale = LINIA 1
֍ Diclofenacul topic
۞ are eff ̴ cu ibuprofenul si diclofenacul adm oral
۞ mai putine RA GI
۞ anumite efecte la locul de adm.
2. AINS Orale = T alternativ de linia 1 cand nu pot tolera RA cutanate sau cand nu s-a obt o amel buna cu AINS topice
3. CREMA cu Capsaicina= T ALTERNATIV de linia 1, pt pacientii care nu pot urma tratament cu AINS orale.
֍ Ofera o ameliorare modesta a durerii → pt a asigura eff, tb utz in mod regulat, iar pentru instalarea efectului pot fi necesare pana la 2
saptamani
֍ RA: in principal locale = 1/3 pacienti: arsuri, intepaturi si/sau eritem (de obicei dispar la adm repetata)
֍ Pacientii trebuie avertizati sa evite contactul cremei cu ochii sau gura si sa se spele pe maini dupa adm.
֍ Se rec admin cremei, a gelului sau a lotiunii 4/zi, dar adm 2/zi poate imbunatiti aderenta pe termen lung, cu o ameliorate adecvata a
durerii.
4. Tramadolul = un tratament de prima linie alternativ cand NU raspund la terapia topica si cand NU se pot fol AINS orale din cauza R GI,
cardiovascular sau renal crescut.
֍ Poate fi ASOCIAT T partial eficace cu: paracetamol, T topice sau celei cu AINS orale.
 AINS
1. AAS (simplu, tamponat,
ARTROZA eneterosolubil)
2. Celecoxib
Exemple si Tratament ANALGEZICE ADM ORAL:
1. Paracetamol
ANALGEZICE ADM TOPIC:
1. Capsaicina
CORTICOSTEROIZI adm
INTRAARTICULAR:
3. Diclofenac
4. Diflunisal
2. Tramadol 2. Diclofenac: gel, sistem 1. Triamcinolon 5. Etodolac
3. Hidrocodona transdermic, solutie 2. Acetat de 6. Fenoprofen
3. Oxicodona metilprednisolon 7. Flurbiprofen
(Exista combinatii: 8. Ibuprofen
Hidrocodona/Paracetamol 9. Indometacin
Oxicodona/Paracetamol) 10. Ketoprofen
11. Meclofenamat
12. Ac mefenamic
Sold + Genunchi
Mana 13. Meloxicam
14. Nabumetona
Agenti alternativi de 15. Naproxen
linia 1: 16. Oxaprozin
1. AINS LOCAL (doar 17. Piroxicam
genunchi) 18. Salsalat

Paracetamol
Si/Sau
Da 2. CS IA Pacientul ≥75 Agenti de Linia 1:
contraindicat?
Si/Sau ani? 1.AINS oral – daca R CV si GI ↓
3. Tramadol
NU
Sau
Si/Sau 2. AINS Topic
Nu DA
4. AINS Oral (daca varsta < Sau
75 si R CV si GI ↓)
3. Capsaicina local
Agenti de Linia
1:
Si/Sau
Paracetamol 4. Tramadol
AINS local
Max 4g/zi
Sau
Capsaicina local
Tratament Si/sau
Da Continua T
eficace? Tramadol

Tratamentul e Continua
Da
Nu eficace T

Agenti
alternativi de Nu
Tratamentul e
LINIA 2: eficace
Regimuri
1. Opioide Continua alternative
2. Duloxetina T T combinata cu
3. Hialuronati IA
(doar genunchi)
Nu 2 agenti de Linia
4. Interventie Da 1: (ie.
Regimuri
chirurgicala
alternative AINS oral Si
T combinata cu capsaicina local
2 agenti de Linia Sau tramadol)
1 (ie.
AINS local Si
tramadol)
Capitolul 3
Osteoporoza
[pag. 17-25]
1. Suplimente de calciu Osteoporoza
۞ Calciul mentine sau imb DMO (densitatea mineral osoasa), dar eficacitatea sa e ↓ fata de alte T
۞ Previne facturi DOAR daca se adm concomitent cu vitamina D
۞ Dz max adm o data de Ca elemental NU tb sa > 600 mg deoarece cant de Ca absorbit ↓ cu ↑ Dz 4. DENOSUMAB
۞ RA cea mai frecventa: CONSTIPATIA (↓ prin aport ↑ de apa, fibre alimentare si activitate fizica) ֍ Inhibitor al ligandului RANK = receptor activator al factorului nuclear kappa B = care inh formarea
۞ RA rare: calculi renali osteoclastelor si ↑apoptoza lor.
۞ ↓ abs unor med adm pe cale orala = Fe, tetracicline, chinolone, bifosfonati, hormoni tiroidieni ֍ In Osteoporoza la femei si barbati cu R ↑ de fractura; Subcutanat
֍ Alta indicatie = pt ↑ masei osoase la 1. barbatii ce primesc T antiandrogenic pt cancer de prostata
֍ Carbonat de calciu (40% Ca) nemetastatic si 2. la femeile ce utz T adjuvanta cu inh de aromataza pt cancer de san si prez R ↑ de fractura
۞ sarea de electie →cont cea mai ↑ conc de calciu elemental (40%) si cost ↓ ֍ Se adm in partea sup a bratului, coapsa sau abdomen la 6 luni
۞ se adm in timpul meselor →abs e ↑ in mediu acid ֍ RA (fara legatura cu locul inj): dureri de spate, artralgii, eczeme, celulita si infectii
۞ RA: flatulenta sau tulburari gastrice ֍ RA (rare): OSTEONECROZA MAXILARA (OM) si FRACTURILE SUBTROHANTERICE (atipice) ale FEMURULUI
֍Citrat de calciu (21% Ca) ֍ CI la pac cu hipocalcemie (pana cand e corectata). Se recom corectarea hipocalcemiei inaintea adm
۞ Abs e independenta de mediu acid (nu e nev sa se adm la masa)
۞ Mai putine RA GI (e.g flatulenta) decat carbonatul de calciu
֍Fosfat tricalcic (38% Ca)
۞ Complexul CALCIU-FOSFAT poate impiedica abs Ca 5. AGONISTI/ANTAGONOSTI ESTROGENICI MICSTI SI COMPLEXE ESTROGENICE CU
۞ Pt pacienti cu hipofosfatemie care nu se corecteaza prin ↑ aportului alimentar SELECTIVITATE TISULARA
֍ RALOXIFEN, BAZEDOXIFEN DA COLOANA
Fracturi NU SOLD
۞ ↓Incidenta fracturilor vertebrale, dar NU si a celor de sold
۞ ↑DMO la nivelul coloanei si a soldului, insa eff e < ca bifosfonati
2. Suplimente cu vitamina D
֍ Suplimentarea cu vit D ↑ abs intestinala a Ca si DMO; Reduce caderile si fracturile RALOXIFEN
DMO DA COLOANA
֍ Cu COLECALCIFEROL (vitamina D3): adm zilnic; se elib FARA prescriptie DA SOLD
֍Agonist/Antagonist
֍ Cu ERGOCALCIFEROL (vitamina D2): T de substitutie si intretinere: Dz mai mari; se adm saptamanal, lunar sau ֍ Agonist estrogenic al R de la nivel osos
trimestrial; se elib CU prescriptie ֍ Antagonist al R de la nivelul sanului; Efecte minime asupra uterului
֍ Nec zilnic ar tb obtinut din alimentatie si suplimente ֍ T si preventia osteoporozei in postmenopauza
֍ t½ al vitaminei D = 1 luna → e necesara verif conc de vita D dupa 3 luni de T ֍ Dupa stop T, ef benefic dispare, iar rata pierderii osoase revine la nivelul asociat varstei sau bolii
֍ RA: bufeuri, hiperplazie endometriala (rar), sangerari (rar)
BAZEDOXIFEN
֍ Agonist/Antagonist estrogenic. Se da combinat cu estrogeni conjugati ecvini (ECE) →un complex
3. BIFOSFONATI (agenti antiresorbtivi) estrogenic cu selectivitate tisulara
֍ Inhiba RESORBTIA OSOASA; Sunt incorporati in t osos →t½ terminal de pana la 10 ani ֍ Pt prevenirea osteoporozei la femei in postmenopauza si a simpt menstruale + vasomotorii
֍ Dintre agenti antiresorbtivi au eficacitatea cea mai ↑ pt ↑DMO si ↓ R de fractura ֍ Nu se cunosc ef de prevenire a fracturilor a bazadoxifenei combinate cu ECE
֍ ↑ DMO sunt dep de Dz si sunt Max dupa 12 luni de T. Dupa stop T, DMO se mentine ↑ pe o perioada lunga ֍ ↓incidenta hiperplaziei endometriale si a sangerarilor →cand e combinata cu ECE, nu e neceasara T cu
֍ ALENDRONAT, RISEDRONAT si Ac ZOLEDRONIC i.v = 3 indicatii → 1. osteoporoza la femei in postmenopauza, 2. progestative
osteoporoza la barbati si 3. osteoporoza indusa de glucocorticoizi ֍ RA: rar bufeuri (mai rar ca raloxifen)
֍ IBANDRONAT iv si oral = 1 indicatie → DOAR pt osteoporoza la femei in postmenopauza ֍ RA: crampe la nivelul membrelor inf si spasme musculare; Ev tromboembolice = rar, dar pot fi fatale;
֍ Eficacitattea T asupra DMO cu 1. alendronat saptamanal, 2. risedronat saptamanal sau lunar 3. cu ibandronat ֍ !!! Bazedoxifena + ECE are toate CI si precautiile clasei estrogenilor
lunar (oral) sau trimestrial (iv) este SIMILARA cu a regimurilor cu adm zilnica
֍ Se adm atent pt a optimiza beneficiul clinic si pt a ↓ RA GI 6. CALCITONINA (SC sau Intranazal): ULTIMA LINIE
۞ Fiecare comprimat se adm dimineata cu minim 180 ml apa plata (NU cafea, suc, apa mineral, lapte) cu minim ֍ Hormon endogen elib de glanda tiroida cand Ca seric e crescut
30 minute inainte de masa sau inainte de adm suplimentelor alimentare si a altor med (Exceptie: e nevoie de ֍ Se utz calcitonina de somon = mai potenta si D mai ↑ de act decat cea de la mamifere
min 60 min ptr ibandronat oral) ֍ T osteoporozei la femei dupa cel putin 5 ani de menopauza (e chiar interzisa. Se fol doar dc
۞ Exceptie: Risedronatul cu elib intarziata se adm DUPA micul dejun cu minim 120 ml apa plata alternativele nu sunt eff)
۞ Pt a preveni iritatiile si ulceratiile esofagiene → pac tb sa ramana in ortostatism sau sezand: ֍ Calcitonina intranazala
⌂ minim 30 minute dupa adm alendronat si risedronat ۞ Eficace in cazul fracturilor vertebrale.
⌂ minim 1 ora dupa adm ibandronat ۞ Asig o ameliorare a durerii asociate fracturii vertebrale acute. Dc se utz in acest scop, tb prescrisa pt T pe
֍ Daca un pac uita o doza saptamanala →se poate lua a doua zi (daca a trecut mai mult de o zi, aceasta doza e termen scurt = 4 sapt si NU in locul altor analgezice mai eff si mai putin costisitoare (se alege o T mai
OMISA pana la urmatoarea dz programata) adecvata pt osteoporoza)
֍ Daca un pacient uita o doza lunara →se poate lua pana la 7 zile inainte de urmatoarea dz programata ֍ Nu infl semnificativ DMO la nivel soldului
֍ Nu date clinice la barbati DA COLOANA
֍ RA: cele mai frecv: greata, durere abdominala si dispepsie DMO NU SOLD
֍ RA Specifice: Pot aparea IRITATII ESOFAGIENE, gastrice sau intestinale, perforatii, ulceratii sau hemoragii
֍ RA frecv pt formele i.v: febra, simpt ̴ gripei si iritatie locala la locul injectarii
֍ RA rare: OSTEONECROZA MAXILARA (OM) si FRACTURILE SUBTROHANTERICE (atipice) ale
DA COLOANA
FEMURULUI Fracturi
۞OM apare mai frecv la pac cu cancer carora li se adm o Dz ↑de bifosfonat iv sau care prez alti F de R (ie. T cu
glucocorticoizi sau diabet zaharat)
7. TERAPII HORMONALE
Prezenta unei fracturi cauzate de un traumatism minor (vertebrale sau sold)
֍ NU sunt recom exclusiv pt osteop, INSA au ef pozitiva asupra oaselor cd sunt utz pt alte indicatii
֍ Estrogenii
۞ Pt prev osteop la femeile cu R ↑ si care nu pot utz alte med pt osteoporoza
۞ Opt pt femeile cu MENOPAUZA PRECOCE (cd sunt nec ef pozitive osoase SI ↓ simpt vasomotorii)
۞ Pot fi asoc cu progestativ.
۞ Asociati sau nu cu progestativ ↓ R de fractura si pierderea de masa osoasa la femei 1. Calciu alim (1000-1200 mg/zi)
۞ Efect asupra DMO: 2. Vitamina D (800-1000 UI/zi)
⌂ Cei cu adm orala si transdermica (Dz echivalente si regimuri continue sau ciclice) = efecte similare
asupra DMO.
NU DA 3. Linia 1: ZAR sau Denosumab [“ZAR D” J]
⌂ E dependent de Dz (beneficiu obs la Dz mai MICI de estrogen) 4. T alternativa: ibandronat, raloxifen, teriparatid
۞ La stop T cu estrogen →pierderea osoasa SE ACCELEREAZA si se pierde protectia impotriva fracturilor 5. Ultima line: calcitonina intranazal

8. TESTOSTERON
֍ NU aprobat pt osteoporoza
֍ NU exista date despre ↓ R de fracturi, dar dovezi limitate sugereaza ef minore de prev a pierderii masei
osoase la barbati si femei
Factori de risc? Stil de viata sanatos
DMO Normala Ca alimentar
9. TERAPII ANABOLIZANTE Vitamina D
TERIPARATID (sc); max 2 ani
֍ Produs recombinant uman
֍ Reprez primii 34 aminoacizi ai hormonului PARATIROIDIAN endogen uman Da
֍ Stim FORMAREA OSOASA; ↑rata remodelarii osoase; ↑ Nr si activitatea osteoblastelor
֍ 1. Pt femei in POSTMENOPAUZA cu R ↑ de fracturi (efectul se observa dupa aprox 2 ani de T); 2. pt
barbati cu osteop idiopatica sau hipogonadala cu R ↑ de fracturi; 3. Pt barbati sau femei care NU toloreaza Osteopenie
alte med pt osteop si 4. Pt pacienti cu ostop indusa de glucocorticoizi DEXA Centrala
֍ ↑ DMO a coloanei vertebrale > ca la alte med pt osteop
֍ DMO a incheieturii mainii e redusa, insa nu a ↑ incidenta fracturilor la acest nivel
֍ Stop T →↓DMO (e ameliorata ulterior prin T antiresorbtiva)
֍ RA: Hipercalcemie tranzitorie
֍ !!! CI !!! la pac cu R ↑ de OSTEOSARCOM Stil de viata sanatos
Ca alimentar
֍ NU e recomandat: 1. pac cu hipercalcemie; 2. alte boli metabolice (in afara de osteop); 3. cancere
Vitamina D
metastatice sau osoase; 4. femei in premenopauza cu potential fertil; 5. barbati pe radioterapie anterior In prez factorilor de
Osteoporoza sau R R poate fi
OSTEOPOROZA INDUSA DE GLUCOCORTICOIZI (GC) ↑ de fractura considerata T
֍ GS ↓ formarea osoasa prin 1. ↓ proliferarii si a diferentierii; 2. prin stimularea apoptozei osteoblastelor; farmacologica pt a
Mai mult: ↑resorbtia osoasa; ↓ absorbtia calciului si ↑ excretia renala a Ca. preveni pierderea
֍ Pierederile de masa osoasa = rapide (12-15% in primul an, cel mai grav in primele 6 luni. Dupa 1 an =2-3%/ ulterioara de masa
** Raloxifen→cancer de
an) osoasa
san
֍ Se masoara val ini ale DMO prin DEXA centrala la toti pac care incep un T cu prednisona (daca min 5mg/zi,
**Teriparatid →poate fi
min 6 luni). Daca GC au un R ↑ de osteopenie si fracturi, se testeaza DMO la ini si pt acestia, chiar daca D T e
linia 2 pt R f f ↑ de fractura
mai scurta; Se repeta anual sau mai des (pierderea osoasa poate aparea rapid)
֍ Toti pac care ini sau sunt pe un T cu GC sistemici (orice Dz sau D) = tb sa adopte regim de viata pt
mentinerea sistemului osos = un aport zilnic de 1200-1500 Ca elemental si 800-1200 UI vitamina D →pt a
obtine conc terapeutice de 25-OH-vitamina D. 1. Calciu alim (1000-1200 mg/zi)
֍ Se adm in Dz cea mai mica posibila, pe o perioada cat mai scurta 2. Vitamina D (800-1000 UI/zi)
֍ Med GC sunt clasificate in fct de: 1. factori de R; 2. varsta; 3. menopauza; 4. potential fertil; 5. Dz GC; 6. D
3. Linia 1: ZAR sau Denosumab [ “ZAR D”J]
GC; 7. incidenta fracturilor de fragilitate;
4. T alternativa: ibandronat, raloxifen, teriparatid
֍ [“ZAR T” J]: AC ZOLEDRONIC, ALENDRONAT, RISEDRONAT, si TERIPARATID (in Dz standard)= 5. Ultima line: calcitonina intranazal
abrobate pt osteoporoza indusa de GC
֍ RALOXIFEN si DENOSUMAB = NU APROBATE, dar s-a dovedit oarece ↓ a pierderii de masa osoasa
Capitolul 4.
Artrita reumatoidă
[pag. 27-36]
 Artrita reumatoida
֍Agenti farmacologici care reduc simpt AR si impiedica deteriorarea vizibila radiografic a articulatiilor sunt:
DMARD 1. Med conventionale de sinteza
2. Med care modifica boala (DMARD)
3. Med biologice de modif a bolii
4. Tofacitinib
֍ Initial: DMARD, de preferat MTX.
֍ Moderat-Sever: alt DMARD (nu MTX), un biologic sau asociere DMARD. Daca se obtine remisiunea bolii → T AR se reduce treptat,
fara intrerupere; !!! se continua chiar si pentru activitate scazuta a bolii !!!
LEFLUNOMIDA, HIDROXICLOROCHINA, SULFASALAZINA
֍ DMARD, Biologice, unii CS → imunosupresie → istoric vaccinari e evaluat si actualizat inainte de ini T pt a asig protectia
Combinatii: impotriva inf ce pot fi prev cu vaccinuri. Ca urmare a imunosupresiei, unele bilogice sunt CI in hepatita C si neoplazii
 MTX+hidroxiclorochina ֍ Dc se obtine remisiunea bolii →reducerea treptata a T, fara intrerupere.
 MTX+leflunomida
 MTX+Sulfasalazina Antagonist receptor IL-6 Altele/Rar
 MTX+hidroxiclorochina+Sulfasalazina [Tocilar J ]  Anakinra
 Azatioprina(RA: af limfoproliferative))
METOTREXAT (MTX) Tocilizumab (BIOLOGIC)  Penicilamina (RA: stomatita)
֍ MECANISM: 1. ⌂ Inh prod de citokine (↓ ), 2. ⌂ Inh bios purine (↓ ), 3. ⌂ ֍ Anticorp monoclonal care se leaga de Rcpt IL-6 = impiedica  Minociclina
Stim eliberarea de adenozina (↑ ) →ef antiinflamatoare citokina sa interactioneze cu receptorii  Aurul (Aurofina) (RA: stomatita)
֍ DMARD preferat, toate tipurile de boala, efect dupa 2-3 sapt; ֍ Se adm i.v
 Ciclosporina (RA: infectii, malignitate)
֍ Adm concomitenta cu acid folic ↓RA ֍ AR m-s, cu esec teraputic la DMARD
 Ciclofosfamida (RA: infertilitate, alopecie)
֍ RA: ⌂ GI, ⌂ Teratogen si ⌂ Afectare hepatica (teste functionale hepatice ֍ Mono sau + MTX sau + alt DMARD
periodic, iar daca enz hepatice sunt permanent ↑→ biopsie hepatica),
⌂ Mielosupresie; ⌂ Eeuptii cutanate, ⌂ pulmonare. Modulatori de costimulare Antagonist receptor IL-1
֍ CI: [Cand esti abatut, ai nevoie de costimulare J JJ ] [Ana cu InaJ]
 sarcina, alaptare
 hepatica cronica Abatacept (BIOLOGIC) Anakinra
 imunodeficienta ֍ Se leaga de receptorii CD80/86 ai celulelor cu antigen ↓ ֍ nu e inclus in recomandari actuale
 reversate pleurale/peritoneale Interactiunea cu limfocitele T→previne activarea lor si ֍ pentru boala refractara
 leucopenie, trombocitopenie, afec hematologice preex ֍ Mono sau +DMARD
declansarea procesului inflamator
 CL Cr mai mic 40 ml/min (= afectare renala) !!! Nu se asociaza cu Inh TNF-alfa
֍ Pentru boala moderata pana la severa la care nu s-a obtinut
un raspuns adecvat dupa 1 sau mai multi DMARD.
LEFLUNOMIDA
֍ Inh sinteza pirimidinei→↓proliferarea limfocitelor si modularea inflamatiei Rituximab (BIOLOGIC) Minociclina
֍ Eficacitatea in AR ̴MTX ֍ Anticorp monoclonal chimeric uman/soarece indreptat ֍ inhiba metaloproteinaze active in deteriorarea cartilaj.
֍ Doza de incarcare 100mg/zi – 3 zile determina raspuns terapeutic in prima impotriva CD20 = proteina exprimata pe suprafata limfocitelor ֍ Ptr boala usoara cu prognostic favorabil
luna. Dz intretinere = 20mg/zi (poate ↓ 10mg/zi daca RA) B mature (↓ celulele B periferice)
֍ RA: ⌂ GI, ⌂ teratogena, ⌂ afectare hepatica, ⌂ mielosupresie, ֍ Legarea sa de limfocitele B determina distrugerea acestora
⌂ alopecie si disparitia aproape completa a limfocitelor circulante (cu o
֍ CI: boala hepatica preex, sarcina recuperare treptata pe parcursul mai multor luni) Tofacitinib (Inhibitor non-biologic al JAK)
֍ e utz ptr pacientii in cazul carora T cu MTX sau inh de TNF a
HIDROXICLOROCHINA ֍ ptr AR moderata – severa, cu esec sau intoleranta la MTX
esuat
֍ AR usoara sau ca adjuvant + DMARD ֍ in mono sau + alte DMARD
Co-medicatie:
֍ Efect dupa 6 sapt. Se asteapta 6 luni pana la verdict de esec terapeutic ֍ !!! nu se adm cu biologice
֍ Se adm metilprednisolona cu 30 minute inainte de adm sa ptr
֍ Avantaj: NU RA mielosupresive, hepatice, renale (ca la alte ֍ RA:
a ↓ incidenta si severitatea RA asoc adm perfuzabile
DMARD)→simplifica mtz T; ⌂ ↑ lipide si enz hepatice;
֍ Se adm paracetamol si antihistaminice ptr pacientii cu istoric
֍ RA: ⌂ retiniene (reversibile, monitorizare necesara);⌂ GI, de RA de acest tip
⌂ nazofaringita
⌂ dermatologice, ⌂ neurologice (cefalee, vertij, insomnie) ⌂ perforatii GI
֍ Ptr rez optime: se asoc MTX in Dz uzuale ptr AR
⌂ infectii grave, ⌂ limfoame, ⌂ malignitati.
SULFASALAZINA ֍ CI: vaccinuri vii atenuate in timpul T
֍ Utiliz ↓ pt ca RA ֍ E necesara testare si tratament pentru tuberculoza
֍ Efect antireumatice se obs dupa 2 luni latenta
֍ RA:
۞ ⌂ GI [se reduc prin ini T in doze mici, doze egale pe zi si cu alimente];
⌂ eruptii cutanate, urticarie, ⌂ mielosupresie, ⌂ enz hepatice ↑ (afectare
hepatica)
Agenti anti-TNF: ֍ mono sau in asoc cu DMARD la pac cu activitate moderata-inalta, dupa T cu DMARD.
֍ Combinatia Biologic + MTX e mai eff decat biologic in monoterapie;
֍ Nu se recom asoc de 2 biologice →R de infectie asociat imunosupresiei.
֍ T cu rituximab sau abatacept poate fi eff la pac care nu raspund la T cu inhibitori ai TNF.

Bilogice generalitati:
1. Agenti anti-TNF ֍ Datorita imunosupresie= CI in hepatita C si Neoplazii;
2. Modulatori de costimulare (ABATACEPT) ֍ Risc ↑ de infectii, inclusiv tuberculoza → Se practica testare
3. Antagonist receptor IL-6 (TOCILIZUMAB) cutanata la tuberculina sau test de elib a interferonului gamma
4. Reduce celulele B periferice (RITUXIMAB) inainte de tratament pentru a detecta tuberculoza latenta
֍ Se intrerup daca apar infectii in timpul T, cel putin temporar, pana la
vindecarea infectiei;
֍ Nu se adm vaccinuri vii atenuate pacientilor care utz agenti biologici;
Eta Adali Goli Certo Infli [Eta a dat un gol cert J]

 Etanercept Certolizumab
 Infliximab (Ac umanizat anti-TNF-alfa specific) AINS
 Adalimumab ֍ Inh sinteza prostagalandienlor = mica parte a cascadei raspunsului
 Golimumab inflamator
 Certolizumab ֍ Analgezice si antiinflamatoare, reduc ruigiditatea
֍ Nu incetinesc progresia bolii si nu impiedica eroziunea osoasa sau
deformarea articulara
֍ CI: Insuficienta cardiaca congestiva (ICC). Cei cu ICC clasa 3 sau 4 sau
֍ T simptomatic, ameliorare relativ rapida comparativ cu DMARD
fractie de ejectie 50% sau mai mica NU trebuie sa utilizeze Agenti anti-TNF Adalimumab (acesti necesita saptamani (chiar luni) pt a-si face efectul)
→ a fost raportat ↑mortalitatea cardiaca si a exacerbari ICC
֍ Ac uman IgG1 anti-TNF-alfa
֍ RA: manifestari ̴ cu scleroza multipla (SM) sau ↑SM → Daca simpt ֍ Efecte antigenice <infliximab
neurologice de SM se opreste tratamentul
֍Rate de raspuns = similare cu alti inh ai
֍ Risc neoplazic ↑, mai ales de cancere limfoproliferative  Atentie la TNF;
copii si adolescenti Corticosteroizi
֍ Inhiba sinteza de prostaglandine si leucotriene
֍ Interfereaza cu prez antigenului la limfocitele T
֍ Inhiba generarea radicali superoxid in neutrofile si monocite
֍ Au proprietati antiinflamatoare si imunosupresoare
Etanercept ֍ Nu monoterapie;
֍ proteina de fuziune= 2 receptori TNF solubili p75 legati de frag Fc al ֍ Doze mici, termen lung doar pt boala dificila. Se utz cea mai mica
IgG1 Golimumab
doza care controleaza simpt. Adm in zile alternative de obicei NU e eff
֍ Se leaga si inactiveaza TNF, impiedica interactiunea TNF cu receptorii ֍ Ac uman anti-TNF-alfa
in AR.
TNF de pe suprafata celulara →si deci activarea celulelor inflamatorii ֍ Doze mari doar pt a suprima episoadele de acutizare (oral/iv). Dupa
֍ Ef asupra ↓ progresiei distructiei structurale articulare > ef obtinut cu obtinerea controlului simpt, Dz se ↓ la cea mai mica Dz eficace.
MTX oral la pac cu raspuns inadecvat la mono cu MTX. ֍ Pt T cronica se ia in considerare reducerea treptata a Dz si eventual
intreruperea adm la un mom dat

Orali = prednison, metilprednisolona →pt a controla durerea, si

Infliximab
֍ Anticorp chimeric anti-TNF combinat cu o regiune constanta a IgG1
֍ Se leaga de TNF si previne interactiunea TNF cu receptorii TNF de pe celulele inflamatorii.
֍ Se asociaza cu MTX ca sa se evite formarea de raspuns de anticorpi la aceasta proteina straina. Mai
mult infliximab+MTX = in studii a oprit progresia eroziunii articulare →superioara MTX mono
֍ RA immediate asociate adm perfuzabile: febra, frison, prurit, eruptie cutanata la 1-2 h
֍ RA: autoanticorpi si sindrom lupus-like (lup J)
sinovita, ca ‘terapie de legatura’ pana la instalarea efectului DMARD
Calea i.m =pacienti non-aderenti= susp cu elib prelungita=
triamcinolon acetonid/hexacetonid; metilprednisolon acetat = efect
2-6 sapt. Dat elib prelungita = permit↓ fizol a dozei= se evita supresia
axei hopotalamo-hipofizare
Calea Intraarticular = pt formele parenterale cu elib prelungita in
cazurile in care e afectat un numar mic de articulatii. Daca sunt eficace
→ repetare la 3 luni, nu mai mult de 2-3/an intr-o articulatie
RA:  HTA,  hiperglicemie,  osteoporoza
 AR netratata
anterior cu DMARD,
cu activitate a bolii
scazuta pana la
inalta

DMARD ±
prednisona
(preferabil MTX)

Boala cu activitate moderat-intensa

Asociere DMARD
Sau
TNFi ± MTX
Sau
Biologic non-TNF ± MTX
Sau
Tofacitinib ± MTX

Boala cu activitate Boala cu activitate

moderat-intensa moderat-intensa

Esec al monoterapiei Esec al T bilogice

cu TNFi non-TNF

TNFi pt pacientii
Alt Biologic non-TNF Biologic non-TNF ± MTX
Boala cu activitate ALT biologic non- netratati anterior cu
sau Tofacitinib ± Sau
moderat-intensa TNF ± MTX TNFi sau
MTX TNFi ± MTX
Tofacitinib ± MTX

Retine: Biologice si Tofacitinib → e

necesar Test cutanat la TUBERCULINA
[inainte de tratament pentru a detecta tuberculoza latenta]
Capitolul 9
Insuficiența cardiaca
[pag. 81-86]
 Insuficienta Cardiaca = 9 clase
Boala: Mecanismele de compensare in IC stimuleaza retentia de NA si
apa, ducand adesea la congestie sistemica si pulmonara;
֍ Se rec pacientilor cu retentie hidrica (la cei fara ret hidrica NU
↓progresia bolii si nu ↑supravietuirea = NU sunt necesare).
֍ La pac cu ICFEp→T se ini cu Dz ↓ pt a evita hipo TA si oboseala;
1. Diuretice tiazidice (hidroclorotiazida) si Diuretic tiazid-like
(metolazona)
۞ Act la nivelul segmentului terminal cortical
۞ Diureticele Tz: potenta diuretica ↓, rar ca mono T; Preferate
insa comparativ cu diuretice de ansa in retentie hidrica
moderata si TA ↑, pt ca au un ef anti HT mai persistent
۞ NU sunt eficace in functie renala alterata
۞ Diuretic Tz si Diuretic tiazid-like: Se asoc cu diureric de ansa pt
a ↑ diureza
2. Diuretice de ansa (furosemid, bumetanida, torsemida)
۞ Act la nivelul port ascendente a ansei lui Henle, ↑ flux sg renal
(mediata de prostaglandine)→efect natriuretic.
۞ Restaureaza si mentin starea de euvolemie in IC
۞ Eficace si in functie renala alterata ≠ diuretice tiazidice (sunt
insa nec Dz ↑)
۞ Oricand in timpul tratamentului, se adauga cand persista
retentia hidrica.
֍ captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril, fosinopril, trandolapril,
perindopril
֍ IECA ↓ nivelul de ang ll si aldosteron→↓efecte nocive ale lor: 1.
remodelare ventriculara, 2. fibrozare miocardica, 3. apoptoza miocitelor, 4.
hipertrofie cardiaca, 5. eliberare de NA, 6. vasoconstrictie, 7. retentie de NA si
apa
֍ Amelioreaza simptomatologia, clasa functionala NYHA, statusul clinic,
↓progresia IC, incidenta spitalizarilor si ↑calitatea vietii;
֍ Se adm 1. tuturor cu ICFEr stadiul C (cu exceptia celor care au CI) =
LINIA 1 si 2. Post-IM care nu au inca simpt de IC sau FEVSr = stadiul B
pentru a preveni dezv IC si ↓mortalitatea
֍ T se ini cu Dz ↓ → se ↑progresiv pana la Dz max tolerata → ↓ R de hipo
TA si IR.
֍ Dz ↓ si medii au eff = cu Dz ↑ ptr imbunatatirea simpt si supravietuirii
֍ !! Nu se amana initierea de Beta-blocante pana la atingerea Dz optime de
IECA
֍ Evaluari: Fct renala si K+ la debut terapie, apoi dupa 1-2 sapt, apoi periodic
֍ RA: tuse, angioedem (datorate bradikininei), hipo TA, hiper K, IR
֍ candesartan, valsartan, losartan
֍ Blocheaza subtip AT1 al Recep Ang ll→ previn ef nocive ale Ang ll indiferent
de originea ei
֍ Se recom pac care nu tolereaza IECA (adesea datorita tusei).
֍ Se adauga un BRA la pacientii cu ICFEr care raman simptomatici desi utiliz
IECA+beta blocant, doar daca antag aldosteronului nu pot fi utilizati
֍ Oricand in timpul T, se adauga cand persista HTA.
֍ ̴ IECA, T se ini cu Dz ↓ care se ↑progresiv pana la Dz max tolerata. Nu se
amana initierea de Beta-blocante
֍ Evaluari: TA, Fct renala si K+ la debut terapie, apoi dupa 1-2 sapt, la modif Dz,
apoi periodic
֍ Avantaje: Nu interf cu metab bradikininei (adica nu impiedica degradarea)→
nu tuse sau angioedem ca la IECA
֍ RA: Reactivitate incrucisata cu IECA → Atentie la pac care au avut angioedem
la IECA. Hipo TA, hiper K, IR →nu sunt alternativa ptr IECA ptr pacientii cu aceste
RA de la IECA
֍ Nu se asociaza: IECA+BRA+antagonisti ai aldosteronului →risc ↑ de
afectare renala si hiper K+
֍ carvedilol, metoprolol succinat, bisoprolol [Cel mai bun]
֍↓progresia bolii, ↓spitalizarile si mortalitatea la pac cu IC
Sistolica
֍ Au efect inotrop negativ (scad contractilităţii musculara) → T se ini
cu Dz ↓ care se ↑progresiv (sa se evite decompensarea acuta si
agravarea simpt). Nu e esentiala optmz dz de IECA inainte de introd de
beta blocant (aditia de beta blocant aduce un B > comparatic cu ↑ Dz
de IECA). Dz ar trebui dublate in 2 sapt daca sunt tolerate, pana la
atingerea Dz tinta sau a celei max tolerate.
֍ Cui?
1. IC sistolica, toti pacientii stabili, fara retentie hidrica sau cu
incarcare minima , cu IC si FEVSr, in absenta CI sau istoric de
intoleranta. Se adauga chiar daca simpt sunt moderate sau bine
controlate cu IECA si diuretice.
2. Se recom chiar si pac asimpt cu FEVSr pt a ↓ R de progresie la
IC.
֍ Bisoprolul nu e disponibil in Dz ini recom de 1.25 mg →ini T se face
de obicei cu carvedilol sau metoprol succinat.
֍ Raspunsul la T poate aparea cu intarziere si simpt IC se poate
inrautati pe perioada de initiere.
֍ spironolactona, eplerenona
֍ Blocheaza receptorii mineralocorticoizi = tinta ALDOSTERONULUI.
֍ La nivel renal inh reabs NA+ si excretia K+. Efecte diuretice minime
totusi;
֍ La nivelul inimii inh matricea extracelulara si depozitarea
colagenului→↓fibrozarea cardiaca si remodelarea ventriculara;
֍ ↓ statusul sistemic proinflamator, ↓aterogeneza si ↓stresul oxidativ
cauzat de aldosteron
֍ Cui?
1. pac cu ICFEr usoara sau m-s care primesc trat standard.
2. pac cu disfunctie VS imediat dupa IM alaturi de ICA sau diabet
֍ Evaluari: Se adm prudent, se monit fct renala si K+
֍ CI: afectare renala sau hiper K +
֍ RA:
 interactioneaza cu R androgenici si progesteronici → ginecomastie,
impotenta, dereglare ciclu menstrual;
 Hiperpotasemie
֍ Start trat: Dz mici
֍ Oricand in timpul tratamentului, se adauga cand persista HTA.
֍ Nitratii (Isosorbid dinitrat) si hidralazina
֍ Au actiuni hemodinamice complementare:
۞ Nitratii=venodilatator →↓presarcina.
۞ Hidralazina=dilatator arterial direct→↓rez vasculara sistemica
(RVS), ↑ volum-bataie, ↑debitul cardiac.
֍ Impreuna: normalizeaza stresul oxidativ si ↓semnalizarii pe calea
oxidului nitric
֍ Cui?
1. Se aduaga la afro-americani cu ICFEr clasa ll-IV tratati cu IECA si
beta blocante (cand sunt intoleranti la IECA/BRA)
2. Ptr pacientii ce nu pot tolera IECA sau BRA ca urmare a IR, hiper
K+, sau hipo TA
֍ RA: cefalee, ameteala, GI
֍ Negativ: cost ↑, combinatie fixa, adm frecvente = 3/zi pt asoc in dz fixe
combinate
֍ Oricand in timpul tratamentului, se adauga cand persista HTA.
Valsartan/sacubitril
֍ Sacubitril (prodrug)= inh al neprilizinei (-) = enz care
Diuretice de ansa: IECA
degrad peptidele natriuretrice endogene = benefice pt 
ca: 1. produc vasodilatatie, 2. ↑filtrarea glomerulara, 3.  Furosemid  Captopril
↑ natriureza si 4. ↑ diureza  Bumetadida  Enalapril
֍ Prin asociere cu valsartan ↓Ang ll  Torsemida  Lisinopril
֍ Alternativa la IECA sau BRA  Quinapril
 Ramipril
֍ Cui?
 Fosinopril
۞ ICFEr clasa ll-IV.  Trandolapril
۞ Pt pacientii care utz dz mici sau nu utz IECA sau  Perindopril
BRA = ALTERNATIVA
֍ 20% mai eficient decant enalapril; Pe viitor posibil sa
se fol si aceasta combinatie

Blocanti ai Beta blocante

receptoprilor
angiotensinei  Carvedilol
 Metoprolol
 Candesartan
 Valsartan  Bisoprolol
 Losartan
֍ Blocheaza curentul If al nodului sino-atrial (Cel Mai Bun J)
resp de controlarea frecventei cardiace→↓
depolarizarea spontana a nodului sinusal→↓
frecventei cardiace
֍ Cui? Pacienti cu IC agravata cu FEVS≤ 35% Antagonisti ai Altele
care sunt in ritm sinusal, cu frecventa 
cardiaca de repaus ≥70 bpm, care fie primesc aldosteronului Hidralazina-Isosorbid dinitrat
(combinatie fixa)
dz max de beta-blocant, fie au CI la beta  Spironolactona
 Digoxina
blocant.  Eplerenona
 Ivabradina
֍ RA: bradicardie, fibrilatie atriala, tulb de  Sacubitril/valsartan
vedere
֍ Se evita: daca frecv cardiaca de repaus <60
bpm inainte de T

Note:
֍ IC cu functie sistolica redusa (ie. FEVS redusa) = ICFEr r=redusa
֍ Functia sistolica pastrata a VS (FEVS normala), insotita de o disfunctie a
functiei diastolice = ICFEp p=pastrata

֍ Desi efect inotrop +, in IC are ef + de natura

neurohormonale (inotrop = contractilitate)
֍ NU imb supravietuirea in IC
֍ Cui?
 Nu agent de prima linie, dar se poate asocia cu IECA,
beta blocante, diuretice (=clasicele)
 Poate fi o varianta in controlarea ratei de raspuns in
ICFEr si aritmii supraventriculare, dar se prefera
beta-blocantele (mai ales la efort)
֍ Se rareste adm (0.125 mg la 2 zile) pentru: 1. fct renala ↓,
2. varstnici, 3. greutate corporala ↓, 4. pac pe amiodarona
(ptr ca interactioneaza)
֍ Se opreste ptr pacienti asimptomatici, cu imb semnif a fct
sistolice si care urmeaza un tratament optim cu IECA si beta
blocant
 ICFEr stadiul C

1. Se ini si ↑treptat Dz de IECA sau BRA SI beta-blocant (clasa 1, nivel A)

1. Se ini diuretic de ansa (furosemid) daca pac prezeinta retentie hidrica (Clasa 1, nivel C)

Se adauga

 ARA (spironolactona)
 BRA (alternativa la IECA)
 Digoxina
 Hidralazina/ISDN (daca e intolerant IECA/BRA)
 Sacubitril/Valsartan (alternativa la IECA sau BRA dc simpt sunt NYHA 2-4)
 Ivabradina (ritm sinusal cu frecventa cardiaca >70 bpm)

Persista retentia
Da T diuretic agresiv
Hidrica?
Nu

Oricand in timpul T
BRA
Hidralazina/ISDN
Persista HTA? Da ARA
BCC: Amlodipina sau felodipina
Nu

Boala Nitrati
coronariana BCC: Amlodipina/felodipina
Da
concomitenta
Capitolul 11
Boala cardiacă
ischemică
[pag. 110-115]
Boala cardiaca ischemica
֍ Acidul acetil salicilic (AAS): 75-162 mg/zi nelimitat,
blocheaza aproape complet activitatea COX-1 si producerea
ulterioara de tromboxan A2→↓activarea si agregarea
plachetelor pe durata lor de viata;
۞ Cand AAS+AINS, AINS pot interfera cu efectul
antiplachetar al AAS din cauza competitiei pentru
situsurile de legare la nivel COX-1.
֍ Clopidogrel: 75 mg/zi; alternativa la AAS, cand alergie sau
intoleranta la AAS;
۞Cand clopidogrel+IPP (mai ales omeprazol) →
↓activitatea antiplachetara a clopidogrelului din cauza
inh (de catre IPP) unor izoenzime ale cit P450 implicate
in conversia clopidogrelului in forma activa
֍ AAS+clopidogrel: doar ptr pacienti cu R ↑
֍ Dipiridamol !! [Nu se mai recomanda]
֍ In caz de BCI stabila, IECA 1. stabiliz placa coronariana, 2.
restabilesc sau ↑ functia endoteliana, 3. inh ↑celulelor musculare
netede vasculare, 3. ↓migrarea macrofagelor, 4. probabil au
activitate antioxidanta;
֍ DAR nu s-a demostrat ca ↓ischemia simptomatica.
֍ 2 Studii au demonstrat ↓mortalitatii din cauza CV, a IM sau
AVC la pac cu R ↑de astfel de ev.
Strategie:
֍ IECA se utiliz la pac care au si 1. HTA, 2. diabet zaharat, 3.
disfunctie ventriculara stanga (cu FE ≤40%), 4. Boala Renala
Cronica (cu exceptia cazului cand sunt CI)
֍ BRA pentru aceeasi pacienti ca IECA, daca nu tolereaza IECA
֍ !! NU se justifica IECA+BRA
֍ Inhiba competitiv ef catecolaminelor neuronale si circulante
asupra R beta adrenergici.
۞ Blocarea R beta 1 din inima si rinichi→ ↓ ritmul cardiac
(ef cronotrop negativ), contractilitatea (ef inotrop negativ) si
TA →↓ necesarul de oxigen al miocardului (MVO2).
1. Ca terapie initiala pt ↓ simpt la pac cu BCI STABILA.
۞ Scopul initial e ↓ritm cardiac in stare de repaus (pana la
cea mai ↓valoare tolerata), dar peste 60 batai pe minut.
۞ Ca mono, dar daca e ineficienta, se adauga BCC sau nitrati
(cu durata lunga de act);
2. Dupa IM sau sindrom coronarian acut: se init T si se continua 3
ani, la pac cu functie normala a VS.
3. La pac cu BCI si disfunctii ale VS (FE ≤40%) si IC sau IM se pot
adm DOAR carvedilol, metoprolol S, bisoprolol (cel mai bun J);
4. Astm, BPOC, Boala arteriala periferica, Diabet, Dislipidemie,
Disfunctie sexuala → se prefera blocantii beta 1 selectivi (ABBM
J).
֍ Blocante mixte (cu ef alfa1 blocant si beta blocant) sunt
eficiente in BCI; (CARLA J)
֍ Agentii cu activitate simpatomimetica intrinseca (PAC J)
asigura o reducere prea mica (chiar absenta) a ritmului cardiac in
stare de repaus →NU SUNT PREFERATE. Fac exceptie, poate,
pacientii cu boala arteriala periferica si dislipidemie.
֍ RA: bradicardie, hipo TA, bloc A-B, tulb ale metab glucidic,
modif niv lipidelor serice (↑trigliceride, ↓HDL-C, nu modifica LDL-
C), oboseala, depresie, insomnie, stare de rau.
֍ CI:  pac cu bradicardie preex,  hipo TA,  bloc A-V grad 2 si
3,  astm,  boala arteriala periferica severa,  disfunctii ale
ventricolului stang asociate cu instabilitate hemodinamica, 
diabet cu episoade hipoglicemice frecvente.
֍ Dz se intrerup treptat, pe 2-3 sapt (intreruperea brusca
↑MVO2 si poate produce ischemie sau chiar IM din cauza
fenomenului de up-regulation a receptorilor beta din miocard).
֍ Moduleaza (↓) intrarea Ca in miocard, muschii netezi
vasculari si alte tesuturi, ceea ce ↓ concentratia citosolica de
Ca responsabil pt activarea complexului actina-miozina si
contractia muschior netezi si miocardici.
֍ Toate BCC ↓val MVO2 ca urmare a ↓ tensiunii in peretele
ventricular secundar ↓presiunii arteriale si a contractilitatii.
֍ Sunt prescrisi pt ameliorarea simpt cand beta-blocantele
sunt CI sau dau RA. (La fel ca BCC sunt prescrisi si nitratii cu
durata lunga de actiune).
Dihidropiridinele: NIFEDIPINA, AMLODIPINA, ISRADIPINA,
FELODIPINA
֍Act la nivelul t neted vasc, ef mai ↓asupra miocardului cu:
→ 1. reducere min a contractilitati
→ 2. fie nu modifica, fie ↑ ritmul cardiac ca urmare a
tahicardiei reflexe consecutive dilatatiei arteriale.
۞ Nifedipina: afecteaza mai ↑ VS comparativ cu amlodipina si
felodipina .
۞ !! Ag cu durata ↓de act nu ar trebui fol din cauza R ↑de
tahicardie reflexa.
֍ Alte RA ale BCC:  hipo TA,  cefalee,  hiperplazie
gingivala,  edem perferic;
֍ CI: Insuficienta cardiaca sistolica, cu exceptia amlodipinei
si felodipinei = optiuni sigure = SINGURELE care nu au efect
inotrop negativ de deprimare a VS.
BCC nondihidropiridinice: VERAPAMIL, DILTIAZEM
֍ Act la niv miocardului si au efect minim la nivelul
musculaturii netede vasculare.
֍ ↓ ritmul cardiac si contractilitatea si ↓toate
componenetele MVO2.
֍ Cele cu D ↑ de act sunt o alternativa rezonabila la terapia
cu beta-blocante. La fel nitratii.
֍ RA:  bradicardie,  hipo TA,  bloc AV,  simpt de
deprimare a VS→se evita la pac cu disfunctie a VS (mai ales
daca se adm si beta-blocante) din cauza efectului inotrop
negativ.
֍ ↑conc de guanozin monofosfat ciclic in endoteliul vascular
→↓calciu citoplasmatic si vasodilatatie (aceasta se produce in
teritoriu venos→↓presarcina, ↓tensiunea peretelui miocardic
si MVO2).
֍ Dar la ↑ Dz ↑ vasodilatatia arteriala si ↑R de tahicardie
reflexa→↓beneficiile antianginoase. Solutie: se adm
concomitent beta-blocante.
֍ Produc vasodilatatie la niv vaselor epicardice stenozate si la
nivelul vaselor colaterale intracoronariene→↑aportul de O2 la
miocardul ischemic.
֍ !!! Episoadele acute de angina = nitroglicrerina (NTG)
sublingual (sl) sau spray . Ameliorarea apare la 5 min.
֍ Nitratii sl. pot fi fol si profilactic pt profilaxia ep acute daca
se adm cu 2-5 min inainte de activitati declansatoare de angina
pectorala. Protectia=pana la 30 min ptr NTG si pana la 1 h ptr
isosorbid dinitrat sl. (ISDN).
֍ Cele cu durata ↑ de act (la fel BCC) sunt o alternativa
rezonabila la terapia cu beta-blocante.
֍ Plasturii transdermici si isosorbid mononitrat (ISMN): pt
prevenirea pe termen lung a ep de angina pectorala.
֍ ISDN este si el eficient, dar adm este dificila (3/zi).
֍ !!! La utiliz cronica e nev de o pauza de 10-14 h fara
nitrat in fiecare zi pt a ↓ toleranta la nitrati. Pt ca in ac
perioada pac e la risc de episoade anginoase, se prefera ca
pauza sa fie noaptea cand, in somn, MVO2 este ↓.
֍ NU se adm ca monoterapie in BCI stabila 1. din cauza lipsei
de protectie antiangionoasa in intervalul fara nitrati, 2. a lipsei
protectiei impotriva ev ischemice noaptea (de ritm cicardian) si
3. pot de tahicardie reflexa.
۞ Trat conc cu beta-blocante sau diltiazem
poate preveni ischemia de rebound pe
durata intervaluli liber de nitrati.
֍ RA:
۞ cefalee (se rezolva dupa 2 sapt de paracetamol)
۞ inrosirea fetei, greata, hipo T posturala si sincopa.
۞ Plasturele transdermic cu NTG →eritem si inflamatie a pielii.
⌂ Se rezolva prin ini trat cu dz ↓ si/sau rotirea locului
de aplicare.

Inhiba selectiv curentul tardiv de Na care ↓ conc intracelulara de Na si imbunatateste functia si perfuzia miocardului. ۞ Verapamil: constipatie Inductori puternici
۞ Verapamil si diltiazem: inh clereance-ul unor med Inhibitori potenti ai
de CYP3A4 si ai
substrat ptr izoenzima 3A4 a cit P450 (carbamazepina, Inhibitori moderati CYP3A4 si ai
glicoproteinei-P
֍ Nu influenteaza Ritmul Cardiac (RC), TA, inotropismul (contractilitatea) si nu ↑ fluxul sanguin coronarian. ciclosporina, lovastatina, simvastatina, benzodiazepine). de CYP3A4 glicoproteinei-P:
FENITOINA,
֍ Ptr ca nu influenteaza RC, TA→terapie adjuvanta *pt pacientii care ating RC si TA tinta, dar inca au simpt de angina de effort, *pt pac la ۞ Verapamil (si mai putin diltiazem) inh transportul FENOBARBITAL,
care nu se pot atinge aceste obiective hemodinamice din cauza RA (ie. hemodinamice) si *pt pacientii care fol dz max din med trad, dar inca membranar al med mediat de glicoproteina-P→↑conc DILTIAZEM, KETOCONAZOL,
CARBAMAZEPINA,
au simpt de angina pectorala serice de digoxina si ciclosporina. VERAPAMIL, ITRACONAZOL, INH
RIFAMPICINA,
֍ Eficienta in monoterapie pt ameliorarea simptomelor anginei → se recom doar daca pac nu pot tolera med traditionale ۞ Verapamil ↓ clereance-ul digoxinei (!!! ↑ Tox) ERITROMICINA, DE PROTEAZA,
RIFABUTINA,
֍ Se poate asocia cu un beta-blocant in cazul ineficacitatii monoterapiei initiale cu beta-blocante. ۞ !!! Med care induc izoenz 3A4 pot ↓eficacitatea BCC. FLUCONAZOL CLARITROMICINA,
RIFAPENTINA,
֍ RA: constipatie, greata, ameteala, cefalee, poate ↑intervalul QTc (se adm cu prudenta la pac in trat conc cu med ce ↑intervalul QTc) NEFAZODONA
SUNATOARE
֍ CI: adm conc cu inh potenti ai CYP3A4 si ai glicoproteinei-P (ketoconazol, itraconazol, inh de proteaza, claritromicina, nefazodona) sau cu
inductori puternici de CYP3A4 si ai glicoproteinei-P (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, sunatoare),
din cauza ↑, respectiv ↓ concentratiei plasmatice ale ranolazinei. Inh moderati ai CY3A4 (diltiazem, verapamil, eritromicina, fluconazol) pot fi
utilizati in asociere cu ranolazina.
 Boala cardiaca
Managementul ischemica Boala cardiaca ischemica Modificarea
episoadelor de
stabila factorilor de risc
angina

Clopidogrel
Nitroglicerina sublingual AAS Alergie?
75mg/zi
ptr crizele 81 mg/zi
acute Se ini program
educational

Angina BCC Si/sau Nitrat cu

Da
vasospastica? D↑
Dieta, sport,
Contraindicatie
Da ↓ greutatii
ptr IECA?
corporale
Nu 1. Cardioselective: atenolol, betaxolol, bisoprolol,
metoprolol;
Algoritm pt T cardiopatiei 2. Neselective: nadolol, propranolol, timolol;
ischemice stabile Nu
3. Cu actiune simpatomimetica intrinseca:
Agent de scadere a acebutalol, carteolol, pindolol;
ritmului cardiac: Contraindicatie BCC non-DHP 4. Blocante mixte alfa si beta: carvediol, labetalol;
Beta-blocant 5. Cardioselective si vasodilatatoare: nebivolol Se initiaza IECA

BRA
IECA Program de
Candesartan Beta-blocante
Captopril renuntare Da Fumat?
Valsartan Atenolol
Enalapril Telmisartan La fumat
Betaxolol
Sunt ep de Fosinopril
Carvedilol
Angina Se continua T Lisinopril Nu
Labetalol
Controlate? Perindopril
Metoprolol
Quinapril
Nadolol Recomandarile ACC/
Ramipril BCC DHP Da Dislipidemie?
Propranolol AHA
trandolapril Amlodipina
Nu Da timolol
Felodipina Nu
Nifedipina (rapid si Se urmeaza ghidurile
elib ↑) Da HTA?
Se asociaza adecvate
Pacientul are TA ranolazina BCC NDH Nitrati
Da Nitroglicerina
<140/90 mm Si/sau Nitrat cu D ↑ Diltiazem Nu
Verapamil (cps cu elib ↑,
sistem transdermic Control
cu elib ↑ ) Da Diabet?
glicemic adecvat
Nu Isosorbid dinitrat
(rapid si elib ↑)
Isosorbid
mononitart (rapid si
elib ↑) Angina persista
Se asociaza BCC DHP Angina persista

Angina persista Se in calcul interventie coronariana percutanata sau interventia de bypass arterial coronarian
Capitolul 10
Hipertensiunea
arterială
[pag. 94-103]
 Hipertensiunea arteriala
1.HTS izolata=TAD < 90 mmHG; TAS> 140mmHG; 2. Criza HT=urgenta=> 180/120; Med ce pot ↑ TA: CS, estrogeni, AINS, amfetamine, sibutramina; [Viata e tare ciudata J ]: venlafaxina, eritropoietina, tacrolimus, ciclosporina.
Factori: Anomalii pe Ren-ang-ald (RAA), hormon natriuretric, tulb de SNC, fibre nerv veg, R adrenergici sau baroreceptori, anomalii in autoregl renala sau tisulara ptr exc de Na, volum plasmatic, contr arteriolara, deficit in sint subst
vasodilatatoare in endoteliul vascular (BUN: PROSTACICLINA, PGE2, BRADIKININA, OXID NITRIC) sau exces de substante vasoconstrictoare (RAU: ANGIOTENSINA 2, ENDOTELINA 2); consum ↑Na, lipsa Ca
Terapie – generalitati
Trat se alege in fct de val TA si alte indicatii
Prima intentie = IECA, BRA, BCC, diuretice tiazidice
Alte clase=alfa 1 blocante, inh directi ai reninei, alfa 2 agonisti centrali,
inh adrenergigi, vasodilatatoare arteriale directe
BENAZEPRIL, CAPTOPRIL, ENALAPRIL,
FOSINOPRIL, LISINOPRIL, MOEXIPRIL,
PERINDOPRIL, QUINAPRIL, RAMIPRIL,
TRANDOLAPRIL
֍ Mereu de prima intentie sau macar al
doilea incercat;
֍ Mecanism: 1. Blocheaza sistemul
renina-angiotensina: Inh conv Ang 1 in Ang 2 =
vasocontrictor potent si stimulator al secretiei
de aldosteron. 2. Blocheaza si degradarea
bradikininei, 3. ↑sint altor subst vasodilat (ie.
prostaglandina E2 si prostaciclina); 4. ↓niv de
aldost si pot ↑K→Hiper K
֍ Start T: cu Dz ↓→se ↑ treptat. La inceput
poate sa apara hipotensiune acuta (mai ales la
pacientii cu * depletie de Na sau de volum,
*varstnici, *in trat cu vasodilatatoare sau
diuretice, * pac cu exacerbare a IC. Pt ei se
adm ½ din dz apoi se ↑treptat
֍ RA: 1. Hiper K (Deoarece ↓niv de aldost si
pot ↑K) la pac * cu boala renala cronica, *
care utiliz suplimente de K, care utiliz
*diuretice economisitoare de K, care utiliz
BRA sau inh direct al reninei. 2. IRA: Boala
renala prexistenta ↑ R. Stenoza bilaterala de
artera renala sau stenoza unilaterala a
singurului rinichi functional det pacientii sa fie
dependenti de efectul vasoconstr al Ang ll
asupra arteriolelor eferente →acesti pacienti
devin in mod particular susceptibili sa dezv
IRA. 3. ↓Rata de filtrare
glomerulara→↑creatinina serica (dat inh
vasoconstrictiei date de Ang ll asupra
arteriolelor eferente). 4. Angioedem (<1%)
(atentie la reactivitate incrucisata ptr pac cu
IECA si angioedem in trecut). 5. Tuse uscata
(max 20%)(dat inh metabolizarii bradikininei =
alergizant)
֍ CI in sarcina
Terapie – generalitati
Beta blocantele: * fie pt indicatie specifica,
* fie fara indicatie specifica→se combina
cu un agent anti HT de prima linie
̴AZILSARTAN, CANDESARTAN, EPROSARTAN,
IRBESARTAN, LOSARTAN, OLMESARTAN,
TELMISARTAN, VALSARTAN
Asemanator cu IECA (= prima linie ptr HTA si reduc
evenimentele CV)
֍ Antagonizeaza activitatea Ang ll generata pe
ambele cai: * calea sist renina-angiotensina (ca
IECA, dar Blocheaza R AT1.) si * calea alternativa cu
alte enzime (ie. chimazele).
֍ Avantaje: Nu impiedica degradarea bradikininei
→nu apare tusea, dar sunt si consecinte negative
ptr ca nivelul ↑de bradikinina la IECA ar avea efect
anti HT;
֍ Eficacitate: toate BRA au eff anti HT ̴ si au o
curba doza efect aplatizata
֍ Combinatii: + BCC sau tiazide ↑efectul anti HT
֍ RA: IR, hiper K, hipotensiune ortostatica
Asoc BRA+IECA→↑R RA (disfunctie renala, hipo
TA)
֍ CI: sarcina
IECA = Inhibitoare enzima de conversie a angiotensinei
BRA = Blocante receptori angiotensina
BCC = Blocante canale de calciu
* Derivati dihidropiridinici: AMLODIPINA,
FELODIPINA, ISRADIPINA, NICARDIPINA,
NIFEDIPINA, NISOLDIPINA
* Derivati non-dihidropiridinici: DILTIAZEM,
VERAPAMIL (deprimante cardiace)
֍ BCC = Indicatii specifice de HTA + boala
arteriala coronariana/diabet (se asoc sau
inlocuiesc alte medicamente)
֍ Cum? Produc relax miocardului si muschii
netezi prin blocarea canalelor de Ca voltaj
dependente →↓intrarea Ca extracelular in
celule → vasodilatatie →deci ↓TA.
֍ Toti BCC pot prez Efect inotrop negativ
(cu exceptia amlodipinei si felodipinei).
֍ Dihidropiridinele
۞ → activare simpatica reflexa:
↑reflexa a ritmului cardiac = un efect
mediat de baro R, din cauza efectelor
vasodilatatoare periferice.
۞ Nu ↓conducerea A-V = NU sunt
eficiente pt T tahiaritmii
supraventriculare.
۞ Nifedipina: durata ↓de actiune. RA:
↑frecventa, intensitatea si durata anginei
asociata cu hipo TA acuta. Se utiliz formula
cu elib prelungita sau alte dihidropiridine.
۞ General alte RA ale dihidropiridinelor:
ameteala, inrosirea fetei, cefalee,
hiperplazie gingivala, edeme periferice
۞ Verapamil: ↓ritm cardiac,
↓conducerea A-V →Efect inotrop
negativ→poate precipita IC la pacientii cu
rez cardiaca ↓; RA: Constipatie;
۞ Diltiazem: ↓ritm cardiac, ↓conducerea
A-V intr-o masura mai ↓decat verapamil
۞ Ambele (verapamil si diltiazem):
→ tulburari de conducere cardiaca:
bradicardie, bloc A-V, IC.
→ Alte RA: greata, anorexie, edem
periferice, hipo TA
Terapie – generalitati
HTA stadiul 1: anti HT line 1 sau
asoc de 2 medicamente
HTA stadiul 2: asoc de 2 de linie 1
Tiazidice: CLORTALIDONA, HIDROCLOROTIAZIDA, INDAPAMID,
METOLAZONA
De ansa: FUROSEMIDA, BUMETANIDA, TORSEMIDA
Economisitoare de K: AMILORID, AMILORID/HCT, TRIAMTEREN,
TRIAMTEREN/HCT
Antagonisti ai aldosteronului: EPLERENONA, SPIRONOLACTONA,
SPIRONOLACTONA/HCT
֍ Tiazidele – clasa preferata de diuretice. Prima linie ca anti HTA. Mob Na
si apa din peretii arteriolari→ ↓ rez vasc periferica→↓TA
֍ D de ansa: mai potente ptr inducerea diurezei, preferate ptr reducerea
edemelor, nu pref ca anti HTA. Preferate tiazidelor la pac cu BRC la care
RFG<30 si mai ales cand sunt edeme;
֍ D economisitoare de K: anti HTA cu ef ↓ in monoterapie . Se utiliz in
asoc cu alte diuretice pt a contracara pierderea de K. Altfel furniz un efect
aditional minim cand sunt asoc cu tiazide sau diuretice de ansa;
֍ Antagonisti ai aldosteronului (spironolactona si eplerenona):
economisesc K, mai potente ca anti HTA, debut lent al actiunii →6
saptamani la spironolactona
֍ Pe termen scurt, diureticele ↓TA prin diureza. Atentie: ↓volumul
plasmatic si a volumului-bataie (asoc cu diureza) duce la ↓debit cardiac si
TA. ↓initiala a debitului cardiac →↑compensatorie a rezistentei vasculare
periferice;
֍ Cronic: volumul extracelular si volumul plasmatic revin ca inainte de
start tratament, iar rez vasc periferica ↓ sub val de baza→efect hipotensiv
pe termen lung;
֍ Avantaje: Multe diuretice anti HTA contracareaza retentia Na si apei ce
apare la alte anti HTA non-diuretice (de aceea se asociaza si plus ca apare
un ef hipotensiv aditional in comb)
֍ RA ale tiazidelor: hipo K, hipo Mg, hiper Ca, hiperuricemie,
hiperglicemie, dislipidemie, disfunctii sexuale. Hipo K si hipo Mg→aritmii
cardiace (mai ales la pacientii pe digoxina, la pac cu hipertrofie ventriculara
stanga si cei cu boala cradiaca ischemica)→se recom dz↓.
۞ RA ale D de ansa au mai putine efecte asupra lipidelor serice si glicemiei,
dar hipo K si (ciudat) uneri hipo Ca.
۞ RA D econ de K→hiper K (mai ales la BRC sau diabet, sau pac pe IECA,
BRA, inh directi ai reninei, suplimente de K).
۞ RA Antagonisti ai aldosteronului: Eplerenona: R ↑ de hiper K=CI in fc
renala ↓ sau diabet tip 2 cu proteinurie. Spironolactona: ginecomastie (10
%, rar la eplerenona)
 Hipertensiunea arteriala
5. Beta Blocante
1. CARDIOSELECTIVE (beta 1 “din inima”): ATENOLOL, BETAXOLOL,
BISOPROLOL, METOPROLOL [A B B M J ]
2. NESELECTIVE: NADOLOL, PROPRANOLOL, TIMOLOL;
3. CU ACTIUNE SIMPATOMIMETICA INTRINSECA:
ACEBUTALOL, CARTEOLOL, PINDOLOL; [PAC J ]
4. BLOCANTE MIXTE ALFA SI BETA: CARVEDIOL, LABETALOL;
[CARLA J ]
5. CARDIOSELECTIVE SI VASODILATATOARE: NEBIVOLOL
֍ PRIMA LINIE DOAR DACA alte afectiuni: HTA + post IM sau boala
arteriala coronariana.
֍ Mec anti HTA: ↓debit cardiac prin efect cronotrop negativ si inotrop
negativ si prin ↓ secretiei de renina la nivel renal
Retentie
NA/H2A
PRAZOSIN, TERAZOSIN, DOXAZOSIN
֍ Cum?
RA:
1. hipo TA ortostatica si ameteala = fenomenul primei doze
(ameteala, slabiciune trecatoare, palpitatii sau chiar sincopa)
la 1-3 ore de la prima dz sau la ↑ Dz. Prima dz si primele dz
marite se adm la culcare; Ocazional pot persista so la adm
cronica;
2. retentie de Na si apa →se asoc cu tiazidele (se ment ef anti
HTA si de ↓la minim a edemelor)
۞ DOXAZOSIN → nu f eficient ptr preventia ev CV, se considera de
rezerva sau alternativa in caz de hiperplazie benigna de
prostata. Cand totusi sunt utilizate ca anti HTA, se asoc cu anti
HTA de linia 1.
Retentie
NA/H2A
CLONIDINA, GUANABENZ, GUANFACINA, METILDOPA
֍ stimuleaza R alfa 2 din creier, PRESINAPTICI de la niv unor formatiuni
adrenergice centrale→↓stimularii simpatice a centrului vasomotor, e
medoat feedback negativ al eliberarii de NA si ↑ tonus vagal. Prin
stimuleaza R alfa 2 presinaptici periferici→↓tonusului simpatic
→↓frecv cardiace, debit cardiac, rez perif totala, act reninei plasmatice
si a reflexelor baro R.
RA: retentie de Na si apa la utiliz cronica; depresie, hipo TA ortostatica,
ameteala, ef anticolinergice
!!! Intreruperea brusca → HT de rebound (de la ↑ compensatorie a elib
de NA ce are loc dupa oprirea stimularii R alfa presinaptici)
֍ METILDOPA
۞ rar RA: hepatita sau anemie hemolitica. Se fac teste hepatice si
se opreste trat daca valori mari ca sa nu apara hepatita
fulminanta.
۞Se utz in HTA in sarcina, altfel rar
Retentie
NA/H2A

֍ ATENOLOL, BETAXOLOL, BISOPROLOL, METOPROLOL, NEBIVOLOL =

cardioselective la dz ↓ si au afinitate mai ↑ ptr receptorii beta 1 decat
ptr beta 2→R mai ↓de bronhospasm si vasoconstrictie →mai sigure
decat blocantele neselective in caz de *astm, *BPOC, *diabet,
*boala arteriala periferica. Cardioselectivitatea este dependenta
de dz si se pierde la doze ↑.
֍ ACEBUTALOL, CARTEOL, PINDOLOL = agonisti partiali ai R beta (au
activitate simpatomimetica intrinseca).
۞Cand tonusul simpatic e ↓ (de exemplu in momentele de repaus),
receptorii beta sunt partial stimulati, astfel incat frecventa cardiaca
de repaus, debitul cardiac si fluxul sanguin periferic, nu ↓ atunci
cand receptorii sunt blocati;
۞ Rar folosite ptr ca nu reduc evenimentele CV eficient si pot
creste R de ev CV dupa IM sau la pac cu risc ↑de boala coronariana
(asta desi in teorie ar putea fi avantajoase in IC sau bradicardie
sinusala)
֍ ATENOLOL SI NADOLOL = t½ ↑, se elimina renal→se↓dz in IR.
֍ Desi t½ al altor beta blocante e mai mic, adm in doza zilnica poate fi
suficienta.
֍ RA:
۞ Bradicardie, tulb de conducere AV si IC acuta;
۞ Blocarea receptorilor beta 2 in muschii netezi arteriolari poate
determina racirea extremitatilor si agravarea bolii arteriale
periferice sau a sindromului Raynaud (pentru ca ↓flux sg periferic).
۞ ↑lipide serice si glicemia, dar tranzitoriu;
֍ INTRERUPEREA BRUSCA A T
۞ Poate provoca angina instabila, IM sau deces la pac cu boala
coronariana.
۞ La pac fara afectiuni cardiace, intreruperea brusca→tahicardie,
transpiratii, stare de rau si ↑TA→Dz se ↓ treptat in 1-2 saptamani
֍ Act periferica antihipertensiva (NEUROSIMPATOLITIC)
ALISKIREN: blocheaza S RAA in prima etapa a ֍ Goleste veziculele de NA din terminatiile nervoase simpatice si blocheaza
activarii→↓activ reninei plasmatice si deci ↓TA ̴ cu IECA,
transportul NA in vezicule.
BRA sau BCC. ֍Cd nervul e stimulat, se elib cant mai ↓ de NA in fanta
֍ Nu se asoc cu IECA sau BRA pt ca R de RA (fara o reducere
sinaptica→↓tonusului simpatic→↓rezistenta vasculara periferica si TA.
suplimentara a ev CV) ֍ T½ lung, 1/zi, 2-6 sapt pana la efect anti HTA max
֍ Nu sunt studii pe termen lung despre ↓ ev CV
֍ RA:
֍ Teratogen →CI in sarcina  retentie de Na si apa (se asoc cu diuretic tiazidic);
֍ Dezavantaj: Scump
 congestie nazala,
֍ RA: multe de la IECA si BRA se aplica si la alskiren
 depresie (doza dependenta)
 ↑secretie gastrica acida, diaree, bradicardie (Deoarece inhiba
puternic actv simpatica →act parasimpatic);
Retentie
HIDRALAZINA SI MINOXIDIL: relax directa a muschilor netezi arteriolari. Dilata direct arteriolele. NA/H2A
֍ Atentie: activarea compensatorie a reflexelor baro R →control simpatic ↑al centrului vasomotor →↑ritmul cardiac, debitul
cardiac si eliberarea de renina. De aceea ef anti HTA ↓ in timp daca nu se adm un simpatolitic si un diuretic.
֍ Daca se utiliz pe termen lung, se initiaza terapia cu un diuretic tiazidic si un beta blocant. De ce? Diuretic ↓retentia de Na si apa.
Beta blocant inh mec reflex al baro R →se evita precipitarea anginei la pac cu boala arteriala coronariana pre existenta si ↓ ef anti
HTA.
֍ Hidralazina
۞ RA: lupus (lup J) (revers, dependent de doza), mai ales la acetilatorii lenti. Se evita prin Dz mici dar chiar si asa utiliz limitata
֍ Minoxidil
۞ Mai potent ca hidralazina →activarea compensatorie a reflexelor baro R →control simpatic ↑ al centrului vasomotor
→↑ritmul cardiac, debitul cardiac si eliberarea de renina →retentia de Na si apa mai severe→se asoc un diuretic de ansa (ie.
FUROSEMID) (NU tiazidic ptr ca ret de Na e f severa)
۞ RA: hipertricoza reversibila (fata, brate, piept, spate)
۞ Medicament de rezerva ptr HTA: cazuri f greu de controlat si ptr pacientii la care se impune adm de hidralazina si care au
avut lupus indus medicamentos.
 Optiuni pt initierea T

CU INDICATIE
FARA SPECIFICA 6 CAZURI!!
INDICATIE 2 CAZURI!!
SPECIFICA

HTA stadiul 1 HTA stadiul 2

Preventie
(TAS 140-159 (TAS ≥160
ICFVr Post IM Boala arteriala Diabet Boala renala cronica Recurenta
Sau Sau
coronariana AVC
TAD 90-99) TAD ≥100)

Standard Standard Standard

Standard
Standard

Monoterapie: Standard
Asociere de 2 med: beta blocant Beta blocant
IECA, BRA, BCC sau
tiazida IECA sau BRA. IECA sau BRA
Diuretic + IECA sau Apoi + IECA sau Apoi + IECA sau
SAU IECA sau BRA cu BCC
BRA. BRA; BRA.
Asoc de 2: IECA sau
BRA cu BCC sau SAU
Apoi + beta blocant.
Tiazida La nevoie
IECA sau BRA cu La nevoie
Pt control TA
Tiazida Pt control TA Tiazida sau
tiazida+IECA
La nevoie
Pt control TA BCC
BCC

La nevoie
Antagonist La nevoie Pt control TA
aldosteronic; Pt control TA

Tiazida
Beta blocant
Tiazida
Capitolul 14
Tromboembolismul
venos
[pag. 134-142]
 Tromboembolismul venos
*tromboza venoasa profunda (TVP) si embolie pulmonara (EP)

Principii generale de tratament: 2. Heparine cu greutate moleculara mica (HGMM)

֍ Anticoagularea ENOXAPARINA, DALTEPARINA
۞ T de linia 1 pt TEV (similar ptr TVP si EP) ֍ Se obtin prin depolimerizare chimica sau enzimatica a HNF
۞ Se instituie rapid ֍ Reprezinta un amestec eterogen de glicozaminoglicani sulfactati
۞ Adm in ambulatoriu: in general e ok ptr TVP, iar la EP doar daca pacientul e stabil hemodinamic, altfel pot ֍ Au 1/3 din greutattea moleculara a HNF.
necesita spitalizare ptr ini T anticoagulant. ֍Au actiune similar HNF: previn propagarea trombilor prin accelerarea actiunii antitrombinei (se produce o modif de
֍ Durata trat initial conformatie care o face mult mai potenta in inhibarea activarii factorilor IXa, Xa, XIIa, 2)
۞ 3 luni in cazul primului episod acut de TEV. ֍In T TEV
۞ Aceasta D e recom si daca ev trombotic ini a fost asociat cu un factor de risc major tranzitoriu sau ۞ Adm sc, in dz fixe, ajustate pe baza greutatii corporale, prezinta o eficacitate similara cu HNF adm iv;
reversibil (ie. interventii chirurgicale, spitalizare)
۞ In mare parte au inlocuit HNF ptr ca prez un profil f-cinetic si f-dinamic imbunatatit si usurinta in adm = AVANTAJE.
֍ Continuarea T
۞ Alte avantaje: 1. raspuns legat de doza previzibil; 2. BD ↑la adm sc, 3. Cl independent de Dz, 4. t½ mai ↑, 5.
۞ E nec pt a preveni aparitia de noi episoade de TEV care nu sunt legate in mod direct de episodul
incidenta mai ↓ a trombocitopeniei. 6. neces ↓ptr monit de rutina prin teste de lab
precedent;
۞ Se continua mai mult de 3 luni doar pentru pac cu un prim episod tromboembolic neprovocat (idiopatic):
֍ Pacientii cu TVP sau EP, aflati in stare sabila, cu functii vitale normale, R hemoragic ↓ si care nu prez comorbiditati
datorita unei rate mari de recurenta. ۞ In caz de TEV si cancer activ→trat prelungit e rar intrerupt datorita R
necontrolate care sa necesite spitalizare, pot fi externati mai repede sau tratati exclusiv in ambulatoriu.
↑de recurenta.
֍ Diferit, pac cu EP care sunt instabili hemodinamic, necesita spitalizare ptr ini T anticoagulant;
֍ Obiective trat: prev aparitia TEV la pac la risc → trat ⌂ prev ↑trombilor si a *embolizarii lor (*obstructie
brutala), ⌂ ↓R de recurenta si ⌂ prevenirea complicatiilor pe termen lung (ie. sindrom post-trombotic, HT !!! In cazul pacientilor fara cancer (cand se recom T prelungit), dupa adm de HGMM si dupa o pauza de 5-10 zile, se va
pulmonara tromboembolica cronica) trece la un T pe termen lung cu warfarina;

1. Anticoagulante orale directe (AOD)

֍ Indicatii: 1. profilaxia TEV dupa chirurgie ortoped, 2. T acut al TEV, 3. T prelungit al TEV (>6luni)
֍ Adm: cu precautie la pacientii cu disfunctie renala.
֍ Inh orali selectivi ai factorului Xa liber, dar si factor Xa legat de la nivelul trombului:
۞ Rivaroxiban (indicatii: 1,2,3), Apixaban (indicatii: 1,2,3) si Edoxaban (indicatii: 2) [Riva – Api-Edo: Rivalitatea
apiculturii e documentata J ]
֍ Inhibitor oral selectiv, reversibil si direct al factorului ll:
۞ Dabigatran (2,3)
֍ RIVAROXIBAN SAU APIXABAN
۞ Avantaj: * In episoade acute de TVP si EP, mono T orala este non-inferioara T traditionale = combinatiei
warfarina + enoxaparina = rate similare de recurenta a TEV si posibil un R mai ↓de hemoragie majora. * Nu
nec mon de rutina a ef anticoagulant
۞ Dezavantaj: *Scumpe; *NU exista agenti de neutralizare eficace ptr ei; *interactioneaza cu inductori sau
inh de CYP3A4;
۞ Adm: Se adm in Dz mai ↑ la inceput →apoi se trece la Dz de intretinere.
۞ CI: ClCr <25 ml/min, cancer activ, pac ce necesita terapie trombolitica
֍ EDOXABAN SI DABIGATRAN
Avantaj: * La pacientii ce prez un ep acut de TEV, sunt non-inferioare T cu warfarina in ceea ce priveste R de
recurenta; * Referitor la risc de sangerare majora: Dabigatran ̴ warfarina, Edoxaban are un R mult ↓ fata
de warfarina;
Adm: Dupa cel putin 5 zile de trat anticoagulant sc cu HNF, HGMM sau fondaparinux.
CI: Nu se adm pac cu EP instabili hemodinamic sau in caz de R hemoragic ↑
RA AOD: Hemoragia (cel mai des)→ 1. Pac cu sangerari semnificative tb sa primeasca terapie suportiva de
rutina si se intrerupe terapia anticoagulanta. Cd e necesar, in situatii de urgenta (ie. hemoragii amenintatoare de
viata) si in caz de interventii chirurgicale de urgenta se adm idarucizumab (5 g iv)→neutraliz rapid ef
anticoagulant al dabigatranului;
PrecautiI:
 AOD cu atentie la pac cu disfunctie renala.
 AAS+AOD = se evita la pac cu TEV ( X 2↑ rata sangerarilor);
֍ Monitorizarea
۞ Mtz de rutina, pe baza testelor de lab, NU e necesara ptr ca raspunsul anticoagulant e previzibil dupa adm sc.
۞ Totusi, anterior ini T, se obtine o hemoleucograma completa (cu numaratoarea trombocitelor) si se det Creatinina
serica.
۞ Pentru depistarea unor eventuale sangerari oculte, hemoleucograma se repeta la fiecare 5-10 zile in primele 2
sapt, apoi la 2-4 sapt.
۞Determinarea activitatii anti-factor Xa = metoda cea mai utz de mtz a T cu HGMM;
۞Determinarile de rutina, nu sunt necesare ptr cei stabili si fara R de complicatii.
۞Mtz poate fi utila in caz de afectare renala semnificativa, greutate < 50 kg, obezitate morbida sau care au nev de
trat mai mult de 14 zile
RA: [HOT J]
֍ Cel mai des *Hemoragie (cele majore mai rare ca la HNF).
۞ Si totusi in caz de sangerari majore, se adm sulfat de protamina iv (! Nu neutral complet efectul anticoagulant);
֍ Osteopenie, insa R de osteoporoza e mai mic fata de HNF.
֍ Trombocitopenia: Incidenta trombocitopeniei indusa de heparine = TIH e de 3 ori mai mica decat in cazul HNF);
3. FONDAPARINUX
֍ Previne generarea trombilor si formarea cheagurilor prin inh indirecta a activarii factorului Xa, datorita interactiunii cu
antitrombina.
֍ ≠ de HNF sau HGMM, el inhiba doar activitatea fct Xa.
֍ Alternativa eficace la HGMM in caz de episod acut de TE, ̴ se cont trat cu adm de warfarina pe termen lung.
֍ Avantaj: Nu nec mtz de rutina prin teste de laborator.
֍ RA: hemoragia (se ef o hemoleucograma completa la inceput si apoi periodic ptr a detecta posibile sangerari oculte),
semnele de hemoragie se mtz zilnic. !!! NU exista antidot specific pt reversia activitatii antitrombotice a fondaparinux.
֍ CI daca ClCr <30 → Inainte de trat se evalueaza fct renala;
Tromboembolismul venos 5. WARFARINA
֍ Inh enz resp de interconversia ciclica a vit K in ficat la forma redusa.
4. HEPARINA NEFRACTIONATA ֍ In forma redusa, vit K este un cofactor nec ptr carboxilarea fct de coagulare dependenti de vita K: ll (protrombina), Vll,
֍ Se leaga de antitrombina→modif de conformatie→o face mult mai potenta in inh activ fct IXa, Xa, XIIa si
ll IX, X si proteine endogene C si S cu rol anticoagulant.
֍Ca rezultat, antitrombina previne ↑ si deplasarea trombilor →permite sistemelor trombolitice ֍ Prin suprimarea formarii fact de coagulare pe deplin functionali→prev formarea si propagarea trombilor.
endogene sa lizeze cheagul format. ֍ Warfarina inh aprov cu vit K in forma redusa (care e necesara pt producerea acestor proteine) si astfel duce la formarea
֍ Utilizare de factori de anticoagulare (cu activitate ↓).
۞ In prezent: pt ca la unii pac nu s-a obt un rasp adevat la adm de HNF iv→ a fost inlocuit in mare
parte cu HGMM sau fondaparinux ֍ Debut actiunii & Administrare:
۞ HNF inca are un rol major la pac cu ClCr<30. ۞ Timpul necesar ptr instalarea ef anticoagulant depinde de t½ al proteinelor coagularii [(6 h ptr factorul VII si 72 de h
֍ Administrare ptr protrombina (factor ll)] → Ef antitrombotic dupa min 6 zile de la ini trat cu warfarina.
۞ Atunci cand e necesar un efect anticoag imediat si complet→se prefera HNF iv in bolus, in Dz ajust ۞Pt ca are debut lent al actiunii, warfarina se initiaza in tratament concomitent cu anticoag inj (HNF, HGMM,
pe greut corporala→apoi perfuzie iv continua. Dozele fixe produc rez clinice similare; Fondaparinux). E nevoie de o suprapunere de minin 5 zile si pana la obtinerea unui INR de min 2
۞ Adm se poate face si subcutanat, se face in fct de greutate, fara monit coagularii→opt mai putin sau mai mare pe 24 h. Apoi INR sa se mentina intre 2-3.
costisitoare. ۞ Dz initiale mici se considera pac varstnici, malnutritie, boala hepatica sau IC.
֍ Monitorizare ۞ Se evita adm ini a unor Dz > 10 mg.
۞ Timpul de tromboplastina partial activata (a PTT): recom pt monit trat cu HNF, cu cond ca ֍ Monitorizare trat:
intervalele de referinta sa fie definite. ۞Se face in fct de INR.
۞ a PTT se ef inainte de ini T, dupa 6 h si la modif dz. ۞ In TEV, INR tinta=2.5 (e ok intre 2-3).
۞ Dz de HNF se modif in fct de intervalul terapeutic al a PTT specific laboratorului si de rasp ۞ Dupa un ev tromboembolic acut, INR (si hemoleucograma completa) se face inainte de ini warfa, in prima sapt= 1
pacientului. data la 3 zile, dupa ce se inst rasp la trat se face INR 1 data la 7-14 zile pana la stabiliz INR, apoi la 4-12 sapt.
֍ RA: ֍ Dz de intretinere de warfa: ajustarea nu mai des de 3 zile: Se calc dz sapt si se ajust in sus sau jos cu 5 max 25%. Ef ajust dz
1. Hemoragie: !! pe parc trat cu HNF:→monit atenta pt posibile s si s de hemoragie. In caz de sangerare se vor vedea dupa 5-7 zile.
majora →HNF se opreste imediat, se idf/trat sursa hemoragiei si se adm sulfat de protamina i.v. ֍ RA:
2. Trombocitopenie indusa (TIH) (Tromboza arteriala apare mai rar) *hemoragia de la f usoara pana la fatala. Warfarina nu prov hemoragie per se, dar ↑sangerarea la niv unor leziuni deja
۞ RA imunologica rara si grava, chiar fatala. existente si faciliteaza aparitia unor sg abundente in urma lez minore, banale. R de ap a sg ↑cu intensificarea T
۞ TEV rep cea mai frecv complicatie a TIH; anticoagulante →ajust val ↑a INR e f imp pt ↓R de sangerare:
۞ Trombocitopenia e cea mai frecventa manifestare clinica, dar e necesara o confirmare serologica a 1. INR >4.5 fara semne de sg → se ↓ prin oprire warfa sau ajust dz de w si/sau adm dz mici de vit K pt a ↓ timpul de
anticoropilor dep de heparina pt diagnosticarea TIH + se foloseste o regula de predictie clinica, se revenire la valoarea INR normala. Se prefera adm de vita K (se poate oral sau parenteral) oral daca NU hemoragie
severa sau iv.
exemplu scorul celor 4
T (Trombocitopenie, Timpul cd a aparut ↓trombocite sau tromboza, 2. INR = 5-10 fara sangerari: se opreste w, dar, de rutina, NU se utiliz vita K (nu s-au obs ef poz ref la sg ulterioare sau
Tromboza sau alTa explicatie ptr trombocitopenie). tromboembolism).
۞ Metoda 4 T poate imb valoarea predictiva a mtz nr de trombocite si a testarii anticorpilor 3. INR>10 fara semne de sangerare: vit K oral (fitomenadiona 2.5 mg), cu precautie la pac cu R ↑de tromboembolism
dependenti de heparina; recurent din cauza R de supracorectie a INR.
۞ Daca apare un alt ep de tromboza in contextul unui nr de trombocite aflat in scadere, DAR cu scor 4 *sangerari majore dupa warfa → terapie suportiva + concentrat de complex protrombotic cu 4 factori + vit K iv lent
T moderat sau ↑→se opreste adm de heparina, iar ca alternativa se va adm terapie anticoagulanta cu pt anularea rapida a efectului anticoagulant al warfarinei.
un inh direct al trombinei. *Efect advers non-hemoragic: sindrom rar (picioare roz) si necroza cutanata.
3. Pierdere osoasa, chiar osteoporoza: Dz mari (≥ 20000 UI/zi), perioade lungi si mai ales in sarcina.
!!! Interactiuni: Numeroase (med-aliment, med-med) →monit atenta
a INR si det INR aditionale la ini sau intrerupere de alte med
sau modif in consum de alimente de contin vit K.

6. TROMBOLITICE (ALTEPLAZA)
֍ Enzime proteolitice care fac conversia plasminogenului in plasmina→plasmina degradeaza matricea de fibrina.
֍ TEV: Maj pac cu TEV NU nec terapie trombolitica. Se fol doar in caz de TVP proximala excesiva (ie. ileofemurala) ce apare in primele 14 zile de la debut s-s, cu status functional bun si R hemoragic ↓.
۞ In caz de TVP, e pref tromboliza directionata pe cateter (cu personal si echipament specializat) + terapie anticoagulanta clasica.
۞ E recom o T anticoagulanta de aceeasi D si intensitate ca pt pacientii care nu sunt supusi trombolizei.
۞ In caz de TVP la niv venelor iliace si femurale comune, R de sindrom post-trombotic e cel mai ↑: cele mai mari beneficii daca se fol strategii de eliminare a trombului.
۞ In caz de EP: se fol in cazul celor cu EP masiva + compromisi hemodinamic (hipo TA sau soc), bineinteles daca nu este CI din cauza R de sangerare.
۞ In cazurile cele mai grave, de EP masiva, manifestata prin soc si colaps CV, se face terapie trombolitica, dar se asoc si alte interv agresive: expansiune volemica, intubare, vent mecanica. In cazul acestor pacienti, T trombolitic se
va adm imediat, pt a ↓ R de progresie la insufi multipla de organe si sisteme si deces.
۞ Mereu se face balanta: R de deces de la EP vs R de sangerare severa de la terapie trombolitica.
۞ Alteplaza: 100 mg i.v = 2 h = cel mai utilizat T trombolitic la pacientii cu EP.
۞ Adm: *inainte de utilizarea T trombolitice ptr EP, se adm doze terapeutice complete de HNF iv. *In timpul adm ter trombolitice →HNF se opresc (practica comuna, dar e posibil si sa se continue). *Dupa finaliz t trombolitice se
det a PTT (Dc <80 secunde pana la ingrosare→ se incepe HNF iv si se cont in fc de a PTT; >80 s, se re eval la 2-4 h. Doar cd a PTT <80 s se ini HNF)
 Tratamentul TEV
TEV confirmat in mod
obiectiv

T trombolitica
(ALTEPLAZA)
Pacientul prezinta:
1. EP cu functie cardiopulmonara sever compromisa sau Da
urmata de T
2. TVP cu R ↑ de pierdere a membrului
anticoagulant cu
HNF sau HGMM

Nu

Pacientul prezinta: TEV este o TVP a 1. plasare de filtre VCI

1. Hemoragie activa sau Da extremitatilor Da 2. Ini T anticoagulanta dupa rezolvarea hemoragiei si a contraindicatiilor
2. Contraindicatie ptr anticoagulare inferioare? 3. Indepartare filtru VCI de indata ce starea clinica permite

Nu

Pacientul prezinta:
1. EP cu prognostic nefavorabil sau Da Spitalizare pt T TEV Cl Cr<30 ml/min Da HNF x 5 zile, concomitent cu WARFARINA si INR > 2
2. TVP pt care nu e posibil T in ambulatoriu

Nu

[Riva – Api-Edo: Rivalitatea apiculturii e documentata J ]

T ptr TEV in ambulatoriu

Nu

1. RIVAROXIBAN
2. APIXABAN
3. HGMM/FONDAPARINUX x 5 zile, APOI DABIGATRAN sau ENDOXABAN
4. HGMM/FONDAPARINUX x 5 zile, CONCOMITENT CU WARFARINA si INR >2
Capitolul 8
Dislipidemiile
[pag. 68-76]
 Dislipidemiile
3. Inh ai HMG-CoA reductaza
1. Sechestranti ai acizilor biliari (SAB) ֍ ATORVASTATINA, LOVASTATINA, PITAVASTATINA, PRAVASTATINA, ROSUVASTATINA,
֍ COLESTIRAMINA, COLESTIPOL, COLESEVELAM SIMVASTATINA
֍ 1. Fixeaza acizii biliari in lumenul intestinal concomitent cu intreruperea circuitului lor eneterohepatic →↓rezerva de acizi biliari ֍ Statinele inh 3-hidroxi-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductaza →intrerup conversia HMG-CoA
→ fiind stimulata sinteaza lor hepatica din colesterol (ficatul va utiliza depozitele proprii de colesterol ptr sinteza acizi biliari) in mevalonat = etapa limitativa in biosinteza colesterolului.
֍ 2. Epuizarea rezervei hepatice de colesterol determina intensificarea biosintezei sale (a colesterolului) si ↑ nr de receptori LDL ֍ Reducerea conţinutului intracelular de colesterol induce expresia receptorilor LDL la nivelul
de pe membranele hepatocitelor →↑rata catabolismului din plasma si ↓ nivelul LDL din plasma. hepatocitelor → Rezultă astfel o ↓ a nivelurilor LDL plasmaticC, prin stimularea captării la nivel hepatic
a LDL-C circulant.
ATENTIE!!! Intensificarea biosintezei hepatice a colesterolului se poate insoti de o ↑in paralel a prod hepatice de VLDL →SAB pot ֍↓ Sint LDL si ↑ catab LDL (din plasma) mediate cu ajutorul receptorilor LDL, par a fi principalele
agrava hipertrigliceridemia in cazul pac cu dislipidemie mixta→nu SAB in monoterapie. mecanisme ale efectului hipolipemiant.
֍ Ca mono T:
֍ Uz in trat hipercolesterolemiei primare: hipercoesterolemie familiala, dislipidemie familiala mixta si hiperlipoproteinemie de tip lla) ۞ In monoterapie si sunt cele mai eficiente hipolipemiante ce scad colesterolul total si LDL-C si sunt
֍ RA printre cele mai bine tolerate.
۞ Tulb GI: constipatie, balonare, senz de plenitudine epigastrica, greata si flatulenta; obstructie GI ۞ Daca se practica si dietoterapie → Col T si LDL-C ↓ > 30%.
۞ Alte RA: absorbtia incompleta a vitaminelor liposolubile A,D,E si K; ֍Asocieri:
۞ Alte RA: hipernatremie, hipercloremie (datorita pierderii de lichide). ۞ Asoc statina + SAB = justificata →↑numarul receptorilor LDL →degradare mai ↑ a LDL-C din
֍ DDI: ↓ biodisponibilitatii substantelor medicamentoase cu carecter acid = warfarina, ac nicotinic, tirozina, paracetamol, plasma; sinteza intracelulara e C e inhibata si recircularea enterohepatica a acizilor biliari e inrerupta.
hidrocortizon, hidroclorotiazida, loperamida, fierul. ۞ Statina+ezetimib = justificata→ezetimib inh abs intestinala a C si adauga o ↓ suplimentara de 12-
۞ DDI: se evita prin alternarea timpilor de adm la 6 h sau mai mult (intre SAB si alte med). 20% cand se asoc statinei.
֍ Discomfort: COLESTIRAMINA = pulbere de textura nisipoasa (se diminueaza prin am cu suc portocale sau natural). ۞ Statina + Niaspan = ↓ LDL, ↑ HDL
֍ Colestipol (inodor si insipid) = mai ingerabil decat colestiramina. Comprimatele pot ameliora aderenta ֍ RA: ⌂ Constipatie (la <10% pac pe statine); ⌂ ↑ALA, ↑creatin-kinaza, ⌂ miopatie, ⌂ rabdomiliza (rar)
֍ Combinatii: ATORVASTATINA/AMLODIPINA, PRAVASTATINA/AAS; SIMVASTATINA/EZETINIB

2. NIACINA (AC NICOTINIC) 4. Derivati de acid fibric (Fibrati)

֍ 1. ↓ sinteza hepatica a VLDL care, la randul lui ↓ sinteza LDL. ֍ Monoterapia cu fibrati (GEMFIBROZIL, FENOFIBRAT, CLOFIBRAT) ↓ secretia de VLDL, insa poate ↑ secretia de LDL astfel incat valorile
֍ 2. ↑ HDL prin ↓ catabolismului sau. cole T sa ramana neschimbate (efect hipo C modest).
֍ 3. Dar efectul predominant este de ↓ TG. ֍ Conc plasmatice ale HDL pot ↑ cu ≥ 10-15% datorita fibratilor.
֍ Se utiliz in dislipidemia mixta sau in asoc terapeutice. Gemfibrozil
֍ Este de LINIA 1 sau de alternativa in hipertrigliceridemia si dislipidemia asociata diabetului. ۞ ↓ secretia de VLDL (si mai putin lipoproteina B) →↑ rata de eliminare plasmatica a lipoproteinelor bogate in trigliceride si deci ↓
֍ Este de LINIA 2 in hipercolesterolemie. nivelul plasmatic al TG.
֍ RA: ۞ Este mai eficient decat clofibrat sau niacina in ↓ VLDL.
۞ Inrosirea pielii si prurit ֍ RA FIBRATI - generale:
⌂ mediate de prostaglandine ۞ Tulb GI (3-5% din pac), prurit, ameteala
⌂ se amplifica la ingestia concomitenta de alcool si bauturi calde: se evita asocierea. ۞ ↑ tranz, moderata a enzimelor: transaminazelor [aspartat amino transferaza (ASA)], fosfataza alcalina si ↑ creatin-kinaza si (mai des
⌂ pot fi ↓ prin adm de AAS inainte de ingestia niacinei la pac cu IR);
⌂ pot fi ↓ si prin adm niacinei se adm in timpul mesei si prin ↑ Dz progresiv. ۞ formare de calculi biliari (gemfibrozil si probabil fenofibrat, dar ambele rar);
۞ Tulburari GI. ۞ miozita (caracterizata prin mialgie), stare de slabiciune musculara, rigiditate, stare de rau.
۞ Anomalii ale analizelor de laborator: ֍ DDI: Cu anticoagulante orale = Fibratii (= INHIBITORI ENZ) pot amplifica ef anticoag orale →se monit atent INR.
⌂ ↑ valorilor testelor hepatice
⌂ Hepatita asociata trat cu niacina e frecventa in cazul preparatelor cu cedare sustinuta
۞ fol lor e restrictionata doar la pacientii cu intoleranta la produsele cu cedare imediata.
۞ CI: la pac cu afectiuni hepatice manifeste 5. EZETIMIB
⌂ hiperuricemie, hiperglicemie (Poate exacerba guta si diabetul preeexstent) ֍ Intervine in abs C provenit din dieta si bila de la nivelul velozitatilor intestinale, bun ca terapie adjuvanta.
Niaspanul ֍ Aprobat ca monoterapie si in combinatie cu o statina. Exista o combinatie fixa : ezetimib + simvastatina
֍ Preparat cu niacina cu cedare prelungita, dar cu f-cinetica intermediara intre produsele cu elib ۞ Monoterapie: ↓LDL C cu pana la 18%. Cand + statina → ↓LDL C cu inca 12-20%.
sustinuta si cele cu eliberare imediata. ۞ Se pastreaza ca terapie de rezerva atunci cand nu se obt rez cu o singura statina sau cand statinele nu sunt tolerate (asta ptr ca
֍ Mai putine RA dermatologice si R ↓ de hepatotox. beneficiile CV ale ezetimib nu au fost inca evaluate)
֍ Combinatia cu statine poate ↓LDL si ↑ HDL (considerabil). ֍ RA: e bine tolerat, 4% pac au reactii GI
Nicotinamida
֍ NU ar trebui fol in trat dislipidemiei; nu ↓ suficient nivelul colesterolului sau al TG – elor. 6. Suplimente cu ulei de peste
֍ Dietele bogate in acizi grasi polinesaturati omega-3 (din uleiul de peste, de ex ac eicosapentanoic (EPA)) ↓ C, TG, LDL si VLDL si pot ↑
HDL-C (deci tot).
֍ Pot fi utile mai ales la pac cu hiper TG, dar rolul nu e inca bine definit.
֍ RA: trombocitopenia si tulburari hemoragice, mai ales la dz mari
Lovaza (esteri etilici ai acizilor omega-3)
֍ Forma farmaceutica conc de ulei de peste EPA + decosapentanoic (nu e OTC) ↓ TG si ↑HDL. 4 g/zi.
7. MIPOMERSEN
֍ Inhibitor al oligonucleotidei antisens din sinteza apolipoproteina B-100.
֍ Ca adjuvant al medicatiei hipolipemiante si al dietei pt ↓ LDL-C, apolipoproteina B, Cole T, non-HDL-C, la pac cu
12. T HiperTG
hipercolesterolemie familiala homozigota. ֍ Fenotipuri I, III, IV, V de lipoproteine sunt insotite de hiper TG →inainte de ini trat, se exclud aceste afectiuni
֍ Se poate asoc cu terapie std hipolimepianta si atunci ↓ suplimentara de 25% a LDL-C. ֍ Istoric familial pozitiv de boala coronariana (BC) e de asemenea f imp ptr a idf pac cu R de ateroscleroza primara.
֍ RA: reactii la locul injectarii, flu-like simptoms, greata, cefalee, ↑transaminaze serice ۞ ۞ Daca un pac cu BC are TG ↑ →R/factor ptr BC si afectiunea tb tratata.
֍ Management pt TG plasmatice ↑ : atingerea G corporale optime, dieta (saraca in grasimi saturate si C), ex fizice, nu
fumat si alcool.
8. LOMITAPIDA ֍ Management pt TG ↑ + factori de risc (BC dobandita, isotoric familial de BC prematura, ↑ LDL, ↓ HDL, forme
֍ Inh al proteinei de transfer microzomal al TG →↓ cant de C pe care ficatul si intestinul o aduna si o secreta in genetice al hiper TG + BC): niacina. Alternativ: gemfibrozil sau fenofibrat, statine si ulei de peste.
circulatie ֍ Niveluri f ↑ ale TG se asociaza cu pancreatita si alte consecinte. Alaturi de dieta/regim viata si trat comorbiditati →
֍ Ca adjuvant al med hipolipemiante si a dietei ptr ↓ LDL (cu 40% daca + terapie hipolipemianta si afereza LDL), Cole med: gemfibrozil sau fenofibrat, niacina si statine cu ef ↑ (atorvast, pivastat, rosuvastat, simvastat). Succes
T, apolipoproteina B, non-HDL-C, la pac cu hipercolesterolemie familiala homozigota. terapeutic e cand TG <500mg/dl.
֍ RA: hepatotox →se elib doar cu REMS.
13. Trat HDL-C ↓
֍ HDL-C ↓ = puternic factor predictiv al BC. Obiectivul primordial ramane LDL, dar cu accentul se mita pe ↓ in G, exc
9. Inh ai proprotein – convertaza subtilizina-kexina de tip 9 (PCSK9) fizice, nu fumat si adm de fibrati si niacina
ALIROCUMAB SI EVOLUCUMAB (subcutanat)
֍ Inh PCSK9→↓ sinteza LDL-C.
֍ PCSK9 contribuie la degradarea intracelulara a LDL la nivel hepatic, impiedica reutiliz LDL la suprafata
hepatocitului, ↓ Clearence-ul LDL din circulatie.
֍ Se recom ca adj la dieta si terapie hipolimemianta la pac cu hipercolesterolemie familiala heterozigota sau BCVA
ce necesita ↓ suplimentara a LDL-C. ↓ Tipica a LDL = 40-60% 14. Dislipidemia asociata dibetului
֍ RA: reactii la locul inj ptr ca se adm sc. ֍ Se caract prin hiper TG, HDL ↓ si doar putin ↑LDL.
֍ In diabet, LDL mici si dense (forma B) sunt mult mai aterogene decat formele mari, mai putin dense ale LDL (forma
A).
10. Recomandari de T ֍ Diabet = risc echivalent de BC. Tinta e ↓ LDL la <100 mg/dl.
֍ Trat hiperlipoproteinemiei de tip l = urmareste ↓chilomicronilor proveniti din alimentatie cu ↓ ulterioara a TG ۞ Cand LDL >130 mg/dl se impune terapie medicamentoasa.
plasmatice. ۞ Cand LDL = 100-129: intensificarea controlului glicemiei, adg de med ptr dislipidemia aterogena (FIBRATI si
֍ Consumul zilnic de grasimi nu ar trebui sa fie mai > de 15% total caloriii. NIACINA) si intensificarea terapiei de ↓LDL.
۞ Statinele = medicatia de electie cand tinta principala e LDL.
֍ Hiper C primara ( Hiper C familiala, dislipidemia familiala mixta sau hiperlipoproteinemia de tip lla) se trat cu
SAB, STATINE, NIACINA SAU EZETIMIB.
֍ Hiperlipoproteinemia mixta (tip llb): STATINE, NIACINA, GEMFIBROZIL pt a ↓ LDL-C, dar fara a ↑VLDL sau
TG. Cel mai eficient = niacina (poate fi asoc cu un SAB. Atentie! Un SAB poate ↑VLDL si TG→se evita SAB in
monoterapie in Hiperlipoproteinemia mixta)
֍ Hiperlipoproteinemia tip lll: FIBRATI (propusi de electie) sau NIACINA. Si totusi nu exista suficiente date
despre fibrati si avantaje in ↓ mortalitatii CV + RA la fibrati. Niacina e o alternativa, dar si suplimentele cu ulei
de peste.
֍ Hiperlipoproteinemia tip V: limitare stricta a aportului de grasimi alimentare → daca nu e suficient
→FIBRATI sau NIACINA.

Nota: TG cu lant mediu ce se abs fara formare de chilomicroni pot fi fol ca suplimente alimentare pentru aport
caloric, dc e necesar.

11. Asocieri terapeutice

֍ Se incepe doar dupa ce se dov lipsa rasp terapeutic la monoterapie prin 2 sau 3 profiluri lipoproteice la intervale
de 6 saptamani.
֍ In general statina + SAB sau niacina + SAB = cea mai mare ↓ a Cole T si LDL – C.
֍ Cand e nevoie sa ↑ HDL = trat tb sa includa gemfibrozil sau niacina!
֍ Atentie la asocierea cu statine → incidenta mai mare a hepatotox si miozitei.
֍ Dislipidemia familiala mixta = raspunde mai bine la fibrat si statina decat la fibrat si SAB
 Obiceiurile unui stil de viata sanatos pt inima sunt baza preventiei BCVA

Inalta:
Varsta ≤ 75: Terapie de intensitate inalta cu statine Dz zilnica ↓
(moderata daca nu e eligibil ptr imalta) LDL-C cu aprox
Diagnostic Da ≥50%
Varsta ≥21 si eligibil pt T cu statine De
BCVA
Da
Moderata:
Varsta >75 SAU neeligibil pt T de intensitate inalta: Dz zilnica ↓
Nu Terapie de intensitate moderata cu statine LDL-C cu aprox
30-50%

Terapie de
intensitate inalta cu
Se va mtz cu regularitate aderenta la stilul LDL-C ≥ 190
Da statine
de viata si la T medicamentoasa prin Mg/dl
(moderata daca nu e
evaluari ale nivelului lipidelor si ale eligibil ptr imalta)
sigutantei T

Nu

Terapie de intensitate moderata cu statine

Diabet Da
Nu LDFL-C: 70-189
Varsta 40:75
Da
NU Statine: Risc de BCVA pe urmatorii 10 ani ≥7.5 %:
Sublinierea importantei aderentei la stilul de viata Terapie de intensitate inalta cu statine
Controlil altor factori de risc Nu
Monitorizarea aderentei

Preventie primara
Varsta <40 sau > 75
(Fara diabet, LDFL-C: 70-189 si nu utilizeaza statine)
DA Statine: si
Se va estima R de BCVA pe urmatorii 10 ani la fiecare 4-6 ani
Incurajarea aderentei la stilul de viata LDL-C < 70
Se va ini T cu statine de intensitate adecvata
Controlil altor factori de risc
Monitorizarea aderentei Varsta <40
R de BCVA R de BCVA R de BCVA
sau > 75 si > 7.5%
< 5% 5 - 7.5%
LDL-C < 190 (Statine T (Statine T
inalta sau moderata)
Discutie medic-pacient (inainte de ini statine): La anumiti pacienti moderata)
1. Avntaje ca urmare a ↓ R de BCVA se pot lua in
2. RA si DDI considerare factori
3. Stil de viata sanatos ptr inima suolimentrai pt
4. Controlul altor factori de R luarea deciziei
5. Preferintele pacientului terapeutice
6. Daca decizia e incerta: se iau in considerare in primul
rand LDL-C ≥160, istoricul familial de BCVA prematura, R de
BCVA pe durata vietiit, scorul de calciu coronarian, indicele
glezna-brat sau hs-CRP (proteina C reactiva inalt sensbila)
Capitolul 19
Diabetul zaharat
[pag. 173-189]
 DIABETUL ZAHARAT (TIP 1)

DIABETUL ZAHARAT (TIP 1) = grup de afectiuni metabolice (hiper G, perturbari ale metab carbohidratilor, lipidelor si proteinelor)
Toti pacientii necesita insulina. Tipul de insulina si mod de adm difera in fct de preferintele pacientului, stil de viata, preferinta medicului, resursele disponibile; Terapia tb sa asigure concordanta intre 1. aportul de carbohidrati si 2. interv de
↓ a glicemiei (de ob adm de insulina), 3. activitatea fizica.

1. CEL MAI SIMPLU REGIM

֍ ‘Amestecuri extemporaneee’ de insuline = aproximeaza elib fiziologica a insulinei
֍ Consta in 2 doze zilnice (adm inaintea meselor de dim si seara) ale unui amestec dintre:
1. o insulina cu actiune intermediara (ex NPH)
2. o insulina regular sau un analog de insulina cu act rapida (LISPRO, ASPART sau GLULIZIN)
۞ Doza de insulina cu actiune intermediara (ex NPH) adm dimineata →asigura nivelul de insulina bazala pe toata ziua + necesarul ‘prandial’ pt masa de pranz.
۞ Doza de insulina cu actiune intermediara adm seara → asigura nivelul de insulina bazala pt seara si noapte.
֍ Poate sa apara hipoglicemie nocturna → de aceea dz NPH poate fi adm inainte de culcare (nu seara) pt a ↓ R de hipoglicemie nocturna si a ↑ controlul glicemic.

֍ DEZAVANTAJ: Majoritatea pacientilor nu au program fix sau un aport alimentar bine stabilit pt a-si putea controla glicemiile
֍ AVANTAJ: de folos ptr cei care nu pot sa aplice regimuri mai intense de insulina

2. Regimurile BAZAL-BOLUS (MDI)

֍ Utiliz injectii zilnice multiple (MDI = multiple daily injections)
֍ Incearca sa reproduca fiziologia normala a insulinei
֍ Combinatie de:
1. componenta bazala = insulina cu durata intermediara de actiune (NPH) sau cu durata lunga de actiune {[Daca te miri, deglutitia e galagioasa J ]:DETEMIR, DEGLUTEC, GLARGIN }

2. insulina cu act rapida (insulina regular sau analogii LISPRO, ASPART sau GLULIZIN) ptr a asigura necesarul prandial.
⌂ Pac isi stabileste dz de insulina pe baza ⌂ glicemiei preprandiale, a ⌂ aportului anticipat de carbohidrati (ptr insulina rapida inainte de fiecare masa) si a ⌂ activ fizice probabile ptr urmatoarele 3-4 ore.
֍ !!! In DZ tip 1, necesarul zilnic mediu de insulina = 0.5 pana la 0.6 unitati/Kg, din care: 50% = insulina bazala si 50% =insulina bolus divizata la mese (20% inainte de micul dejun, 15% inainte de pranz, 15% inainte de cina).
۞ Nec poate fi ↓ pana la 0.1 pana la 0.4 unitati/KG in faza lunii de miere. Dz mai ↑ de insulina sunt nec in timpul bolilor acute sau cetozei.

3. PERFUZIA SC CONTINUA A INSULINEI (PSCI)

֍ Prin pompa de insulina = cea mai probabila metoda ptr obt de control glicemic mai bun fata de MDI
֍ Utiliz o rata bazala si doze bolus de insulina cu act rapida (LISPRO, ASPART SAU GLULIZIN)
֍ Poate calcula dozele de insulina bolus necesare pe baza aportului de carbohidrati
֍ Poate fi asociat cu monitz continua a glicemiei pt a calcula Dz de corectie si pt a atentiona pacientul in cazul hipo si hiper G.
֍ Pac tb sa verifice daca dz bolus calculata si dozele ratei bazale sunt calculate corect

۞ Rata bazala poate sa difere peste zi in fct de necesarul de insulina

۞ AVANTAJ PSCI = permit dozarea mai precisa a insulinei si ajuta pac sa obt un control glicemic mai bun.
۞ DAR: Cu toate acestea: nec o atentie sporita la detalii si automonitorizarea glicemiei (AG) mai frecvent decat in MDI bazal-bolus.

4. PRAMLINTIDA
֍ Analog de amilina, adecvata ptr pac care continua sa aiba un control postprandial neregulat cu toate stratregiile si utliz corecta a insulinei (asta ptr ca golirea inadecvata a cont gastric poate impiedica adaptarea dz de insulina la aportul
alimentar).
֍ Se adm inainte de fiecare masa si poate imb moderat controlul glicemic postprandial, dar nu e considearata un substituent al insulinei bolus si nu poate fi amestecata cu insulina.
֍ La initierea terapiei, fiecare dz de insulina prandiala tb ↓ cu 30-50% ptr a preveni hipo G.
֍ RA = G-I (Gastro-intestinale)
֍ Ar tb titrata pe baza RA GI si obiectivelor glicemice postprandiale
 DIABET ZAHARAT TIP 2

֍ Exista algoritmi de trat bazati pe consens

֍ Pac simptomatici pot avea nevoie initial de insulina sau de terapie orala combinata
֍ Ptr pac cu HbA1C ≤ 7.5% → antihiperglicemiant care cel mai probabil nu va det hipoG
֍ Ptr cei cu HbA1C: 7.5-8.5 %: initial 1 Ag oral sau terapie orala combinata
֍ Ptr cei cu HbA1C cu val mai mari: terapie orala dubla sau insulina
A. Monoterapie cu METFORMINA
֍ Pt pacientii obezi, fara CI: metformina titrata pana la 2000 mg/zi
֍ E eficienta si ptr pac care nu sunt obezi, dar ptr ca acestia au adesea insulinopenie, ei nec med care ↑ secretia de insulina.
֍ Durabilitatea raspunsului la metformina este suboptimala, pac necesita adesea, in timp, terapie suplimentara)
B. Daca tinta individuala de HbA1C nu se atinge prin monoterapie → se adauga alt med pe langa metformina = Dubla T:
1. secretagog de insulina (ex sulfonilureice).
Avantaj: ieftin.
Dezavantaj: 1. pot duce la ↑ in Greutate si hipo G; 2. nu produc un raspuns glicemic de durata
2. Inhibitori de dipeptidil peptidazepi-4 (DPP-4), agonisti ai R GLP-1 si Inh de SGLT-2: cele mai bune alegeri, dar limitari terapeutice si de siguranta.
3. Tiazolidindionele (TZD):
Avantaj: produc un raspuns glicemic mai durabil si nu cauz hipo G
Dezavantaj: RA: cresterea in G, retentia de fluide, R ap IC.
4. Insulina: poate fi asoc cu metformina
C. Daca tinta individuala de HbA1C nu se atinge dupa 3 luni de dubla terapie →se adg un al treilea medicament (div optiuni)
D. Daca tinta individuala de HbA1C nu se atinge dupa 3 luni de tripla terapie → Optiuni:
1. daca utiliz terapie orala, se va trece la terapie injectabila
2. daca utliz un agonist al R GLP-1, se va adauga insulina bazala
3. daca insulina bazala e titrata optim, se poate as un agonist al GLP-1 sau o insulina prandiala
4. daca pac refractar, se adg o TZD sau un inh SGLT-2
֍ Aproape toti pac ajung pana la urma sa aiba insulinopenie si nec insulinoterapie
֍ Ptr pac cu rez semnif la insulina, sunt nec dz mai mari de insulina comparativ cu dz utiliz ptr DZ tip 1

Trecerea la insulina:
֍ Pasul 1:
۞ pp adm la culcare a unei dz de insulina bazala: intermediara sau cu D ↑ de act, in timp ce terapia orala sau agonistii R GLP-1 se adm ptr controlul G ziua.
۞ Comparativ cu adm pradiala a insulinei sau adm amestecurilor extemporanee de insuline, care se adm de 2/zi, schema aceasta prez aceeasi eficacitate, ↑ in Gr mai ↓
si R mai ↓ de hipo G.
۞ Pac care isi adm insulina bazala tb sa fie mtz ptr s-s hipoglicemiei = transpiratia nocturna, lipsa somn, cosmaruri, palpitatii, tremuraturi, precum si a AG.
֍ Pasul 2:
Daca nu se poate asigura un control optim al G cu insulina bazala adm la culcare:
۞ este mai simplu sa se adm o doza de insulina bolus inainte de masa cea mai imp a zilei (=’BOLUL PLUS’), asta comparativ cu implementarea MDI.
۞ Cand se adg insulina pradiala la masa de seara, tb ↓ doza de insulina bazala adm la culcare.
۞ O alternativa la initierea insulinei pradiale este adg unui agonist al R GLP-1.

֍ Pasul 3:
Dc se utiliz un amestec bifazic de insuline (de ex 70/30 NPH/insulina regular):
۞ se adm de 2/zi inaintea primei mese si celei de-a treia mese.
۞ Daca nu raspuns adecvat →se adm o a treia doza de am de insuline bifazic si la masa de pranz.
1. INSULINA 3. AGONISTI AI R GLUCAGON-LIKE PEPTID 1 (GLP-1) GLUTID
Toate tipurile sunt obtinute prin tehnologia ADN-ului recombinat + inalt purificate. Conc ce mai frecventa = 100 U/ml.
{[Lira albilor e dulau J ] LIRA, ALBI, DULA}; Exenatida
1. INSULINA REGULAR = CU DURATA SCURTA DE ACT
EXENATIDA, EXENATIDA CU elib prelungita, LIRAGLUTID, ALBIGLUTID, DULAGLUTID
֍ adm sc, form hexameri→ dimeri→ monomeri ce se pot abs sist →insulina regular = debut de act relativ lent cd se adm
֍ Terapie de linie 2
sc →se adm cu 30 min inainte de masa. Se poate adm si i.v. Durata scurta de act.
֍ Se pot adm in loc de insulina bazala daca: 1.HbA1C <9%, 2. pac supraponderal/obez. 3. nu prez
2. INSULINE LISPRO, ASPART, GLULIZIN = CU ACT RAPIDA
hiperglicemie simptomatica
֍ analogi de insulina care disociaza mult mai rapid in monomeri: debut mai rapid al act si al ef max + D de act mai scurta,
֍ Cum? Stim secretia de insulina si suprima secretia inadecvata de glucagon potprandial →1. ↓secretia
comparativ cu regular.
hepatica de glucoza; 2. ↑satietatea. 3. scade golirea continutului gastric. 4. ↓Gr.
֍ Avantaje: 1. adm sc mai convenabila = 10 minute inainte de masa (nu 30 ca la regular); 2. ofera ef sup in scaderea G
֍ EXENATIDA cu elib prelung = 1/sapt (comparativ cu exenatida std care se adm 2/zi). Are avantajul ca ↓
postprandiale in DZ tip 1; 3. Minim R de hipo G postprandiala (comp cu regular)
mai mult HbA1C si glicemia bazala
3. NEUTRAL PROTAMINE HAGEDORN (NPH) = DURATA INTERMEDIARA
֍ LIRAGLUTIDA si DULAGLUTID ↓ HbA1C cu 0.4% mai mult ca EXENATIDA 2/zi.
֍ insulina cu t de act intermediar. ↓ Glucagon
֍ ALBIGLUTIDA poate sa fie mai putin ef decat Liraglutida
֍ Dezavantaje: 1. variabilitatatea abs; 2. inconsecventa prepararii realizata de pacient; 3. diferentele farmacocinetice ↓ Gr postprandial
inerente.
֍ RA: greata, voma, diaree
֍ Toate →pot contribui la un raspuns variabil al glicemiei, hipo G nocturna si hiper G a jeun.
4. INSULINELE GLARGIN, DEGLUDEC, DETEMIR = DURATA LUNGA
֍ Analogi de insulina cu D lunga de act. Cd sunt adm la culcare, produc hipo G nocturna mai rar ca NPH
֍ Glargin = 1/zi, Degludec=1/zi, Detemir=2/zi (cd dz mici)
5. INSULINA TECHNOSPHERE 4. SULFONILUREICE (Sulfamide antidiabetice)
֍ Pulbere uscata de insulina regular care se inh si se abs la niv t pulmonar. Abs = rapida →conc max in 12-15 min. EX: ACETOHEXAMIDA, CLORPROPAMIDA, TOLAZAMID, TOLBUTAMID, GLIPIZIDA, GLIBENCLAMIDA,
֍ RA: tuse si infectii resp. CI in astm si BPOC = R de bronhospasm GLIMEPIRIDA
֍ Linia 2. Mai mult: evitate in fav inh DPP-4 sau inh SGLT-2
General ptr insulia = RA: ֍ Cum? Stim secretia de insulina prin legarea de R sulfonilureic (SUR1) de la niv cel beta-pancreatice.
⌂ cele mai frecv: ֍ Eficienta: Adm in dz echivalente, toate au ef similara
1. hipo G: Trat ptr hipo G = 1. glucoza (10-15 g ptr pac constienti); 2. dextroza i.v ptr cei inconstienti; 3. Glucagon ptr ֍ Risc de tahifilaxie (apare ptr fav secretiei de insulina)→raspuns terapeutic slab la adm pe termen lung
cei inconstienti si cand i.v nu e disponibil. ֍ Avantaj: ieftine, sigure, fol de mult timp, eficiente
2. cresterea in Gr. ֍ RA:
⌂ Alergii = mai putin f, maj R la locul injectarii dispar in timp. Ptr a atenua reactiile locale usoare, se schimba tipul de 1. hipo G (probabilitatea de hipo G↑ cu cat GBN e mai ↓ la init. De asemenea, mai predispusi la hipo
insulina. Exista protocoale de desensibilizare la insulina, insa ele se acceseaza doar daca reactiile alergice persista. G sunt pac care sar pste mese, depun efort fiz ↑ sau ↓ mult in Gr).
⌂ Lipohipertrofie – daca se tot repeta acelasi loc de injectare. Nu se adm in aceleasi zone ptr ca abs e imprevizibila ۞ Se ↓ dz ini si max la pac cu R ↑ de hipo G. Se titreaza dz din 2 in 2 sapt (nu si la
⌂ Lipoatrofia – datorita distrugerii locale a adipocitelor la locul de inj, e mai putin frecv clorpromamida, unde mai rar);
2. ↑ in Gr (1-2 kg);
3. reactii de reactiv incrucisata la pac alergici la sulfonamide
2. BIGUANIDELE DA Hipo G ↑ Gr
METFORMIN
⌂ ↑sensibilitatea la insulina a t hepatic si periferic (muscular) → fav utlz glucozei de catre ficat si muschi.
⌂ ↓Val HbA1C, ↓ niv de GBN, ↓ Glicemia bazala normala (GBN) si cd acesta e f ↑
⌂ ↓niv trigliceridelor plasmatice si lipoproteine cu densitate ↓ (LDL). ↑ moderat HDL cu 2%
֍ Avantaje:
 1. NU exista risc de hipo G cd se adm ca monoterapie ptr ca nu fav elib de insulina la nivel pancreatic.
 2. Este med de electie la DZ 2 (eficient, ieftin, ef pleiotrope + si RA ce se gestioneaza usor);
 3. Poate det o ↓ ponderala moderata (2-3 kg) la pac supraponderali si obezi.
֍ Limite: Insa durabilitatea ef e moderata →dupa 5 ani, multi au nev de terapie suplimentara. Daca HbA1C > 8.5% →se recom terapie combinata precoce, mai ales cu med cu R hipo G ↓
֍ Poate fi adg la orice alta terapie antihiperglicemianta
֍ Deseori terapia cu metformin se continua si cand se initiaza insulina→↓ necesarul de insulina si ↓ R de hipo G.

RA:
1. GI (discomfort abd, gastric, diaree): de obicei usoare si pot fi reduse prin adm in timpul sau imediat dupa masa sau se adm f cu elib prelungita.
2. Acidoza lactica = rar, R ↑ in stari ce ↑ productia de acid lactic sau ↓elim lui (IR, IC, soc, septicemie, boli pulmonare sau hepatice severe);
3. In caz de IR:
۞ posologia tine cont de rata de filtrare glomerulara estimata RFGe (se calc la ini terapie si apoi 1/an) si mai putin de creatinina serica. Act + pe TG,
۞ CI cand RFGe < 30. Nu se recom ini trat daca RFGe e intre 30-40. NU Hipo G ↓ Gr Lipoproteine (↓ LDL, ↑
۞ Daca la un pac pe metformin, RFGe scade sub 45, se eval beneficiile si R ptr a se continua terapia HDL)
Tipuri: cu elib imediata sau cu elib prelungita
 Metformin cu elib imediata: dz se ↑ treptat, se adm cu alimente
 Metformin cu elib prelungita: 500 mg oral, la masa, seara. Apoi se cresc dz cu 500 mg/sapt. Daca e tolerat se aj la 2000 mg/zi seara. E posibil si chiar recom si de 2-3 ori/zi ptr a ↓ RA GI si a ↑ controlul glicemic.
5. INHIBITORI AI DIPEPTIDIL PEPTIDAZEI-4 (DPP-4) GLIPTINA: {[Sita Saxofonului Linisteste 8. INHIBITORI DE ALFA-GLUCOZIDAZA
EX: ACARBOZA si MIGLITOL (la inceputul mesei ptr a asigura inhibarea activitatii enzimatice)
Alarma J ] SITA, SAXA, LINA, ALO} ֍ Cum? Intrarzie scindarea zaharozei si a carbohidratilor complecsi la nivelul int subtire →prelungesc abs carbohidratilor. Ef net e
EX: SITAGLIPTINA, SAXAGLIPTINA, LINAGLIPTINA, ALOGLIPTINA
↓ glicemiei postprandiale, GBN ramane neschimbata
֍ Oral/zilnic (1/zi)
֍ Ef modesta
֍ Cum? ↑ t½ al GLP-1 si GIP produsi endogen (hormonii incretinici peptidul 1 glucagon-like si polipeptidul DA Hipo G
֍ Se pot utiliza daca pac au glicemii postprandiale mari (dar in rest GBN si HbA1C bune).
insulinotrop dependent de glucoza) →↓secretia inadecvata de glucagon postprandial si imbunatateste (la comb)
֍ RA:
raspunsul celulelor beta la hiperglicemie.
۞ flatulenta, balonare, discomfort abdominal, diaree (dz se ↑ lent);
֍ Linia 2 (sau mai mult)
۞ hipoglicemie la asoc cu un agent hipoglicemiant (sulfonilureice sau insulina) → se va adm glucoza, dextroza sau glucagon
֍ In monoterapie: ↓glicemia, nu ↑frecventa hipo G. Se fol si in combinatii.
(Nu zaharoza, ptr ca med va inhiba scindarea si abd moleculelor mai complexe).
֍ Nu modif evacuarea gastrica, nu produc greata, nu infl starea de satietate, nu produc modif in Gr (↑
sau ↓); bine tolerati, nu nec ↑ dz
9. SECRETAGOGI AI INSULINEI CU durata scurta de act (MEGLITINIDE SAU GLINIDE) GLINIDA: {[Megan e in repaus la
֍ RA:
 nazofaringita, inf ale cailor resp sup; Netflix J ] REPA, NETE}
 ↓ nr absolut de limfocite in fct de dz la SAXAGLIPTINA (se opreste T daca apare o infectie prelungita) EX: REPAGLINIDA si NETEGLINIDA
 Rar urticarie si edem facial (cd se opreste T); ֍ Glinidele stim secretia de insulina din cel beta-pancreatice prin legarea de un situs adiacent R sulfonilureic.
 Sindrom SJ; ֍ Nec prezenta glucozei ptr a stimula secretia de insulina (cand conc glucozei revine la normal, secretia stimulata de insulina ↓)
↓ Glucagon
 R ↑ de Insuficienta Cardiaca la ALOGLIPTINA Nu Hipo G Renal ֍ Monoterapie, dar au cam fost inlocuiti cu inh DPP-4 si inh SGLT-2 pt ca risc mai ↓ de hipo G, ptr ca 1/zi si ef similare in ↓
postprandial
 cefalee glicemiei.
֍ Ajustarea dozei: ֍ Se mai fol la pac cu IR si cand nu au un program al meselor bine stabilit. DA Hipo G
۞ La toate se ajusteaza dz in caz de afectare renala, in fct de ClCr. ֍ Se adm: inainte de masa. Daca se omite o masa, med nu se adm.
۞ Insa la LINAGLIPTINA NU e nevoie de ajustarea dz in caz de IR
10. AMILINOMIMETICE
PRAMLINTID
6. INHIBITORI AI CO-transportului 2 NA-GLUCOZA (SGLT-2) GLIFLOZIN: {[Cana D-apa e-m-patura ֍ Analog sintetic de amilina ce suprima secretia postprandiala crescuta de glucagon, ↑satietatea, ↓golirea continutului gastric.
J ] CANA, DAPA, EMPA} ֍ Insa se recomanda Ag de GLP-1 sau inh DPP-4 in loc ptr a ↓secretia inadecvata de glucagon.
↓ Glucagon
֍ RA:
EX: CANAGLIFLOZIN (inainte de masa), DAPAGLIFOZIN (cu sau fara alimente), EMPAGLIFLOZIN (cu sau postprandial
۞ greata, voma, anorexie.
fara alimente)
DA Hipo G ۞ Nu hipo G in monoterpaie, hipo G poate sa apara ptr ca e indicata doar pac pe insulina (atentie la dz prandiala de insulina
 Oral/zilnic; ↓ Gr (la comb) Renal ptr a ↓ R de hipo G severa). La ini T, fiecare Dz de insulina prandiala tb ↓ cu 30-50 % pt a preveni hipo G.
 Ca mono sau terapie asociata
 Linia 2 sau 3;
 Se evita la varstinici si cei cu boala renala cronica std 4 sau 5. IR ↓ eficacitattea.
֍ ↓ pragul tubular renal ptr reabs glucozei, iar glicozuria apare la glicemii mai mici. 11. SECHESTRANTI AI ACIZILOR BILIARI
֍ Avantaj: pot duce la ↓ in Gr cu 1-5 kg, reduc moderat TA. ֍ Terapie alternativa ptr DZ 2 cand a nev de ↓ de LDL-C (dar o ↓ minora a HbA1C)
֍ Dezavantaj: Hipoglicemie daca se combina cu sulfonilureicele, meglitinide sau insulina; dc se adm conc COLESEVELAM
cu diuretice → hipo T ortostatica si dezechilibre electrolitice ֍ leaga acizii biliari in lumenul intestinal →↓cant de acizi biliari reabsorbiti.
֍ RA: infectiile tractului genito-urinar, mai ales fungice (la femei si barbati necircumscrisi) ֍ Nu se stie cum ↓ glicemia.
֍ Se comb cu metformin, sulfonilureice sau insulina (clasicele)
7. TIAZOLIDINDIONELE (GLITAZONE) TZD GLITAZONA: PIO, ROSI Act + pe ֍ Poate ↓ LDL-C la DZ 2, insa val trigliceridelor si VLDL poate sa ↑ la COLESEVELAM + sulfonilureice sau insulina (nu si la comb
EX: PIOGLITAZONA, ROSIGLITAZONA (Ef max pot sa nu fie obs in primele 3-4 luni) lipide cu metformin).
֍ Oral/zilnic ֍ Avantaj: nu infl greutatea, R ↓ de hipo G
֍ TZD se leaga de R activator al proliferarii peroxizomilor de tip gamma (PPAR-gamma) localizat pe ֍ RA: constipatia si dispepsia (→ COLESEVELAM se adm cu o cant ↑ de apa);
adipocite si cel vasculare →↑indirect sensib la insulina a t muscular, hepatic si adipos. ֍ DDI: multe inteactiuni medicamentoase la niv abs.
֍ Sunt numite ‘insulinosensibilizatoare’, act lor depinde de prezenta insulinei in cant semnificative

PIOGLITAZONA: ↓ trigliceridele plasmatice; nu ↑ LDL-C; ↑ HDL C (mai mult decat rosi) 12. AGONISTI AI DOPAMINEI
ROSIGLITAZONA – nu efect asupra trigliceridelor plasmatice; din pacate ↑ LDL-C; ↑ HDL C BROMOCRIPTINA
֍ RA: ֍ mec necunoscut ptr imb controlului glicemic
۞ 1. retentie de lichide (datorita vasodilatatiei periferice si a sensibilizarii ↑ a rinichilor la ֍ posibil implica imb sensibilitatii hepatice la insulina si ↓ productia hepatica de glucoza
insulina →↑retentia de Na si apa)→edeme periferice, IC, hemodilutia hemoglobinei si a ֍ Rol neclar, alternativa in combinatie cu alti agenti
hematocritului, ↑ in Gr. Edemul e dep de dz. ֍ RA: greata, voma, constipatie, oboseala, cefalee, ameteli si astenie, somnolenta (5%), hipo T ortostatica
۞ Daca nu e sever se contracareaza prin ↓ dz si prin utiliz spironolactonei, triamteren si
amilorid.
۞ CI: IC clasa 3 si 4 (cu prudenta la IC clasa 1 sau 2);
۞ 2. ↑ in Gr (adesea 4 kg) datorita retentiei de lichide si acumularea de grasimi. Rar e nev de
intreruperea trat.
۞ 3. Asoc cu rata ↑ a fracturilor de membre superioare si inferioare la femeile in postmenopauza.
۞ 4. R de cancer al vezicii urinare (e controversat)
Capitolul 22
Constipația
[pag. 212-215]
 CONSTIPATIA
Medicamente care induc constipatia: 1. DOCUSAT (laxative emoliente) 4. GLICERINA
֍ Agent tensioactiv care ↑secretia de apa si electroliti in intestin→prod ֍ Ef osmotic la nivelul rectului
֍ Analgezice (inh ai sint prostaglandine, Opiode); inmuierea materiilor fecale in 1-3 zile. ֍ De obicei sub f de supozitoare, ef apare in max 30 min.
֍ Anticolinergice [(Antihistaminice, Agenti antiparkinsonieni (benztropina, ֍ Lax emoliente nu au efect in tratarea constipatiei, sunt fol ptr ֍ Laxativ sigur, se utiliz intermitent, mai ales la copii.
trihexifenidil), Fenotiazine, Antidepresive triciclice]; prevenirea ei. Chiar si asa, daca factorii cauzatori principali ai constipatiei ֍ RA: ocazional iritatii rectale
֍ Antiacide ce contin carbonat de Ca sau hidroxid de Aluminiu; nu sunt tratati concomitent, este putin probabil sa aibe efect in
֍ Sulfat de bariu; prevenirea constipatiei (ie. fol med opiode in dz ↑, patologie
necontrolata, aport inadecvat de fibre)
֍ BCC (ie. verapamil)
֍ Utile cand tb sa se evite efortul de defecatie (de ex dupa IM, boala
5. Polietilenglicoli (PEG)-electroliti
֍ Clonidina;
֍ Se utiliz in dz mici (1-2/zi).
֍ Diuretice (altele decat cele economisitoare de K); perianala acuta, interv chirurgicale la nivelul rectului)
֍ Adm zilnica in dz mici = sigura si eficace pana la 6 luni
֍ Ganglioplegice;
֍ Preparate cu fier;
֍ Miorelaxante (D-tubocuranina, succinilcolina);
֍ AINS; 2. LACTULOZA si SORBITOL 6. LUBIPROSTONA si LINACLOTIDA
֍ Polistiren sulfonat de Na; Lactuloza: Lubiprostona:
֍ Nu e de prima intentie ca trat pt ca scumpa si RA ֍ Adulti, const cronica idiopatica si SCI in care predomina constipatia.
֍ RA = GI: flatulenta, greata, discomfort abdominal, meteorism. ֍ Poate fi adm pe termen lung (sigura pana la 48 saptamani).
֍ Mai mult terapie alternativa in constipatie acuta: e utila mai ales la ֍ RA: cefalee, diaree, greata
Stari patologice ce pot det constipatie: varstnici Linaclotida:
֍ Afectiuni GI (ie. sindrom de colon iritabil = SCI etc); Sorbitol: ֍ const cronica si SCI in care predomina constipatia.
֍ Boli endocrine si metabolice; ֍ eficacitate ̴ lactulozei, greata mai rar, cost mai ↓. ֍ Nu sub 18 ani.
֍ Sarcina; ֍ E o monozaharida, a fost rec ca prima intentie pt constipatia
֍ IC; functionala la pacientii cu fct cognitiva intacta
֍ Constipatie neurogena (Parkinson, traumatisme craniene, tumori de SNC,
leziuni de maduva, AVC);
֍ Cauze psihogene
3. Purgative saline 7. Antagonisti ai R opiozi
֍ Contin ioni cu abs sistemica relativ redusa: Sulfat de Mg Dz mare, ALVIMOPAN
Citrat de Mg, Hidroxid de Mg, fosfat de Na→mecanism osmotic de ֍ antagonist selectiv al R µ GI;
retinerea a apei in tractul GI. ֍ se utiliz pe termen scurt la pacientii spitalizati pt a accelera
Laxativele = 3 categorii ֍ Se adm oral sau rectal: evacuarea continutului intestinal se produce recuperarea fct intestinale dupa rezectia intestinului subtinere
dupa max 1 h la adm rectala si dupa cateva h dupa adm orala. sau gros.
1. Laxative care determina inmuierea materiilor fecale in 1-3 zile
: ֍ Se recomada cand e necesara evacuarea rapida a intestinului (inainte ֍ Se adm inainte de interventia chirurgicala (30 min – 5 h) si apoi
1. laxative de volum/laxative osmotice: ⌂ metilceluloza, ⌂ de examinari diagnostice, intox, in asoc cu antihelmintice pt eliminarea 7, 2/zi zile pana la externare.
policarbofil, ⌂ psilium parazitilor intestinali) ֍ CI: ptr pac care primesc opioide >7 zile consecutiv inainte de
2. laxative emoliente: ⌂ docusat ֍ Purgative saline: NU de rutina. In caz de impactare a materiilor fecale interventia chirurgicala
3. polietilenglicol in dz ↓ →clisma cu ele METILNALTREXONA
4. lactuloza ֍ Laptele de Mg (hidroxid de Mg suspensie 8%): ocazional (1 data la ֍ antagonist al R µ GI;
5. sorbitol cateva saptamani) ptr adulti relativ sanatosi. ֍ se utiliz ptr const indusa de opiode la pac cu boala avansata
care primesc ingrijire paliativa sau care nu raspund la terapia cu
2. Laxative care produc un scaun moale sau semi lichid in 6-12 ore: laxative.
1. bisacodil oral (Stimulante)
2. senna
3. sulfat de magneziu in Dz ↓ Management

3. Laxative care det eliminarea unor scaune lichide in 1-6 ore 1. Tratarea cauzei
[purgative saline]: 2. In lipsa unui diagnostic curent, se alege T simptomatic
1. Sulfat de Mg Dz mare, Citrat de Mg, Hidroxid de Mg, A. Modif ale dietei cu ↑ aportului de fibre ± suplim (laxative de
2. Fosfat de Na volum)
3. ulei de ricin B. Se adauga laxative osmotice (ie. PEG). Daca nu ameliorare, se
4. polietilenglicoli (PEG) – electroliti inceraca 2-4 saptamani
5. Bisacodil rectal C. Se adauga laxative stimulante (ie. bisacodil), daca nu exista
4. Alte medicamente: ameliorare sau evacuare in 2 zile
1. Lubiprostona (activator al canalelor de clor); D. Se incearca lubiprostona sau linaclotida
2. Linaclotida E. Antagonsti ai R opioizi cand constipatia e indusa de opioide.
3. Antagonsti ai R opioizi: ⌂ alvimopan, ⌂metilnaltrexona, ⌂
naloxegol
4. Agenti serotoninergici.
Capitolul 23
Diareea
[pag. 217-218]
 Diareea 1. LOPERAMIDA
֍ Recom in diaree acuta si cronica
5. Preparatele cu LACTOBACILLUS
֍ Refac microflora colonului, restabilesc fct
7. Opiodele si derivatii lor
֍ ↓tranzitul continutului intraluminal si ↑
֍ Daca diareea persista peste 48 h dupa adm intestinale si suprima dezv microorg patogene capacitatea intestinala, prelungind contactul si
loperamida →evaluare medicala. absorbtia.
Antidiareicele au de obicei efect simptomatic, nu ֍ Dar utiliz opioidelor este limitata datorita
potentialului adictiv si pentru ca pot agrava
curativ. Se impart in: diareea infectioasa.
2. DIFENOXIN (Opioid)
1. Antipropulsive ֍ Derivat difenoxilat, inrudit cu meperidina
6. OCREOTIDA
֍ analog octapeptidic de sinteza al
2. Adsorbante ֍ Se asoc cu atropina →aceleasi indicatii, somatostatinei endogene
precautii si RA 8. Med anticolinergice (ex ATROPINA)
3. Antisecretoare ֍ Se fol ptr trat simpt al diareei asociate cu
֍ Blocheaza tonusul vagal si intarzie tranzitul
tumori carcinoide sau alte tumori secretoare
4. Antibiotice 3. Adsorbantele (CAOLIN-PECTINA) de peptide.
intestinal.
֍ Rol limitat si discutabil datorita RA
5. Enzime ֍ Se utiliz ptr ameliorarea simptomelor si nu au
o act specifica
֍ se adm sc, 2 sapt
֍ RA: litiaza biliara, GI: greata, diaree, dureri
6. Probiotice ֍ Ads nutrienti, toxine, medicamente si sucuri abdominale
digestive
֍ Adm conc cu alte med ↓ Bd acestor med.

4. SUBSALICILAT DE BISMUT
֍ diareea calatorului
֍ are efect ef antisecretor, AI, antibacterian
֍ in exces are ef toxice
Diaree persistenta
Medicamente care produc diaree
 Laxative Diaree CRONICA
 Antiacide cu Mg
 Antineoplazice D>14 ZILE
 Auranafin (saruri de Aur) Anamnenza
 Antibiotice (clindamicina, tetracicline, Examen fizic Anamnenza
Cauze:
sulfonamide, Ab cu spectru larg) Examen fizic
Infectie intestinala
 Antihipertensive (rezerpina,
guanetidina, metildopa, guanabenz, Diaree ACUTA Boala inflamatorie
intestinala

guanadrel, IECA)
Colinergice (Betanecol, Neostigmina)
(<3 ZILE) Diaree persistenta Sindrom de malabsorbtie
cronica Tumori
 Med utiliz in afectiuni cardiace (vezi in dreapta) Medicamente
(Chinidina, Digitalice, Digoxina) NU Febra DA Febra Tulb de motilitate
 AINS (ambele – si constipatie) NU Simptome Sistemice DA Simptome Sistemice
 Misoprostol Alegerea investigatiilor
 IPP Se efectueaza examen clinice adecvate:
 Antagonisti ai R H2 T Simptomatica Coproparazitologic si
A. Rehidratare orala cu A. examen
coprocitograma Coproparazitologic/
fluide si electroliti
B. Loperamida, coprocitograma/grasimi
Difenoxilat sau adsorbant Ngativ Pozitiv B. Sigmoidoscopie
C. Dieta C. Biopsie intestinala

T simptomatic T adecvat, simptomatic si

cu antibiotice In absenta unui Diagnostic existent
diagnosti, T A. T cauzei specifice
simptomatica
A. Rehidratare
B. Intreruperea
medicamentelor posibil
cauzatoare
C. Adaptarea dietei
D. Loperamida sau
adsorbant
Capitolul 24
Boala de reflux
gastroesofagian
[pag. 225-230]
Boala de reflux gastroesofagian (BRGE)
1. Antiacide si antiacide in asociere cu acid alginic
HIDROXID DE MG/HIDROXID DE ALUMINIU CU SIMETICONA;
ANTIACID/AC ALGINIC;
CARBONAT DE CA.
֍ Antiacidele: amelioreaza rapid simpt in caz de BRGE usoare si sunt adesea utiliz in combinatie cu inh ale secretiei gastrice (ptr pac cu simpt cronice, se fol totusi inh ale secretiei gastrice);
֍ Unele sunt disp in asoc cu ac alginic = agent care NU neutraliz aciditatea gastrica si care NU ↑presiunea sfincterului esofagian inferior (SEI), insa form un gel vascos care floteaza la suprafata continutului gastric →se form o bariera
protectoare pt esofag impotriva continutului gastric refluat si ↓frecventa episoadelor de reflux.
۞ Desi asoc antiacide+ac alginic poate fi superioara in BRGE fata de antiacide singure, inca nu exista dovezi legate de vindecarea leziunilor mucoaselor (dem endoscopic).
֍ Au durata scurta de act →se adm de-a lungul zilei.
֍ Se adm dupa masa →creste D de act de la 1-3 h.
֍ Suprimarea secretiei in timpul noptii NU poate fi sustinuta de dz de seara.
֍ RA: constipatie sau diaree (in fct de continutul de Mg sau Aluminiu)
֍ DDI: Int medicamentoase cu tetraciclina, sulfat de fier, izoniazida, derivatii de sulfoniluree si antibiotice chinolonice.

2. Inhibitori ai pompei de protoni

֍ IPP (DEXLANSOPRAZOL, ESOMEPRAZOL, LANSOPRAZOL, OMEPRAZOL, PANTOPRAZOL, RABEPRAZOL)
֍ Blocheaza secretia de acid gastric prin inhibarea hidrogen-potasiu adenozin trifosfataza in celulele parietale gastrice → efecte antisecretoare de lunga durata.
֍ Avantaje: amelioreaza mai ↑ simptomele si prezinta rata mai ↑ de vindecare fata de anti-H2 la pacientii cu BRGE medie-severa.
֍ Ar trebui adm empiric la pac cu simpt severe.
֍ Adm std e 1/zi, daca nu raspud →2/zi.
֍ RA:
۞ cefalee;
۞ GI: diaree; constipatie; dureri abdominale;
۞ pneumonia comunitara (la adm de scurta durata);
۞ infectii intestinale, deficit de B12, hipo Mg si fracturi osoase (la adm de lunga durata)
֍ DDI:
 ↓abs ketoconazol si itraconazol pt ca acestea necesita un mediu acid pt abs.
 ↓ef clopidogrelului dat inh citocrom P450 (CYP2C19), mai ales de catre omeprazol.
 Nu s-au obs DDI ale lansoprazol, pantoprazol, rabeptrazol cu med metab de citocrom P450 (CYP2C19): diazepam, warfarina, fenitoina
֍ IPP se degradeaza in mediu acid → sunt formulati sub f de capsule sau cpr cu elib prelungita

VARIANTE DE FORMULARI DE IPP SI EXEMPLE:

۞ Capsule cu granule cu invelis enterosolubil (sensibibile la PH): DEXLANSOPRAZOL, ESOMEPRAZOL, LANSOPRAZOL SI OMEPRAZOL: D E L O [Deloc Greu J )
۞ Daca nu pot inghiti capsula, se desface si cont se amesteca in suc de mere sau portocale.
۞ La pac alimentati pe soda nasogastrica, cont capsulei se poate amestecat cu sol de bicarbonat de Na 8.4%.
۞ Granulele de esomeprazol pot fi dispersate in apa.
۞ Pulbere pt susp orala cu cedare intarziata: ESOMEPRAZOL, OMEPRAZOL SI PANTOPRAZOL E O P [E O Poveste J ]
۞ Comprimate orodispersabile cu elib intaziata: LANSOPRAZOL L
۞ Comprimate cu elib intarziata: PANTOPRAZOL SI RABEPRAZOL: P R (nu se zdrobesc, mesteca, divizeaza)
۞ Capsule cu elib modificata secventiala: DEXLANSOPRAZOL = care det 2 conc plasmatice max distincte: prima val max la 1-2 h, iar a doua val max la 4-5 h de la adm. D
֍ Zegerid = omeprazol + bicarbonat de Na: capsule cu cedare imediata sau pulbere ptr susp orala.
۞ Se adm pe stomacul gol, 1 h inainte de masa.
۞ Ptr pac alim pe sonda nazogastrica = alternativa la cps cu elib intarziata, la pulberi ptr suspensii sau preparate iv.
֍ LANSOPRAZOL, ESOMEPRAZOL, PANTOPRAZOL = si iv cand nu se poate adm pe cale orala (nu mai eficiente si mult mai scumpe).
L E P [LEOPARD J ]
֍ Adm: dimineata , 30-60 min inainte de mic dejun sau de cea mai imp masa a zilei (ptr ca inh doar pompele de protoni active);
۞ Daca se adm 2/zi →doza 2 tb sa fie dupa 10-12 h de la dz de dimineata si tb adm inainte de masa/gustare.
۞ Dexlansoprazol = indiferent de orarul meselor.
3. Antagonisti ai R H2-histaminergici Terapia combinata
֍ Inh al secretiei gastrice + prokinetic sau protector al mucoasei = date limitate →abordarea e indicata
֍ Anti-H2 (CIMETIDINA, RANITIDINA, FAMOTIDINA, NIZATIDINA) in dz fractionate se fol in doar in BRGE cu disfunctie motorica gastrica.
forme U-M ale BRGE ֍ Simptome nocturne ale BRGE: omeprazol-bicarbonat de Na cu cedare imediata a IPP adm 1/zi
۞ f usoare = dz mici
۞ f standard = 2/zi;
֍ Cei ce nu raspund la dz standard, au nev de dz mai mari, insa se prefera inlocuirea cu un IPP (cost si eficacitate). Terapie de intretinere
֍ Eficacitattea anti-H2 in BRGE = variabilitate ↑ si adesea suboptimala. ֍ Pt ca recidivele BRGE dupa intrerupere trat sunt frecv, poate sa fie nev de un trat de intretinere.
۞ Deseori e necesar trat pe termen lung. ֍ Terapia pe termen lung = ptr prevenirea complicatiilor si a deteriorarii fct esofagiene, in caz de recidive
֍ RA: cefalee, oboseala, ameteala, constipatie, diaree dupa oprirea tratamentului sau ↓ Dz la:
֍ DDI: CIMETIDINA = inhibitor enzimatic = poate inh metabolizarea teofilinei, warfarina, fenitoina, nifedipina,  pacientii cu esofag Barrett
propranolol etc.  pacientii cu stricturi
֍ Toate au eficacitate similara. Se alege in fct de diferentele f-cinetice, siguranta si cost.  pacientii cu esofagita eroziva;
֍ IPP = med de electie ptr trat de intretinere al esofagitei sau simpt m-s.
۞ F usoare: dz mai reduse de IPP (decat standard) sau 1 dz/2 zile.
4. Agenti prokinetici ֍ Anti H2 = trat de intretinere doar in caz de BRGE usoara.
֍ In caz de BRGE endoscopic negativa = se poate apela la terapia discontinua ‘la cerere’ : IPP doar la
֍ Prokineticele = adj ale inh secretie gastrica si se fol la pac cu tulburari de mobilitate: nevoie
۞ disfunctie sfincterului esofagian inferior (SEI)
۞ clereance-ul esofagian ↓
۞ golire gastrica intarziata
֍ Dar au multe RA, iar ef este inferioara

֍ METOCLOPRAMIDA:
۞ Antagonist dopaminergic
۞ ↑presiunea SEI si accelereaza golirea gastrica (ef dependent de dz)
۞ Insa nu imbunatateste clereance-ul esofagian.
۞ Ef benefice la unii pacienti, dar nu dovezi ca vindeca mucoasa (endoscopic)
۞ RA:
 somnolenta, agitatia, oboseala, ameteala, slabiciune, depresie
 Diaree
 eruptii cutanate
 efecte extrapiramidale, diskinezia tardiva si alte efecte SNC.

֍ BETANECOL
۞Agent colinergic
۞ Rar
۞ RA: retentie urinara, discomfort abdominal, greata, hiperemie cutanata.

5. Protectoare ale mucoasei

SUCRALFAT
֍ sare de aluminiu neabsorbabila a octasulfatului de zaharoza.
֍ Importanta mica in BRGE, dar util in 1. esofagita cauzata de radiatii si 2. BRGE +reflux biliar sau reflux non-acid.
Capitolul 29
Ulcerul
gastroduodenal
[pag. 272-276]
 Ulcer gastroduodenal
Indicatiile ptr HP include: 1. ulcerul gastric sau duodenal, 2. limfomul cu tesut limfoid asociat mucoasei (mucosa-associated lymphoid tissue- MALT), 3. rezectia postendoscopica a cancerului gastric si 4. dispepsia neinvestigata.

֍ Tripla terapie (traditionala) = Prima linie pt eradicare HP: cu un IPP + amoxi + claritro, 14 zile. Dc tb sa se reia, se vor 2. Terapia de a doua linie (de salvare, dc trat initial esueaza in erad HP)
fol fie alte antibiotice, fie terapie cvadrupla;
֍ Terapie cvadrupla bazata pe saruri de Bi = IPP + sare de bismut, metronidazol, teraciclina; alternativa la pac alergici ֍ Contine
la peniciline. 1. antib care nu au fost incluse in schema ini,
֍ Terapia secventiala = nu std de prima linie, necesita validare 2. antib utiliz tb sa fie din cele la care e improbabila dezv rez,
۞ Antib se adm succesiv (nu concomitent). 3. un med cu act locala (sare de bismut),
۞ Se utiliz initial antib la care se dezv rar rezistenta (ie. amox) pt a ↓ incarcatura bacteriana si nr microorg 4. durata extinsa la 14 zile.
rezistente preex
۞ Apoi se adm alte antib (ie. claritro si metronidazol) pt a distruge si restul microorg. ֍ Terapia cvadrupla de 14 zile cu IPP si sare de bismut = cea mai utiliz dc terapia tripla std esueaza
֍ Terapia cvadrupla fara bismut = terapia concomitenta (TC): cu IPP + amox + claritro + metronidazol ce se adm
concomitent, dz std, 10 zile. ֍ Tripla terapie cu levofloxacina + amoxi + IPP = alternativa, chiar mai bine tolerata decat terapia de line 2
֍ Terapia hibrida (TH) = terapie dubla 7 zile (IPP + amox) + terapie cvadrupla 7 zile (IPP + amox + claritro + metronidazol) cvadrupla cu IPP-bismut.

Ambele (TC si TH) = rata superioara de eradicare comparativ cu terapia tripla, insa in zone cu rez antimicrobiana ↓ se
asteapta rate de eradicare ̴ cu tripla terapie 3. Ulcere induse de AINS:
֍ Se testeaza ptr a determina prez inf cu HP.
Nota: Toate med (cu excp IPP) se vor adm la masa si inainte de culcare. ۞ Daca rezultatul este pozitiv →tripla terapie cu un IPP
۞ Daca este negativ →se opreste AINS si se incepe trat std de 4 sapt cu IPP (preferati), anti-H2 sau sucralfat.
֍ Daca totusi se impune continuarea AINS (chiar daca ulcer) → se incepe IPP, durata mai lunga = 8-12 saptamani
(daca HP e -) sau tripla terapie (daca HP e +).
֍ Ptr R ↑ de complicatii, AINS se asoc cu IPP sau misoprostol sau se inloc cu un inh selectiv de COX-2.

4. Trat de intretinere cu IPP sau anti-H2

֍ Justificat doar pt:
1. pac cu R ↑ de complicatii
2. cei care terapia de eradicare a HP a fost ineficienta
3. cu ulcere HP negative
14 zile
5. Ulcere refractare
֍ Se efect endoscopie superioara pt a confirma ulcerul nevindecat, excluderea malignitatii si evaluarea prez inf cu
HP.
֍ Cei cu HP pozitiv →trat de eradicare, cei cu HP negativ →dz mai ↑de IPP (ex omeprazol 40 mg/zi)
֍ Frecvent e necesar trat continuu cu IPP ptr a mentine procesul de vindecare.
֍ Cei cu ulcer gastric refractar = pot necesita operatie din cauza pos de malignizare.

7 zile 7 zile
IPP Anti H2 Protectoare ale
 

OMEPRAZOL
OMEPRAZOL + 
CIMETIDINA
FAMOTIDINA mucoasei
BICARBONAT DE NA  NIZATIDINA  SUCRALFAT
 LANSOPRAZOL  RANITIDINA  MISOPROSTOL
 RABEPRAZOL
 PANTOPRAZOL
 ESOMEPRAZOL
 DEXLANSOPRAZOL
Capitolul 30
Contracepția
[pag. 281-293]
 Contraceptia
SPERMICIDE SI TEHNICI DE BARIERA IMPLANTABILE CU SPERMICIDE
֍ cele mai multe spermicide contin nonoxynol-9, un surfactant care distruge peretele celular al spermatz si impiedica intrarea la niv orif cervical.
۞ nonoxynol-9 nu ofera protectie impotriva BTS. Daca e fol de >2/zi→↑R de transmitere HIV (datorita ulceratiilor geniatale = fav patrunderea virusului)
۞ buretele vaginal contraceptiv cont nonoxynol-9 →protectie 24 h. Dupa sex, se lasa buretele in vagin 6 h min, dar nu mai mult de 24-30 h pt a ↓ R de SST (Sindrom de soc toxic)
CONTRACEPTIA HORMONALA
A. ⌂ fie o comb de estrogen sintetic si
progestativ sintetic
B. ⌂ fie doar progestativ
۞ Progestativele ⌂ ingroasa mucoasa cervicala, ⌂
intarzie transportul spermatz, ⌂ induc atrofie
endometriala si ⌂ blocheaza pulsatia de LH →
inhiband astfel ovulatia.
۞ Estrogenii ⌂ suprima elib de FSH (ce poate contribui
la blocarea pulsatiei de LH) si ⌂ stab mucoasa
endometriala = asigura controlul ciclul mestrual.
COMPONENTE
֍ Mestranolul tb convertit la ETINILESTRADIOL (EE) la niv t
hepatic ptr a fi activ. Mestranolul este cu 50% mai putin
potent ca EE.
֍ Progestativele difera in fct de act progestativa si efectele
estrogenic, antiestrogenic si antiandrogenic:
⌂ au efectele estrogenic, antiestrogenic: ptr ca
progestativele sunt mtbz la subs estrogenice
⌂ ef antiandrogenic: dep de prezenta globulinei de
legare a hormonilor sexuali (testosteron) si de raportul de
actv androgen-la-progesteron → Dc niv globulinei de legare
a h sexuali ↓→niv testosteronului liber ↑ = RA androgenice
sunt mai evidente
ASPECTE LEGATE DE UTLZ CHC (Contraceptive orale
combinate)
֍ Inainte de prescriere, se obt istoricul medical, se masoara
TA, se discuta R, B si RA
֍ Beneficii non-contraceptive: ↓ crampe menstruale si
durerea de la ovulatie, pierderile de sg la menstruatie,
reglarea menstruatiei, incidentei anemiei, R de cancer
ovarian si endometrial, R de chisturi ovariene, sarcini
ectopice, boala inflamatorie pelvina, endometrioza, fibrom
uterin si tumori benigne ale sanului.
֍ Dezavantaj: nu protejeaza impotriva BTS.
CATEGORII SPECIALE
FEMEI PESTE 35
֍ CHC cu <50 microg estrogen se considera la nefumatoare peste 35
֍ CHC NU sunt recomandate la femei ⌂ peste 35 cu migrena, ⌂ HTA necontrolata, ⌂ fumatoare sau ⌂ diabet cu afectare vasculara
֍ Nu s-a dem o ↑ a R de boli CV daca CHC cu dz ↓ de h la femei sanatoase, fara obezitate.
FEMEI FUMATOARE
֍ Peste 35 si fumatoare = R ↑de IM →precautie sau CI daca >15 tigari/zi (cd B<R oricum). Ptr ele se considera doar cele cu progestativ
HTA
֍ CHC, indiferent de dz = ↑ usoare ale TA. La femei cu HTA, CO sunt asoc cu un R ↑ de IM si AVC.
֍ CHC sunt permise sub 35 ani cu HTA controlata medicamentos si mtz
֍ CI cand TAs>160mmHg sau TAd>100mmHg. Daca TA s = 140-159 mmHg sau TA d= 90-99mmHg→se evita CHC ptr ca B>R
DIABET
֍ CHC cu Dz ↓de progestative nu modif semnificativ elib de insulina, glucoza sau glucagon dupa o incarcare cu glucoza la femei sanatoase sau cele cu istoric medical de
diabet gestational (asta cu exceptia catorva produse care contin levonorgestrel)
֍ Sub 35 de ani + diabet fara afectare vasculara si nefumatoare = pot utiliza CHC in siguranta.
֍ Femeile diabetice cu afectare vasculara sau diabet de >20 ani = NU tb sa utiliz CHC
DISLIPIDEMIE
֍ Progestativele sintetice ↓HDL si ↑LDL. Estrogenii ↓LDL si ↑HDL si pot ↑moderat TG.
֍ Maj CHC cu dz ↓ nu au ef semnificativ pe LDL, HDL, TG, C total. Fac exceptie CHC cu levonorgestrel care pot ↓HDL la unele pac.
֍ Mec de ↑ incidentei af CV la utiliz de CHC = modificari tromboembolice si trombotice, NU aterosclerotice
֍ Femeile cu dislipidemie controlata pot fol CHC cu dz ↓, cu mtz profilului lipidic a jeun.
֍ Femeile cu dislipidemie necontrolata si fct de R suplimentari – metoda alternativa de contraceptie, nu CHC.
TROMBOEMBOLISM
֍ Estrogenii au un ef dependent de dz in dezv TEV si emboliei pulmonare, mai ales la femei cu R de hipercoagulabilitate sau cu obezitate, sarcina, imobilizare, traumatism,
interv chir, unele tumori maligne sau alte situatii care predispun la coagulare
֍ CO cu progestative mai noi (DROSPIRENONA, DESOGESTREL, NORGESTIMAT) = R usor mai ↑ de tromboza comparativ cu alte progestative
֍ Plasturele transdermic si inelul vaginal = R tromboembolic ↑ pt ca det o expunere continua la conc ↑de estrogen
֍ R de TEV la femei ce utl CO = 3 X fata de femei care nu fol CO. Dar R e mai < R de ev tromboembolice in sarcina
֍ Ptr femei cu R ↑ de tromboembolism (>35 ani, obezitate, fumat, istoric personal sau familial de tromboza venoasa, imobilizare ↑) → se fol CO cu dz ↓ de estrogen, cele
cu progestative mai vechi sau preparate numai cu progestative
MIGRENA
֍ se poate modif frecventa migrenelor in timpul T cu CHC(↑sau ↓ ).
֍ CHC ok la femei sanatoase, nefumatoare, care au migrena fara aura.
֍ Orice varsta cu migrena cu aura – NU CHC.
֍ Peste 35 cu orice tip de migrena – NU CHC
֍ Daca apare migrena (cu sau fara aura) in tp trat cu CHC, se opreste CHC si se ia in considerare un preparat doar cu progestative
CANCER MAMAR
֍ Exista o mica ↑ a R relativ de cancer mamar in timpul CO si 10 ani dupa.
۞ Insa cancerele diagnosticate la femei pe CO erau mai putin avansate dsup ecat cele diagnosticate la femei fara CO.
֍ Daca exista istoric medical sau diagnostic actual de cancer mamar, NU CHC
֍ Daca exista afectiuni mamare benigne sau istoric familial de cancer mamar cu mutatii la genele BRCA1 sau BRCA2 = nu conteaza, nu infl decizia de a fol sau nu CHC
LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC
֍ CO cu <50 microg de EE nu ↑R de exagerbare a LES stabil si fara anticorpi antifosfolipide/anticardiolipina.
۞ CHC se evita la femei cu LES si anticorpi antifosfolipide sau cu complicatii vasculare. Ptr ele CO doar cu progestativ.
OBEZITATE
֍ CO mai putin ef la femeile cu obezitate, iar cele cu dz ↓ pot fi problematice.
֍ Femeile obeze = R ↑ de TEV
֍ La >90 kg, NU plasturi contraceptivi transdermici
֍ La peste 35 ani + obeze = CO bazata doar pe progestative poate avea ef
CONSIDERATII GENERALE

֍ La utiliz optima = ef CO e >99%, dar la utlz tipica, pana la 8% = sarcini nedorite ESTROGEN: PROGESTATIV
֍ Cele mai prescrise CO contin ca E: EE sau estradiol valerat.
֍ CO monofazice = cant const de estrogen si progestativ timp de 21 zile apoi 7 zile de cpr cu
placebo.  Etinilestradiol  Norgestrel
֍ CO bifazice sau trifazice cont cant variabile de estrogen si progestativ timp de 21 zile apoi 7
zile de cpr cu placebo.
 Estradiol  Etinodiol diacetat
֍ Produsele cu ciclu-extins si regimurile combinate = beneficii fata de RA + comoditate. valerat  Levonorgestrel
۞ Exista chiar un produs CO cu ciclu extins cu un nr mai mare de cpr cu hormoni = cu
adm continua timp de 84 zile apoi 7 zile de placebo = 4 cicluri menstr/ an
 Mestranol  Noretindrona
֍ Mini-pilulele doar cu progestativ = mai putin eff decat CHC + sg menstruale neregulate si  Desogestrel
imprevizibile.
۞ Tb adm in fiecare zi a ciclului menstrual, la aceeasi ora, ptr a ment ef contraceptiva.
 Norgestimat
۞ Mai multe sarcini ectopice fata de alte CH.  Drospirenona
֍ Metoda ‘start in prima zi’ = cpr 1 in ziua 1 a ciclului urmator.  Dienogest
֍ Metoda ‘start duminica’ = cpr 1 in prima duminica dupa inceperea ciclului
۞ Necesara o metoda suplimentara 7-30 zile dupa ini CO
ALEGEREA UNUI CO
֍ Femei fara afectiuni medicale coexistente, se recomanda un CO ce contine 35 micro g sau
mai putin EE si < de 0.5 mg noretidrona.
֍ Adolescente, femei subponderale, peste 35 ani si cele in perimenopauza pot avea mau
putine RA dupa CO ce contin 20-25 micro g EE.
۞ Insa CO cu dz ↓ de estrogen sunt asoc mai frecv cu sangerari intermenstruale si R mai
↑ de esec contraceptiv daca sunt omise dozele.
Reactii adverse - Management
֍ Mai multe apar la primul ciclu de CO (sangerari intermentruale, greeata, balonare), dar
multe se amelioreaza pana la ciclul 3.
֍ Se intrerup CHC daca simptome alarmante, cum sunt cele ACHES: durere abdominala,
durere in piept, cefalee, tulb de vedere, dureri severe la nivelul picioarelor.
INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE (DDI = drug-drug interaction)
֍ Dc exista posib unei DDI, se va fol o metoda alternativa (ef CO poate fi afectata)
CONTRACEPTIVE INJECTABILE SAU IMPLANT DE LUNGA DURATA
Reactii Adverse:
֍ Med cu care exista DDI: [RIFAMPICINA], [FENOBARBITAL, CARBAMAZEPINA, FENITOINA],[LAMOTRIGINA], ֍ Ptr femei cu probleme de aderenta. Rate de esec mai ↓ decat la
[TERAPII ANTIRETROVIRALE]
⌂ [RIFAMPICINA]:↓ef CO. E nev de un ag contr non-hormonal in timpul trat si cel putin 7-28 zile dupa.
CHC. CHC:
 greata/voma
Risc minor si ptr alte antibiotice. Daca apar sangerari intermenstruale in tp trat cu Antibi + CO→semn ca e PROGESTATIVE INJECTABILE
 sensibilitate san,
necesara o metoda alternativa de contraceptie ֍ MEDROXIPROGESTERON ACETAT DEPOT (MPAD):
 ↑ in G,
⌂ [FENOBARBITAL, CARBAMAZEPINA, FENITOINA] ↓ef CO + ca multe anticonvulsivante au efect  Adm: 150 mg se adm i.m. profund in muschiul gluteal sau deltoid la 5
 acnee, ten gras,
teratogen→ se considera alternativa: ⌂ Disp intrauterine (DIU), ⌂ medroxiprogesteron injectabil sau ⌂ zile de la declansarea sangerarii.
 depresie, fatigabilitate,
opt non-hormonale  Se repeta la 12 saptamani.
 sangerare inter/pete,
⌂ la interactiunea cu LAMOTRIGINA →CO combinate pot ↓ef lamotriginei →↑R de convulsii  Exista si o versiune s.c cu 104 mg MPAD (Depo-SubQ-Provera): sc la
 reactii la locul aplicarii (pt TTS),
⌂ Anumite [TERAPII ANTIRETROVIRALE] ↓ef CO niv coapsei sau abdomenului.
 iritatii vaginale (inel vaginal)
ATENTIE:
OPRIREA CO, REVENIREA FERTILITATII ۞ e nev de excluderea sarcinii la femeile la care repetarea injectiei
֍ Nu exista dovezi ca ar fi afectata fertlitatatea, iar studiile indica: sarcinile ce apar in prima luna dupa e intarziata mai mult de 1 saptamana ptr i.m sau 2 sapt ptr s.c. Medroxiprogesteron acetat
intreruperea CO, nu au un risc mai mare de avort sau malformatii fetale decat in pop generala ۞ restabilirea fertilitatii poate sa fie intarziata dupa intreruperea depot:
adm. Perioada media de la prima dz omisa pana la  Cicluri menstruale neregulate
conceptie = 10 luni  ↑ in G
CONTRACEPTIA DE URGENTA (CU) ۞ MPAD poate fi adm post partum imediat daca nu alaptare, dupa  acnee, hirsutism
֍ Linia 1: produse doar cu progestative sau cu modulatori ai R progester; 6 sapt daca alaptare.  depresie
֍ Dz ↑ de CHC = metoda YUZPE →rar pt ca RA
 ↓ densitate osoasa
֍ Nu dis trug ovulul fertilizat daca implantarea a avut deja loc ۞ RA la MPAD:
֍ Formularea cu progestativ: o tableta cu 1.5 mg de LEVONORGESTREL→se adm in primele 72 h (3 zile), ⌂ mentruatie neregulata, mai rar dupa primul an.
dar cu cat se adm mai repede→ mai eficient (desi exista dovezi ca ar fi ef pana la 5 zile). Mai rar:
Levoborgestrel DIU; DIU cu
֍ ptr 5 zile de la contact o opt mai buna: ULIPRISTAL (modulator selectiv al R progester, dz unica 30 mg in ⌂ depresie, cupru:
primele 5 zile, e non-inferior CU ce contin levonorgestrel) sau un DISPOZITIV INTRAUTERIN (DIU) CU ⌂ sensibilitatea sanilor,  Cicluri menstruale neregulate
⌂ cresterea in Gr.  Complicatii legate de inserare
CUPRU ⌂ E asoc cu ↓ a DMO (densitate mineral osoasa) proportional cu  Expulzare
֍ RA: greata, voma →mult mai rar ca la met YUZPE durata de utilizare, iar ef pe DMO pot sa nu fie reversibile la  Boala inflamatorie pelvina
֍ Dupa un CU e nev de o metoda non-hormonala de siguranta cel putin 7 zile dupa CU intrerupere.
۞ Nu se adm continuu mai mult de 2 ani. Nu exista insa
dovezi despre riscul de fractura.
Implant cu progestativ:
 Cicluri menstruale neregulate
CONTRACEPTIVE TRANSDERMICE
 Complicatii legate de adm
֍ CC (contraceptiv combinat) sub f de plasture transdermic. AVANTAJ: aderenta buna la tratament
֍ le fel de ef ca si CHC la femeile sub 90 kg. Nu e prima optiune ptr femei cu mai mult de 90 kg. IMPLANTURI SUBDERMICE CU PROGESTATIV
֍ se aplica la niv abdomenului, fese, parte superioara trunchi sau brat, la inceputul ciclului. Se inlocuieste la ֍ NEXPLANON [Next Planet] = implant radioopac, 4 cm, 68 mg
fiecare 3 saptamani. Saptamana 4 e fara plasture. etonogestrel, sub piele, la niv bratului
֍ Femeile ce fol plasturi sunt expuse la ̴60% mai mult estrogen ca la CO cu 35 micro g de EE →posibil sa ↑ R ۞ elib 60 micro g/zi in prima luna →↓treptat la 30 micro g/zi la
tromboembolic finalul celor 3 ani de utiliz.
۞ f eficient (99%), nu si la femeile obeze (cand au mai mult de 130
% kg in plus) DISPOZITIVE INTRAUTERINE
INELE VAGINALE ۞ RA: ֍ Act contraceptiva are loc inainte de
֍ NUVARING: elib aprox 15 micro g de EE si 120 micro g de ETONOGESTREL/zi timp de 3 saptamani ⌂ sangerari menstruale neregulate, implantare.
֍ La prima utiliz se introduce in ziua 5 sau inainte de ziua 5, se tine 3 saptamani, apoi se indeparteaza. Se ⌂ cefalee, ֍ Supresia endometriala e produsa de DIU ce
asteapta 1 sapt, apoi se reintroduce urmatorul inel in aceeasi zi ca inelul precedent ⌂ vaginita, elib progestativ.
֍ daca inelul a fost expulzat mai mult de 3 h, e nev de o metoda secundara ptr primele 7 zile dupa incident ⌂ ↑ in Gr, ֍ Ef >99%, R de boala inflamatorie pelvina (dar e
⌂ acnee, ↓)
⌂ durere la niv sanilor sau abdomenului. PARAGARD (cupru): 10 ani. Dezavantaje:
Nu pare sa ↓ DMO. dismenoree si cant mare de sg pierdut la
METODELE CU PROGESTATIVE, inclusiv mini-pilule
menstruatie
֍ aduc beneficii ptr: ⌂ femei care alapteaza, ⌂ cele intolerante la estrogeni, ⌂ cele ce au comorbiditati si sunt ۞ Fertilitatea se restab dupa 30 zile de la indepartare MIRENA (levonorgestrel): 5 ani sau 3 ani. ↓ cant
CI estrogenii
de sange pierdut la menstruatie
Capitolul 31
Terapia hormonală în
menopauză,
perimenopauză și
postmenopauză
[pag. 296-308]
TERAPIA HORMONALA DIN MENOPAUZA (THM)
֍ CREMA, TABLETA SAU INELUL INTRAVAGINAL CU ESTROGEN tb luate in considerare inainte de terpia orala cand
simptomele urogenitale = ⌂ uscaciunea vaginala si ⌂ dispareunia, sunt singurele probleme acuzate in menopauza,
֍ Adm intravaginala a estrogenilor ↓ abs sistemica si e mai eficace ptr simpt vaginale (comp cu adm orala).
֍ Alta optiune = OSPEMIFENUL (modulator selectiv al R estrogenici SERM)
֍ Adm de estrogen intra vag ↓ R infectiilor recurente ale tractului urinar si poate ameliora incontinenta urinara si
vezica hiperactiva.
֍ THM = cel mai efic trat ptr amelior simpt vasomotorii m-s si ptr tulburarile de somn
۞ Terapia numai cu estrogen poate ↓ R de af cardiace si mortalitatea de orice cauza la femei 50-59 ani cu
antecedente de histerectomie
֍ THM = ef si adecavata ptr prev fracturilor osteoporotice la femei cu R, recent la menopauza
۞ Femei cu uter intact: THM = estrogen + progestativ sau agonist/antagonist estrogenic (BAZEDOXIFEN).
۞ Femei cu histeroctomie = estrogen fara progestativ
֍ Estrogen vaginal in dz mici: Progestativ concom nu e necesar
֍ Un studiu in care trat continuu combinat estrogen-progestativ a fost oprit dupa 5.2 ani ptr nivel prespecificat de
cancer mamar invaziv + mai mult: boala coronariana, AVC, embolie pulmonara.
۞ Au fost insa si beneficii: ↓ incidentei fracturi de sold, de coloana, incheietura mana si cancer colorectal.
۞ Acelasi studiu, pe bratul in care femeile primeau doar estrogen oral a fost oprit dupa 6.8 ani: NU ↑ R de
boala cardiaca coronariana sau cancer de san, dar R de AVC si TEV a fost ↑.
֍ Femeile cu simpt vasomotorii pe THM au o stare de sanatate psihica mai buna si mai putine simptome depresive,
comparativ cu cele ce au primit placebo, dar terapia hormonala poate reduce calitattea vietii la femeile fara simpt
vasomotorii.
ESTROGENI
֍ Cai de adm cele mai utz: oral sau transdermic = similare ca ef
֍ ESTROGENI ECVINI CONJUGATI: compusi din sulfat de estrona si alti estrogeni (ie. ecvilina si 17 alfa-
dihidroecvilina)
֍ ESTRADIOL: forma predom si cea mai activa a estrogenilor endogeni.
۞ Dupa adm orala, e metabolizat la niv muc intestinale si la niv hep →estrona rezultata = (x 3-6 ori fata de conc
de estradiol)
֍ ETINILESTRADIOL (EE): semisintetic, cu activ similara dupa adm orala sau parenterala
֍ ESTROGENII CARE NU SE ADM PE CALE ORALA: produse transdermice, intranazale, vaginale: evita metabolismul
prin prim pasaj hepatic si → raport mai fiziologic estradiol: estrona = estradiol >estrona.
۞ Estrogenul transdermic:
⌂ Mai putin prob ca estrogenul transdermic sa ↑ niv globulinei care leaga hormonul sexual, TG, TA sau niv de
prot C reactiva.
⌂ Formele transdermice = R ↓ de tromboza venoasa, AVC si IM
⌂ Contin 17 beta-estradiol, 1/sapt; nu pe/pe langa sani
֍ Preparate percutanate (geluri, creme, emulsii) = variabilitatea absorbtiei este comuna
֍ PELETELE DE ESTRADIOL: contin 17 beta-estradiol cristalin pur si sunt plasate s.c (niv abdominal sau fesier) =greu
de indepartat; se implanteza la 6 luni.
֍ CREME, TABLETE, INELE VAGINALE: ptr atrofia urogenitala.
۞ Maj tablete si inele furniz estrogen doar la nivel local, dar FEMRING e conceput sa atinga conc sistemice de
estrogen si e indicat ptr s vasomotorii m-s.
֍ Dz mici de estrogen = ef in controlul s din postmenopauza si in ↓ pierderii osoase.
۞ Plus ca mai putine RA si profil B/R mai bun decat dz std.
۞ Se utiliz cea mai mica doza eficienta.
֍ FITOESTROGENI: Sunt necesare studii suplimentare ptr a clarifica efic si ef lor asupra sanului, osului si
endometrului.
PROGESTATIVELE
֍ Se adauga T cu E la femeile fara histerectomie (ie. cu uter intact) pt ca monoterapia cu estrogeni e asoc cu
hiperplazia endometriala si cancerul.
֍ Cele mai des utiliz oral: MEDROXIPROGESTERON ACETAT, PROGESTERON MICRONIZAT, ACETAT DE
NORETINDRONA (sinonim NORETISTERONA)
Metode de adm - VARIANTE:
1. Adm continuu-ciclica de estrogen-progesttaiv (secventiala): rez = sangerare de privare la aprox 90%
femei. Progesteronul e adm 12-14 zile din ciclul de 28 zile
2. Adm continuu-combinata de estrogen-progestativ: produce atrofie endometriala, dar previne
sangerarea lunara. Poate prov initial sangerari imprevizibile
3. Adm continua in ciclu-extins de estrogen-progestativ (retragere ciclica): Estrogenul zilnic, iar
progestativul 6/an timp de 12-14 zile (= 6 cicluri pe an)
4. Adm intermitenta-combinata de estrogen-progestativ (in puls continuu): ↓ incidenta sangerarilor
uterine: 3 zile monoT cu E, apoi 3 zile E+P, care se repeta fara intrerupere. Mai putine RA fata de
regimurile cu dz ↑ de P
ALTERNATIVE MEDICAMENTOASE
֍ Ptr femei cu CI sau care nu tolereaza E si/sau P, exista si alte optiuni ptr bufeuri.
֍ Unii chiar considera ca ISRS (ex PAROXETINA) sau inhibitorii recaptarii serotoninei si noradrenalinei (ie.
venlafaxina, desvenlafaxina) sunt de prima linie.
֍ CLONIDINA poate sa fie ef, dar RA problematice (sedare, uscaciune gura, hipo TA). Alte optiuni: TIBOLONA,
MEGESTROL ACETAT, GABAPENTINA
ANDROGENI
TESTOSTERONUL: la femei, controversta, dar tot mai frecvent (chiar fara deficit de androgeni). INSA
NERECOMANDAT.
֍ T cu/fara E poate imb calitattea exp sexuale la femei in postmenopauza
֍ CI absolute: sarcina, lactatia si neoplazia cuniscuta sau suspectata dependenta de androgeni.
֍ Dz excesive pot det ⌂ virilizare, ⌂ retentie de lichide, ⌂ alterare lipoprot lipidice, mai ales la adm orala.
MODULATORI SELECTIVI AI R ESTROGENICI -SERM
֍ SERM: compusi nesteroidieni care act ca agonisti ai R E in unele tesuturi (osos) si antagonisti ai R E in alte
tesuturi (mamar) prin legare cu afinitate mare la R E.
֍ TAMOXIFEN: Antg in t mamar si Ag la niv t osos si endometrial
֍ RALOXIFEN: pt prev si tart osteoporozei din postemonopauza si pt ↓ R de cancer mamar invaziv la femei in
postmenopauza cu osteoporoza.
֍ BAZEDOXIFEN (SERM de generatia 3): se fol impreuna cu E conjugat ptr simptome vasomotorii m-s si ptr
prev osteopo.
֍ OSPEMIFEN: Ag E la nivel endometrial, pt dispareunie m-s cauzata de menopauza, atrofie vulvara si
vaginala.
۞ R de cancer endometrial la femeile cu uter care nu fol si progestativ ptr a ↓ hiperplazia endometriala.
In plus R de AVC si TEV.
۞ ↑ frecventa bufeurilor.
TIBOLONA
֍ Activitate combinata E+P+Androgenica: Alternative pt T bufeurilor
۞ imb starea de spirit, libidou, simpt menopauzei, atrofia vaginala, prot impotriva pierderii osoase si
↓ R de fracturi vertebrale.
 TIBOLONA
۞ ↓ niv C total, TG, lipoproteina A, dar poate ↓ HDL.  VENLAFAXINA
۞ ↓ R de cancer de san si colon la femei 60-85 ani.
RA: balonare, ↑ in Gr. E asoc cu recurenta cancerului de san si poate ↑ R de cancer endometrial.
 DESVENLAFAXINA
 PAROXETINA
RISCURILE TERAPIEI HORMONALE  MEGESTROL ACETAT
֍ RA ale E:  CLONIDINA
⌂ greata, cefalee, sensibilitate san si sangerari abundente.
⌂ Mai grave: AVC, TEV, boli ale veziculei biliare.  GAGAPENTINA
⌂ Cei transdermic: R mai ↓ decat E orali ptr sensib sanilor, afectarea veziculei biliare si tromboza venoasa
profunda.
֍ RA ale P:
⌂ iritabilitate, cefalee, tulb de dispozitie, retentie hidrica, tulb de somn.
֍ Terapie E+P RA:
⌂ ↑ R de boala coronariana la femei sanatoase in postmenopauza 50-75 ani (rez din studiul WHI).
Bratul cu E: nici un efect ptr R de boala coronariana.
⌂ Analiza femeilor aderente doar: R de boala coronariana la E+P= e ↑ in primii 2 ami chiar la 50-59 de
ani. Insa R de boala coronariana la femeile ce au initiat terapia 10 ani de la debut menopauza = R ↓
dupa 6 ani de trat.
⌂ INSA in menopauza, trat cu hormono nu tb ini sau continuat numai pt prevenirea bolilor CV.
⌂ TEV si AVC: R ↑ cu adm orala a THM cu E, dar R absolut e ↓ la femei sub 60 ani.
۞ Ptr adm transdermica si ptr terpia cu E oral dz mici = un R mai ↓ de TEV si AVC comparativ cu
dz standard orale.
۞ P NORPREGNANI par a fi trombogenice.
۞ Se evita trat cu hormoni in menopauza la femeile cu R ↑ de ev tromboembolice (femei cu
mutatie Factor V Leiden, obezitate, antecedente de ev tromboembolice anterioare)

Trat hormonal in menopauza = CI la femei cu antecedente personale de cancer de san.

۞ R de cancer mamar asoc cu THM e relationat cu asoc P la T cu E si pare sa fie ↑ dupa 5 ani de utiliz
combinata.
۞ Utiliz doar a E pare sa ↓ R de cancer mamar.
֍ Studiul WHI:
۞ THM oral comb:
⌂ 1. nu ↑ R cancerului endometrial, insa DOAR E la femei cu uter intact ↑ R de cancer uterin.
⌂ 2. nu ↑ R cancer ovarian. Apoi un studiu obse a confirmat, dar a remarcat o ↑ a R de cancer
ovarian la femei in postmenopauza ce au fol T DOAR cu E > 10 ani.
⌂ 3. postmenopauza, >65 ani, T E+P = rata de dementa x 2 ↑ (inclusiv Alzheimer) fata de placebo.
Terapia combinata nu a impiedicat aparitia afectarii cognitive usoare. Bratul doar cu E = rezultate
similare

Duphaston = pt protectie endometriala = contine didrogesteone


Doar simptome vasomotorii
Usoare: T nefarmacologic
Moderat-Severe: stabilirea CI THM
ContraindicatiI la THM?
Nu
Da
Terapie non-hormonala:
 IRSN (venlafaxina)
 ISRS (paroxetia)
 CLONIDINA
 GABAPENTIN
Simptome de menopauza
Da Nu
Simptome vasomotorii si vulvo-vaginale Doar simptome vulvo-vaginale
Evaluarea R C-V si de
osteoporoza
Usoare: Usoare:
T nefarmacologic (vasomotorii) cu sau fara Hidratare sau lubrefiere vaginala
hidratare sau lubrefiere (vulvo-vaginale) Moderat-Severe: preparate vaginale cu
Moderat-Severe: stabilirea CI THM estrogen, cu expunere sistemica scazuta sau
OSPEMIFEN
ContraindicatiI la THM?
ISRS = inhibitori ai recaptarii
serotoninei
IRSN = inh ai recaptarii
Nu Da serotonieni si noradrenalinei
Histeroctomie in antecedente?
Da Nu
Estrogen sistemic T non-hormonala
in cea mai mica Dz Estrogen sistemic + PROGESTATIV in cea
eficace si D cea mai mai mica Dz eficace si D cea mai ↓ IRSN (venlafaxina)
↓ ISRS (paroxetia)
CLONIDINA
SAU GABAPENTIN
Estrogen conjugat cu bazedoxifen
SI
Preparate pt hidratare sau lubrefiere vaginala
Capitolul 53
Epilepsia
[pag. 535-556]
 EPILEPSIA
֍ General:
Ef teratogene
PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT ⌂ Pot fi prevenite prin aport adecvat de folati (insa nu dovezi clare).
֍ T dep de tipul convulsiei si clasif epilep, de RA si caracteristicile pacientului. ⌂ Se adm vitamine prenatale + ac folic la femei fertile si care utl MAC.
֍ Ini T se face ca monoterapie (aprox 65% din pac pot ramane pe mono, dar uneori mai au convulsii) ⌂ Dz mai ↑ de folat se fol la femei ce ua nascut anterior un copil cu
֍ Pana la 60% dintre pac, nu sunt complianti la T = motiv ptr esec T defect de tub neural si la pac ce fol ac valproic.
֍ Unii medici ini trat cu med anticonv (MAC) dupa o criza neprovocata, altii dupa o criza provocata, dar cu descarcari epileptiforme EEG. Altii Acumulare in lapte
astepata criza 2 neprovocata. Ca regula, dupa 2 sau mai multe crize e nev sa inceapa T. ⌂ MAC cu legare ↓ de prot plasmatice se acumuleaza in laptele
֍ E recom un jurnal ptr mtz crizelor si RA matern.
֍ T MAC se ini cu dz ↓ care se ↑ treptat pana la o dz moderata. Doar dc persista conv, se ↑ la dz max Alte ef negative ale crizelor conv materne:
۞ Daca primul MAC e ineficient sau da RA, se asoc un MAC 2 (cu mec diferit), apoi se reduce dz si se intrerupe MAC 1. ⌂ intarziere in crestere copil
۞ Dc si MAC 2 e ineficient →politerapie ⌂ retard psihomotor si mental.
֍ La varstinici: ini cu dz ↓ care se ↑ lent ⌂ Ptr tulb hemoragice neonatale: se adm VITAMINA K in ultima luna de
֍ Factori favorizanti ce permit intreruperea cu succes a MAC: ⌂ 2-5 ani fara convulsii, ⌂ controlul complet al convulsiilor dupa 1 an de la sarcina, oral, 10mg/zi (alternativ, vit K parental la nou-nascut la nastere)
debut, ⌂ aparitia conv dupa varsta de 2 ani si inainte de 35, ⌂ un traseu EEG normal si ⌂ examinare neurologica normala.
֍ Factorii de R ptr recurente dupa intrerupere MAC: ⌂ istoric cu episoade convulsive repetate, ⌂ ep rep de status epilepticus, ⌂ o comb de
tipuri diferite de conv si ⌂ ap unor tulb psihice. FARMACOCINETICA SI CATEGORIILE SPECIALE DE PACIENTI
֍ Ghid ptr intrerupere: MAC se intr mereu treptat. E posibil daca: ⌂ nu convulsii 2-5 ani, ⌂ daca exista un singur tip de convulsii focale sau ֍ Legarea de proteinele plasmatice: ptr grupele de pupulatie despre care se
conv primare generalizate, ⌂ dc ex neurologic si IQ normale si ⌂ traseul EEG e normalizat prin T. stie ca prez o alterare a legarii MAC de proteinele plasmatice, e mai utila det
fractiei libere a MAC decat fractia totala, mai ales daca legarea e f puternica.
۞ Stari patologice care afecteaza legarea:
MEC DE ACTIUNE ⌂ IRC (eliminarea)
⌂ 1. Efecte pe cinetica canalelor ionice (Na si Ca); ⌂ af hepatice (metabolizarea)
⌂ 2. ↑ neurotransmisiei inhibitoare (↑ GABA la niv SNC); ⌂ hipoalbuminemia
⌂ 3. modularea neurotransmisiei excitatorii (↓ sau antagonizarea glutamatului si aspartatului). ⌂ arsurile, sarcina
⌂ 4. MAC eficiente in TCG si convulsii focale fct prin intarzierea reactivarii canalelor de Na dupa activare. ⌂ malnutritia
⌂ 5. MAC eficiente impotriva crizelor generalizate de tip absenta fct prin ↓ curentilor corticotalamici la niv canalelor de Ca de tip T ⌂ DDI prin deplasare de pe prot plasmatice
⌂ varstele extreme (n-n si varstnici).
PARTICULARITATI ALE T LA PAC de sex FEMININ ֍ Monitorizarea fractiei libere e utila mai ales ptr fenitoina.
֍ ⌂ Estrogenul = ef de activare a crizelor; ⌂ Progesteronul = ef protector impotriva crizelor ֍ Eliminare renala: deficitara la n-n si varstnici → La varstnici sunt nec dz
֍ MAC cu efect inductor enzimatic (FENOBARBITAL, FENITOINA, CARBAMAZEPINA, OXCARBASEPINA, PRIMIDOBA, TOPIRAMAT, SI POSIBIL mai mici de MAC dat deteriorarii fc renale si hepatice.
RUFINAMIDA, LAMOTRIGINA, CLOBAZAM, FELBAMAT) pot determina esecul trat la femei ce utz CO (contraceptive orale): ֍ Metabolizare: lenta la n-n si varstnici →nec dz mai ↓ de MAC
۞ Se recomanda o forma suplimentara de contraceptie dc apare sangerarrea de intrerupere. ۞ Insa incepand cu 2-3 ani, copiii pot metab med chiar mai rapid ca
۞ Dc se fol unul din acesti MAC si e nev de contraceptie de urgenta, se sug ca e nev de dz dubla. adultii → nec dz mai ↑ de MAC , chiar mai mari decta adultii.
֍ Epilepsia catameniala (convulsii chiar inainte sau in timpul mestruatiei) sau ptr conv ce apar la mom ovulatiei, se incearca mai intai trat ֍ Varstnici:
anticonv conventional, dar se considera suplimentarea intermitenta cu dz mai mari de MAC sau benzodiazepine. Optiuni de T: ۞ Unii au o sensibilitate ↑ a RECEPTORILOR fata de med active la nivel
⌂ ACETAZOLAMIDA = succes limitat. ⌂ AGENTII PROGESTATIVI = pot fi eficace (pt ca progesteronul are ef protector impotriva crizelor) SNC → invalideaza intervalul terapeutic acceptat.
֍ Frecv crizelor ep se ↓ la menopauza. ۞ Mai mult, varstinii utiliz adesea politerapie → mai predispusi la RA
֍ Femei cu ep fara convulsii 9-12 luni inainte se sarcina au sanse mari sa nu dezvolte convulsi in tp sarcinii. neurocognitive si DDI in special ptr MAC ce afecteaza sistemul CYP 450:
۞ Daca apar fluctuatii plasmatice ale MAC in sarcina, motivul = ⌂ ↓motilitatii gastrice, greata, voma, ⌂ ↑ volumului de distributie a med, CARBAMAZEPINA, FENITOINA, AC VALPROIC SI FENOBARBITAL.
⌂ eliminarea renala ↑, ⌂ modif activittatii enzimelor hepatice sau modif in legarea de prot plasmatice ۞ Hipoalbuminemia e frecventa la varstnici. Utiliz MAC puternic legate
֍ In sarcina se prefera monoterapia. de proteinele plasmatice (de ex ac valproic) poate deveni problematica.
۞ Varstnicii sufera modificari corporale ce pot afecta t½ si volumul de
۞ Clearence-ul ptr FENITOINA, CARBAMAZEPINA, LAMOTRIGINA, OXACARBAZEPINA SI LEVETIRACETAM ↑ in tp sarcinii, distributie al MAC adm.
iar legareade prot plasmatice e ↓ → Se elimina mai repede ֍ LAMOTRIGINA = de electie ptr varstnici cu crize convulsive cu debut focal
ptr ca e eficienta si bine tolerata
۞ Conc serice ale FENOBARBITAL, PRIMIDONEI, ETOSUXIMIDEI SI AC VALPROIC pot fluctua in sarcina.
۞ Conc serice al MAC, mai ales LAMOTRIGINA, tb monitz in tp sarcinii.
֍ RA ale MAC la gravide, inclusiv un R ↑ de malformatii congenitale majore (MCM).
֍ AC VALPROIC Inductor enzimatic Inhibitor enzimatic Ambele
⌂ R de MCM de 3.5-4 x mai ↑ fata de gravide ce nu au epilepsie.  FENOBARBITAL Ac valproic  CLOBAZAM
⌂ Mai are si R de afectare a dezv neuro-psihiatrice la copil, inclusiv tulburari cognitive la copii expusi in utero la ac valproic.  FENITOINA  ESLICARBAZEPINA  FELBAMAT
⌂ !!! NU se utlz ac valproic in sarcina (daca totusi se fol: dz nu mai mari de 500-600 mg/zi)  CARBAMAZEPINA  TOPIRAMAT
֍ TOPIRAMAT  OXCARBASEPINA
⌂ R DE MCM: fanta palatina si hipospadias  PRIMIDONA
⌂ Alte RA: greutate ↓ a fatului  TOPIRAMAT
 RUFINAMIDA
 LAMOTRIGINA
 CLOBAZAM
 FELBAMAT
IMPORTANTA MONITORIZARII CONC PLASMATICE
֍ Controlul manif convulsive poate aparea inainte de atingerea limitei inf a domeniului terapeutic al
conc plasmatice, adica mai devreme decat asteptat
֍ Opus, la unii pac pot fi nec conc plasmatice mai ↑ decat limita sup a intervalului.
֍ Domeniul terapeutic ptr MAC poate fi diferit in fct de tipul de convulsie: e mai ↑ ptr conv focale cu
tulburari cognitive decat ptr crizele TCG.
֍ Se impune det conc plasmatice optime ptr fiecare pac.
۞ Mai mult, asta e util si ptr a evidentia ⌂ lipsa de eficacitate sau reducerea ei, ⌂ stab non-
aderentei, ⌂ ajustarea posologiei la pac cu boala renala si/sau hepatica, la pac pe politerapie,
sarcina sau la femei pe CO.
EFICACITATEA TERAPEUTICA
֍ Multe dovezi exista ptr agentii mai vechi.
֍ In general, MAC noi par sa aiba o ef comparabila cu med mai vechi, iar unele noi sunt mai bine
tolerate ca cele mai vechi.
A. DE DORIT: Eficace/eficiente ca monoterapie ini in anumite tipuri de convulsii: CARBAMAZEPINA,
ETOSUXIMIDA, LEVETIRACETAM, OXCARBAZEPINA, FENITOINA, AC VALPROIC, ZONISAMIDA.
B. DE NEDORIT: Pot precipita sau agrava anumite tipuri de convulsii si se recom utilizarea cu precautie
la anumite tipuri de pacienti: CARBAMAZEPINA, GABAPENTINA, OXCARBAZEPINA, FENITOINA,
TIAGABINA, VIGABATRINA = la copiii cu crize de tip absenta sau epilepsie mioclonica juvenila.
C. OBSERVATIE: Dupa 12 luni de T, procentul de pacienti fara convulsii e mai ↑ ptr cei ce aveau doar
convulsii TCG, mai ↓ ptr ei ce aveau doar convulsii focale si e intermediar ptr ceu ce aveau conv mixte.
D. REZISTENTA LA MED: esec al studiilor clinice adecvate ptr 2 scheme terapeutice cu MAC bine tolerate,
alese si fol in mod corespunzator (mono say comb) ptr a obt oprirea sustinuta a convulsiilor.
REACTII ADVERSE
֍ Cele dependendente de conc plasmatica pot fi atenuate prin ↓ dz sau se evita prin ↑ lenta a dz.
֍ A. La niv SNC
⌂ sedare, ⌂ ameteli, ⌂ ↓ cap de concentrare, ⌂ ataxie, ⌂ tulb de vedere,
۞ BARBITURICELE pot provoca mai frecvent tulb cognitive decat alte MAC, iar la copii pot det stari
de excitatie paradoxala.
۞ Agentii mai noi au un ef mai redus asupra fct cognitive, cu exceptia topiramat.
֍ B. Eruptii cutanate (r idiosincrazice) ce pot progresa pana la Sindrom SJ/necroliza epidermica toxica.
۞ Puternica asociere intre prezenta unei mutatii mostenite a genei HLA-B1502, la pac asiatici si
sud-asiatici in tp trat cu CARBAMAZEPINA (si, posibil FENITOINA, LAMOTRIGINA SI
OXCARBAZEPINA) si aparitia de sindrom SJ/necroliza epidermica toxica (tb sa evite aceste MAC).
۞ Genotipul HLA-A3101 e asociat cu reactii cutanate induse de carbamazepina la chinezi, japonezi
si europeni.
֍ C. Altele:
۞ ⌂ hepatita, ⌂ discrazii sanguine, ⌂ insuf acuta de organ (IAO care daca pare , apare in
primele 6 luni de la ini trat MAC) → sunt nec teste de lab, inclusiv hemoleucograma si teste
hepatice.
֍ ⌂ letargie, ⌂ varsaturi, ⌂ febra
֍ D. OSTEOMALACIA sau OSTEOPOROZA = RA in utiliz MAC pe termen lung la: FENITOINA,
FENOBARBITAL, CARBAMAZEPINA, OXCARBAZEPINA, FELBAMAT, AC VALPROIC: se pp ca pot interfera
cu metab vit D.
۞ In trat cronic, se suplimenteaza aportul de vit D + se det densitatea mineral-osoasa si Ca seric la
pac care prez si alti fct de R ptr osteoporoza.
۞ Semne de osteoporoza: ↑ a fostatazei alcaline specifice osoase, ⌂ ↓ a Calciului seric si a 25-
OH vit D si ⌂ ↓ a hormonului paratiroidian.
INTERACTIUNI MED-MED
֍ If fct de caile de elim si ef majore asupra enzimelor hepatice
֍ E nev de prudenta cd se introduce sau se elimina din schema terapeutica un MAC
֍ Interctiunile farmacocinetice sunt f imp in selectia tipului de MAC
֍ FENOBARBITAL, FENITOINA, PRIMIDONA SI CARBAMAZEPINA = INDUCTORI puternici ai sist enzimatice ale cit P450,
epoxid hidrolazei si uridin difosfat glucoronoziltransferazei.
֍ AC VALPROIC INHIBA numeroase sist enzimatice hepatice si deplaseaza unele med de la niv albuminei plasmatice
֍ FELBAMAT, CLOBAZAM SI TOPIRAMAT: AMBELE: inductori cu unele izoforme si inhibitori cu alte izoforme
CARBAMAZEPINA
֍ Biodisponibilitate: e ↑ de alimente, mai ales grasimi
֍ RA:
⌂ Hiponatremie (mai rar ca la oxacarbazepina), dar se recom mtz periodica a concentratiilor serice de sodiu, mai ales
la varstnici;
⌂ Afectiuni hematologice: Leucopenie (de ob tranzitorir) = cea mai frecv RA hematologica ;
⌂ Eruptii cutanate; hepatita, osteomalacie, greata
⌂ La nivel SNC: Comparativ cu alte MAC de gen 1 = afectare cognitiva minima.
⌂ Specific: tulburari de conducere cardiaca, ⌂ RA asemanatoare celor din lupus eritematos (LUP J)
֍ DDI: ARE EFECT INDUCTOR ENZIMATIC = int cu multe med.
۞ Ac valproic (INHIBITOR) ↑ conc metabolitului 10,11-epoxid carbamazepina, dar fara a afecta conc plasmatica a
carbamaz.
۞ DDI cu Eritromicina si Claritromicina (INHIBITOR) cu carbamazepina are semnificatie ↑.
۞ Inducerea metabolismului propriu (autoinductie) incepe la 3-5 zile dupa initierea terapiei si e completa la 21-28
zile.
۞ Disparitia ef de autoinductie e rapida dupa intr T.
ESLICARBAZEPINA
֍ promedicament: prin hidroliza → S-licar-bazepina = principalul metabolit activ al oxcarbazepinei
֍ elim renal, se ↓ dz in Cl Cr e mic.
֍ RA:
⌂ hiponatremie (dar mai putin ca oxcarbazepina) Renal
⌂ ↑ intervalului RR pe ECG,
֍ Este inhibitor enzimatic: Inhiba CYP2C19
֍ Metab e indus de inductori enzimatici: carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, primidona
OXCARBAZEPINA
֍ Relatie liniara dz/conc serica. Nu-si induce propriul metabolism
֍ RA: mai putine RA decat fenitoina, ac valproic sau carbamazepina
۞ Hiponatremia (25% din pac, mai ales la varstnici).
۞ Eruptie cutanata incrucisata cu carbamazepina (25-30% din pac ce au avut eruptie cutanata la carbamazepina, vor
face si la oxcarbazepina)
֍ DDI:
1. + contraceptive (CO) cu EE si levonorgestrel = ↓ ef CO (este inductor enzimatic);
2. + fenitoina = ii ↑conc plasmatice ale fenitoinei;
3. + lamotrigina = ii ↓ conc plasmatice ale lamotriginei (pt ca Oxcarbazepina este inductor si induce uridin difosfat
glucuronoziltransferaza)
֍ Pac care au fol ini carbamazrepina si acum au trecut pe oxcarbazepina = dz uzuale de intretinere sunt de x 1.5 mai ↑
decat dz de carbamazepina sau mai mici daca s-au adm dz foarte crescute de carbamazepina. Dz optima se particulariz in fct
fr greutate
 FENITOINA ETOSUXIMIDA
֍ Absorbtia + Cinetica: poate fi saturabila la doze mai mari. ֍ Ac valproic poate INHIBA metab etosuximidei, dar doar daca metab ei e aproape de saturatie
۞ Nu se recomanda schimb med generice intre ele fara o monitorizare atenta. ֍ Posibil metabolism neliniar la conc serice mai mari (asemanator fenitoinei)
۞ Nu se adm i.m = abs este neregulata, insa Fosfenitoina poate fi adm in conditii de siguranta iv. si im.
۞ La pacientii cu hipoalbuminemie sau IR se recomanda adaptarea dz (datorita afectarii legarii de prot
plasmatice) GABAPENTINA
֍ Eliminare: In intervalul terapeutic obisnuit are o cinetica de eliminare de ordinul zero, astfel incat orice ֍ legarea de transportorii membranari e saturabila → det o Bd dependenta de dz. Renal
modifi a dz poate produce modificari disproportionate ale conc serice = NELINEARITATE in eliminare ֍ Eliminare: doar renal: se ajust dz la pac cu IR
֍ Dz: ֍ Dz se ajusteaza si ↑ treptat
⌂ La adulti, doza de incarcare poate fi adm oral, cu exceptia situatiilor acute.
⌂ Ajustarile ulterioare ale dozei tb ef cu precautie din cauza nelinearitatii in proc de elim. PREGABALINA
⌂ Pentru maj pac adulti se poate administra o dz unica de intretinere pe zi, dar la copii este necesara Renal
֍ Substanta controlata in SUA;
adesea fractionarea dozei zilnice. ֍Se elim nemetabolizata, in primul rand prin excretie renala → este necesara ajustarea dozei la pacientii cu
⌂ Cand se adm a dz unica zilnica, pot fi utiliz doar forme farmaceutice orale cu elib ↑. disfunctie renala semnificativa.
֍ RA: numeroase (acute si pe termen lung). ֍ Interactiunile medicamentoase sunt putin probabile.
⌂ Poate exacerba convulsiile in cazul epilepsiilor generalizate
۞SNC: ⌂ Ataxie, ⌂ tulb de comp, ameteli, cefalee, incoordonare motorie, sedare, letargie, tulb cognitive,
oboseala ⌂ vedere incetosata; ⌂ Nistagmus, LAMOTRIGINA
Renal
֍ RA: eruptii cutanate generalizate, eritematoase si morbiliforme, a fost raportat si SJ.
۞ Incidenta R cutanate mai severe ↑ la pac care fol si acid valproic (ptr ca inh metabolizarea lamotriginei = e
⌂ Idiosincrazice = ⌂ discrazii sg, ⌂ eruptii cutanate, ⌂ R imunologica. nev de modificarea dz) si la care se ↑ rapid doza.
⌂ Cronice: ⌂ sindrom cerebelos la conc serice ↑, ⌂ mdf ale t conjunctiv, ingrosarea pielii, hirsutism,
acnee, ⌂ boala osoasa metabolica,
֍ DDI: Dc sunt suspectate interactiuni la nivelul legarii de proteinele plasmatice, individualizarea posologiei LEVETIRACETAM
= pe baza det conc plasmatice ale fractiunii libere a fenitoinei, nu a conc totale. ֍ RA: SNC: sedare, oboseala, dificultati de coordonare, agitatie, iritabilitate, letargie. Renal
֍ ↓ abs acidului folic = DEFICIT DE FOLATI, insa suplimentarea cu acid folic ↑ Cl fenitoinei → duce la ֍ Bine tolerat in general
pierderea eficacitatii. ֍ Se poate adm o dz de incarcare (oral sau iv)
֍ Comprimatele si suspensia de fenitoina contin fenitoina sub forma de acid; capsulele si sol parenterala = ֍ E metabol in sg prin hidroliza enzimatica NON-hepatica
fenitoina sare de sodiu → Concentratiile fenitoinei in suspensie si in capsule sunt diferite. ֍ Eliminare renala in f nemodificata = 60% din Cl →e nec ajust dz in caz de fct renala alterata.

TOPIRAMAT
FENOBARBITAL ֍ F-cinetica: ̴ 50% din dz se excreta renal sub forma nemodif, iar reabsorb tubulara poate fi mech pred → Dz tb ajustla
֍ inductor enzimatic puternic, interactioneaza cu multe med. paci cu IR.
֍ Ac valproic, felbamat, oxcarbazepina si fenitoina = INHIBA metabolizarea fenobarbitalului = ii creste conc ֍ RA: ⌂ Nefrolitiaza; ⌂ dificultati de vorbire; ⌂ acidoza metabolica; glaucom cu unghi inchis, ↓ in G.
plasmatica (a fenobarbitalului) Renal
֍ DDI: ⌂ Ind enz pot ↓ conc serice ale topiramatului. ⌂ ↑ clearance-ului etinilestradiolului (EE);
֍ RA: ֍ Sarcina: hipospadias, fanta palatina
⌂ afecteaza performantele cognitive.
⌂ La copii poate produce hiperactivitate paradoxala;
⌂ utiliz pe termen lung e asociata cu OSTEOMALACIE, ANEMIE MEGALOBLASTICA si DEFICIT DE FOLAT
(datorita ↓ abs acidului folic) ZONISAMIDA
֍ MAC cu spectru Iarg de tip sulfonamida;
ACID VALPROIC SI DIVALPROEX SODIC ֍ RA: ⌂ litiaza renala simptomatica; ⌂ dificultati de vorbire; ⌂ reactii de hipersensibilitate → cu prudenta (sau
֍ F-Cinetica: Conc plasm a fractiunii libere poate ↑ cu ↑ conc plasm totale→ mtz conc plasm a fractiunii libere = deloc) la pac cu antecedente alergice la sulfonamide.
mai utila decat a celei totale (in special la valori ↑ ale conc plasm si la paci cu hipoalbuminemie).
֍ Exista cel putin 10 metaboliti (unii activi), unul resp de hepatotoxicitate (acidul 4-ene-valproic), conc acestui LACOSAMIDA
metabolit ↑ la adm conc de medi induc enz. ֍ substanta cu regim controlat in US: terapie adjuvanta cu pacientii mai mari de 17 ani
۞ Maj deceselor cauz de hepatotox au fost rap la copiii cu dizabilitati intelectuale < 2 ani si care au primit ֍ in caz de IH si IR moderata: ↑ expunerea sistemica la medicament cu pana la 40%
polimedicatie. ֍ poate det o ↑ usoara a intervalului PR median
֍ Alte RA:
⌂ Tulb GI (pot fi ↓ prin adm unor ff gastro-rez sau prin adm in timpul mesei).
⌂ Afectiuni hematologice: Trombocitopenia e frecv. VIGABATRINA
⌂ hiponatremie; ⌂ hiperamoniemia: suplim cu carnitina poate ameliora partial hiperamoniemia, dar e ֍ Se excreta nemetabolizat in urina → ajust dz este nec la pacientii pediatrici si la cei cu IR
costisitoare, deci nu e utiliz frecvent ֍ RA: ↓ bilaterala concentrica permanenta a campului vizual si ↓ acuitatii vizuale; neuropatie periferica.
⌂ Pancreatita (rar), alopecie, ovare polichistice ۞ Ex oftalmologic este obligatoriu la ini T si la fiecare 3 luni, continuandu-se pana la 6 luni de la intreruperea
֍ DDI: este inh enz = astfel ↑ conc plasm ale fenobarbitalului administrat concomitent, ale 10,11-epoxidului tratamentului);
carbamazepinei (nu afecteaza conc med parinte) si ale lamotriginei. ֍ Poate provoca/agrava convulsii la unii pacienti; spasm infantil la lopil mic Renal
۞ Carbapenemii si contraceptivele orale combinate pot ↓ conc plasm ale acidului valproic. ֍ DDI: induce CYP2C9 si ↓ conc plasm ale fenitoinei cu ̴ 20%.

֍ Divalproex sodic: sub forma de compr enterosolubile = mai putine RA la nivel digestiv. TIAGABINA
۞ Se metab la nivel intestinal in acid valproic. ֍ RA: tranzitorii si pot fi ↓ prin adm conc cu alimente.
֍ Poate provoca convulsii si status epilepticus la unii pacienti.
֍ F-cinetica: este deplasata de la nivelul proteinelor plasmatice de naproxen, salicilati si acid valproic.
 CCF LLP TV CFL RT
Focale (partiale) Generalizate Sindrom Lennox-
EZOGABINA
֍ se incearca doar dupa ce s-au incercat mai multe med alternative. Gastaut
֍ la varstnici = dz mai ↓ Clobazam
֍ RA: retentie urinara, ↑ intervalul QT, anomalii retiniene (mioclonice, tip absenta, mai prost decat
֍ Interactiune cu alcool: alcoolul ↑ exp sistemica la ezogabina, cu ↑ RA.
֍ Poate ↑ clearence ul lamotriginei si ↓ clearence ul digoxinei clonazepam) Clobazam
֍ Poate det rez fals-pozitive la testele de lab ptr bilirubina serica si urinara Clonazepam
(mioclonice, tip absenta, mai bun decat
clobazam)
PERAMPANEL Eslicarbazepina
֍ T½ de 100 de ore, Cl e ↑ de 2-3 x de catre MAC inductoare enzimatice
֍ RA: modificari psihiatrice, comportamentale, ale dispo afective si personalitatii (ar putea pune viata in
Ezogabina
pericol) (Linia 2)
֍ ter adj ptr convulsii focale si TCG primare (varsta ≥ 12 ani) Felbamat Felbamat
Gabapentina
(Linia 2)
RUFINAMIDA
Lacosamida
֍ Cinetica: Copiii pot avea un Cl mai ↑ decat adultii.
֍ RA: Lamotrigina Lamotrigina Lamotrigina
 Hipersensibilitatea multiorganica (s-a obs la copii sub 12 ani, dupa 4 sapt de la ini)
 ↓ intervalul QT Levetiracetam
Levetiracetam [mioclonice (varsta > 12 ani), tonico-clonice
(varsta > 1 luna) (varsta ? 6 ani)]
FELBAMAT
Oxcarbazepina
֍ RA: ⌂ anemie aplastica si ⌂ afectare hepatica → se pastreaza ptr cazuri refractare la alte MAC. (varsta ? 6 ani)
۞ Factori de risc ptr anemie aplastica: ⌂ antecedente de citopenie, ⌂ alergie, ⌂ reactii toxice, ⌂ inf virale Perampanel
si/sau ⌂ deficit imunitar Perampanel (tonico-clonice)
Fenitoina
Fenitoina (tonico-clonice)
CLOBAZAM
Pregabalina
֍ Intr brusca a T poate prov Sindrom de abstinenta ce se manif prin tulb comportamenatale, tremor,
anxietate, disforie, insomnie, convulsii si psihoza (Linia 2)
֍ Toleranta: la multi pacienti Rufinamida
֍ CYT P450: (Linia 2)
۞ ESTE INDUCTOR ENZIMATIC al CYP3A4: ↓ niv seric al unor contraceptive orale. Tiagabina
۞ Este INHIBITOR al CYP2D6 .
۞ Efect pe CYP2C19: La varstnici si metabolizatorii lenti ai CYP2C19, adm se ini cu o dz similara cu cea recom (Linia 2)
la pacientii cu o Gr < 30 kg. Topiramat
Topiramat (tonico-clonice) Topiramat

Ac valproic Ac valproic
(si in tulburari mixte) (mioclonice, atonice, tip absenta)
Vigabatrina
(+spasm infantil la
Zonisamida
Capitolul 56
Boala Parkinson
[pag. 588-596]
 PARKINSON (deficite motorii si deteriorare
psihica)
֍ Mono T se ini de obicei cu un INHIBITOR DE MONOAMINOXIDAZA B (MAO-B).
֍ Se considera adg unui INHIBIROR DE CATECOL-O-METILTRANSFERAZA (COMT), daca fluctuatiile
motorii depasesc durata de act a levodopa.
֍ Alternativa in loc de inh de COMT: adg unui IMAO-B sau agonist dopaminergic
֍ AMANTADINA: se asoc pt a ↓ diskinezia indusa de levodopa
ANTICOLINERGICE: BENZTROPINA, TRIHEXIFENIDIL
֍ Amelioreaza tremorul si distonia (= contractura, rigiditate), dar rareori imbunatateste substantial
bradikinezia (incetinire in miscari) sau alte dizabilitati.
֍ Mono sau in combinatie cu alte medicamente antiparkinsoniene.
֍ RA anticolinergice: Generale: ⌂ uscaciunea gurii, ⌂ constipatie si ⌂ retentie urinara.
Centrale ⌂ tulb de memorie, ⌂ confuzia, ⌂ sedarea, ⌂ depresia si
⌂ anxietatea. !!! Pac cu deficite cognitive preexistente sau cei varstnici au un R ↑ de RA
anticolinergice centrale.
ALTI COMPUSI: AMANTADINA: ↓fct glutamat-ergica, stim elib de DA
֍ NU amelioreaza semnificativ tremorul, rigiditatea si bradikinezia, dar ameliorareaza diskineza produsa
de levodopa.
֍ RA: sedarea, uscaciunea gurii, halucinatiile, vertijul si confuzia. Livedo reticularis (aspect marmorat difuz al pielii
extremitatilor) e frecventa, dar reversibila.
֍ Dz = tb ajust la pacientii cu IR si la pacientii supusi hemodializei.
LEVODOPA si CARBIDOPA/LEVODOPA
Levodopa = cel mai eff med disponibil = precursor de dopamina. ≠ de dopamina, carbidopa si benserazida, levodopa
traverseaza bariera hemato-encefalica. In cele din urma, toti pacientii cu BP necesita T cu
levodopa.
֍ La nivelul SNC si in periferie, levodopa este tf in dopamina de L-amino acid decarboxilaza (L-AAD).
֍ In periferie, carbidopa sau benserazida pot sa blocheze L-AAD si astfel sa ↑ penetranta L-dopei la nivel SNC si sa ↓ RA ale
acesteia in tesuturile periferice : ⌂ 1.greata, ⌂ 2.aritmii cardiace, ⌂ 3.hipotensiune ortostatica si ⌂ 4. vise reale.
۞ E nevoie de ̴ 75 mg de carbidopa pentru a bloca in mod eficient L-AAD din periferie, dar unii pac nec dz mai ↑.
۞ Exista preparate cu carbidopa/levodopa cu cedare controlata, iar pt pac cu disfagie, exista ff orodispersabile sau cps care
contin granule ce se pot amesteca cu alimente.
֍ Dupa adm orala a L-dopei, timpul in care se atinge concentratia plasmatica maxima variaza intra- si inter-individual.
֍ Alim intarzie golirea stomacului, dar antiacidele ↑ golirea stomacului: infl abs L-Dopa → Levodopa e abs in primul rand
la nivel duodenului proximal printr-un sistem de transport de tip amino-acid neutru saturabil = mesele bogate in proteine
pot interfera cu biodisponibilitatea.
֍ Levodopa NU se leaga de proteinele plasmatice; T½ = ̴ 1h. + carbidopa sau benserazida → ↑ t½ la 1,5 h; + inh de COMT
(de ex., entacapona) → ↑ t½ la 2-2,5 ore.
RA: Complicatiile motorii ale adm levodopa pe termen lung pot sa produca dizabilitati. R de aparitie a
fluctualiilor motorii sau a diskineziei ↑ cu ̴ 10% pe an de tratament. Complicafiile motorii pot sa apara chiar si dupa 5-6 luni de
la inceperea T, mai ales atunci cand se utlz dz ↑ la inceputul T. Cele mai frecvente sunt ef de sfarsit de dz si diskinezia prod de
conc de varf.
Complicatiile motorii:
⌂ A. Efectul de „sfarsit de doza' e cauzat de ↓ progresiva a cap neuronilor de a depozita dopamina si de t½ scurt al
levodopa.
۞ Solutie: Adm unui agonist dopaminergic seara, inainte de culcare (carbidopa/levodopa CR) sau adm prod cu elib
prelungita (ROPINIROL XL, PLASTURI TRANSDERMICI CU ROTIGOTINA SAU PRAMIPEXOL ER) ar putea sa ↓
episoadele de „off" pe timpul noptii si sa imbunatateasca functionalitatea pacientului dimineata.
⌂ B. Intarzierea efectului „on" sau lipsa totala a acestuia „no on" se datoreaza incetinirii golirii stomacului sau↓
absorbtiei duodenale (Nu se mai absoarbe)
۞ Pentru a contracara acest efect, comprimatele de carbidopa/levodopa se pot zdrobi sau mesteca si adm pe
stomacul gol cu un pahar cu apa sau se pot fol ff orodispersabile.

Parkinson:
۞ Adm s.c de APOMORFINA poate fi utilizata ca terapie de salvare.
⌂ C. Ezitarea la initierea miscarilor, inhibitia episodica a functiei motorii la nivelul membrelor inferioare, poate sa fie
agravata de anxietate si sa creasca numarul de caderi.
⌂ D. Diskinezia prod de conc de varf, miscarile coreiforme involuntare sunt asociate de obicei cu conc max de DA la nivelul
Hipofunctie dopaminergica corpilor striati: apar la nivelul gatului, trunchiului sau al extremitatilor. Mai rar, diskinezia poate sa apara in momentul ↑ si ↓
efectului levodopa (diskinezie-ameliorare-diskinezie sau tipar de raspuns disfazic).

Hiperfunctie colinergica ⌂ E. Distonia din perioada „off" (contractii musculare, adesea la nivelul extremitatilor distale ale mbr inferioare (de ex.,
picioare sau degete de la picioare) apare adesea dimineata devreme.
۞ Solutie: Se adm la culcare produse cu elib ↑ , utiliz baclofenului sau denervare selective cu toxina botulinica.
۞ Daca distonia apare ca parte a unui efect de varf de doza la levodopa, managementul este similar diskineziilor

֍ Exista si o asociere: Carbidopa/levodopa/entecapona

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZA B: RASAGILINA, SELEGININA
֍ La dz terapeutice, selegilina si rasagilina, inhibitori de MAO-B selectivi si ireversibili, este putin probabil sa induce
reactia la tiramina, „reactia branzei" (hipertensiune arteriala, cefalee), daca nu sunt ingerate cantitati excesive de
tiramina. Reactia apare la Dz mai mari.
֍ E CI co-adm inh de MAO-B cu meperidina sau cu alt analgezic opioid, din cauza riscului de sindrom serotoninergic.
SELEGILINA
֍ blocheaza metab dopaminei de catre MAOB si poate sa ↑ ef levodopa (la adm concomitenta) cu pang la 1h. De
multe ori, permite ↓ dz de levodopa la jumatate.
֍ ↑ ef de varf de doza al levodopa → poate agrava diskinezia preexistenta sau simptomele psihiatrice (ie.
ideile delirante)
֍ Metabolitii selegilinei sunt L-metamfetamina si L-amfetamina.
֍ Cpr oro-dispersabile pot sa aiba un raspuns superior si mai putine RA decat ff conventionale.
RASAGILINA
֍ agent de prima linie (Ia fel ca entacapona) pentru manag fluctuatiilor raspunsului terapeutic la
levodopa.
֍ ↑ si ea efectul levodopa si are un beneficiu modest in mono. Ini precoce a T e asoc cu rez mai bune pe
termen lung.
֍ poate sa ↑ faza de „on" din timpul zilei cu pane la 1h = AVANTAJ
!!! Nu exista dovezi clare in favoarea incetinirii neurodegenerescentei de catre selegilina sau rasagilina.
INHIBITORI AI CATECOL-O-METILTRANSFERAZEI
֍ TOLCAPONA SI ENTACAPONA: de obicei ca adj la carbidopa/levodopa, pentru a preveni transformarea L-dopei in dopamina la nivel
periferic → timpul de „on" ↑ cu aproximativ 1-2 h si Dz nec de levodopa sunt ↓ .
֍ Se evita asocierea cu inh de MAO neselectivi, pentru a nu interfera cu procesul normal de metabolizare al
catecolaminelor.
TOLCAPONA
۞ Utz este limitata de potentialul sau R de hepatotox fatala si necesita mtz stricta a functiei hepatice.
۞ Se utilizeaza doar la pacienti cu fluctuatii ale raspunsului terapeutic, care nu raspund la alte terapii.
ENTACAPONA
۞ Din cauza t½ scurt, entacapona se adm in doze de 200 mg, cu fiecare doza de carbidopa/levodopa, de max 8/zi
֍ RA:
⌂ dopaminergice (pot fi ↓ prin ↓ dz de carbidopa/levodopa);
⌂ coloratie bruna sau portocalie a urinei dupa adm de entacapona (sau tolcapona);
AVANTAJ: ++ Nu hepatotoxicitate.
AGONISTI DOPAMINERGICI (MONO SAU COMB)
֍ BROMOCRIPTINA (derivatul de ergot), compusii non-ergotici PRAMIPEXOL, ROTIGOTINA SI
ROPINIROL
 Adj cu efecte benefice in cazul pacientilor la care apar fluctuatii ale raspunsului la levodopa.
 ↓ frecventa perioadelor de tip „off" si furnizeaza un efect de economisire a levodopa.
֍ Dozele se ↑ lent pentru a ↑ tolerabilitatea si pentru a stabili dz min cu beneficiu optim
֍ Compusii non-ergotici sunt mai siguri si sunt eficienti ca monoterapie in BP usoara - moderata
sau ca adjuvante la levodopa la pacientii cu fluctuatii motorii.
֍ R de a dezvolta complicatii motorii in caz de mono T este mai ↓ pentru agonistii dopaminergici
decat pentru levodopa.
۞ Deoarece pacientii mai tineri sunt mai predispusi sa dezvolte fluctuatii motorii, agonistii
dopaminergici sunt preferati la aceasta populatie.
۞ Pacientii in varsta sunt mai predispusi la hipo TA ortostatica dupa adm agonistilor
dopaminergici→ astfel, carbidopa/levodopa poate reprez T initial de electie la pacientii
varstnici.
۞ Agonistii dopaminergici ar trebui evitati in cazul pacientilor cu tulburari cognitive sau
dementa.
֍ Alte RA:
⌂ diskineziile: Cd se asociaza levodopa, agonistii dopaminergici pot agrava diskineziile
(miscarile coreiforme)
⌂ visele reale si atacurile de somn.
⌂ Halucinatiile sau ideile delirante ar trebui sa fie controlate prin ↓ dz sau intreruperea T si,
daca este necesar, se poate asocia un antipsihotic atipic (clozapina, quetiapina sau
pimavanserina).
֍ BROMOCRIPTINA nu este utz in mod curent din cauza prof de sig, care include un R de fibroza
pulmonara.
֍ PRAMIPEXOLUL se elim in mare parte renal, iar doza ini tb sa fie ajustata in IR. Este disponibil un
preparat cu eliberare prelungita = 1/zi
֍ ROPINIROLUL (1/zi) este metab de CYP1A2 → fluorochinolonele si fumatul pot afecta clearance-
ul
֍ Plasturii cu ROTIGOTIRA asig o elib continua 24 h , f-cocinetica s m nefiind infl de af hepatica sau
renala.
֍ APOMORFINA este un agonist dopaminergic non-ergotic administrat ca injectie subcutanata „de
salvare".
۞ Pentru pacientii cu BP avansata cu episoade intermitente de tip „off", in ciuda terapiei optimizate, apo
adm s.c activeaza un raspuns ‘on’ in 20 min, iar durata ef e de pana la 100 minute.
۞ E nec premedicatie cu antiemeticul trimetobenzamida.
۞ CI asoc cu blocanti ai R de serotonina (ondansetron);
 Diagnostic

Fara afectare Idtf prezentei si a Idtf si manag simpt

semnificativa simptomelor motorii

Rasagilina
(IMAO B)

Anticolinergice <65 ani

Tremur

≥65 ani
Carbidopa/
Carbidopa/ levodopa
levodopa
Preferat
La
Mai putine complicatii
Bradikinezie, VARSTNICI
≥ 65 ani
Agonist
motorii (care sunt mai
dopaminergic
<65 rigiditate
frecvente la tineri)
Preferat
La
TINERI
۞ Pacientii in varsta sunt mai
predispusi la hipo TA ortostatica
Agonist Instabilitatat Carbidopa/
dupa adm agonistilor
dopaminergici→ astfel, carbidopa/
dopaminergic <65 e posturala/ ≥65 levodopa
levodopa poate reprez T initial de
Fezioterapie Fizioterapie
tulb de merrs electie la pacientii varstnici.

Terapie chirurgicala
Complicatii motorii Farmacoterapie (stimulare cerebrala
Deoarece pacientii mai tineri sunt mai profunda)
predispusi sa dezvolte fluctuatii motorii,
agonistii dopaminergici sunt preferati la
aceasta populatie.
Capitolul 57
Statusul epileptic
[pag. 601-607]
 STATUS EPILEPTIC
֍ STATUS EPILEPTIC (orice criza convulsiva sau acces epileptic prelungit) care dureaza mai mult de 30 min,
cu/fara pierdere de constienta, sau accese convulsive recurente, fara perioade de recuperare a constientei
intre crize. Urgenta medicala. SECG= STATUS EPILEPTOC CONVULSIVANT GENERALIZAT
1. E nec ment TA la valori normale spre ridicate.
2. Se trateaza agresiv hipertermia (de ex., paracetamol intrarectal, paturi de racire).
3. Se va administra tiamina, inainte de administrarea iv. a glucozei
4. Evaluarea acidozei metabolice si/sau respiratorii prin masuratori frecvente ale gazometriei arteriale
pentru a determina pH-ul, presiunea partiala a oxigenului, presiunea partiala a dioxidului de carbon.
Daca pH-ul, secundar acidozei metabolice e < 7,2 se va adm bicarbonat de sodiu.
5. Se va utiliza ventilatia asistata pentru a corecta acidoza respiratorie.
BENZODIAZEPINE
֍ Daca pacientul este inca in episodul convulsiv/starea convulsiva → se va adm o benzodiazepina cat mai
repede posibil. In mod normal, 1-2 doze administrate iv. opresc convulsia in 2-3 minute.
DIAZEPAMUL, LORAZEPAMUL SI MIDAZOLAMUL; eficacitate similara.
֍ DIAZEPAMUL i.v
⌂ este extrem de lipofil si se distrib rapid la nivel cerebral, dar se redistrib ulterior rapid in tesutul adipos → o
durata scurta a efectului (<0,5 h) → se rec adm unui anticonvulsivant cu durata ↑ de actiune (de ex., fenitoina
sau fenobarbital) imediat dupa administrarea diazepamului.
⌂ RA: hipo TA, aritmii cardiace
֍ LORAZEPAMUL iv.
⌂ benzodiazepina de electie de majoritatea practicienilor. Nec un timp mai ↑ pt a realiza conc max la niv t
cerebral, comparativ cu diazepamul, dar are o D mai ↑ de act (12-24 h).
⌂ RA: apnee, deprimare resp, hipo TA, bradicardie, stop CR, acidoza metabolica, tox renala
!!!!! PROPILEN GLICOLUL, vehiculul utilizat in cazul diazepamului si al lorazepamului, poate induce tulb de ritm
(aritmii) si hipotensiune, daca se administreaza prea rapid.
!!!!!! Aceste benzodiazepine au, de asemenea, efect iritant la nivel vascular → e nec diluarea lor cu un volum egal de
solvent compatibil, inainte de administrarea iv.
֍ MIDAZOLAMUL iv. este hidrosolubil, cu difuzie rapida la nivelul SNC, dar prezinta un t½ foarte scurf.
۞ Dz de intretinere trebuie adm in perfuzie continua. In prezent, se studiaza adm acestuia pe cale bucala,
i.m, intranazala, pentru cazurile in care nu poate fi asigurat abordul venos rapid.
۞ La copii, adm bucala midazolamului ar putea fi mai eficienta decat adm rectala a diazepamului.
֍ RA:
⌂ In ceea ce priveste adm benzodiazepinelor, se poate instala, pentru o perioada ↓ de timp, o deprimare a functiei
cardio-respiratorii (<1 min), care poate nec ventilatie asistata sau chiar intubare, mai ales daca benzodiazepinele sunt
asociate cu barbiturice.
⌂ Hipotensiunea se poate instala la administrarea dozelor mari de benzodiazepine.
FENITOINA
֍ Agent de linia 2 pentru SECG, refractar la T cu benzodiazepine sau in cazul crizelor convulsive ce reapar dupa T
de succes cu benzodiazepine.
֍ T½ = 20-36 h → NU e un agent de prima intentie, din cauza latentei de instalare a eff.
֍ Comparativ cu benzodiazepinele, e nec un timp mai ↑ pt a asig controlul convulsiilor, deoarece difuzia la
nivelul t cerebral e mai lenta.
֍ Comparativ cu benzodiazepinele sau fenobarbitalul, induce intr-o masura mai ↓ deprimare respiratorie si
sedare, dar vehiculul (propilen glicolul) poate det hipotensiune si aritmii cardiace, a caror incidenta ↑ odata
cu cu ↑ dz de incarcare si in cazul pacientilor in stare critica cu TA ↓.
֍ Pt det dz de incarcare, se va verifica daca pacientul utiliza tratament cu fenitoina anterior internarii si daca
este cunoscuta conc plasm a fenitoinei.
۞ In cazul pac obezi este necesara o dz de incarcare mai ↑
֍ Adm perfuzabila a fenitoinei e asoc cu durere si arsuri la locul de adm.
۞ In cazul T perfuzabil cronic poate surveni flebita, iar extravazarea solutiei poate det necroza tisulara.
۞ Adm i.m nu este recomandata.
֍ RA: hipo TA, aritmii cardiace, nistagmus (miscari oscilatorii ale globilor oculari)
1. SECG IMINENT (0-30 min): diazepam iv, lorazepam iv sau midazolam = BZD
2. SECG STABIL (30-60 min): Linia 1 = FENITOINA sau FOSFENITOINA; Linia 2: FENOBARBITAL, VALPROAT; Linia 3:
LACOSAMIDA, LEVETIRACETAM
3. SECG REFRACTAR: Linia 1: MIDAZOLAM, PENTOBARBITAL, PROPOFOL
4. SECG SUPER REFRCTAR: KETAMINA, LIDOCAINA, TOPIRAMAT, ANESTEZICE INHALATORII, TERAPII
IMUNOMODULATOARE, Stimulare nervoasa vagala
FOSFENITOINA
֍ = esterul fosfat hidrosolubil al fenitoinei = un promedicament al fenitoinei .
֍ Dz de fosfenitoina sodica este exprimata ca echivalent-gram de fenitoina sodica (PE).
۞ Nu se va adm im. doza de atac, cu excep cazurilor in care adm iv. este imposibila.
֍ RA: hipo T, aritmii cadiace, parestezii, prurit
FENOBARBITALUL (LINIA 2)
֍ in caz de ineficacitate dupa adm asocierii de benzodiazepina si fenitoina.
֍ In cazul pacientilor obezi tb utiliz masa corporala ideala estimata pt calc dozei.
֍ Conc max la nivel cerebral apare la 12-60 min dupa adm iv. De obicei, convulsiile sunt controlate in cateva minute
de la adm dozei de incarcare.
֍ Daca doza de incarcare nu controleaza eficient convulsiile, in 20-30 min, poate fi administrate o doza suplimentara de
10-20 mg/kg.
۞ Daca convulsiile continua, se poate administra o a treia doza de 10 mg/kg.
۞ In anumite situatii, la nou-nascuti, au fost utilizate doze de incarcare mai mari (de ex., 30 mg/kg).
۞ Nu a fost stabilita o doza maxima, dincolo de care, adm unor doze suplimentare este improbabil sa mai fie eficace.
Imediat dupa controlul convulsiilor, se initiaza tratamentul cu doze de intretinere, in decurs de 12-24 h.
֍ RA: hipo TA, deprimarea respiratiei si SNC
VALPROAT: Linia 2
֍ FDA nu a aprobat utilizarea formularii iv. pentru tratamentul SECG.
֍ Un studiu sugereaza ca rata de perfuzare de mentinere ar trebui ajustata:
(1) daca nu se utilizeaza inductori enzimatici, se va administra 1 mg/kg/h;
(2) daca sunt prezenti in schema de tratament unul sau mai multi inductori enzimatici (de exemplu,
fenobarbital sau fenitoina), se adm 2 mg/kg/h;
(3) daca sunt utilizati inductori enzimatici si este prezenta coma indusa de pentobarbital, se administreaza 4
mg/kg/h.
֍ +++ Nu a fost raportata deprimare respiratorie; instabilitatea hemodinamica apare rar, dar semnele vitale
trebuie monitorizate atent pentru evitarea hipotensiunii arteriale in timpul adm dozei de incarcare.
LEVETIRACETAM
֍ Adm iv. nu este metab hepatic si se leaga in proportie ↓ de proteinele plasm.
֍ Doze >3 000 mg/zi nu sunt asociate cu ↑ eficacitatii.
֍ O meta-analiza a evidentiat ca exista dovezi suficiente pentru ca levetiracetamul sa fie utilizat ca terapie de prima intentie
in cazurile refractare la benzodiazepine.
STATUSUL EPILEPTIC CONVULSIVANT GENERALIZAT REFRACTAR
 Situatia clinica = refractara cand dz terapeutice de benzodiazepine, hidantoine (fenitoina sau fosfenitoina) sau fenobarbital nu au fost eficace. Aproximativ 10-15% dintre pacienti dezvolta SECG refractar.
 Majoritatea clinicienilor recom doze anestezice de MIDAZOLAM, PENTOBARBITAL, SAU PROPOFOL, dar alte optiuni includ o BENZODIAZEPINA, VALPROAT, LACOSAMIDA, LEVETIRACETAM SAU TOPIRAMAT.
BENZODIAZEPINE (IE. MIDAZOLAM LA DZ ANESTEZICE)
֍ Doze anestezice de MIDAZOLAM, ca tratament de prima intentie pentru tratamentul SECG refractar.
֍ Cei mai multi pacienti raspund in decurs de o ora la tratamentul administrat.
֍ Eficacitatea terapiei este asig prin mentinerea conc plasm a FENITOINEI >20 mg/1 si a FENOBARBITALULUI >40 mg/I.
֍ RA: Poate aparea hipotensiune arteriala si poichilotermie, care pot necesita un tratament suportiv.
PENTOBARBITAL (BARBITURIC LA DZ ABESTEZICE)
֍ Daca NU se obtine raspunsul asteptat in urma adm de doze ↑ de midazolam, se recom anestezia generala.
Intubarea si sustinerea respiratiei sunt obligatorii in coma indusa de barbiturice, iar EEG continua si monitorizarea
semnelor vitale sunt esentiale. Sunt preferate barbiturice cu durata scurta de actiune (de ex., pentobarbital sau
tiopental)
֍ Se administreaza o doza de atac de pentobarbital pentru asigurarea unei concentratii plasmatice suficiente pentru a
induce o EEG izoelectrica.
۞ Durata obisnuita a comei este de 2-3 zile.
۞ Pentru evitarea complicatiilor, se va intrerupe administrarea pentobarbitalului cat mai repede posibil.
۞ Ar trebui asigurate conc plasm terapeutice ale celorlalte anticonvulsivante, inainte de intreruperea adm
pentobarbitalului.
۞ Deoarece pentobarbitalul este un inductor enzimatic, dozele de mentinere ale majoritatii anticonvulsivantelor
trebuie sa fie mai mari decat in mod obisnuit.
֍ RA: hipo TA
Propofol la DZ ANESTEZICE
֍ Are o lipofilie ↑ , un volum de distributie ↑ si debut rapid al efectului.
֍ In SECG refractar, eficacitatea este ̴ cu a midazolamului.
۞ Odata ce s-a obtinut pe EEG suprimarea descarcarilor electrice, doza ar trebui redusa.
֍ Adm perfuzabila a unei doze ↑ a fost asociata cu sindromul indus de perfuzia cu propofol (acidoza metabolica,
instabilitatea hemodinamica si bradicardia refractara, cu sau fara hepatosplenomegalie, rabdomioliza si lipemie).
֍ RA: acidoza metabolica progresiva, instabilitate hemodinamica, bradicardii
STATUSUL EPILEPTIC CONVULSIVANT GENERALIZAT SUPER REFRACTAR
KETAMINA
֍ SECG refractar care nu a putut fi controlat cu anestezice inhalatorii.
֍ +++ are capacitatea de a mentine tensiunea arteriala, frecventa cardiaca si debitul cardiac.
֍ - - - RA: poate provoca halucinatii la trezire, hipersalivatie, cresterea tensiunii intraoculare si
intracraniene.
LIDOCAINA
֍ Adm iv. NU este recom decat in cazul in care alti agenti s-au dovedit ineficienti.
֍ Este nec mtz conc plasm pentru a se evita acumularea substantei medicamentoase si toxicitatea.
֍ RA: fasciculatii, tulb vizuale, tinitus, convulsii
TOPIRAMAT
֍ Cpr pot fi zdrobite, dizolvate intr-o cantitate ↓ de apa apoi admi oral sau pe sonda nazogastrica.
֍ Raspunsul terapeutic poate intarzia de la cateva ore la cateva zile.
֍ Daca apare acidoza metabolica, aceasta poate fi tratata prin administrarea de citrati, cu scopul de a mentine
nivelul seric de bicarbonat
֍ RA: acidoza metabolica
ANESTEZICE GENERALE INHALATORII
֍ Anestezicele inhalatorii sunt utilizate doar in cazul in care celelalte abordari terapeutice esueaza.
֍ Halotanul, izofluranul si alte anestezice inhalatorii sunt dificil de adm in afara blocului operator si nec prezenta
unui anestezist. Acestea nu au avantaje terapeutice superioare, comparativ cu anticonvulsivantele clasice si pot
creste tensiunea intracraniana.
֍ Izofluranul poate induce hipotensiune → se impune o mtz hemodinamica atenta.
֍ In absenta contraindicatiilor, in cazul pacientilor cu SECG super refractar de etiologie neidentificata, ar
putea fi administrat un corticosteroid in doza mare (de ex., prednisolona).
֍ In cazul unui raspuns favorabil la tratament ar trebui continuata utilizarea pe termen lung de:
⌂ corticosteroizi
⌂ imunoglobuline iv
⌂ alti agenti imunomodulatori: CICLOFOSFAMIDA SAU RITUXIMABUL.
Capitolul 55
Managementul durerii
[pag. 570- 585]
ANALGEZICE NON-OPIOIDE
֍ Salicilati:⌂ AAS (aspirina), ⌂ trisalicilat de colina si Mg, ⌂ diflunisal, ⌂ salsalat
֍ Para-aminofenoli: paracetamol OPIOIDE INTRASPINAL
֍ Derivati de acid mefenamic: meclofenamat, acid mefenamic Epidurala: morfina,

MANAGEMENTUL
֍ Acid piranocarboxilic: etodolac hidromorfona,
֍ Derivati de acid acetic: diclofenac potasic, fentanil, sufentanil
֍ Acizi propionici: ibuprofen, fenoprofen, ketoprofen, naproxen Subarahnoidiana:
֍ Acizi pirolizin-carboxilic: ketorolac (oral, parenteral, spray) morfina, fentanil
֍ Pirazoli: celecoxib
֍ Se ini T cu cel mai eficient analgezic, care are cele mai putine RA.
֍ Paracetamolul si AINS sum adesea preferate in locul opioidelor in cazul durerii usoare → moderate.
DURERII
PARACETAMOLUL
۞ Activitate analgezica si antipiretica, dar actiune antiinflamatoare foarte redusa.
۞ Prezinta hepatotox ↑ in caz de supradozare, iar eficacitatea sa a fost pusa la indoiala.
AINS
۞ AINS ↓ sint de prostaglandine → ↓ nr de impulsuri nociceptive primite de SNC.
۞ AINS: pt durerea osoasa asociata cancerului si durerea lombara cronica, de intensitate ↓
۞ Perioada adecvata pentru a incerca un AINS e de ̴ 1 luna .
۞ Utz de durata ↑ → RA GI, cardiace si renale.
۞ Pentru T artritei articulatiilor mici sau superficiale, AINS topice pot avea o eficacitate ̴ celor adm oral, dar cu un
profit de siguranta imbunatatit.

ANALGEZICE OPIOIDE METADONA SI CONGENERI (DIFENILHEPTANI)

֍ FENANTRENI: Morfina (natural), hidromorfona, oximorfona, levorfanol, codeina (natural), hidrocodona, oxicodona METADONA
֍ FENILPIPERIDINE (agonisti ai petidinei): petidina (sinonim meperidina), fentanil ֍ Desi eficienta si in durerea acute, este utilizata
֍ DERIVATI DE DIFENILHEPTAN (agonisti ai metadonei): metadona pentru durerea cronica din cancer.
֍ DERIVATI AGONISTI-ANTAGONISTI: pentazocina, butorfanol, nalbufina, buprenorfina ֍ Are o D ↑ de actiune.
֍ ANTAGONIST: naloxona, metilnaltrexona, naltrexona, alvimopan, naloxegol ֍ Studiile indica o ↑ a numarului de decese
֍ ANALGEZICE CENTRALE: tramadol, tapentadol asociate utilizarii de metadona.
֍ RA: Dozele ↑ → aritmii cardiace.
֍ Exista f putine info care sa sprijine siguranta si eficacitatea opioidelor in T durerii cronice NEasociate cancerului. ֍ DOZE: ↑ dozelor se face la un interval de
minimum 5-7 zile.
֍ Dc opioidele sunt util in cancer: se selecteaza cu atentie pacientii si se identifica riscurile (de ex., fol incorecta si abuzul) inainte de ini T, utilizand acorduri de T care sa
۞ Doza echianalgezica de metadona poate
scoata in evidenta responsabilitatile (pacientului).
↓ cu cat dozele de opioide adm anterior au
۞ La ini si pe tot parcursul T, se vor evalua comportamentele aberante si riscurile de folosire incorecta, abuz si dependenta (de ex., istoric de abuz, de utilizare
fost mai mari.
incorecta, al diversiunii sau al dependentei; istoric familial de abuz de substante si diagnostice psihiatrice subiacente).
۞ Screeningul aleatoriu pentru droguri si tinerea unei evidente stricte a comprimatelor pot fi utile.
֍ DEBUTUL act opioidelor orale: la ̴ 45 de minute, iar ef de varf este, de obicei, observat in aproximafiv 1-2 h
֍ DEPENDENTA: prin pierderea controlului la utz, utz compulsiva, continua, in ciuda efectului daunator, si dorinta apriga.
֍ Agonistii si antagonistii partiali (de ex., nalbufina) concureaza cu agonistii pentru siturile receptoare ale opioizilor si prezinta o activitate mixta agonist - antagonista.
۞ Pot produce analgezie cu mai putine RA secundare.
ADMINISTRARE
֍ Initial, in durerea acuta, analgezicele se pot adm regulat in primele 24 de ore.
֍ Pe masura ce durerea se ↓ , se pot adm la nevoie.
֍ Adm regulata este, de asemenea, utila in managementul durerii cronice.
֍ Pacientii cu durere severa pot primi Dz ↑ fara RA neasteptate, dar cand durerea se amelioreaza, acestia pot sa nu mai tolereze nici macar Dz ↓
֍ R Alergice: Cele mai multe ep de prurit sau eruptii cutanate sunt cauzate de elib de histamine din mastocitele cutanate si NU sunt raspunsuri alergice reale.
⌂ Daca apar manifestari alergice dupa adm de opioide, se poate adm, cu precautie, un opioid dintr-o clasa structurala ≠ .
⌂ In aceste scopuri, agonistii-antagonisti micsti au comportamentul cel mai apropiat de cel al agonistilor morfinici.
֍ In cazul analgeziei controlate de pacient (ACP), acesta auto-adm doze prestabilite de opioid, iv., cu ajutorul unei pompe de perfuzie programabila electronic.
۞ ACP ofera un control mai bun al durerii, o satisfactie ↑ pentru pacient si ≠ relativ putine in ceea ce priveste RA comparativ cu adm clasica, la nevoie.
֍ Adm directa a opioidelor la nivelul SNC (de ex., pe cale epidurala si intratecala/subarahnoidiana) este utz in mod obisnuit in anesteziologie in durerea acute, durerea
cronica neasociata cancerului si durerea din boala canceroasa.
۞ Aceste metode necesita monitorizare foarte atenta, deoarece pot sa apara sedare marcata, deprimare respiratorie, prurit, varsaturi, retentie urinara si hipo TA.
۞ Pentru a ↓ deprimarea resp se administreaza naloxona, insa poate fi necesara adm in perfuzie continua.
۞ Functia resp se mtz timp de cel putin 24 h dupa adm unei singure doze de morfina, intratecal sau epidural, avand naloxona la indemana, data este necesar.
֍ Agentii administrati direct la nivelul SNC NU trebuie sa contina conservanti.
Morfina si congeneri (fenantreni)
MORFINA = ag de linia 1 pentru durerea moderata — severa; opioidul de alegere pentru durerea
asociata infarctului miocardic: ↓ nec de oxigen al miocardului.
֍ RA:
⌂ deprimarea respiratorie
۞ La pac cu traumatisme craniene, care nu sunt asistati ventilator, deprimarea respiratorie
indusa de morfina poate ↑ presiunea intracraniana si poate afecta rezultatele examinarii
neurologice.
۞ Deprimarea resp se manifesa frecvent prin ↓ frecventei respiratorii, dar volumul curent
si volumul pe minut sunt de asemenea afectate, reflexul de tuse fiind deprimat.
۞ Pac cu disfunctie pulmonara preexistenta prezinta un R ↑ de deprimare resp, care poate
fi antagonizata de naloxona.
۞ Asocierea analgezicelor opioide cu alcoolul sau cu alte deprimante ale SNC: ↑
deprimarea SNC si este potential letala.
⌂ ↑ presiunea intracraniana
⌂ R deosebit pentru hipo TA ortostatica indusa de morfina pt pacientii cu hipovolemie
֍ CI: Majoritatea clinicienilor evita morfina la pacientii cu functie renala alterata;
OXIMORFONA: Este nec consilierea pacientilor pentru adm formularile de oximorfona cu
eliberare prelungita fara alimente: mesele bogate in grasimi pot ↑ considerabil absorbtia →↑ R
de toxicitate.
CODEINA: in mono T sau in asociere cu alte analgezice (de ex., paracetamol), este frecvent utz in
durerea usoara-moderata.
OXICODONA: dureri moderate - severe, in special in asociere cu analgezice non-opioide.

Meperidina si congeneri (fenilpiperidine)

Meperidina
֍ potenta mai ↓ o D de actiune mai ↓ , comparativ cu morfina.
֍ Metabolit = normeperidina → La doze mari sau la pacientii cu IR, metabolitul normeperidina
se acumuleaza → ⌂ tremor, ⌂ spasme musculare, ⌂ convulsii.
֍ In cele mai multe situatii, meperidina nu ofera avantaje fata de morfina.
֍ Nu se adm pe termen lung si se evita utilizarea
acesteia la varstnici si la cei cu disfunctie renala.
֍ RA si DDI: NU se asociaza cu IMAO, deoarece poate aparea:
⌂ deprimare sau stimulare respiratorie severe,
⌂ delir,
⌂ hiperpirexie si
⌂ convulsii.
Fentanil
֍ adjuvant in anestezia generala, este mai potent si actioneaza mai rapid decat meperidina.
֍ Se fol pentru puseul dureros din cancer
Derivati opioizi de tip agonist-antagonist RA Majore ale opiodelor:
֍ Pot det deprimare respiratorie mai ↓ comparativ cu opioidele si poate avea un potential de ⌂ Modif ale dispozitiei →disforie, euforie
abuz mai ↓ decat morfina. ⌂ Somnolenta → sedare, incap de conc
֍ Cu toate acestea, ⌂ raspunsurile psihotomimetice (de ex., halucinatii si disforie), ⌂ efectul ⌂ Stimularea zonelor trigger chemoreceptoare →greata, voma
analgezic limitat si ⌂ tendinta de a genera manifestari de sevraj, la pacientii dependenti de ⌂ Deprimare respiratorie →↓ frecventei resp
opioide, au limitat utilizarea acestora. ⌂ ↓ motilitatii GI →Constipatie
⌂ ↑tonusului sfincterelor → spasm biliar, retentie urinara
⌂ Elib de histamina → urticarie, prurit, exacerbare astm (dat bronhospasm)
ANTAGONISTI OPIOZI ⌂ Toleranta → sunt nec dz mai ↑ ptr acelasi efect
Naloxona ⌂ Dependenta →sevraj la intrerupere brusca
֍ antagonist opioid pur, care se leaga competitiv de receptorii opioizi, nu produce analgezie sau ⌂ Adictie→predisp genetica →pierderea controlului utiliz med, fol continua in ciuda ef daunatoare, utiliz compulsiva, dorinta
RA de tip opioid apriga
֍ Antagonizeaza efectele toxice ale opioidelor agoniste si agonist-antagoniste. ⌂ Hipogonadism →astenie, depresie, pierderea analgeziei, disfunctii sexuale, amenoree (femei)
֍ In unele state din SUA, farmacistii si-au asumat rolul administrarii sau eliberarii naloxonei pentru ⌂ Somn → tulb ciclul veghe-somn, supresie dependenta de doza a somnului REM
pacientii cu supradozare cu opioide
OPIOIDE ce tb evitate/adm cu prudenta
Analgezice centrale CODEINA
֍ Tramadolul si tapentadolul: analgezice cu actiune centrala. ֍ A NU SE FOL:
Tramadolul: ⌂ mai ales la copii si in alaptare
֍ indicat in dureri moderate si moderat-severe; durerea cronica, in special in cea neuropata. ⌂ pro-medicament, e nec biotf de catre CYP2D6 in morfina. 2D6 are polimorfism ridicat = metab f rapida = tox, metab redusa
֍ Se leaga de receptorii opioizi µ + inhiba recaptarea noradrenalinei si a serotoninei. = lipsa analgeziei
Tapentadolul MEPERIDINA:
֍ in durerea acuta moderata -severa si in neuropatia periferica diabetica; durerea acuta ֍ A NU SE FOL:
֍ se leaga tot de receptorii opioizi µ si inhiba recaptarea noradrenalinei. ⌂ D scurta a analgeziei, prod un metabolit non-analgezic toxic = normeperidina →convulsii la acumulare (riscul de
֍ RA: ̴ cu alte analgezice opioide. Pot ↑ R de convulsii.
acumulare ↑ in IR)
Agenti agonisti/antagonisti = ATENTIE = sevraj la opioide; mai multe RA psihomimetice
COANALGEZICE
TRAMADOL
֍ Durerea cronica cu o componenta neuropata (de ex., neuropatia diabetica) necesita adesea
֍ ATENTIE (mai ales la varstnici sau disfunctie renala): promedicament = e nec biotf sa de catre CYP2D6 la desmetil-
terapie coanalgezica, care poate include:
tramadol (M1).
⌂ antidepresive (de ex., nortriptilina, duloxetina, venlafaxina
֍ 2D6 are polimorfism ridicat = metab f rapida = tox, metab redusa = lipsa analgeziei
⌂ anticonvulsivante (gabapentina, pregabalina)
֍ R de convulsii, sindrom serotoninergic, hipoglicemie
⌂ anestezice locale aplicate topic.
֍ Pentru durerea din cancerul osos: strontiu-89, samariu, corticosteroizii si bifosfonatii =
coanalgezice utile.
ANALGEZICE OPIOIDE
ANALGEZIE REGIONALA
֍ Esteri: Procaina, Cloroprocaina, Tetracaina ֍ FENANTRENI: Morfina (natural; i.m/i.v + oral), hidromorfona (i.m +
֍ Amide: Mepivacaina, Bupivacaina, Bupivacaina liposomala, Lidocaina, Prilocaina, Ropivacainab
֍ Analgezia regionala cu anestezice locale este utila atat in durerea acuta, cat si in cea cronica.
oral), oximorfona (i.m + oral), levorfanol (i.m + oral), codeina (natural;
֍ Anestezicele pot fi administrate injectabil (de ex., in articulatii, spatiul epidural sau intratecal, i.m + oral), hidrocodona (oral), oxicodona (oral)
plexurile nervoase sau de-a lungul radacinilor nervoase) sau topic.
֍ RA: Conc plasmatice ↑ ale anestezicelor locale pot provoca: ֍ FENILPIPERIDINE (agonisti ai petidinei): petidina (sinonim
⌂ ameteli, ⌂ tinitus, ⌂ somnolenta, ⌂ convulsii si ⌂ stop respirator.
۞ Efectele cardiovasculare: ⌂ deprimare miocardica, ⌂bloc cardiac, ⌂hipotensiune, meperidina; i.m/i.v + oral), fentanil (i.m + transdermic, bucal,
⌂bradicardie si ⌂stop cardio-respirator.
֍ Administrarea se face cu frecventa crescuta, de catre personal specializat, tehnica de
transmucozal, sublingual; inhalator nazal)
administrare necesitand indemanare. ֍ DERIVATI DE DIFENILHEPTAN (agonisti ai metadonei): metadona
POPULATII SPECIALE (i.m/i.v + oral)
֍ Copiii: Nu se administreaza acid acetilsalicilic sau salicilati copiilor sau adolescentilor cu infectii
virale (de ex., grips sau varicela), deoarece poate aparea sindromul Reye. ֍ DERIVATI AGONISTI-ANTAGONISTI: pentazocina (i.m + oral),
֍ Varstnicii si tinerii prezinta un R > de subtratare. In cazul acestor populatii, este important sa se
monitorizeze semnele (de ex., frecventa cardiaca) si sa se discute cu parintii sau cu persoanele care ii
butorfanol (i.m + intranazal), nalbufina (i.m/i.v), buprenorfina (i.m +
ingrijesc.
֍ Pacientii cu boli cronice, debilitante sau care pun viata in pericol necesita un control specializat
transdermic + sublingual)
al durerii si ingrijire paliativa ֍ Antagonist: naloxona (i.v), metilnaltrexona (s.c) , naltrexona (oral),
֍ Terapia farmacologica a durerii asociate cancerului ar trebui insotita de psihoterapie, terapie
chirurgicala suportiva, in cadrul unei abordari interdisciplinare. Este necesara evaluarea continua a alvimopan (oral), naloxegol (oral)
durerii, a RA si a comportamentului.
֍ ANALGEZICE CENTRALE: tramadol (oral), tapentadol (oral)
 MANAGEMENTUL DURERII ACUTE
Se identifica sursa durerii si se trateaza boala/traumatismul subiacente atunci cd e posibil

Exista dureri? Se mtz pacientul

Evalueaza severitatea

Usoara? Nu Moderata? Nu Severa?

Da Da Da

PARACETAMOL
COMBINATII CU OPIOIDE
CU PARACETAMOL SAU ANALGEZICE OPIOIDE
SI/SAU
AINS

AINS
+/- Analgezice adjuvante
(cd Riscurile sunt mai mici
(daca e cazul)
decat avantajele)
+/- Analgezice adjuvante
(daca e cazul)
Nu:
+ Analgezice adjuvante
Adauga Nu:
(daca e cazul)
SAU Adauga
Inlocuiest SAU
e Inlocuieste

S-a ameliorat? S-a ameliorat? S-a ameliorat? Nu

Da Da Da
Se fol instrumentele de
Monitorizeaza Monitorizeaza Monitorizeaza evaluare a durerii sis e
ajusteaza treptat pana la
ameliorare
1. Se idtf RA ale tuturor analgezicelor
2. Se ajust Dz treptat (EVALUAND SI REEVALUAND) si se adm doar atat cat trebuie
3. Se rec fol celui mai eficient analgezic, cu cele mai putine RA, care se potriveste cel
mia bine situatiei clinice
4. Se utz calea orala ori de cate ori este posibil
Capitolul 66
Tulburarea de
anxietate
generalizată,
tulburarea de panică
și tulburarea de stres
posttraumatic
[pag. 693-695]
 Tulburarea de anxietate generalizata (TAG)
ANTIDEPRESIVE INTRERUPEREA TRATAMENTULUI CU BENZODIAZEPINE
֍ eficace in ambele: manag acut si pe termen lung al TAG. ֍ Dupa intreruperea brusca a adm de BZD, sunt posibile trei situatii:
֍ mai eficiente pentru simptomele psihice (de ex., neliniste si ingrijorare). (I) simptome de rebound, o revenire imediata, dar tranzitorie a simpt de inceput, cu ↑
A. Anxietatii cronica, in special in prezenta simptomelor depresive, antidepresivele sunt de electie pentru manag pe termen in intensitate comp cu cele de la ini T;
lung (2) recurenta sau recaderea, reaparitia simptomelor initiale la aceeasi intensitate ca
۞ Linia 1 = VENLAFAXINA cu eliberare prelungita, PAROXETINA SI ESCITALOPRAMUL, DULOXETINA, pt TAG; inainte de T;
[Viata parca e dureroasa J ] (3) sevraj, aparitia unor noi simptome si agravarea celor preexistente.
۞ Linia 2 = Imipramina ֍ Aparitia simptomelor de sevraj are loc in decurs de 24-48 de h dupa intreruperea T cu BZD
۞ Obtinerea raspunsului anxiolitic: 2- 4 saptamani sau mai mult. cu t½ ↓ si in 3-8 zile pt BZD cu t½ ↑.
B. Anxietate acuta ֍ Strategiile de intrerupere a tratamentului includ:
۞ 1. ⌂ Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), 2. ⌂ VENLAFAXINA cu eliberare prelungita si 3. ⌂  TREPTAT
DULOXETINA  Fol aditionala a pregabalinei poate contribui la ↓ simptomelor de sevraj pe
۞ Dintre ISRS:
parcursul scaderii treptate a dozelor de BZD.
 FLUOXETINA = cea mai mare probabilitate de a obtine remisiunea simptomelor TAG;
 SERTRALINA =cel mai bine tolerate.
֍ Posologie: Unii pacienti necesita doze initiale mici de antidepresive in prima saptamana, pentru a limita aparitia cresterii
tranzitorii a anxietatii, fenomen cunoscut ca sindrom de iritabilitate.
֍ Warning: FDA a stabitit o legatura intre utilizarea antidepresivelor si comportamentul suicidar la copii, adolescenti si adulti mai
INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE ALE BENZODIAZEPINELOR
tineri de 25 de ani. [atentionare speciala privind potentiate riscuri (black box warning) + monitorizarea parametrilor specifici]
֍ Asocierea benzodiazepinelor cu alcool sau cu alte deprimante SNC poate fi fatala.
֍ Asocierea nefazodonei, ritonavirului sau a ketoconazolului (inhibitori CYP3A4) poate
↑ nivelul plasmatic al alprazolamului si al diazepamului.
TERAPIA CU BENZODIAZEPINE
 cele mai eficiente si frecvent prescrise pt anxietatii acute.
 mai eff pentru simpt somatice si vegetative ale TAG
֍ Dozele tb individualizate
֍ RA: Varstnicii sunt mai susceptibili la RA si pot experimenta caderi pe durata terapiei. DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE
֍ Se incepe cu doze mici si se ajusteaza saptamanal
֍ T anxietatii acute nu ar tb, in general, sa fie > 4 saptamani. Simptomele persistente se
trateaza cu antidepresive.
FARMACOCINETICA BENZODIAZEPINELOR ֍ BZD cu t½ ↑ se pot adm 1/zi la culcare, avand efecte hipnotice pe parcursul noptii si
֍ DIAZEPAM si CLORAZEPAT au lipofilie ↑ si sunt rapid abs si distrib la nivelul SNC. anxiolitice a doua zi.
۞ Au efect anxiolitic rapid, dar o D de actiune mai ↓ decat anticipata pe baza t½ (sunt rapid distribuite in periferie). ֍ Pentru varstnici, se fol doze mici de agenti cu t½ ↓
֍ LORAZEPAM si OXAZEPAM: mai putin lipofile, au un inceput al actiunii mai lent, dar o D de actiune mai ↑ .
۞ Nu sunt recom pt controlul imediat al anxietatii.
֍ Adm i.m: Terapia cu BUSPIRONA
۞ NU i.m: diazepamul, clordiazepoxidul (datorita variabilitatii ratei si a % abs). ֍ Agonist partial al receptorilor 5-HT1A
۞ DA im: lorazepamului = abs rapida si completa. ۞Nu are proprietati anticonvulsivante, miorelaxante, sedativ-hipnotice
֍ CLORAZEPAT = promed, e tf in stomac la desmetildiazepam, printr-un proces dep de pH, care poate fi infl de utz concom a ۞Nu produce tulburari motorii sau dependenta
antiacidelor. ֍ Linia 2 (contradictii legate de ⌂ eff pe termen lung; ⌂ timp de actiune intarziat, ⌂ lipsa eff
֍ Si lte BZD sunt metabolizate la desmetildiazepam, care are un t½ ↑ si se poate acumula, mai ales la varstnici si la pacienti cu pt comorbiditati ca depresia si tulburarile anxioase)
tulburari ale proceselor de oxidare la nivelul ficatului = afectiuni hepatice ֍ Optiune cd esec la alte T sau in caz de abuz de alcool sau alte substante
֍ BZD cu D ↓ sau intermediara de act = preferate pt uz cronic Ia varstnici si la cei cu afectiuni hepatice ca urmare a acumularii min si a ֍ Nu produce ef anxiolitice rapide sau “la nevoie”
obt unei conc constante in 1-3 zile. ֍ Eff pt simptomele psihice ale anxieatii
֍ DDI:
+ IAMO → ↑ TA
REACTII ADVERSE ale BENZODIAZEPINELOR + verapamil, itraconazol, fluvoxamina = inh enz
֍ Cea mai frecventa e deprimarea SNC. + rifampicina = ind enz
֍ De obicei, se dezvolta toleranta ֍ ↓ simptomele psihice inaintea celor somatice
֍ Alte reactii adverse sunt ⌂ dezorientarea, ⌂ confuzia, ⌂ amnezia anterograda, ⌂ ataxia (tulb a coordonarii miscarilor voluntare), ֍ Mai putin eff daca pacientii au utilizat BZD in prealabil
⌂ agresivitatea, ⌂ excitatia, ⌂ tulburari psihomotorii

ABUZUL, DEPENDENTA, SEVRAJUL SI TOLERANTA la BENZODIAZEPINE

֍ Pacientii cu un istoric de abuz de med nu ar tb sa primeasca BZD.
֍ Cei cu TAG si tulburare de panica au un R ↑ de dependenta (din cauza cronicitatii bolii)
֍ Dependenta de BZD este def prin aparitia sindromului de sevraj (de ex., anxietate, insomnie, agitatie, tensiune musculara,
iritabilitate, greata, diaforeza, cosmaruri, depresie, hiperreflexie, tinitus, idei delirante, halucinatii si convulsii) la intrerupere brusca.
Capitolul 68
Tulburarea depresivă
majoră
[pag. 730-741]
 ANTIDEPRESIVE
Clasificarea: ANTIDEPRESIVE TRICICLICE (ATC) SI AITI COMPUSI HETEROCICLICI
֍ Exista diferente intre ele in fct de selectivitatea lor relativa pentru inhibitia noradrenalinei si recaptarea 5-HT si
respectiv profilul RA. AMITRIPTILINA, DESIPRAMINA, DOXEPINA, IMIPRAMINA, NORTRIPTILINA
1. Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS)
1. inhiba recaptarea 5-HT in neuronii presinaptici; ֍ RA Generale: sedative, anticolinergice, cardiace
2. Linia 1: sigure in caz de supradozare si bine tolerate fata de generatii mai vechi; ֍ RA de tip anticolinergic: ⌂ uscaciunea gurii, ⌂ vedere incetosata, ⌂ constipatie, ⌂ retentie urinara, ⌂
3. ESCITALOPRAMUL SI SERTRALINA au cel mai bun profil eficacitate/RA fata de generatii mai noi) tahicardie, ⌂ afectare a memoriei, ⌂ delir
2. Antidepresivele triciclice (ATC) NESELECTIVE sau SELECTIVE ֍ Datorita blocarii R H1: ⌂ sedare
1. inhiba recaptarea 5-HT si a noradrenalinei prin inhibarea proteinelor transportoare ale mediatorilor (carausi); ֍ Datorita blocarii R alfa 1: ⌂ hipotensiune ortostatica, ⌂ tahicardie; ⌂ tulburari (cresteri) ale conducerii atrio-
2. RELEVANT PT RA: blocheaza receptorii adrenergici alpha 1 (cu hTA→tahicardie reflexa), colinergici (cu efecte anticolinergice) si ventriculare
histaminergici H1 (cu sedare) ֍ Alte RA: ⌂↑ in greutate si disfunctii sexuale.
2. mai putin in prezent: au aparut T la fel de eficiente, darmai sigure in cazul supradozarii si mai bine tolerate ֍ DESIPRAMINA: R↑ de deces in cazul pacientilor cu istoric familial de moarte subita de origine cardiaca,
aritmii sau tulburari ale conducerii atrio-ventriculare.
3. Inhibitorii monoaminoxidazei (iMAO)
֍ Intreruperea brusca a T cu ATC (in special cel cu dz ↑ ) → un efect de rebound colinergic (ameteli,
֍ ↑ conc 5-HT, a noradrenalinei si a dopaminei in sinapsa neuronala prin inhibarea enzimei MAO
greata, diaree, insomnii si agitalie).
۞ SELECTIVE: Maclobemid
֍ MAPROTILINA (un medicament tetraciclic): convulsii mai frecvent decat ATC standard → CI in caz de
۞ NESELECTIVE: FENELZINA SI TRANILCIPROMINA [Fenshui transa J ]
istoric de tulburari convulsive.
⌂ inhibitori neselectivi ai MAO-A si MAO-B
⌂ exista restrictiile de medicatie si dieta
۞ SELECTIVE + NESELECTIVE: SELEGILINA
INHIBITORI AI RECAPTARII SEROTONINEI SI NORADRENALINEI (IRSN)
⌂ inhiba MAO-A si MAO-B la nivel cerebral, insa are efecte recluse asupra MAO-A la nivel intestinal, unde este
DESVENLAFAXINA, DULOXETINA, VENLAFAXINA, LEVOMILNACIPRAN
inhibitor selectiv MAO B
۞ VENLAFAXINA:
⌂ disponibila sub forma de plasturi transdermici pentru tratamentul depresiei majore
⌂ ↑ TA diastolice (datorita ↑ NA, dependent de dz) → se recom ↓ dz sau intreruperea adm
4. Efecte serotoninergice mixte daca apar ↑ persistente ale TA.
֍ Triazolopiridinele: TRAZODONA SI NEFAZODONA ⌂ RA: ̴ ISRS, exceptand greata si voma = mai accentuate la venlafaxina.
۞ Antagonizeaza receptorii 5-HT2 presinaptici si inhiba recaptarea 5-HTA. ⌂ Rata de intrerupere a T, ca urmare a RA = mai ↑ in cazul venlafaxinei si al duloxetinei,
۞ ↑ neurotransmisia 5-HT1A (prin inhibarea carausilor). comparativ cu alte ISRS.
۞ Trazodona mai blocheaza receptorii a1-adrenergici si histaminergici H1 → crescand ameteala si sedarea. In schimb are efecte ۞ LEVOMILNACIPRAN
anticolinergice minime = AVANTAJ ⌂ RA: ↑TA si ritmul cardiac.
֍ VILAZODONA si VORTIOXETINA [Vor Vila J ] ۞ DESVENLAFAXINA:
۞ Vilazodona: depresie insotita de anxietate ⌂ RA= hiperlipidemie dep de dz
۞ Vortioxetina: depresie insotita de tulbutiiri cognitive. ۞ DULOXETINEI
5. Inhibitorii recaptarii serotoninei si noradrenalinei (IRSN) ⌂ RA: greata, uscaciunea gurii, constipatia, apetitul scazut, insomnia si transpiratia excesiva,
֍ VENLAFAXINA, DESVENLAFAXINA, DULOXETINA SI LEVOMILNACIPRAN hipo T ortostatica
۞ Venlafaxina are un plus de eficacitate comparativ cu alte antidepresive.
6. Mirtazapina RA comune IRNS: modif CV, insomnie, greata, Sindrom Serotoninergic, disfunctii sexuale
⌂ ↑ activitatea noradrenergica si serotoninergica la nivel central, prin antagoizarea autoreceptorilor si a -heteroreceptorilor
alpha 2 adrenergici presinaptici.
⌂ Stim receptorii alpha 1 postinapticu cu ↑ elib de NA.
⌂ Stimuleaza R 5HT1A postsinaptici cu ↑ elib de 5HTA
⌂ antagonizeaza receptorii 5-HT2 si 5-HT3 postsiaptici cu ↓ RA. INHIBITORI SELECTIVI AI RECAPTARII SEROTONINEI (ISRS)
⌂ blocheaza receptorii histaminici H1 cu sedare Citalopram, Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina
۞Utilizare: In disfunctie sexuala la administrarea altor antidepresive. ֍ AVANTAJ: mai putine RA sedative, anticolinergice si cardiovasculare comparativ cu ATC si cu un
7. INHIBITORI AI RECAPTARII NORADRENALINEI SI DOPAMINEI (IRND) = AMINOCETONE risc mai mic de a determina crestere in greutate.
֍ Bupropiona ֍ Cele mai imp RA comune: ⌂ greata, ⌂ voma, ⌂ diareea, ⌂ cefaleea, ⌂ insomnia, ⌂ oboseala si
8. Extractul de sunatoare (Hypericum perforatum) ⌂ disfunctiile sexuale, ⌂ sindrom serotoninergic.
⌂ un produs vegetal cu hipericina ֍ DOAR IZOLAT apare anxietatea la ini T.
⌂ depresiei usoare pana la moderate ֍ Citalopram, escitalopramului: ↑ intervalului QT pt doze > 40 mg/zi.
⌂ risc de interactiuni medicamentoase. ֍ Fluoxetina: anorexie; [Flori e anorexica J ]
⌂ Regimurile terapeutice antidepresive ar trebui supravegheate de un specialist. ֍ Fluvoxamina: somnolenta; [Flavius e somnoros J ]
֍ Paroxetina: ef anticolinergice [Paul e anticolinergic J ]

MIRTAZAPINA
֍ RA: somnolenta, cresterea in greutate, uscaciunea MAO A: NA, 5HTA
gurii, constipatia. MAO B: DA, Tiramina, A, 5HT
MEDICAMENTE CU ACTIUNE SEROTONINERGICA MIXTA
NEFAZODONA, TRAZODONEI, VILAZODONA, VORTIOXETINA
֍ Trazodonei → RA: ⌂ Hipo T ortostatica (alpha 1), ⌂ sedare (H1), ⌂ ameteli, ⌂ ↓ proceselor cognitive (limitante de
dz); ⌂ Priapismul: rar (1 din 6000 barbati) → Poate fi nec interventia chirurgicala, care poate cauza impotenta.
֍ Nefazodona →RA: ⌂ ametelile,⌂ hipotensiunea ortostatica, ⌂ somnolenta; ⌂ insuficienta hepatica, ce pot pone
viata in pericol → Nu se va ini T in caz de boala hepatica activa sau niveluri ↑ ale transaminazelor serice.
 Nota: TRAZODONA SI NEFAZODONA au efecte anticolinergice minime.
֍ Vilazodona→RA: ⌂ SS,⌂ greata, ⌂ diaree, ⌂ ameteli,⌂ insomnie si libidou scazut, in special in cazul
barbatilor.
֍ Vortioxetina→RA: ⌂ greata, ⌂ constipatie si ⌂ disfunctie sexuala la barbati ce fol o dz ↑
INHIBITORI AI MONOAMINOXIDAZEI
FENELZINA, SELEGININA, TRANILCIPROMINA
RA:
1. Hipotensiunea posturala (cel mai comun elect advers al IMAO, mai frecvente la fenelzina decat la
tranilcipromina) = poate fi ↓ prin divizarea dozei pe durata zilei;
2. Disfunctiile sexuale (atai la barbati, cat si la femei) sunt frecvente;
3. Criza hipertensiva (potential fatala):
۞ La adm IMAO impreuna cu anumite alimente (de ex diverse tipuri de branza), in special cu cele cu
continut ridicat de tiramina, precum si cu unele medicamente
۞ Criza hipertensiva poate fi tratata medicamentos, de exemplu cu captopril.
۞ F IMPORTANT: Consilierea pacientilor aflati in tratament cu IMAO privind restrictiile alimentare si
de medicatie

֍ FENELZINA
INHIBITORI AI RECAPTARII NORADRENALINEI SI DOPAMINEI (IRND) = AMINOCETONE ۞ RA ⌂ ef sedativ scazut spre moderat; ⌂ afectare hepatocelulara; ⌂ ↑ in greutate.
BUPROPIONA
֍ RA: convulsii (dep de dz) si poate fi influentata de factori predispozanti (de ex., istoric de traumatism cranian sau ֍ TRANILCIPROMINA:
tumori la nivelul sistemului nervos central [SNC]). ۞ RA: ef stimulante → ultima dz a zilei se adm in prima parte a dupa-amiezii.
۞ Alte RA: greata, voma, tremorul, insomnia, uscaciunea gurii si reactii cutanate.
۞ AVANTAJ: mai rar disfunctie sexuala decit ISRS.
֍ CI: bulimie sau anorexic nervoasa din cauza R ↑ de convulsii.

REACTII ADVERSE (NOTE)

֍ La initiere, toate antidepresivele pot ↑ riscul de ideatie si comportament suicidar la copii,
adolescenti si adultii tineri cu varste sub 25 de ani.
֍ Once antidepresiv care ↑ activitatea serotoninergica poate cauza sindrom serotoninergic, caracterizat prin:
 modificari ale statusului mental
 instabilitate autonoma
 anomalii neuromusculare

FARMACOCINETICA
ANTIDEPRESIVE TRICICLICE (ATC)
֍ Metabolismul pare a fi linear pt intervalul de conc uzuale.
۞ Cinetica dependenta de doza nu poate fi exclusa la varstnici.
۞ Factorii care influenteaza concentratiile plasmatice includ disfunctiile renale sau hepatice,
genetica, varsta, fumatul si administrarea concomitenta a altor medicamente.
֍ In cazul pacientilor cu depresie in faza acuta, exista o corelatie intre ef antidepresive si conc
plasm ale unor ATC (de ex., AMITRIPTILINA, NORTRIPTILINA, IMIPRAMINA, DESIPRAMINA).
۞ Intervalul terapeutic cel mai bine cunoscut este cel pentru NORTRIPTILINA (fereastra
terapeutica).
֍ Se recom mtz conc plasm ale ATC in urmatoarele cazuri: ⌂ raspuns insuficient, recaderi, ⌂ RA grave sau
persistente, ⌂ utz unor dz > standard, ⌂ suspiciune de non-aderenta, toxicitate, ⌂ DDI, ⌂ pacienti varstnici,
pediatrici si adolescenti, paciente insarcinate, pacienti de origine africana sau asiatica (din cauza
metabolismului mai lent), ⌂ afectiuni cardiace, ⌂ schimbarea produsului comercial.
֍Conc plasm se det dupa atingerea starii stationare, de obicei clupa cel putin 1 sapt de doze constante, in
timpul fazei de eliminare de obicei, dimineata, la 12 ore de la ultima doza.

ISRS:
 Model nelinear al acumularii med la adm cronica (cu exeptia citalopramul si sertralina)
 Afectarea hepatica, renala si varsta pot influenta farmacocinetica ISRS.

MIRTAZAPINA SI LEVOMILNACIPRANUL
 eliminate, in principal, urinar.
INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE REZISTENTA RELATIVA SI DEPRESIA REZISTENTA LA TRATAMENT
ATC (+ diverse); ATC (+ ISRS: fluoxetina, paroxetina) ֍ Maj pacientii depresivi „rezistenti la tratament", de fapt au primit terapie inadecvata.
۞ pot int cu alte medic ce modif act enzi a cit P450 (CYP450) sau fluxul sanguin hepatic. ֍ Pt pac care nu au raspuns la T, se vor lua In considerare urmatoarele aspecte:
۞ responsabila pentru interactiuni prin deplasare de pe proteinele plasmatice.
۞ Conc plasm↑ ale ATC si simpt de tox pot aparea la asoc FLUOXETINEI sau a PAROXETINEI (ambele inhib ale (1) Este corect diagnosticul?
CYP2D6). (2) Pac are o depresie psihotica?
ISRS (FLUOXETINEI SAU NORFLUOXETINEI) + IMAO (3) Dz si D T au fost potrivite pentru patient?
۞ Eliminarea foarte lenta a FLUOXETINEI si a NORFLUOXETINEI impune asigurarea unui interval de 5 saptamini din (4) RA impiedica adm dz adecvate?
momentul intreruperii fluoxetinei pana la ini T cu un IMAO. (5) Este pac aderent la T prescris?
ISRS sau ATC (+ IMAO) (6) Rez obt in urma T au fost evaluate corespunzator?
۞ RA cu potential fatal (7) Exista sau erau prezente anterior comorbiditati medicale sau psihiatrice?
۞ ATC si IMAO se pot asocia in cazul pacientilor refractari la T, dar de catre clinicieni cu experienta ci cu monitorizare (8) T a fost abordat gradual?
atenta. (9) Exista alti factori care interfereaza cu T?
ISRS + alt med cu ef serotoninergice
۞ poate det aparitia sindrornului serotoninergic, caracterizat prin convulsii, hipertermie, alterarea statusului ֍ Studiul STAR*D a aratat ca 1 din 3 pacienti depresivi, la care nu s-a obt remisiunea simpt cu mono T, a
mental. devenit asimptomatic dupa asocierea unui alt medicament (de ex., bupropiona cu cedare sustinuta) si ca la 1
Efecte pe enzimele CYP450 din 4 s-a obt remisiune dupa trecerea la un antidepresiv diferit (de ex., venlafaxina cu cedare prelungita).
۞ Capac oricarui antidepresiv de a inh sau a ind enz CYP450 = un factor imp care sa det posibi de a cauza DDI ֍ Antidepresivul curent poate fi intrerupt si inlocuit cu altul (de ex., mirtazapina sau nortriptilina).
farmacocinetice. ֍ Alternativ, antidepresivul curent poate fi potentat (augmentat) = asoc unui med cu act ≠
۞ MIRTAZAPINA, VENLAFAXINA, DULOXETINA si BUPROPIONA au pot inh relativ scazut asupra CYP P450;  litiu
astfel, DDI sunt, in general, de ordin farmacodinamic, nu farmacocinetic.  triiodotironina [T3]
۞ ISRS + regim ce include med cu potential de interactiune cu acesta, dz ini de ISRS ar trebui sa fie mica, iar ↑  alt antidepresiv
sa fie efectuata gradual.  antipsihotic atipic (de ex., ARIPIPRAZOL, QUETIAPINA, BREXPIPRAZOL (BAQ J)
Efecte pe enzimele CYP2D6 si 3A4
۞ CYP2D6 si 3A4 sunt resp pt metab a > 80% dintre med aflate pc piata. ֍ Ghidul de practica al Asociatiei Americane de Psihiatrie recomanda ca:
⌂ dupa 6-8 saptamani de T antidepresiv, in cazul pacientilor care obtin un rasp partial, sa se ia in consid
sch dz, potentarea antidepresivului sau adg psihoterapiei ori a TEC.
⌂ In abs totala raspunsului terap, optiunile includ schimbarea cu un alt antidepresiv sau adaugarea
PACIENTI VARSTNICI psihoterapiei ori a TEC.
 Dispozitia deprimata poate fi mai putin evidenta in comparatie cu alte simpt (pierderea apetitului, afectarea
cognitive, agitatia, oboseala, dureri fizice si pierderea interesului pentru activitatile obisnuite).
 ISRS: de prima intentie
 MIRTAZAPINA, VENLAFAXINA, BUPROPIONA: eficiente si bine tolerate. [Moartea vine la baba J ]
PACIENTI PEDIATRICI
 Simptomele: plictiseala, anxietate, incapacitate de adaptare si tulburari ale somnului.
 FLUOXETINA si ESCITALOPRAMUL sunt singurele antidepresive aprobate de FDA pentru pacientii cu varste
sub 18 ani [FLU E r J ]
 antidepresive si suicidul (ganduri comportament suicidar) la copii, adolescenti adulti tineri < 25 ani→
toate antidepresivele prez avertizari speciale privind potentiate riscuri referitoare la utilizarea lor pentru
aceasta populatie + se recomanda monitorizarea anumitor parametri.
 raportate cateva cazuri de deces subit in cazul copiilor si al adolescentilor carora li s-a adm DESIPRAMINA
→ e nec efect unei ECG inainte de ini T cu ATC pentru copii si adolescenti si apoi o ECG suplimentara dupa
atingerea conc plasmatice stabile. Apoi mtz conc plasm a ATC = f imp pt siguranta terapeutica.
SARCINA
 Regula generala: abordarile nefarmacologice sunt preferate, daca se dovedesc eficiente.
 Daca istoric de recadere in urma intreruperii T antidepresiv, acesta poate fi continuat pe D sarcinii.
 Un studiu: femeile insarcinate care au intrerupt T antidepresiv au prezentat un risc X 5 ↑ pt recadere in timpul
sarcinii, comparativ cu cele care au continuat tratamentul.
 Tratamentul cu ISRS in sarcina si greutatea ↓ la nastere / afectarea respiratorie a bebelusilor = o asociere
 Alt studiu: prob x 6↑ de a dezv HT pulmonara persistenta in cazul nou-nascutilor expusi la ISRS dupa
saptamana 20 de sarcina.
 Se consid R depresiei netratate in timpul sarcinii:
 greutate scazuta la nastere
 suicid maternal
 potential de spitalizare sau conflict marital
 ingrijire prenatala precara si dificultate in ingrijirea celorlati copii.
Capitolul 69
Schizofrenia
[pag. 744- 761]
 Schizofrenia
PRINCIPII GENERALE
֍ Generatia 1: CLORPROMAZINA, FLUFENAZINA (P↑), HALOPERIDOL (P↑),
PERFENAZINA (P=POTENTA)
֍ Generatia 2: ARIPIPRAZOL, ASENAPINA, BREXPIPRAZOL, CARIPRAZINA,
CLOZAPINA, ILOPERIDONA, LURASIDONA, OLANZAPINA, PALIPERIDONA,
QUETIAPINA, RISPERIDONA, ZIPRASIDONA
Antipsihoticele de generatia a doua (APG2) – Avantaje:
۞ 1. pot avea eficacitate superioara in T simpt negative sau cognitive
۞ 2. au un ef mai ↓ asupra nivelului seric de prolactina, comparativ cu
antipsihoticele din prima generatie (APG 1) (antipsihotice tipice).
۞ 3. nu determina sau determina doar intr-o mica masura RA
extrapiramidale precoce si diskinezie tardiva (DT)
!!!! ATENTIE Singurul APG2 care indeplineste toate aceste criterii este
clozapina.
Reactii adverse:
۞ 1. RA neurologice (in special a tulburarilor motorii): incideta e mai ↓
in cazul APG2
۞ 2. RA metabolice (ie. ↑ greutate, dislipidemiile si diabetul zaharat): R
de aparitie e mai ↑ (mai multe la olanzapina)
֍ Un studiu: OLANZAPINA prez o superioritate modesta (si nesemnificativa
statistic) fata de QUETIAPINA, RISPERIDONA, ZIPRASIDONA SI PERFENAZINA
in ceea ce priveste persistenta terapiei de intretinere.
֍ Alegerea antipsihoticului se face in functie de:
(1) necesitatea evitarii anumitor RA
(2) afectiunile medicale sau psihiatrice concomitente
(3) istoricul personal sau familial de raspuns terapeutic.
֍ CLOZAPINA are eficacitate superioara in cazul comportamentului suicidar.
֍ Primul episod schizofrenic:
۞ T antipsihotic se initiaza cu Dz minime.
۞ RISPERIDONA cu durata lunga de actiune adm injectabil este mai
eficace decat risperidona adm oral pt prevenirea recaderii pe o perioada
de 1 an.
֍ Asocierea buna: ZIPRASIDONA + CLOZAPINA poate ↓ simptomele
psihotice, inclusiv cele negative.
֍ Exista si strategiile de augmentare, prin asocierea clozapinei cu un alt
antipsihotic, un timostabilizator sau cu terapie electroconvulsivanta (TEC), insa
acestea sunt controversate.
֍ Predictorii unui raspuns antipsihotic favorabil sunt:
1. raspunsul anterior pozitiv la medicamentul ales,
2. absenta abuzului de alcool sau de droguri,
3. inceputul acut si durata scurta a bolii,
4. factorii precipitanti,
5. varsta mai inaintata la aparitie, simptomele afective,
6. istoricul familial de tulburare afectiva,
7. complianta la tratament,
8. existenta unui loc de munca si
9. adaptarea premorbida buna.
۞ In general, simptomele negative raspund intr-o masura mai mica la
tratament.
۞ Un raspuns initial disforic ( = atitudine negativa fata de T sau
agravarea starii pacientului, combinat cu anxietate sau acatizie (nelinistie
interioara+agitatie) = un predictor de raspuns terapeutic slab, RA si non-
aderenta.
TERAPIE DE STABILIZARE
FARMACOCINETICA ֍ Pe parcursul saptamanilor a 2-a si a 3-a,
֍ General: obiectivul consta in imbunatatirea socializarii, a
1. Antipsihoticele au lipofilie ↑; autoingijirii si a dispozitiei.
2. se leaga in % ↑ de proteinele membranare si plasmatice; ֍ Pentru ameliorarea tulburarilor de gandire,
3. au volum de distributie ↑; poate fi necesara o perioada suplimentara de 6-8
֍ (CYP) P450: majoritatatea(cu exceptia ziprasidonei). saptamani.
֍ CYP2D6: ֍ Dozele pot fi ajustate treptat la fiecare 1-2
⌂ RISPERIDONA si metabolitul sau activ, 9-OH-risperidona, FLUFENAZINA SI saptamani, atata timp cat nu apar reactii
PERFENAZINA (Aparitia RA in cazul pacientilor T cu Dz ↓ din aceste med poate sugera adverse.
un polimorfism al acestei izoenzime.) ֍ Daca are loc imbunatatirea simptomelor la o
⌂ ARIPIPRAZOL, A BREXPIPRAZOL SI A ILOPERIDONA.
֍ CYP1A2: Polimorfismul izoenzimei poate ↓ rata de metabolizare a CLOZAPINEI.
anumita doza, tratamentul se continua cu doza
respectiva, atat timp cat simptomele continua sa se
֍ Fumatul (inductor): poate ↑ rata de metabolizare a clozapinei. amelioreze.
֍ Alimente sau bauturi in primele 10 minute de la adm sublinguala: ↓ Bd ASENAPINEI care se
adm sublingual
֍ T½: maj au t½ de min 24 h, cu exc quetiapinei si a ziprasidonei → Dupa stabilizarea dz,
maj antipsihoticelor (exceptand quetiapina si ziprasidona) pot fi adm 1/zi.
֍ Concentratie serica: Concentratia serica de clozapina tb mtz inainte de a depasi 600 mg/
zi in cazul:
⌂ 1. pacientilor cu RA severe sau neobisnuite,
⌂ 2. al celor aflati in tratament simultan cu medicamente care pot interactiona cu
clozapina
⌂ 3. in cazul celor la care farmaacocinetica poate fi alterata din cauza varstei sau a
unor schimbari fiziopatologice.
⌂ 4. si al celor suspectati de non-aderenta la tratament.
TERAPIA INITIALA TERAPIE DE INTRETINERE
֍ Obiectivele tratamentului in primele 7 zile sunt: ↓ agitatiei, a ostilitatii, a anxietatii si a ֍ Obiectivul T de intretinere este evitarea
agresivitatii si normalizarea somnului si a apetitului. recaderilor.
֍ Dozele uzuale sunt situate aproximativ la jumatate. Pentru pacientii cu primul episod ֍ T se continua timp de cel putin 12 luni dupa
psihotic, dz rec sunt 1/2 din dz utz la pacientii cronici. remisiunea primului episod psihotic.
֍ In primele zile se ajusteaza doza treptat, pana la o doza medie eficienta. ֍ E recom continuarea T timp de cel putin 5 ani
۞ Dozele de ILOPERIDONA SI CLOZAPINA se ↑ treptat, lent, din cauza riscului de dupa remisiunea primului episod psihotic.
hipotensiune. ֍ Pentru majoritatea pacientilor schizofrenici, este
۞ Daca nu se inregistreaza o ameliorate dupa 2 saptamani de tratament cu doze nec continuarea T la doza minima eficienta pe
terapeutice, trebuie luata in considerare inlocuirea antipsihoticului (de ex., se trece la toata durata vietii.
urmatorul stadiu de tratamen) ֍ Pentru evitareaefectului de rebound
֍ Pentru pacientii cu raspuns partial, care tolereaza bine antipsihoticul, poate fi luata in
considerare ajustarea treptata a dozei peste valorile uzuale, pentru 2-4 saptamani, sub colinergic, intreruperea T cu antipsihotice (in
monitorizare atenta. special APG 1 si clozapina) se face prin ↓ treptata
֍ NU este recomandata cresterea rapida a dozelor de antipsihotic. a Dz.
֍ Pentru calmarea pacientilor agitati, poate fi luata in considerare adm intramusculari ֍ In general, trecerea de la un antipsihotic
(im.) a antipsihoticului (de ex., ARIPIPRAZOL, ZIPRASIDONA, OLANZAPINA SAU la altul se face prin ↓ treptata a Dz primului
HALOPERIDOL), insa aceasta abordare nu imbunatateste calitatea raspunsului terapeutic si antipsihotic in decurs de 1-2 saptamani, timp in
nu reduce timpul de atingere a remisiunii sau durata spitalizarii. care se ini T cu cel de al doilea, crescand dozele
֍ Pentru ameliorarea agitatiei, administrarea im. de LORAZEPAM asociata tratamentului treptat.
antipsihotic de intretinere este o optiune rezonabila la antipsihoticele injectabile.
֍ NU este recomandata asocierea lorazeparnului im. cu olanzapina sau clozapina din
cauza riscului de hipotensiune, deprimare a sistemului nervos central (SNC) si deprimare
respiratorie.
֍ Loxapina sub forma de pulbere de inhalat, aprobata de FDA pentru tratamentul
agitatiei acute in cazul pacientilor adulti cu schizofrenie sau tulburare bipolara de tip I, se
administreaza numai in institutii medicate inregistrate in programul REMS.
۞ Utilizarea ei se limiteaza la o singura doza de 10 mg/24 de ore. Pacientii cu orice
afectiune pulmonara asociata cu bronhospasm (de ex., astm bronsic,
bronhopneumopatie obstructiva cronica etc.) sunt exclusi.
ANTIPSIHOTICE INJECTABILE CU DURATA LUNGA DE ACTIUNE (IDLA)
֍ Antipsihoticele IDLA: pt pacientilor cu aderenta slaba la T. Pot fi insa introduse si mai rapid, inainte de aparitia non-aderentei.
֍ Trecerea dela antipsihotice cu administrare orala la formulari injectabile cu eliberare prelungita: Pacientul se stabilizeaza utilizand o formulare orala cu aceeasi subst activa cel putin 3-
7 zile pentru a asig o tolerab adecvata.
֍ RISPERIDONA CONSTA
֍ PAMOATUL DE OLANZAPINA MONOHIDRAT:Pt aprox 2% dintre pacienti apare, dupa adm injectabila, un sindrom de sedare/delir
֍ PALMITATUL DE PALIPERIDONA
֍ ARIPIPRAZOLUL IDLA
֍ DECANOATULUI DE HALOPERIDOL

MANAGEMENTUL SCHIZOFRENIEI REZISTENTE LA TRATAMENT

֍ CLOZAPINA: superioara altor antipsihotice in ceea ce priveste schizofrenia refractara la T

۞ In cazurile rezistente, dupa adm clozapinei, de cele mai multe ori, ameliorarea simpt se instaleaza lent;
۞ in cazul in care clozapina se utiliz timp de pana Ia 6 luni, amel poate sa apara la aproximativ 60% dintre pacienti.
۞ Din cauza R de hipotensiune ortostatica, ajust dz de clozapina se face mai lent decat in cazul altar antipsihotice.
۞ Daca o doza-test de 12,5 mg nu prod hipotensiune, se rec adm a 25 mg clozapina seara la culcare, dupa care, peste 3 zile, doza se ↑ la 25 mg de 2/zi, apoi cu cate 25-50 mg la intervale de 3 zile, pana la atingerea
dozei de cel putin 300 mg/zi.
֍ In cazul raspunsului terapeutic nesatisfacator, se poate recurge la strategia de augmentare, care pp asocierea unui antipsihotic cu un med fara actiune antipsihotica, sau la T combinat, care implica utilizarea
simultana a doua antipsihotice.
֍ Timostabilizatoarele (de ex., LITIUL, ACIDUL VALPROIC SI CARBAMAZEPINA) pot ameliora labilitatea afectiva si agitatia.
۞ asociere buna: divalproex cu olanzapina sau cu risperidona.
֍ ISRS pot ameliora simpt obsesiv-compulsive, care apar sau se agraveaza in timpul T cu clozapina.
֍ Desi a fost prop asoc APG1 cu APG2 sau a APG2 diferite, nu exista dovezi care sa sustina sau sa respinga aceste strategii, iar recom PORT din 2009 nu sustin utlz acestor asocieri.
֍ Dc utlz succesiva a diferitelor antipsihotice in mono T esueaza, poate fi luata in considerare adm unei asocieri de antipsihotice pe o perioada limitata.
֍ Daca nu se obt o amel in 6-12 sapt, se intrerupe unul dintre antipsihotice.

EFECTE ANTICOLINERGICE

֍ RA anticolinergice apar cel mai frecvent in cazul T cu APG1 CU POTENTA SCAZUTA, CLOZAPINA SI OLANZAPINA, si include:
⌂ tulburari de memorie
⌂ uscaciunea gurii
⌂ constipatie
⌂ tahicardie
⌂ vedere incetosata
⌂ inhibarea ejacularii
⌂ retentie urinara.
۞ Pacientii varstnici sunt mai susceptibili la aceste reactii adverse.
Sistem nervos central
SISTEM EXTRAPIRAMIDAL
DISKINEZIE TARDIVA(DT)
DISTONIE
Ce reprezinta? miscari involuntare, anormale; Apare in cazul T de ↑ D cu
֍ Distoniile sunt contractii musculare prelungite (de obicei, apar la 24-96 de ore de la ini T sau de la ↑ Dz) si pot pune viata in pericol (de ex., antipsihotice.
distoniile faringo-laringiene). ⌂ Simptomele clasice: miscari orofaciale si buco-linguo-masticatorii
֍ Alte distonii sunt: trismus (mandibula), spasm glotic, protruzia limbii, blefarospasm, crize oculogire, torticolis si retrocolis. (BLM) (dc severe, pot afecta mestecatul, utiliz protezei dentare,
֍ R de a dezv distonii este mai ↑ la pacientii tineri, in special la barbati; vorbirea, respiratia sau deglutitia).
֍ Alti factori de risc: utilizarea APG 1, agenti cu potenta ↑ si doze ↑ . ⌂ Miscarile faciale includ: clipiri frecvente, arcuirea
֍ TRATAMENT: Pentru T distoniilor, se adm anticolinergice im. sau iv. sau benzodiazepine: sprancenelor, grimase, crize oculogire si ciupirea buzelor.
۞ benztropina im. sau iv., difenhidramina im. sau iv., diazepam iv. lent sau lorazepam im. ⌂ In stadiile tardive, apar miscari coreiforme, neincetate, ale
֍ Ameliorarea apare, de obicei, la 15-20 de minute dupa adm im. sau la 5 min dupa adm iv. membrelor.
֍ PROFILAXIE: In cazul pac tineri de sex masc sau cu antecedente de distonie sau al aflati sub T cu APG1 cu potenta ↑ (de ex., haloperidol sau ⌂ Miscarile se pot agrava in conditii de stres, se pot ameliora la
flufenazina), poate fi luata in considerare adm profilactica de anticolinergice (dar nu amantadina). sedare si pot disparea in timpul somnului.
֍ R de aparitie a distoniilor poate fi ↓ prin ini T cu dz ↓ de APG1 si prin utz APG2 in locul APG1. AIMS (Abnormal involuntary Movement Scale) si DISCUS (Dyskinesia
identification System: Condensed User Scale) = pt idf DT = ev initiala si apoi
minim 1/trimestru.
Prevenirea DT — (1) utz APG2 ca T de linia 1; (2) utz minim 1/
ACATIZIE trimestru a scalei DISCUS sau a altor scale pentru det precoce a
semnelor DT si (3) stop T sau trecerea la un APG2 daca apar primele
֍ Acatizia apare la 20-40% dintre pac T cu APG1 cu potenta ↑ (HALOPERIDOL, FLUFENAZINA) simpt ale DT
֍ Simpt include componente senzoriale (sentimente de neliniste interioara) si motorii (miscari repetitive: mers pe loc, leganat de pe un picior pe altul, Factori de risc pentru DT: D T antipsibotic, Dz mai ↑ , acumularea
lovirea picioarelor unul de altul, incrucisarea lor). dozelor, sexul feminin, avansarea in varsta, aparitia simpt
֍ TRATAMENT extrapiramidale acute, raspunsul slab la antipsihotice si diagnosticul de
۞ T cu anticolinergice este ineficient. tulburare mintala organica, diabet zaharat si tulburare afectiva.
۞ ↓ Dz de antipsihotic poate rep interventia cea mai eficienta, insa nu este posibila mereu. Prevalenta DT: ⌂ pt APG1 = 20 si 50%. ⌂ Pt APG2, R de a dezvolta DT este ̴
۞ Alternativ, se poate inlocui cu un APG2. 3,0% pe an pentru adultii nevarstnici, fata de 7,7% pe an pentru APG 1.
۞ Pot fi adm BZD, insa nu si in cazul pac cu istoric de abuz de substante.
۞ Propranololul, nadololul, metoprololul au fost raportate a fi eficiente. MANAGEMENT:
۞ Date recente sugereaza ca agentii cu efect antagonist pe receptorii 5-HT2 [ciproheptadina (anticolinergic, antihistaminergic,
anitiserotoninergic), mirtazapina, trazodona) pot avea efect protector impotriva acatiziei. ۞ ↓ Dz sau stop T pot ameliora simpt. Daca se aplica precoce →
֍ Desi acatizia apare ocazional si in timpul T cu APG2 (in special la aripiprazol si risperidona), R e cel mai ↓ pt quetiapina si clozapina. disparitia completa a simpt.
۞ CLONAZEPAM si GINGKO BILOBA pt T de ↓ D a DT.
۞ VALBENAZINA = inhibitor selectiv al transp vezicular de
monoamina de tip 2. RA: sedarea si ↑ intervalului QT.

PSEUDOPARKINSONISM
Pacientii cu pesudoparkinsonism pot prez oricare dintre cele 4 simpt majore:
1. Akinezie, bradikinezie sau activitate motorie ↓ , inclusiv facies hipomimic si micrografie.
2. Tremor — predominant la repaus; diminuat in timpul miscarii.
3. Rigiditate — hipertonie; contractura musculara in roata dintata, care cedeaza in sacade la mob pasiva a articulatiilor de catre examinator.
4. Anomalii posturale: instabilitate posturala, pacientul merge aplecat inainte, incet, cu pasi mici care se accelereaza.
֍ Factorii de risc — APG1 (in special in doze ↑ ), varsta inaintata si, posibil, sexul feminin.
֍ Alte simptome — seboree, sialoree, hiperhidroza, oboseala, slabiciune, disfagie, dizartrie (tulburare in vorbire).
֍ Simptomele apar, de obicei, la 1-2 saptamani dupa ini T sau ↑ Dz.
֍ APG2: R de ap a pseudoparkinsonismului este ↓ , cu exceptia risperidonei la doze > de 6 mg/zi.
TRATAMENT
۞ BENZTROPINA are un t½ care permite administrarea in 1 sau 2 prize zilnice.
۞ DIFENHIDRAMINA are un efect sedativ mai intens. Pentru toate med anticolinergice,
exista R de utz abuziva pt ef euforizant.
۞ AMANTADINA are eff ̴ cu a anficolinergicelor, cu ef mai ↓ asupra memoriei.
۞ ROTIGOTINA
֍ Se recomanda ↓ treptata a Dz si intreruperea acestor med dupa 6 sapt-3 luni de la disparitia simptomelor.
SEDARE SI COGNITIE CONVULSII
֍ Adm intregii dz zilnice (sau cea mai mare parte) seara, la culcare, poate reduce sedarea din timpul zilei si poate ֍ R ↑ de convulsii pt toti pac pe antipsihotice. R cel mai ↑= CLORPROMAZINA SI
elimina necesitatea adm de hipnotice. CLOZAPINA.
֍ Unii clinicieni considera ca APG2 prezinta beneficii cognitive, comparativ cu APG1. ֍ Convulsiile sunt mai frecvente la ini T, utz dz mari si la ↑ rapida a dozelor.
֍ Dc episod convulsiv izolat → se rec ↓ dz, dar, de obicei, nu este nec ini unui T anticonvulsivant.
֍ Dc e nec schimbarea T antipsihotic: risperidona, tioridazina, haloperidolul, pimozidul,
trifluoperazina si flufenazina.

TERMOREGLARE SISTEMUL CARDIOVASCULAR

֍ mai des la APG1 cu potenta ↓ , dar sunt posibile si in cazul APG2 cu efecte anticolinergice ↑ (CLOZAPINA, ֍ Hipo TA ortostatica
OLANZAPINA)
۞ Incidenta cea mai ↑ a hipo TA ortostatice = la T cu APG1 CU POTENTA , CLOZAPINA,
 La temperaturi extreme, pentru unii pacienti (in special varstnici) ce utz antipsihotice, temperatura corpului se modif ILOPERIDONA, QUETIAPINA, si in cazul asocierii mai multor antipsihotice.
in concordanta cu temperature mediului inconjurator (poikilotermie). ۞ Pacientii diabetici cu boli CV si varstnicii sunt mai predispusi;
֍ Hiperpirexia poate sa duca la soc termic. ۞ Management: ↓ Dz sau trecerea la un antipsihotic cu efect alfa-blocant mai scazut, iar
֍ Hipotermia = de asemenea un RISC. toleranta se poate dezvolta in 2-3 luni.
֍ Modificari ale ECG (ie. ↑ frecventei cardiace, unde T negative, subdenivelarea segmentului ST
si prelungirea intervalelor QT si PR)
SINDROM NEUROLEPTIC MALIGN (SNM) ۞ cel mai frecvent: Piperidin-fenotiazinele cu potenta scazuta ↓ (TIORIDAZINA), CLOZAPINA,
ILOPERIDONA SI ZIPRASIDONA, HALOPERIDOL
֍ La 0,5-1% dintre pacientii tratati cu APG1; mai rar la APG2 (ie. clozapina) ۞ TIORIDAZINA produce o prelungire cu aproximativ 20 de milisecunde mai mare a intervalului
֍ Simpt evolueaza rapid, in 24-72 de h (de ex., ↑ temperaturii corporale > 38°C), alterarea starii de constienta, disfunctii QT, comparativ cu HALOPERIDOLUL, RISPERIDONA, OLANZAPINA SAU QUETIAPINA.
autonome (tahicardie, labilitatea tensiunii arteriale, diaforeza = transpiratii abundente si tahipnee) si rigiditate.
֍ Mioglobinuria, leucocitoza si ↑ ale nivelelor de creatin-kinaza (CK), aspartat-aminotransferaza (AST), alanin-aminotrasferaza TIORIDAZINA = efectul este dependent de doza, R pt torsada varfurilor si moarte subita.
(ALT) si lactat-dehidrogenaza (LDH) sunt frecvent intalnite. ZIPRASIDONA = det prelungirea intervalului QT cu 50% mai putin, comparativ cu tioridazina.
ILOPERIDONA = efectul dependent de doza, mai ales in cazul metabolizatorilor lenti CYP2D6.
֍ In caz de SNM, se intrerupe T cu antipsihotice si se instituie TRATAMENT de sustinere:
HALOPERIDOL = Dz ↑ iv. → prelungirea QTc
⌂ BROMOCRIPTINA (94% dintre cazuri): ↓ rigiditatea, febra sau nivelul de CK;
⌂ AMANTADINA (63%);
⌂ DANTROLENUL (81%): ef pozitive pe: temperatura corporala, frecventa cardiaca, frecventa respiratorie si ֍ Torsada varfurilor apare rar in absenta unor factori de risc suplimentari:
nivelului de CK.  varsta ≥60 de ani,
֍ Reluarea T: doar pentru pacientii care necesita reinstituirea T, dar numai dupa cel putin 2 sapt de mtz fara T
antipsihotic, prin adm Dz min eficace de APG2 sau de APG1 cu potenta ↓ .  sex feminin
֍ Dz se ajus treptat, sub mtz atenta.  afectiuni cardiace sau cerebro-vasculare preexistente,
 insuficienta hepatica,
SISTEMUL ENDOCRIN  hipopotasemie,
 hipomagneziemie,
֍ ↑ Prolactinemiei  administrare concomitenta de medicamente care prelungesc intervalul QTc,
۞ galactoreea, ginecomastia, ↓ libidoului si menstruatia neregulata = mai ales la APG1, risperidona si
paliperidona. (PR J)  administrare concomitenta cu un inhibitor al metabolizarii sau preexistenta prelungirii QTc.
۞ Managementul galactoreei = trecerea la un antipsihotic cu R mai ↓ de a prod hiperprolactinernie (de ex.,
LURASIDONA, ILOPERIDONA, ASENAPINA). (LIA J)
֍ ↑ in greutate ۞ Daca prelungirea QTc depaseste in mod constant 500 de milisecunde, se recomanda stop T.
۞ Pentru pacientii cu varsta peste 50 de ani, se rec efectuarea unei ECG si det nivelurilor serice de potasiu si
۞ cel mai frecvent = olanzapina, clozapina, risperidona, quetiapina si iloperidona.
magneziu inaintea ini T.
۞ ZIPRASIDONA, ARIPIPRAZOLUL, LURASIDONA, ASENAPINA sunt asociate cu o crestere minima in
greutate. (ZALA J)
֍ Diabetului zaharat de tip 2 ֍ Pacientii aflati in tratament cu APG1 sau APG2 prezinta un risc dublu de moarte subita de cauza cardiaca,
۞ prevalenta este mai ↑ pentru pacientii schizofrenici, comparativ cu cei care nu prezinta boala. comparativ cu cei ce nu utilizeaza acest T.
۞ Antipsihoticele pot afecta negativ glicemia in cazul pacientilor diabetici.
۞ Olanzapina si clozapina sunt asociate cu riscul cel mai ↑ de a induce diabet, urmate de risperidona si ֍ Utilizarea antipsihoticelor este asociata cu o ↑ de 1,53 ori > a R de aritmii ventriculare si de moarte subita
quetiapina. de cauza cardiaca.
۞ AVANTAJ: R asociat aripiprazolului si ziprasidonei este mai ↓ decat cel asociat altor APG2.
۞ PORT 2009 nu recomancia olanzapina ca tratament de prima intentie.
EFECTE ASUPRA METABOLISMULUI LIPIDIC (AGP2 > AGP1)
֍ Unele APG2 SI FENOTIAZINELE produc ↑ nivelurilor serice ale trigliceridelor si ale colesterolului.
۞ R este mai ↓ pentru RISPERIDONA, ZIPRASIDONA, ARIPIPRAZOL, ASENAPINA, ILOPERIDONI SI LURASIDONA.
֍ Cresterea ponderala, diabetul si dislipidemiile care apar in timpul tratamentului antipsihotic sugereaza instalarea
sindromului metabolic.
֍ Sindromul metabolic se caracterizeaza prin:
hipertrigliceridemie ;
↓ HDL;
↑ glicemiei a jeun;
↑ tensiunii arteriale si
↑ in greutate.
REACTII ADVERSE PSIHICE
⌂ Acatizia, ⌂ akinezia si ⌂ disforia pot conduce la apatie, retragere sociala si pseudo-depresie (toxicitate
comportamentala).
֍ La pacientii varstnici, pot aparea confuzie si dezorientare cronice.
֍ La Dz ↑ de APG1 sau asocierii APG1 cu anticolinergice, pot aparea delir si psihoza.
REACTII ADVERSE OFTALMICE ( CLORPROMAZINA, QUETIAPINA, TIORIDAZINA)
۞ Utz antipsihoticelor si/sau a anticolinergicelor poate det exacerbarea glaucomului cu unghi inchis.
۞ In timpul T cronic cu fenotiazine (in special cu clorpromazina), pot aparea depozite opace la nivelul corneei sau al
cristalinului.
۞Desi, de obicei, acuitatea vizuala nu este afectata, se rec examinare periodica in cazul T de ↑ D cu fenotiazine.
۞ Se rec examen oftalmologic initial si periodic si in cazul T cu quetiapina, deoarece studiile pe animale au aratat ca
poate produce cataracta.
۞ Dozele de tioridazina mai mari de 800 mg/zi (Dz maxima recomandata) pot produce retinopatie pigmentara →
deteriorarea permanenta a vederii sau la orbire.
SISTEMUL GENITO-URINAR
(APG1 CU POTENTA REDUSA, CLOZAPINA, RISPERIDONA)
֍ Retentia urinara si mictiunea ezitanta sunt frecvent intalnite, in special in cazul T cu APG1 cu potenta redusa sau cu
clozapina, precum si pentru barbatii cu hipertrofie benigna de prostata.
֍ lncontinenta urinara cauzata de APG2, in special de clozapina, poate fi o consecinta a blocarii receptorilor alfa-
adrenergici.
֍ Risperidona produce disfunctii sexuale la fel ca APG1, insa celelalte APG2 (cu efect mai redus asupra nivelului de
prolactina) prezinta un risc mai scazut.
SISTEMUL HEMATOLOGIC
 Leucopenie tranzitorie, de ob fara consecinte cu semnificatie.
۞ CLOZAPINA, CLORPROMAZINA SI OLANZAPINA = R cel mai ↑ de neutropenie.
Agranulocitoza: la 0,01% dintre cei pe APG1, mai frecvent la CLORPROMAZINA SI TIORIDAZINA ( de obicei, in primele 8
sapt de T)
۞ Agranulocitoza se manif prin durere in gat, leucoplazie = pete albe, eritem si ulceratii la nivelul faringelui.
۞ Pentru pacientii cu aceste simptome, trebuie det nr absolut de neutrofile (NAN). Daca NAN < 500/µl → stop T antipsihotic +
mtz pt depistarea eventualelor infectii secundare.
In timpul T cu clozapina, R de a dezv neutropenie sau agranulocitoza e de ̴ 3%, respecfiv 0,8%.
۞ Inaintarea in varsta si sexul feminin ↑ acest risc.
۞ R de aparitie este cel mai crescut intre lunile 1 si 6 de tratament.
۞ T cu clozapina se ini doar pentru pacientii cu valori bazale ale NAN de cel putin 1500/µl. In primele 6 luni de tratament este
obligatorie mtz 1/sapt a NAN. Apoi daca NAN ramane peste 1500/µl, se mtz 2/luna pt urmatoarele 6 luni. Ulterior, daca NAN se
mentine poste I500/µl, frecventa mtz poate fi ↓ la 1/luna. Daca, in orice moment, NAN scade sub 500/µl, se intrerupe T cu
clozapina si se mtz zilnic NAN Ia cresterea valorii peste 1500.
REACTII ADVERSE CUTANATE
(ZIPRASIDONA, CLORPROMAZINA)
Reactiile alergice = rare, de obicei, in primele 8 sapt de T = eruptii cutanate maculo-papulare,
eritematoase sau prurit.
Dermatita de contact la nivelul pielii sau al mucoasei orale. Inghitirea rapida a solutiilor orale
de APG1 ↓ R de aparitie a eruptiilor la nivelul mucoasei orale.
ZIPRASIDONA poate produce o reactie dermatologica rara, dar fatala, numita eruptie cutanata
medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic
Symptoms — DRESS).
Atat APG1, cat APG2 pot produce fotosensibilitate → arsuri solare severe.
۞ E nev de utz factor fotoprotector cu indice de protectie maxima, palarie, imbracaminte de
protectie si ochelari de soare cand se expun la lumina naturala puternica.
In cazul T de ↑ D cu fenotiazine cu potenta mica in doze crescute (in special clorpromazina), pot sa
apara pigmentatii gri-albastrui sau purpurii la nivelul tegumentelor expuse la soare.
۞ Concomitent, pot aparea depozite pigmentare la nivelul corneei sau al cristalinului.
UTILIZARE IN SARCINA ALAPTARE
Exp in utero la APG1 cu potenta ↓ este asociata cu o ↑ usoara a R de malformatii congenitale,
inclusiv malformatii cardiace.
NU au lost evidentiate efecte teratogene pentru haloperidol.
Un studiu: APG2 in trimestrul 1 de sarcina = un R ↑ de malformatii congenitale si nastere
premature, insa nu s-au identificat anomalii specifice.
Pacientele cu schizofrenie, care utilizeaza APG1 = un R de 2 X mai mare de nastere prematura fata
de femeile sanatoase, netratate cu antipsihotice.
R de a dez diabet gestational e ̴ dublu in sarcina + T anfipsihofic.
Exista R de aparitie a simptomelor extrapirarnidale si de sevraj la nou-nascutii ale caror mame au utilizat
antipsihotice in trimestrul al treilea de sarcina.
Antipsihoticele sunt excretate in laptele matern, raportul lapte: plasma fiind 0,5:1, totusi, in cazul clozapinei, s-
au determinat concentratii cu 279% mai mari in laptele matern fata de conc plasm la o saptamana dupa nastere
→ contraindicata pe perioada alaptarii.
Aripiprazolul, quetiapina, perfenazina si trifluoperazina sunt considerate, in general, sigure pentru adm in
timpul alaptarii.
۞ S-au raportat somnolenta si letargie in cazul sugarilor expusi la clorpromazina din laptele matern.
۞ In cazul femeilor care alapteaza, administrarea concomitenta a clorpromazinei si a haloperidolului poate
duce la intarziere in dezv sugarilor cu varste intre 12 si 18 luni.
INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE
֍ Interactiunile medicamentoase ale antipsihoticelor det frecvent efecte hipotensive, sedative sau
anticolinergice.
֍ F-cinetica antipsihoticelor poate fi modif semnificativ prin adm conc de ind sau inh enz.
1. Fumatul = inductor puternic asupra enz hepatice si poate ↑ clearance-ul antipsihoticelor cu pana la 50%.
2. Asenapina = inhibitor al izoenzimei CYP2D6 = singurul antipsihotic care af semnificativ f-cinetica altor
medicamente.
3. Fluvoxamina = inhibitor CYP1A2 = ↑ de cel putin 2-3 conc plasm a clozapinei.
4. Ketoconazolul = inhibitor = ↓ semnificativ rata de metab a Iurasidonei = NU se adm CONCOMITENT
5. Carbamazepina = inductor = ↓ concentratia plasmatica a aripiprazolului.
6. Iloperidona: Dz se reduce cu 50% cand se adm simultan cu inhibitori CYP2D6, cum ar fi fluoxetina si
paroxetina.
Capitolul 70
Tulburările ciclului
somn-veghe
[pag. 763-766]
 Tulburari de somn
֍ Insomnia tranzitorie si cea pe termen scurt ar tb tratate printr-o buna igiena a somnului si utz atenta a hipnoticelor
sedative, in cazul in care este necesar.
֍ Insomnia cronica necesita ev atenta a cauzei, T nefarmacologic si utz cu prudenta, la nevoie, a hipnoticelor sedative;
Agonisti GABA A non-benzodiazepinici
֍ In general, hipnoticele non-benzodiazepinice NU au metaboliti activi semnificativi si prezinta
un grad mai redus de sevraj, toleranta si insomnie de rebound decat BZD.

A. Antihistarninicele (AMINE: DIFENHIDRAMINA, DOXILAMINA SI PIRILAMINA): (Diana Doarme-n Pijama J) ֍ ZOLPIDEMUL

۞ mai putin eficiente decat BZD, dar prez RA, de obicei, min (atentie: ef anticolinergice ar putea crea probleme, mai ۞ este comparabil ca eficacitate cu hipnoticele BZD si are o influenta redusa asupra
ales pentru varstnici). stadiilor somnului.
B. Antidepresivele = cand nu pot primi BZD, in special pentru cei cu depresie, durere sau istoric de abuz de substante. ۞ D sa este de aproximativ 6-8 ore.
AMITRIPTILINA, DOXEPINA SI NORTRIPTILINA ۞ Medicamentul ar trebui administrat pe stomacul gol.
۞ eficiente, dar RA include: sedare, ef anticolinergice, ef ale blocadei adrenergice (alpha 1 = Hta) si ↑ timpului ۞ RA: somnolenta, amnezia, ametelile, cefaleea si complicatiile GI.
de conducere atrio-ventriculara. ۞ Pare sa alba efecte minime asupra performantelor psihomotorii in ziua urmatoare.
DOXEPINA in doze mici = pentru insomnia de mentinere a somnului. ۞ Au fost raportate cazuri de somnambulism si comportamente asociate, cum ar fi
consumul de alimente.
MIRTAZAPINA poate imbunatati somnul, dar poate cauza somnnolenta diurna si crestere in greutate.
TRAZODONA: pentru insomnia indusa de ISRS sau de bupropiona, precum si in cazul pacientiior predispusi la abuz ZALEPLONA
de substante. ۞ are un inceput rapid al actiunii, un t1/2 de ̴ 1 h si nu are metaboliti activi.
۞ ↓ timpul de adormire, dar nu reduce trezirile nocturne si nu creste durata totala a
۞ RA: sindrom serotoninergic (cand se utz impreuna cu alta medicatie serotoninergica), sedare exagerata,
somnului.
blocada a-adrenergica, ameteala si, rar, priapism.
۞ Nu pare sa provoace tulburari psihomotorii in ziua urmatoare.
C. SUVOREXANT (un antagonist de orexina A si orexina B) blocheaza semnalele de trezire.
۞ Cele mai uzuale RA: ametelile, cefaleea si somnolenta.
۞ RA: sedare si, rar, simptome similare narcolepsiei
D. RAMELTEON = agonist selectiv al receptorilor de melatonina MT1 si MT2.
ESZOPICLONA
۞ Este bine tolerat, dar poate prezenta RA precum cefalee, ameteli si somnolenta.
۞ are un inceput rapid al efectului si un timp de actiune de pans la 6 ore.
۞ Este eficient pentru pacientii cu boala pulmonara obstructive cronica si apnee de somn.
۞ Cele mai obisnuIte RA sunt somnolenta, gustul neplacut si uscaciunea gurii.
E. VALERIANA, un produs fitoterapeutic, este disponibila fara prescriptie.
۞ Poate fi administrat in fiecare noapte timp de pana la 6 luni.
۞ Pot exista probleme legate de puritatea si potenta acesteia.
۞ Poate cauza sedare diurna.
F. Agonistii receptorilor benzodiazepinici sunt cele mai folosite medicamente pentru insomnie.
۞ Necesita precautii in adm legate de anafilaxie, angioedem facial, comportamente complexe in somn (de ex., sofatul,
folosirea telefonului, mancatul In timpul somnului).
۞ Acestia includ:
1. agonistii mai noi, non-benzodiazepinici ai acidulul y-aminobutiric A (GABAA) (ESZOPICLONA, ZALEPLON,
ZOLPIDEM)
2. benzodiazepinele traditionale, care se leaga, de asemenea, de GABAA (FLURAZEPAM (D↑), QUAZEPAM
(D↑), TEMAZEPAM, TRIAZOLAM)

HIPNOTICE BENZODIA ZEPINICE

֍ BZD: sedative, anxiolitice, miorelaxante si anticonvulsivante.

֍ ↑ stadiul 2 al somnului si ↓ somnul REM si delta.
֍ Supradozele letale sunt rare, doar daca BZD sunt luate impreuna cu alte deprimante ale sistemului nervos central (SNC).

TRIAZOLAMUL
۞ Se distribute rapid datorita lipofiliei inalte si are un efect de scurta durata.
۞ Eritromicina, nefazodona, fluvoxamina si ketoconazolul = INHIBITORI ENZ ↓ clearance-ul triazolamului si ii ↑ con
plasm.

FLURAZEPAMULUI SI QUAZEPAMULUI
۞ Efectele sunt prelungite de metabolitii activi, au D ↑ de actiune

EFECTELE ADVERSE ALE BENZODIAZEPINELOR

֍ RA:
⌂ somnolenta, lipsa de coordonare psihomotorie, ↓ concentrarii, deficite cognitive si amnezie anterograda → pot fi reduse
la min prin fol celor mai mici dz posibile.
⌂ Anumiti pacienti pot dezvolta toleranta la efectele SNC din timpul zilei (de ex., somnolenta, scaderea concentrarii).
⌂ Insomnia de rebound = ↓ prin fol celor mai mici Dz eficiente si prin ↓ progresiva a dozelor pana la intrerupere.
֍ BZD cu un t½ lung = R de caderi si fracturi de sold → FLURAZEPAMUL SI QUAZEPAMUL ar trebui evitate in cazul
pacientilor varstnici.
Capitolul 77
Astmul bronșic
[pag. 846-858]
 Astm bronsic
֍ Agonistii beta2-adrenergici cu D ↓ BADSA METILXANTINE
[SALBUTAMOL, LEVALBUTEROL] = cele mai eficiente bronhodilatatoare.
۞ Adm sub forma de aerosoli potenteaza bronhoselectivitatea si asigura un raspuns mai rapid si o protectie mai mare impotriva stimulilor (de ex., Metilxantinele sunt ineficace daca se utz sub forma de aerosoli → tb
exercitiu fizic, alergeni), comparativ cu administrarea sistemica. adm sistemic (oral sau iv.)
۞ In cazul adultilor, atat adm continua, cat si cea intermitenta (la interval de 20 minute, pentru 3 doze) timp de cel putin 1 h asig o ameliorate similara.
۞ In cazul astmului sever acut, nebulizarea continua a agonistilor beta2 adrenergici cu D ↓ de act (de ex., salbutamol) e rec pt pacientii care prez un TEOFILINA
raspuns nesatisfacator dupe 3 doze adm de agonist beta2-adrenergic inhalator (la interval de 20 de minute)
۞ Agonistii beta2-adrenergici cu D ↓ de actiune se vor adm cu precadere in cazul exacerbarilor acute. ֍ Prod bronhodilatatie prin inhib neselectiva a fosfodiesterazei.
SALBUTAMOLUL sau alti agonisti beta2-adrenergici inh cu D ↓ de act sunt indicati pentru ⌂ episoadele intermitente de bronhospasm si rep T de ֍ F farm cu cedare sustinuta a teofilinei sunt de preferat pentru adm
orala, in timp ce complexul format cu etilendiamina (aminofilina) este
electie pentru ⌂ astmul bronsic sever acut si ⌂ bronhoconstrictia indusa de efort (BIE).
produsul parenteral preferat deoarece prezinta o solubilitate crescuta.
۞ Tratamentul regulat (4/zi) NU imbunatateste controlul simptomelor comparativ cu adm la nevoie.
֍ Exista si teofilina iv.
֍ Agonisti beta2-adrenergici cu D ↑ de actiune (BADLA) ֍ Teofilina se metab predominant hepatic prin intermediul CYP P450 (in
[FORMOTEROL SI SALMETEROL ]→ asig un efect bronhodilatator pentru cel putin 12 ore = indicati ca T adjuvant al terapiei de control in cazul pacientilor simptomatici care principal prin CYP1A2 si CYP3A4), iar 10% sau chiar mai putin se elim
sunt deja sub tratament cu CS inhalatori, inainte de a le creste doza CS inhalatori nemodificata prin urina.
INDACATEROL, OLODATEROL, VILANTEROL = 3 agonisti beta2-adrenergici cu D ultra ↑ de actiune = prez ef bronhodilatator de 24 h. ۞ Enzimele CYP P450 sunt susceptibile la inductie si inhibitie sub
۞ Asocierea VILANTEROLULUI + FUROAT DE FLUTICAZONA = pt adm in D unica zilnica in tratamentul astmului la adulti. influenta factorilor de mediu si a medicamentelor.
۞ INDACATEROL SI OLODATEROL: doar pentru BPOC momentan, find evaluate si pentru tratamentul astmului bronsic. ۞ Reducerea semnificativa a clearance-ului teofilinei poate aparea
in cazul adm concomitente a cimetidinei, eritromicinei,
Bronhoconstrictia indusa de efort (BIE) claritromicinei, alopurinolului, propranololului, ciprofloxacinei,
۞ Agonistii beta 2-adrenergici inhalatori rep T de electie interferonului, ticlopidinei, zileutonului etc.
۞ Compusii cu D ↓ de actiune asigura protectie completa pentru cel putin 2 ore; ۞ Unele dintre medicamentele care stimuleaza clearance-ul
۞ Cei cu durata lunga de actiune realizeaza protectie seinnificativa, initial intre 8 si 12 ore, apoi durata de protectie se diminueaza daca sunt utilizati teofilinei sunt: rifampicina, carbarnazepina, fenobarbitalul si
regulat in tratament cronic. fenitoina, dar si carnea fripta la gratar sau fumul de tigara.

Astmul nocturn ֍ Din cauza variabilitatii interindividuale mari in clearance-ul teofilinei,

Ag beta2-adrenergici inh cu D ↑ sunt preferati celor orali cu cedare sustinuta, sau teofilinei cu cedare sustinuta. este esentiala mtz de rutina a conc plasma ale teofilinei pt o adm sigura
si eficienta.
۞ Totusi, aparitia crizelor nocturne de astm bronsic poate fi un indicator al tratamentului antiinflamator inadecvat.
֍ Preparatele orale cu eliberare sustinuta sunt preferate pentru
pacientii din ambulator, dar fiecare produs are caracteristici de eliberare
diferite.
Corticosteroizi ۞ Sunt de preferat preparatele a caror absorbtie nu este
influentata de alimente si care pot fi administrate la fiecare 12 sau
֍ Sistemici: PREDNISONA, METILPREDNISOLONA, PREDNISOLONA, DEXAMETAZONA, HIDROCORTIZON 24 de ore.
֍ Inhalatori: BECLOMETAZONA, BUDESONIDA, CICLESONIDA, FLUNISOLIDA, FLUTICAZONA,
֍ RA:
CS inhalatori (CSI) rep T de electie in controlul pe termen ↑ al astmului bronsic persistent, datorita potentei si eficacitatii lor constante; Rep singurul T
dovedit ca ↓ R de deces din cauza astmului.  greata, varsaturi,
© Maj pacientilor cu o forma moderate de astm pot fi controlati cu un regim terapeutic cu doua prize zilnice; unele produse au indicatii de adm 1/zi.  tahicardie,
© Pacientii cu o forma mai severa de astm necesita un regim terapeutic cu mai multe doze adm zilnic.
© Deoarece prezenta inflamatiei impiedica legarea CS de R corespunzator, la inceputul T pacientii tb sa utz Dz mai mari si mai frecvente, iar pe masura  nervozitate si tulburari de somn;
ce se obt controlul simpt, dozele vor fi diminuate progresiv.  tahiaritmiile cardiace
© Rasp Ia CS inh se inst lent in timp
© Tox sist a CS inh este min pentru Dz mici pana la moderate, dar R de ef sistemice creste pentru dozele mari.  convulsiile.
© RA locale: candidoza orofaringiana dependenta de doza si disfonia → pot fi diminuate prin utilizarea unei camere de inhalare (spacer).
֍ Teofilina cu cedare sustinuta este:
CS sistemici sunt ind pt toti pacientii cu astm sever acut care nu raspund complet la adm initiala de agonist beta2-adrenergic inhalator (la fiecare 20 de minute, pentru 1. mai putin eficace decat CS inhalatori
3 sau 4 doze) si tb adm in decurs de 1 h de la prez la medic. 2. NU este mai eficace decat agonistii beta2-adrenergici orali cu
۞ Terapia iv. nu ofera niciun avantaj fata de adm orala, cu exceptia pacientilor pt care calea orala este inaccesibila. cedare sustinuta, cromoglicatul de sodiu sau antagonistii
۞ Adulti: un T eficient implica o cura de prednisona (sau echivalent) de 5 -7 zile, iar pentru copii sunt suficiente 3-5 zile de T. leucotrienelor.
۞ Dexametazona ( 1 sau 2 doze) rep optiunea terapeutica pentru copii, avand ca beneficiu incidenta scazuta a varsaturilor.
۞ ↓ treptata a dozei dupa externare nu este necesara data pacientilor li se prescrie o terapie in ambulatoriu cu CSI.
۞ In cazul pacientilor care necesita un T cronic cu CS sistemici pentru controlul astmului, tb adm doza minima eficienta.
۞ Tox for poate fi ↓ prin adm unei doze la doua zile (terapie discontinua) sau prin utilizarea unor doze mari de CS inhalatori.
ANTICOLINERGICE ANTILEUCOTRIENE

֍ Anticolinergicele sunt bronhodilatatoare eficiente, dar nu la fel precum agonistii beta2-adrenergici.
۞ In fct de doza adm, acestea amelioreaza, dar nu stopeaza simpt astmului bromic indus de alergeni sau de
efortul fizic.
  BROMURA DE IPRATROPIU SI BROMURA DE TIOTROPIU produc bronhodilatatie numai in cazul
bronhoconstrictiei mediate colinergic.
֍ Bromura de ipratropiu adm sub forma de aerosoli: timpul necesar obtinerii unei bronhodilatatii maxime este
mai lung decat al agonistilor beta2-adrenergici cu D ↓ de actiune sub forma de aerosoli (30-60 min vs. 5-10 min).
۞ Cu toate acestea, o usoara actiune bronhodilatatoare este obs chiar si dupa 30 de secunde de la adm, iar
dupa 3 minute se atinge deja 50% din raspunsul maxim.
۞ Bromura de ipratropiu are o durata de actiune de 4-8 ore, in timp ce bromura de tiotropiu, de 24 de ore.
۞ In exacerbarile acute, bromura de ipratropiu adm inhalator produce o imb suplimentara a functiei
pulmonare, de 10-15%, comparativ cu agonistii beta2-adrenergici inhalatori utilizati in monoterapie.
۞ Bromura de ipratropiu utilizata pe cale inhalatorie este indicata ca medicatie adjuvanta in cazul
astmului sever acut care nu raspunde in totalitate la monoterapia cu agonisti beta2-adrenergici.
ZAFIRLUKAST si MONTELUKAST = antagonisti orali ai receptorilor pentru leucotriene
֍ reduc efectele proinflamatorii (crestere a permeabilitatii microvasculare si edemului cailor
respiratorii) si bronhoconstrictoare ale leucotrienelor D4.
֍ In astmul bronsic persistent, imbunatatesc testele functiei pulmonare, reduc numarul de treziri
nocturne si de utilizare a agonistilor beta2-adrenergici si amelioreaza simptomele.
۞ Cu toate acestea, sunt mai putin eficiente decat dozele mici de CS inhalatori.
۞ Ele nu sunt folosite pentru T exacerbarilor acute si trebuie administrate in mod regulat, chiar si
in timpul perioadelor asimptomatice.
֍ RA:
⌂ Rareori au fost raportate cresteri ale conc transaminazelor serice si manifestari clinice
hepatice.
⌂ Un sindrom idiosincrazic similar cu sindromul Churg-Strauss, cu eozinofilie marcata,
insuficienta cardiaca si vasculita eozinofilica asociata, a fost raportat in rare ocazii, dar nu a fost
stabilita o asociere cauzala directa.
ZILEUTON este un inhibitor de 5-lipoxigenaza;
֍ Utilizarea sa este limitata din cauza
1. potentialului de crestere a enzimelor hepatice, in special in primele 3 luni de tratament, si
2. de inhibare a metabolismului unor medicamente metabolizate de CYP3A4 (de ex., teofilina si
warfarina).

SULFAT DE MAGNEZIU OMALIZUMAB

 este un anticorp anti-IgE
֍ Sulfatul de magneziu este un bronhodilatator cu potenta moderata, care produce relaxarea musculaturii netede ֍ pentru T astmului alergic care nu este bine controlat de corticosteroizii orali sau inhalatori.
bronsice prin blocarea influxului de ioni de calciu; poate avea si efecte antiinflamatorii. ۞ Posologia se stabileste in functie de nivelul seric total initial de Ig si greutatea corporala a pacientului.
֍ Pentru pacientii cu exacerbari severe ale astmului ֍ Din cauza costului crescut, omalizumab este indicat doar ca linia a 5-a sau a 6-a de T pentru pacientii cu alergii si
֍ RA: astm bronsic persistent in forma severa, insuficient controlati cu asocierea terapeutica corticosteroizi inhalatori in
 hipotensiune arteriala, doze mari si agonisti beta2-adrenergici cu durata lunga de actiune si cu risc de exacerbari severe.
֍ Din cauza incidentei de 0,2% a socului anafilactic, pacientii trebuie supravegheati pe o perioada rezonabila
 inrosirea fetei, dupa injectarea medicamentului, deoarece 70% dintre reactii apar in decurs de 2 h post-administrare.
 transpiratie,
 scaderea reflexelor osteotendinoase profunde,
 Hipotermie
 deprimare respiratorie si a SNC.

COSTICOSTEROIZI INHALATORI
 BECLOMETAZONA
COSTICOSTEROIZI SISTEMICI:  BUDESONIDA
 HIDROCORTIZON  CICLESONIDA
 PREDNISON  FLUNISOLIDA
 METILPREDNISOLON  FLUTICAZONA
 DEXAMETAZONA

ANTICOLINERGICE
 BROMURA DE IPRATROPIU
Capitolul 76
Rinita alergică
[pag. 835-841]
 Rinita Alergica
Antihistaminice R H1
 Alchilamine neselective: Bromfeniramina, Clorfeniramina, Dexclorfeniramina
 Etanolamine neselective: Carbinoxamina, Clemastina, Difenhidramina
 Fenotiazine neselective: Prometazina
 Piperidine neselective: Ciproheptadina
 Ftalazinone periferic selective: Azelastina (doar nazal), Bepotastina (doar oftalmic)
 Piperazine periferic selective: Cetirizina, Levocetirizina
 Piperidine periferic selective: Desloratadina, Fexofenadina, Loratadina, Olopatadina (nazal+oftalmic)
֍ Antagonistii R H1 ai histaminei se leaga de R H1 fara a-i activa, impiedicand legarea histaminei si act acesteia → eficienti in
prevenirea raspunsului histaminei, dar nu in reversibilitatea efectelor acesteia, dupa ce au aparut.
֍ Anthistaminicele orale sunt impartite in 2 categorii:
(1) neselective (antihistaminice de generatie 1 sau cu efect sedativ)
(2) periferic selective (antihistaminice de generatia a ll-a sau fara efect sedativ).
۞ Totusi, ef sedativ ar tb apreciat separat pt fiecare med → exista diferente chiar si intre reprez aceleiasi clase.
۞ Efectul sedativ poate depinde de capacitatea antihistaminicelor de a traversa bariera hematoencefalica.
⌂ Majoritatea antihistaminicelor de generatie mai veche sunt Iipofile si o traverseaza cu usurinta.
⌂ Cele periferic selective nu prez deloc sau doar putin efecte Ia nivelul sistemului nervos central sau
vegetativ.
֍ Ameliorarea simpt:
1. ef anticolinergic, care consta in uscarea mucoaselor → se ↓ hipersecretia glandelor nazale, salivare si
lacrimale.
2. Antihistaminicele impiedica ↑ permeabilitatii capilare, formarea edemului si a eritemului si pruritul.
֍ RA:
۞ Cea mai frecventa RA: ⌂ somnolenta: care poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a realiza
activitatile curente.
۞ Efectul sedativ este benefic in cazul pacientilor care prezinta perturbari ale somnului din cauza
simptomelor rinitei.
۞ Alte ef anticolinergice care pot aparea:
⌂ uscaciunea gurii, ⌂ dificultatea la urinare, ⌂ constipatia si ⌂ efectele la nivel CV
!!!! Antihistaminicele trebuie utilizate cu precautie in cazul pacientilor care prezinta R de retentie urinara, precum si
la cei cu presiune intraoculara crescuta, hipertiroidism sau afectiuni CV.
۞ Alte RA: GI: lipsa poftei de mancare, greata, voma si epigastralgii.
!!!! Adm medicatiei in timpul mesei sau cu un pahar cu apa ajuta la prevenirea RA GI.
֍ Antihistaminicele sunt mai eficiente in cazul administrarii cu 1-2 ore inainte de expunerea la alergenul agresor.
NAZAL
֍ AZELASTINA este un antihistaminic intranazal care amelioreaza rapid simptomele rinitei alergice sezoniere.
۞ Cu toate acestea, pacientii trebuie avertizati asupra posibilitatii aparitiei somnolentei din cauza absorbtiei sistemice de
aproximativ 40%.
۞ De asemenea, pacientii mai pot observa uscaciunea gurii, cefalee si diminuare a eficacitatii in timp.
֍ OLOPATADINA este un alt antihistaminic intranazal care poate prod somnolenta mai ↓ = un antag selectiv al receptorilor
H1.
OCULAR
֍ LEVOCABASTINA, OLOPATADINA SI BEPOTASTINA = antihistaminice oftalmice pt conjunctivita asociata rinitei alergice.
֍ Antihistaminicele sistemice sunt eficiente si in conjunctivitele alergice.
֍ Medicamentele oftalmice se pot asocia cu CS intranazali pentru ameliorarea simptomelor la nivel ocular.
֍ De asemenea, medicamentele oftalmice sunt eficiente pentru pacientii care prezinta doar simptome la nivel ocular sau
pentru pacientii ale caror simptome oculare persista sub T antihistaminic oral.
Decongestionante
Orale: PSEUDOEFEDRINA, FENILEFRINA
Intranazale: OXIMETAZOLINA, FENILEFRINA
֍ Decongestionantele topice si sistemice sunt substante simpatomimetice care, prin actiunea lor asupra R
adrenergici de la nivelul mucoasei nazale, produc 1. ⌂ vasoconstrictie, 2. ⌂ ↓ inflamatia si edemul mucoasei
si 3. ⌂ amelioreaza respiratia.
֍ Decongestionantele pot fi asociate cu succes antihistaminicelor (cand congestia nazala face parte din
tabloul clinic).
Decongestionantele topice
֍ Decongestionantele topice sunt adm direct pe mucoasa nazala inflamata, sub forma de pulverizari sau picaturi.
Absorbtia sistemica este redusa sau absenta.
!!!! Rinita medicamentoasa (congestia nazala de rebound) poate aparea la utz ↑ a med de uz topic
(>3-5 zile).
۞ Pacientii cu aceasta afectiune fol mai multe pulverizari, mai des, obtinand un raspuns mai slab.
۞ O solutie eficienta este intreruperea brusca a T, insa congestia nazala de rebound poate dura
cateva zile - cateva sapt.
۞ CS intranazali: pot ajuta, insa sunt necesare cateva zile pana la aparitia efectului.
۞ Renuntarea la decongestionantul topic se poate face prin ↓ frecventei adm sau a conc utilizate, in
decursul catorva saptamani.
۞ Asocierea procesului de renuntare cu CS intranazali poate fi de ajutor.
֍ Alte reactii adverse ale decongestionantelor topice sunt: ⌂ senzatia de arsura, ⌂ durerea
intepatoare, ⌂ stranutul si ⌂ uscaciunea mucoasei nazale.
֍ Aceste produse ar trebui fol doar daca este absoluta nevoie (de ex., la culcare), iar doza si frecventa adm sa
fie cat mai reduse. Durata T: max 5 zile.
Decongestionantele orale
֍ PSEUDOEFEDRINA este un decongestionant oral cu debut al actiunii mai lent decat al celor topice, dar cu o D
de actiune mai lunga si cu reactii iritative locale mai reduse.
© Utilizarea decongestionantelor orale NU duce la aparitia rinitei medicamentoase.
© Doze de pana la 180 mg nu produc mod detectabile ale TA sau ale pulsului, insa dozele mai mari (210-
240 mg) pot prod ↑ ale TA sau ale pulsului → Decongestionantele sistemice ar trebui
evitate la pacientii hipertensivi, daca nu sunt absolut necesare.
© In cazul asocierii pseudoefedrinei cu inhibitorii de monoaminoxidaza pot aparea episoade
hipertensive severe.
© Pseudoefedrina poate produce o usoara stimulate a SNC chiar la dozele terapeutice.
© Din cauza utilizarii ilegale a pseudoefedrinei pentru obtinerea de metamfetamina, aceasta nu se
elibereaza in regim OTC, putand fi eliberata lunar o cantitate limitata.
֍ FENILEFRINA a inlocuit pseudoefedrina In multe produse OTC care contin asocieri antihistaminice
decongestionante, din cauza restrictiilor legale in ceea ce priveste vanzarea pseudoefedrinei.
֍ Produsele orale continand asocierea decongestionant cu antihistaminic sunt justificate datorita
mecanismelor diferite de actiune.
۞ Pacientii ar trebui sa citeasca prospectele cu atentie pentru a evita dublarea nejustificata a T si sa le
administreze doar pentru scurt timp.
Corticosteroizi intranazali
BECLOMETAZONA, BUDESONIDA, FLUNISOLIDA, FLUTICAZONA, MOMETAZONA, TRIAMCINOLON
֍ CS intranazali amelioreaza stranutul, rinoreea, pruritul si congestia nazala, avand RA minime.
֍ ↓ inflamatia prin ⌂ inh elib mediatorilor, ⌂ inh chemotaxiei neutrofilelor, ⌂ prod unei usoare
vasoconstrictii si ⌂ inh reactiilor de faza intarziata, mediate de mastocite.
֍ Pt rinita alergica persistenta, dar si in rinita alergica sezoniera (mai ales daca adm se incepe inainte de
aparitia simp).
֍ Unii rec CS intranazali ca T ini in locul antihistaminicelor dat eff ↑ cd sunt utz coresp cu evitarea a
alergenilor.
֍ RA: stranut, durere intepatoare, cefalee, epistaxis si rar, infectii cu Candida albicans.
֍ Starea unora dintre pacienti se imb in cateva zile, dar raspunsul maxim apare, de obicei, dupa 2-3 sapt.
۞ Odata ce s-a obtinut raspunsul terapeutic, doza poate fi redusa.
֍ Caile nazale blocate ar trebui eliberate cu ajutorul unei instilatii cu decongestionant sau solutie salina
inaintea adm, pt a asig patrunderea adecvata a spray-ului.
CROMOGLICAT DE SODIU
ANTIHISTAMINICE DECONGESTIONANTE
Cromoglicatul de sodiu = stabilizator mastocitar= spray nazal (OTC), pentru profilaxia si T simpt din rinita alergica. ORALE ORALE:
֍ Inhiba degranularea mastocitelor si eliberarea mediatorilor, inclusiv a histaminelor, declansate de antigen. NESELECTIVE  PSEUDOEFEDRINA
֍ RA: cel mai des: iritatia locale (stranut, durere intepatoare).  CLORFENIRAMINA  FENILEFRINA
֍ Caile nazale ar tb elib inaintea adm; inspirand pe nas in timpul pulverizarii, se intensifica distributia de-a lungul mucoasei nazale.  CLEMASTINA
֍ In cazul rinitelor sezoniere, T ar tb ini chiar inainte de inceputul sezonului alergenilor agresori, continuand pe tot  DIFENHIDRAMINA INTRANAZALE:
parcursul sezonului.
֍ In cazul rinitelor persistente, este posibil ca amel simpt sa apara doar dupa 2-4 saptamani; in acest caz, intr-o prima etapa a T ar PERIFERIC SELECTIVE  OXIMETAZOLINA
putea fi necesare antihistaminice sau decongestionante.  LORATADINA  FENILEFRINA
 FEXOFENADINA
 CETIRIZINA
BROMURA DE IPRATROPIU  LEVOCETIRIZINA
֍ Bromura de ipratropiu = spray nazal = anticolinergic pt rinita alergica persistenta. Aplicat local, prez proprietati antisecretorii si
asigura amel simptomelor rinoreei. INTRANAZALE
֍ RA usoare: cefaleea, epistaxisul ai uscaciunea mucoasei nazale.  AZELASTINA
 OLOPATADINA
Montetukast
֍ Montelukastul (Singulair) este un antagonist al receptorilor leucotrienici utilizat in: OFTALMICE
1. rinitei alergice persistent la copii, incepand de la varsta de 6 luni  BEPOTASTINA
2. rinita alergica sezoniera la copii de la varsta de 2 ani.
֍ Este eficace atat utilizat singur, cat si in asociere cu un antihistaminic.
֍ Eficacitatea montelukastului NU este superioara antihistaminicelor si este inferioara CS intranazali; de aceea, este
considerat a treia linie de tratament in rinita alergica. CS INTRANAZALI DURATA
 BECLOMETAZONA SCURTA:
IMUNOTERAPIE  BUDESONIDA  FENILEFRINA
֍ Imunoterapia este procedura de adm a unor dz de antigeni resp de provocarea simpt alergice la un patient, cu scopul de a  FLUNISOLIDA INTERMEDIARA:
induce toleranta la alergen atunci cd va exista o expunere naturala.  FLUTICAZONA  NAFAZOLINA
۞ Inainte imunoterapia era disp doar sub forma injectabila cu adm subcutanata;  MOMETAZONA  TETRAHIDRAZOLINA
۞ Acum, pt un numar limitat de alergeni, sunt disp si forme farmaceutice cu adm sublinguala. LUNGA:
֍ Efectele benefice ale imunoterapiei pot fi datorate:  OXIMETAZOLINA
⌂ inducerii anticorpilor IgG blocanti alaturi de reducerea IgE specifice (pe termen lung),  XILOMETAZOLINA
⌂ reducerea recrutarii celulelor efectoare,
⌂ alterarea echilibrului citokinelor secretate de celulele T,
⌂ anergia celulelor T si alterarea celulelor T reglatoare.
֍ Candidatii potriviti pentru imunoterapie sunt 1. ⌂ pacientii cu un istoric pregnant de simptome severe necontrolate prin
evitarea antigenului si a farmacoterapiei, si 2. ⌂ pacientii care nu pot tolera RA ale T med.
֍ Candidatii mai putin potriviti sunt 1. ⌂ pacientii cu afectiuni care ar putea compromite capacitatea de a suporta o
reactie de tip anafilactic, 2. ⌂ cei cu sistem imunitar compromis si 3. ⌂ cei cu istoric de non-aderenta la T.
֍ Imunoterapiei subcutanat: initial se adm solutii foarte diluate, 1 sau 2/saptamana.
۞ Conc se ↑ pana la obtinerea dozei maxime tolerate sau pana la obtinerea dozei maxime stabilite.
۞ Doza de intretinere este crescuta lent, progresiv, pe parcursul a catorva ani, in functie de raspunsul clinic.
۞ Au fost obt rezultate mai bune in cazul adm pe intreg parcursul anului comparativ cu administrarea sezoniera.
RA:
۞ RA locale usoare, cum ar fi inflamatia si tumefierea la nivelul locului de injectare.
۞ Rar, pot aparea RA mai severe, precum: ⌂ urticarie generalizata, ⌂ bronhospasm, ⌂ laringospasm, ⌂ colaps
vascular si ⌂ moartea cauzata de anafilaxie.
۞ Reactiile severe se trateaza cu adrenalina, antihistaminice si CS sistemici.
֍ lmunoterapia sublinguala este disp pt alergiile la ambrozie si la anumite ierburi.
۞ T este ini cu 12 saptamani inainte de inceperea sezonului si se continua pe tot parcursul acestuia.
۞ Prima doza se adm in cabinetul medicului, pacientul flind tinut sub observatie 30 de minute pentru eventuale reactii
de hipersensibilitate.
۞ Pacientul va pune comprimatul sub limba pentru a se dizolva; pacientii nu ar trebui sa inghita cel putin 1 minut.
۞ Daca, dupa prima doza, nu a aparut niciun incident, pacientii pot adm imunoterapia acasa, dar este necesara
prescrierea adrenalinei autoinjectabile.
۞ Cele mai obisnuite RA: ⌂ prurit la nivelul gurii, al urechilor si al limbii, ⌂ iritatie a gatului si ⌂ edem la nivelul gurii.
Capitolul 78
Bronhopneumopatia
obstructivă cronică
[pag. 861-866]
BPOC
֍ 1. Pac cu simpt intermitente si risc ↓ de exacerbare (grupa A): bronhodilat inhalatorii cu D ↓ de act, la nevoie.
֍ 2. Cd simpt devin mai persistente (grupa B), se va ini T cu bronhodilat inh cu D ↑ de actiune.
֍ 3. Pt pacientii cu R ↑ de exacerbari (grupele C si D), se va avea in vedere adm corticosteroizilor inhalatori (CSI) in combinatie cu bronhodilatatoarele cu D ↑ de actiune.

۞ Bronhodilatatoarele inh cu D ↓ de actiune (Agonistii beta2-adrenergici inh cu D ↓ sau Anticolinergicele) rep T initial pt pacientii cu simpt intermitente; acestea amelioreaza simptomele si cresc toleranta la efort.
۞ Bronhodilatatoarele inh cu D ↑ de actiune (Agonistii beta2-adrenergici inh cu D ↑ sau Anticolinergicele) amelioreaza simpt, ↓ frecventa exacerbarilor, imb starea de sanatate si calitatea vietii.
۞ Acestea sum rec in formele moderate pana la severe de BPOC, atunci cd simpt apar in mod frecvent si constant, cand agentii terapeutici cu D ↓ de actiune devin ineficienti sau in cazul pacientilor cu R de exacerbare
(grupele C si D).

Simpatomimetice (agonisti selectivi)

֍ Agonistii beta2-selectivi det 1. ⌂ relax musc netede bronsice, 2. ⌂ bronhodilatatie si 3. ⌂ pot imbunatati clearance-ul mucociliar.
© Adm cu ajutorul flacoanelor presurizate cu valve dozatoare sau a inhalatoarelor cu pulberi uscate este cel putin la fel de eficienta ca T prin nebulizare si este, de obicei, preferata datorita costului si comoditatii de adm.
֍ Agonistii beta2 adrenergici cu durata scurta de actiune (BADSA) sunt preferati comparativ cu alte simpatomimetice cu D ↓ de actiune (izoproterenol, metaproterenol, izoetarina) datorita unei mai mari selectivitati beta 2 si a unei D
de actiune mai lungi (4-6 ore).
© Adm inhalatorie este preferata celei orale sau parenterale, din punctul de vedere al eficacitatii si al RA.
© BADSA pot fi adm la nevoie, pt ameliorarea simpt acute, sau regulat, pt a preveni sau reduce simptomele.
© Daca pacientii nu pot obtine un control adecvat al simptomelor utilizand doar BADSA, este justificata adaugarea bromurii de ipratropiu (anticolinergic inh cu D ↓).
© BADSA: ⌂ Salbutamol (albuterol) aerosol inhalator; ⌂ Levalbuterol aerosol inhalator; ⌂ Terbutalina comprimate orale;
֍ Agonistii beta2 adrenergici cu durata lunga de actiune (BADLA) se adm la fiecare 12 pan la 24 de ore in regim constant si asig bronhodilatatie de-a lungul intervalului de adm.
© 1. ⌂ Ofera confort pacientilor cu simptome persistente, 2. ⌂ produc imbunatatiri similare sau superioare BADSA in ceea ce priveste functia respiratorie, ameliorarea simptomelor, reducerea frecventei exacerbarilor si necesitatea
spitalizarii.
© NU sunt recom pentru ameliorarea rapida a simptomelor.
© BADLA: ⌂ Salmeterol pulbere inhalatorie; ⌂ Formoterol pulbere inhalatorie ; ⌂ Arformoterol solutie inhalatorie ; ⌂ Indacaterol pulbere inhalatorie ; ⌂ Olodaterol spray inhalator ; ⌂ Vilanterol [disponibil doar in
combinatie cu fluticazona sau cu anticolinergicul umeclidinium]

Anticolinergice

֍ La adm inh, anticolinergicele (cunoscute ca antagonisti muscarinici) prod bronhodilatatie prin inhibarea competitiva a receptorilor colinergici de la nivelul musculaturii netede bronsice.
֍ Anticolinergicele cu durata scurta de actiune (ACDSA)
Bromura de ipratropiu
© are un debut al act mai intarziat fata de BADSA (15-20 min vs. 5 min pentru salbutamol).
© Desi poate fi mai putin potrivita adm la nevoie, este prescrisa frecvent in acest mod.
© Ipratropiul are un efect mai indelungat decat BADSA, efectul maxim aparand dupa 1.5-2 h, iar durata de act e de pana la 8 ore.
© Daca pacientii nu obtin un control adecvat doar cu ipratropiu, este justificata combinarea a acestuia cu un BADSA.
© Cele mai frecvente RA: uscaciunea gurii, greata si ocazional, gust metalic.
֍ RA: Deoarece se absorb sistemic in mica masura, RA ale anticolinergicelor au o frecventa redusa (de ex., vedere incetosata, retentie urinara, greata si tahicardie).
⌂ Bromura de ipratropIu aerosol inhalator
⌂ Bromura de ipratropiu solutie pentru nebulizare

֍ Anticolinergicele cu durata lunga de actiune (ACDLA)

Bromura de tiotropiu spray inhalator
Bromura de tiotropiu pulbere inhalatorie
Umeclidinium pulbere inhalatorie
Bromura de aclidiniu pulbere inhalatorie
Bromura de glicopironiu pulbere inhalatorie
METILXANTINE
֍ Metilxantinele au un rol foarte limitat in tratamentul BPOC din cauza interactiunilor medica-mentoase si a dozelor cu variabilitate interindividuala.
֍ Parametrii subiectivi, precum imbunatatirea dispneei si a tolerantei la efortul fizic, sunt importanti in aprecierea acceptabilitatii T cu metilxantine la pacientii cu BPOC.
֍ Teofilina si aminofilina produc bronhodilatatie atat prin inh fosfodiesterazei;
© Utilizarea cronica a teofilinei in BPOC poate imbunatati functia respiratorie
۞ Teofilina reduce dispneea, creste toleranta la efort si imbunatateste reglarea respiratiei.
© Teofilina poate fi luata in considerare la pacientii care nu tolereaza sau nu pot utiliza bronhodilatatoarele inhalatorii.
© De asemenea, poate fi adaugata regimurilor terapeutice in cazul pacienlilor la care nu se obtine un raspuns optim cu bronhodilatatoarele inhalatorii.
© Preparatele cu teofilina cu cedare sustinuta imbunatatesc aderenta pacientilor si determina concentratii serice constante, comparativ cu cele cu eliberare imediata.
۞ Este necesara prudenta la interschimbarea preparatelor cu cedare sustinuta din cauza variatiilor existente in caracteristicile procesului de cedare sustinuta
© RA:
 dispepsie,
 greata, voma,
 diaree,
 cefalee,
 Ameteala
 tahicardie.
 Aritmii
 convulsii
© Factorii care pot scadea clearance-ul teofilinei si determina reducerea dozei necesare sunt: ⌂ varsta avansata, ⌂ pneumonia bacteriana sau virala, ⌂ insuficienta cardiaca, ⌂ afectarea hepatica, ⌂ hipoxemia ca urmare a
decompensarii acute sau ⌂ medicamente inhibitoare enz: cimetidina, macrolide si fluorochinolone.
© Factorii care pot creste clearance-ul teofilinei si care determina necesitatea cresterii dozelor: ⌂ fumatul de tutun si marijuana, ⌂ hipertiroidism si ⌂ medicamente inductoare enz: fenitoina, fenobarbital sau
rifampicina.

ASOCIERI TERAPEUTICE: ANTICOLINERGICE + SIMPATOMIMETICE

֍ Asocierea dintre un anticolinergic inha si un agonist beta2-adrenergic se utz frecvent, in special cand boala progreseaza si simpt se agraveaza.
֍ Combinatiile permit utilizarea dz min eficace si ↓ RA ale med individuale.
֍ Asocierea dintre BADSA + ACDSA [un agonist beta2-adrenergic cu D ↓ si un anticolinergic] asigura un efect suplimentar asupra ameliorarii simptomatologiei si imbunatatirii functiei pulmonare.
© Ipratropiu/salbutamol spray inhalator
© Ipratropiu/salbutamol solutie pentru nebulizare
֍ Sunt disponibile numeroase produse ce contain combinatia dintre un BADLA + ACDLA [un agonist beta2-adrenergic cu D ↑ si un anticolinergic].
۞ Studiile clinice au demonstrat ca utilizarea combinatiei de bronhodilatatoare cu D ↑ de actiune imbunatateste scorurile care evalueaza functia respiratorie si simptomele, comparativ cu monoterapia, insa este necesara
evaluarea beneficiilor aduse in reducerea exacerbarilor.

© Vilanterol/umeclidinium pulbere inhalatorie

© Olodaterol/bromura de tiotropiu spray inhalator
© Indacaterol/bromura de glicopironiu pulbere inhalatorie
CORTICOSTEROIZI(CS) EXACERBARI BPOC

֍ Mecanism: A. Bronhodilatatoare
⌂ ↓ permeabilitatea capilara cu ↓ cant de mucus ֍ Doza si frecventa adm bronhodilatatoarelor sunt crescute pe durata exacerbarilor acute pentru a asigura
⌂ inh elib enz proteolitice din leucocite ameliorarea simptomatologiei.
⌂ inh prostaglandinele. 1. Agonistii beta 2-adrenergici cu D ↓ de act sunt preferati datorita efectului cu debut rapid.
֍ Situatii adecvate corticoterapiei in BPOC sunt: 2. Anticolinergicele pot fi adg daca simpt persista, in ciuda Dz ↑ de agonisti beta2-adrenergici.
(1) utz sistemica pe termen scurt in exacerbarile acute ֍ Bronhodilatatoarele pot fi adm cu dispozitive MDI, DPI sau nebulizatoare, acestea avand eficacitate echivalenta.
(2) T inh la anumiti pacienti cu BPOC cronica si stabila. ۞ Nebulizarea poate fi preferata la pacientii cu dispnee severe care nu isi pot tine respiratia dupa
!!!! T cronic cu CS sistemici ar tb evitat in BPOC din cauza beneficiilor incerte si a R ↑ de activarea dispozitivului MDI.
tox. ֍ (NU) Teofilina ar trebui, in general, evitata din cauza lipsei dovezilor care sa argumenteze beneficiile. Poate fi
֍ T cu CS inh poate fi benefica pacientilor cu BPOC severa si cu risc crescut de exacerbari (grupele C si D), a caror avuta in vedere la pacientii care nu raspund la alte terapii.
afectiune nu este controlata cu bronhodilatatoarele inhalatorii.
֍ RA ale corticosteroizilor inh usoare: raguseala, durere in gat, candidoza orala si echimoze. B. Corticosteroizii
֍ RA severe: ⌂ supresia corticosuprarenala, ⌂ osteoporoza, ⌂ cataracta → toate mai putin frecvent decat in ֍ Pacientii cu exacerbari acute ale BPOC ar trebui sa primeasca un T de ↓ D cu corticosteroizi iv. sau oral.
cazul CS sistemici ↓ se mtz pacientii care primesc T inh cronic cu Dz ↑. ۞ PREDNISONA: pentru majoritatea pacientilor poate fi eficienta (chiar daca doza optima si durata nu sunt
֍ Asocierea terapeutica dintre CS inh si bronhodilatatoarele cu D ↑ de act este insotita de o imbunatatire mai cunoscute)
mare a VEMS, a starii de sanatate si a frecventei exacerbarilor, comparativ cu monoterapia. ֍ In cazul unui T > de 2 sapt, se ↓ treptat Dz, din cauza supresiei axei hipotalamo-hipofizo-
۞ Disponibilitatea asocierilor terapeutice inhalatorii faciliteaza adm ambelor medicamente si scade numarul corticosuprarenaliene.
total de inhalari necesare zilnic.
 BUDESONID + FORMOTEROL aerosol inhalator
 FLUTICAZONA + SALMETEROL pulbere inhalatorie
 FLUTICAZONA + VILANTEROL pulbere inhalatorie TERAPIA ANTIMICROBIANA
֍ Pentru pacientii cu mai multe simptome si R crescut de exacerbare (grupa D), terapia tripla (BADLA + ACDLA +
CS inhalator) poate fi considerate ca T de linia 1 sau 2. ֍ Antib →se adm daca sunt prezente cel putin 2 dintre urmatoarele 3 simpt: (1) dispnee severe, (2) volum crescut de
sputa si (3) purulenta crescuta a sputei.
֍ Utz coloratiei Gram si a culturii de sputa sunt discutabile pt ca unii pacienti prez colonizare bacteriana cronica a
arborelui bronsic intre exacerbari.
֍ Alegerea antibioterapiei empirice or trebui sa ia in considerare:
1. microorganismele patogene cele mai probabile: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,
Streptococcus pneumaniae si Huemophilus parainfluenzae.
INH IB ITOR I A I F OSF OD IE STE RA ZEI TIP 4 (I PDE ) 2. Prevalenta locala a rezistentei bacteriene
֍ Se ini T in primele 24 h de la debutul simpt pentru a preveni spitalizarea inutila, apoi se continua inca 7-10 zile. T
֍ ROFLUMILAST = inh al fosfodiesterazei tip 4 (IPDE4) de 5 zile cu unele antimicrobiene pot avea o eficacitate .̴
© indicat in ↓ R de exacerbare la pacientii cu BPOC severa insotita de bronsita cronica si istoric de ֍ In exacerbarile fara complicatii:
exacerbari. DA:
© RA majore: ⌂ scadere in greutate si ⌂ tulburari psihice (ideatie suicidara, insomnie, anxietate si 1. T recom include o macrolida (azitromicina sau claritromicina), cefalosporine de generatia 2 sau 3 sau
depresie agravata sau nou-instalata). doxiciclina.
© E metabolizat de CYP3A4 si 1A2 → co-adm de ind puternici ai CYP P450 nu este rec din cauza potentialului de
obt a unor conc plasm subterapeutice. Se adm cu precautie roflumilastul in asoc cu inh puternici din cauza
NU:
posibi aparitiei RA. 2. Se va evita sultametoxazol-trimetoprim (din cauza rezistentei in continua crestere a pneumococului).
© Poate fi benefic in cazul pacientilor cu BPOC severa sau foarte severa, cu R ↑ de exacerbare (grupele C si D), 3. Amoxicilina cefalosporinele de generatia 1 NU sunt recomandate (din cauza sensibilitatii acestora la
si a caror afectiune nu este tinuta sub control cu bronhodilatatoarele inh. beta-lactamaze).
© Poate fi avut in vedere si la pacientii care prez intoleranta sau nu pot adm bronhodilatatoarele inh sau CS. 4. Eritromicina NU se recomanda (din cauza activitatii insuficiente impotriva H. influenzae).
֍ In exacerbarile cu complicatii, cand pot fi prezenti germeni rezistenti la antibiotice, precum pneumococi, H.
©NU asoc cu treofilina: substantele au mec de act asemanator.
influenzae ; M. catarrhalis producatoare de beta-lactamaza si microorganisme enterice gram-negative:
DA:
1. T recom include amoxicilina/clavulanat sau o fluorochinolona cu activitate crescuta pe pneumococ
(levofloxacina, gemifloxacina sau moxifloxacina).
֍ In exacerbarile complicate cu risc de infectare cu Pseudomonas aeruginosa:
DA:
1. T recom include o fluorochinolona cu activitate crescuta pe pneumococ si P aeruginosa
(levofloxacina).
2. Daca este necesara terapia iv., se recom utz unei peniciline rezistente la beta-Iactamaze cu activitate
anti-Pseudomonas sau o cefalosporina de generatia 3 sau 4 cu activitate anti-Pseudomonas.
Capitolul 35
Alegerea regimului
antimicrobian
[pag. 333-342]
 Regimul Antimicrobian

COCI GRAM-POZITIVI COCI GRAM-NEGATIVI BACILI GRAM-NEGATIVI

Enterococcus faecalis (in general nu este la fel de rezistent la antibiotice ca Enterococcus faecium) Acinetobacter spp
֍ Infectii severe (endocardita, meningita, pielonefrita cu bacteriemie) Moraxella (Branhamella) catarrhalis 1. Doripenem, imipenem sau meropenem ± aminoglicozida (de
1. Ampicilina (sau penicilina G) + (gentamicina sau streptomicina) 1. Amoxicilina-clavulanat, ampicilina-sulbactam obicei amikacina cea mai eficace)
2. Vancomicina + (gentamicina sau streptomicina), daptomicina, linezolid, tedizolid, telavancin, 2. Trimetoprim-sulfametoxazol, eritromtcina, azitromicina, 2. Ampicilina-sulbactam, polimixine sau tigeciclina
tigeciclina claritrornicina, doxiciclina, CGD, cefotaxima, ceftriaxona sau CGT-oral Bacteroides fragilis
֍ Infectie de tract urinar Neisseria gonorrhoeae (a se adm concomitent tratament si pentru 1. Metronidazol
1. Ampicilina, amoxicilina Chlamydia trochomatis) 2. BL/IBL, clindamicina, cefoxitina, cefotetan, ceftolozan-
2.Fosfomicina sau nitrofurantoina ֍ Infectie gonococica diseminata tazobactam, ceftazidima-avibactam sau carbapenema
1. Ceftriaxona sau cefotaxima Enterobacter spp
Enterococcus faecium (in general, mai rezistent la antibiotice decat E. faecolis) 2. Continuare cu terapie orala: cefpodoxima, ciprofloxacina sau levofloxacina 1. Carbapenema sau cefepima ± aminoglicozida
1. Linezolid, quinupristin/dalfopristin, daptomicina, tigeciclina ֍ Infectie necomplicata 2. Ceftolozan-tazobactam, ceftazidima-avibactam, ciprofloxacina,
1. Ceftriaxon, cefotaxima sau cefpodoxima levofloxacina, piperaciclina-tazobactam, ticarcilina-clavulanat
Stophylococcus aureus/Stophylococcus epidermidis 2. Ciprofloxacina sau levofloxacina Escherichia coli
֍ Meticilino (oxacilina)-sensibil Neisseria meningitides ֍Meningita
1. Penicilina G 1. Cefotaxim, ceftriaxona, meropenem
1. Nafcilina sau oxacilina
2. Cefotaxima sau ceftriaxona ֍ Infectie sistemica
2. CG1, trimetoprim-sulfametoxazol, clindamicina, BL/IBL 1. Cefotaxima sau ceftriaxona
֍ Meticilino (oxacilina)-rezistent dobandit in spital 2. BL/IBL, fluorochinolona, carbapenema
1. Vancomicina ± (gentamicina sau rifampicina) ֍ Infectie de tract urinar
2. Ceftarolina, daptomicina, linezolid, telavancin, tigeciclina, trimetoprim-sulfametoxazol, BACILI GRAM-POZITIVI 1. Ampicilina, amoxi-clavulanat, doxiciclina, cefalexina
2. Aminoglicozida, CG1, nitrofurantoina, fluorochinolone
quinupristin—dalfopristin Gardnerella vaginalis
֍ Meticilino (oxacilina)-rezistent dobandit in comunitate 1. Metronidazol
Clostridium perfringens 2. Clindamicina
1. Clindamicina, trimetoprim-sulfametoxazol, doxiciclina 1. Penicilina G ± clindamicina Haemophilus influenzae
2. Ceftarolina, dalbavancina, daptomicina, linezolid, oritavancina, tedizolid, telavancin, 2. Metronidazol, clindamicina, doxiciclina, ceftazolina, carbapenema ֍ Meningita
Clostridium difficile 1. Cefotaxima sau ceftriaxona
tigeoclina, vancomicina
1. Metronidazol oral 2. Meropenem
Streptococcus (grupurile A, B, C,G si Streptococcus bovis)
2. Vancomicina sau fidaxomicina ֍ Alte infectii
1. Penicilina G sau V sau ampicilina
2. CG1, eritromicina, azitromicina, claritromicina 1. BL/IBL sau daca beta-lactamaza negativ, ampicilina sau
Streptococcus pneumonioe amoxicilina
2. Trimetroprim-sulfametoxazol, cefuroxima, azitromicina,
֍ Penicilino-sensibil
claritromicina sau fluorochinolone,
1. Penicilina G sau V sau ampicilina
Klebsiella pneumoniae
2. CG1, doxiciclina, azitromicina, claritromicina, eritromicina
1. BL/IBL, cefotaxima, ceftriaxona, cefepima
֍ Penicilino-intermediar
2. Carbapenema, ceftolozan-tazobactam, ceftazidima-avibactam,
1. Penicilina in doza mare sau ceftriaxona sau cefotaxima
fluorochilonona
2. Levofloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina sau vancomicina
֍ Penicilino-rezistent
1. Vancomicina ± rifampicina
2. In functle de sensibilitate: celtarolina, cefotaxima, ceftriaxona, levofloxacina, moxifloxacina
sau gemifloxacina
Streptococcus, grupuI viridans
Penicilina G ± gentamicina
2. Cefotaxima, ceftriaxona, eritromicina, azitromicina, claritromicina sau vancomicin
± gentamicina
BACILI GRAM-NEGATIVI Caracteristici ale pacientului
Legionella spp. ֍ In evaluarea pacientului pentru alegerea T initiate sau empirice, ar trebui sa se tina cont de urmatorii factori:
1. Azitromicina, eritro ± rifampicina sau fluorochinolona 1.Alergii sau istoricul RA induse de medicamente.
2. Trimetroprim-sulfametoxazol, claritro sau doxiciclina 2.Varsta pacientului.
Pasteurella multocida 3.Sarcina.
1. Penicilina G, ampicilina, amoxiciluna 4.Particularitati metabolite sau genetice.
2. Doxiciclina, BL/IBL, trimetoprim-sulfametoxazol sau ceftriaxona 5.Functie renala sau hepatica: Pacientii cu functie renala si/sau hepatica alterata pot prezenta
Proteus mirabilis acumulari ale unor medicamente in situatia in care doza nu este ajustata.
1. Ampicilina 6.Terapie medicamentoasa concomitenta: Orice terapie administrate concomitent poate sa influenteze alegerea medicamentului
Trimetoprim-sulfametoxazol antimicrobian, doza si monitorizarea acestuia.
Proteus (indol-pozitiv) 7.Boli concomitente.
1. Cefotaxima, ceftriaxona sau fluorochinolona
2. BL/IBL, aztreonam, aminoglicozide, carbapenema, ceftolozan-tazobactam, ceftazidima-avibactam
Provodencia stuartii CARACTERISTICI ALE MEDICAMENTULUI
1. Amikacina, cefotaxima, ceftriaxona, fluorochinolona
2. Trimetoprim-sulfametoxazol, aztreonam, carbapenema ֍ In scopul asig eff si al prevenirii rezistentei, este imp cunoasterea proprietatilor f-cinetice si f-dinamice ale med.
Pseudomonas aeruginosa
֍ Antb pot demonstra: 1. efecte bactericide dependente de concentratie (AMINOGLICOZIDE si FLUOROCHINOLONE) sau 2. dependente de timp (BETA-
֍ Exclusiv in infectie de tract urinar
1. Aminoglicozida LACTAMINE, CEFALOSPORINE).
2. Ciprofloxacina, levofloxacina ֍ Importanta difuziei tisulare variaza cu localizarea infectiei.
֍ Infectie sistemica  Med care nu ating concentratii semnificative in LER ar trebui fie evitate, fie adm direct la acest nivel, in cazul tratarii meningitei.
1. Cefepima, ceftazidima, doripenem, imipenem, meropenem, piperacilina-tazobactam sau ticarcilina-  Lichide biologice pentru care conc med au relevanta clinica: sange, urina, lichidul sinovial si lichidul peritoneal.
clavulanat+aminoglicozida ֍ Parametrii f-cinetici, precum aria de sub curba (ASC) si con plasm max, pot fi corelati cu rezultatele T, atunci tend se obtin anumite raporturi
2. Aztreonam, ceftlozan-tazobactam, ceftazidima-avibactam, ciprofloxacina, levofloxacina, polomixina intre ASC, respectiv conc plasm max, si conc min inh (CMI).
Salmonella typhi  EFICACITATEA T, pt anumiti agenti, poate fi corelata cu:
1. Ciprofloxacina, levofloxacina, ceftriaxona, cefotaxima © raportul ASC la CMI
2. Trimetoprim-sulfametoxazol © raportul concentratie maxima la CMI
Serratia marcescens © intervalul de timp in care conc antimicrobianului este superioara CMI
1. Ceftriaxona, cefotaxima, cefepima, ciprofloxacina, levofloxacina ֍ Cea mai imp relatie f-cinetica-f-dinamie pt antimicrobienele cu ef bactericide dependente de timp (ca penicilinele si cefalosporinele) este
2. Aztreonam, carbapenema, piperacilina-tazobactam, ticarcilina-clavulanat DURATA in care conc med depasesc CMI.
Stenotropomonas maltophila (f rez la toate antimicrobienele)
1. Trimetoprim-sulfametoxazol
Se verifica sensibilitattea la ceftazidima, doxiciclina, minociclina si ticarcilina-clavulanat
ASOCIERI DE ANTIMICROBIENE
֍ Asocierile antimicrobienelor sunt, in general, utz pentru 1. a creste spectrul acoperit prin T empirica, 2. pt a obt ef sinergice fata de
Microorganisme Diverse
Chlamydia pneumoniae organismele care au cauzat infectia si 3. pt a preveni aparitia rezistentei.
1. Doxiciclina ֍ Cresterea spectrului T antimicrobiene este nec in infectii cu etiologie mixta, in care este probabila prezenta mai multor organisme, ca de
2. Azitromicina, claritromicina, eritromicina sau fluorochinolona exemplu:
C. trachomatis ۞ inf intraabdominale si infectii pelvine la femei, in cazul carora infectia poate fi prod de bacterii aerobe si anaerobe multiple.
1. Azitromicina sau doxiciclina ۞ inf nosocomiale.
2. Levofloxacina, eritromicina
Mycoplasma pneumoniae SINERGISM
1. Azitromicina, claritromicina, eritromicina, fluorochinolona ֍ Obt unei act antimicrobiene sinergice este avantajoasa pentru inf cu bacili Gram-negativi Ia pacienti imunodeprimati.
2. Doxiciclina ֍ Asocieri de aminoglicozide + beta-lactamine au fost frecvent fol, pentru ca act sinergic asupra unei game diverse de bacterii.
֍ Asoc sinergice necesare pt: Pscudomonas aeruginosa si Enterococcus spp.
֍ Adm de asocieri sunt nec in scopul prevenirii aparitiei rezistentei: tratamentul tuberculozei.
SPIROCHETE
Treponema pallidum
֍ Neurosifilis
1. Penicilina G DEZAVANTAJELE ASOCIERILOR TERAPEUTICE
2. Ceftriaxona ֍  cost crescut,  un risc mai mare de toxicitate medicamentoasa si suprainfectii cu bacterii si mai rezistente.
֍ Primar sau secundar
֍ Anumite asocieri de antimicrobiene pot fi antagoniste → agentii care induc producerea de beta-lactainaze de catre bacterii (de ex.,
1. Benzatin penicilina G
cefoxitina), pot antagoniza efectele unor medicamente susceptibile la actiunea enzimei, precum PENICILINELE sau IMIPENEMUL.
2. Ceftriaxona sau doxiciclina
Borrelia burgdorferi
1. Ceftriaxona sau cefuroxima axetil, doxi, amoxi
2. Penicilina in doza mare, cefotaxima
Alegerea regimului antimicrobian (ATENTIONARI LEGATE DE ASOCIERI IMPORTANTE)
MONITORIZAREA RASPUNSULUI TERAPEUTIC
֍ Se recomanda utilizarea agentilor cu cel mai ingust spectru de activitate asupra patogenilor identificati.
֍ Pe masura ce starea pacientului se amelioreaza, calea de adm a antibioticului ar trebui reevaluata → Inlocuirea cu T
orala este o practica acceptata pentru multe infectii. Criteriile care favorizeaza trecerea la terapia orala includ urmatoarele:
 Ameliorate clinica generala
 Absenta febrei pentru 8 - 24 de ore
 Reducerea numarului de leucocite
 Tract gastrointestinal (GI) functional

ESECUL TERAPIEI ANTIMICROBIENE

֍ Diversi factori pot fi resp pentru aparenta lipsa de raspuns la terapie.

1. posibilitatea ca boala sa nu fie infectioasa sau de cauza bacteriana
2. patogenul sa nu fi fost identifIcat
3. factori legati de alegerea medicamentului, caracteristicile pacientului sau ale patogenului.
4. Eroarea laboratorului in identificarea si/sau testarea sensibilitatii se inregistreaza rar.

INEFICACITATE CAUZATE DE ALEGEREA MEDICAMENTULUI

֍ Factori direct referitori la alegerea med:

1. Selectia inadecvata a antimicrobianului
2. Doza
3. Calea de administrare.
۞ MALABSORBTIA →poate conduce la concentratii serice subterapeutice:
 ca urmare a unei boli a GI (de ex., sindromul de intestin scurt)
 ca urmare a unei interactiuni medicamentoase (de ex., formarea de complecsi ai fluorochinolonelor cu cationi multivalenti, cu reducerea absorbtiei)]

۞ ELIM ACCELERATA : de ex la pacientii cu fibroza chistica sau in timpul sarcinii, cand un clearance mai rapid sau volume mai mari de distributie pot conduce la conc serice reduse, in special pentru AMINOGLICOZIDE.

۞ DIFUZIA REDUSA LA LOCUL INFECTIEI → organelor considerate privilegiate, precum SNC, ochiul si prostata.

INEFICACITATE CAUZATA DE CARACTERISTICILE PACIENTULUI

֍Pac imunodeprimati (granulocitopenie cauzata de chimioterapie si sindromul imunodeficientei dobandite) pot avea un raspuns nesatisfacator la terapie, pt ca mecanismele proprii de aparare sunt insuficienete
pt eradicarea infectiei
֍Alti factori: necesitattea drenajului chirurgical al abceselor sau a indepartarii corpilor straini si/sau a tesutlui necrozat → Dc aceste situatii nu sunt corectatte, pot conduce la infectii persistente si, ocazional, la
bacteriemie, in ciuda terapiei antimicrobiene

INEFICACITATE CAUZATA DE CARACTERISTICI ale MICROORGANISMELOR

֍Factori legati de patogen: aparitia rezistentrei in timpul T.

Rezistenta primara = rezistenta intrinseca a patogenilor care au produs infectia
Rezistenta dobandita = dobandita in timpul terapiei
֍ Cresterea rez in randul patogenilor se datoreaza utilizarii excesive in comunitate si spitale si cresterii prevalentei pacientilor imunodeprimati care primesc T antimicrobiana supresiva pe termen lung pt prevenirea infectiilor.
Capitolul 38
Infecțiile fungice
invasive
[pag. 363-376]
 INFECTII FUNGICE INVAZIVE Pacienti imunocompetenti → Histoplasmoza pulmonara acuta
A. Afectiune simptomatica sau U-M : ITRA
B. Afectiune autolimitata: AMFOT B/KETOCONAZOL
C. Granuloame mediastinale:
HISTOPLASMOZA ֍S: AMFOT B/ITRA
֍ In general, T antifungica NU aduce beneficii pacientilor asimptomatici sau cu afectare usoara sau celor cu ֍U-M: ITRA
boala asemanatoare sarcoidozei. D. Afect pulmonare difuze M-S→S: AMFOT B + ITRA (+ CS = metilprednisolona pt
֍ T poate fi utila pacientilor simptomatici a caror conditie nu s-a imbunatatit in timpul primei luni de infectie. complicatii respiratorii)
֍ Pacientii cu afectiune usoara, autolimitata, afectiune diseminata cronica sau histoplasmoza pulmonara E. Afectiuni inflamatorii/fibrotice:
cronica, fara imunosupresie, pot fi tratati cu ITRACONAZOL oral sau cu AMFOTERICINA B iv. ֍MEDIASTINITA: ITRA
֍Afect asem SARCOIDOZE: AINS/CS
֍ + SIDA → T primara antifungica intensiva de 12 saptamani (terapie de inductie si de ֍PERICARDITA: CS
consolidare ) este urmata de terapia supresiva (de intretinere ) pe toata durata vietii, cu F. Histoplasmoza pulmonara cavitara cronica:
ITRACONAZOL sau AMFOTERICINA B pt pacientii care necesita spitalizare. AMFOTERICINA B ֍U-M: ITRA
֍ Raspunsul la T ar trebui evaluat pe baza normalizarii parametrilor radiologici, serologici si ITRACONAZOL ֍S: AMFOT B
microbiologici, dar si prin imbunatatirea semnelor si simptomelor infectiei. G. Endocardita produsa de Histoplasma:
֍ Dupa finalizarea terapiei initiale → T supresiva pe toata durata vietii, cu AZOLI ORALI sau KETOCONAZOL ֍AMFOT B + inlocuire valva
AMFOTERICINA B, din cauza recurentei frecvente a infectiei. FLUCONAZOL ֍ITRA toata viata (daca nu se poate inlocui valva)
֍Nota: AMFOT B e urmata de Azol oral ( 1 an sau toata viata la unii)

Pacienti imunocompromisi→Histoplasmoza diseminata ( e necesar T pt toti

BLASTOMICOZA pacientii)
A. Acuta (Infantila): KETO sau AMFOT B
֍ La pacientii imunocompetenti, BLASTOMICOZA PULMONARE ACUTA → daca e usoara si autolimitata → NU B. Subacuta: AMFOT B (3 l) urmata de FLUCO/ITRA (12 l)
necesita T. C. H progresiva (pacienti imunocompetenti si pacienti imunocompromisi
۞ Cu toate acestea, ar trebui luata in considerare tratarea tuturor persoanelor infectate pentru a preveni fara SIDA):
diseminarea extrapulmonara. ֍M-S: AMFOT B urmata de ITRA (12 l)
۞ Toti pacientii cu pneumonie moderata-severa, infectii diseminate sau cei imunocomptromisi necesita T ֍U-M: ITRA (12 l)
antifungica. Afectiune progresiva la cei cu SIDA:
֍ Se rec T cu AZOLI pt T afectiunilor pulmonare autolimitate, in scopul de a preveni boala extrapulmonara ֍AMFOT B/ITRA (12 l) urmata de ITRA (toata viata = t SUPRESIV)
tardiva.

֍ ITRACONAZOLUL: eff →90% ca agent de prima intentie in T blastomicozelor care nu au potential letal si al
celor fara localizare SNC.

֍ Toti pacientii cu BLASTOMICOZA DISEMINATA si cei cu afectare extrapulmonara necesita tratament.

AMFOTERICINA B COCCIOIDOMICOZA
ITRACONAZOL ֍ Doar 5% dintre persoanele infectate necesita terapie. AMFOT B (i.v)
FLUCONAZOL ֍ Azolii antifungici, in special FLUCONAZOL si ITRACONAZOL, au inlocuit AMFOTERICINA B ca T
KETO (oral)
VORICONAZOL ini pt cele mai multe infectii pulmonare cronice sau diseminate.
֍ Antifungicele specifice (si dozele lor uzuale) pt T coccidioidomicozelor: AMFOTERICINA B IV, ITRA (iv/oral)
KETOCONAZOL ORAL, FLUCONAZOL IV. SAU ORAL SI ITRACONAZOL ORAL. FLUCONAZOL
Pulmonara
֍M-S + S: AMFOT B urmata de ITRA ۞ AMFOTERICINA B (oral)
֍U-M: ITRA  T ini la pacientii cu boala progresiva rapida.
 Formularile lipidice cu amfotericina B nu f studiate, dar pot oferi o modalitate de a
SNC: adm Dz mai ↑ cu o tox mai ↓
֍INDUCTIE: AMFOT B urmata de AZOL (pt consolidare)  T in cazul afectiunilor respiratorii primare (in principal, la pacientii asimptomatici) au
֍CONSOLIDARE (12 l): ITRA/FLUCONAZOL/VORI o D de 3-6 luni.
۞ AZOLII → preferati la pacientii cu afectiune subacute sau cronica.
DISEMINATA sau extrapulmonbara ۞ Pacientii cu boala extrapulmonara ar trebui sa primeasca azol oral
֍M-S + S: AMFOT B urmata de ITRA ۞ Pentru boala meningeala, ar trebui utilizat FLUCONAZOL oral 400 mg/zi; totusi e
֍U-M: ITRA posibila initierea T cu 800 sau 1 000 mg/zi, dozele comparabile de ITRACONAZOL fiind
de 400 pana la 600 mg/zi.
P imunocompromisi (inclusiv SIDA, transplant, T cronic cu CS)
֍Afectiune acuta: AMFOT B (initial) apoi T supresiva (12 l) tot cu AMFOT B
֍T supresiva: ITRA (initial) apoi T supresiva tot cu ITRA ( 12 l sau toata viata)
CRIPTOCOCOZA
֍ MONITORIZARE → pacientii asimptomatici, imunocompetenti, cu afectiune pulmonara izolata si fara evidenta de
afectare a SNC
֍ In caz de INFECTIE SIMPTOMATICA: FLUCONAZOL (6-12 luni)
FLUCONAZOL
֍ AMFOTERICINA B pe cale intratecala NU e rec pentru T meningitei criptococice, cu exceptia pacientilor in stare grava sau AMFOT B
a celor cu afectiune recurenta sau progresiva, in ciuda T agresiv cu amfotericina B iv (2-3/saptamana, intratecal la nivel SIDA + MENINGITA:
lombar, suboccipital sau intraventricular)
֍ AMFOTERICINA B cu FLUCITOZINA → T ini de electie pentru T meningitei criptococice acute la pacientii cu SIDA.
AMFOT B + FLUCITOZINA, apoi FLUCONAZOL de
۞ Dupe 2 saptamani, terapia de consolidare cu FLUCONAZOL 400 mg/zi oral poate fi adm timp de 8 consolidare
saptamani sau pana la negativarea culturilor din LCR.
֍ RECIDIVA MENINGITEI cu C. neoformans → la aprox 50% dintre pacientii cu SIDA dupa terminarea T primare → Pacientii
infectati cu HIV, care necesita terapie cronica supresiva a meningitei criptococice, pot primi T supresiva cronica cu
FLUCONAZOL.

INFECTII CU CANDIDA CANDIDA pe scurt:

PROFILAXIE
FLUCONAZOL
֍ Pacienti fara neutropenie: NU se recom T deact in cazuri grave: FLUCONAZOL AMFOT B
֍ Pacienti cu neutropenie: FLUCO/ITRA/MICAFUNGIN ITRA
֍ Transplant de organ solid, transplant hepatic: AMFOT B/FLUCONAZOL
ECHINOCADINE: Caspofungin, Micafungin, Anidulafungin
TERAPIE ANTIFUNGICA EMPIRICA (PREZUMTIVA) VORICONAZOL
Suspiciune de candidoza diseminata, la pacienti febrili fara neutropenie: NU T
Terapie antifungica initiala
֍ P neutropenici cu febra prelungita: ECHI/VORNI ASPERGILOZA
֍ P in stare mai putin grava, fara expunere recenta la azoli: ECHI/FLUCONAZOL ֍ VORICONAZOL → de electie pentru T primara la maj pacientilor →imb supravietuirea si prezinta
RA ↓.
֍ T antifungica aditionala: VORI ֍ AMFOTERICINA B
T ANTIFUNGICA A CANDIDEMIEI DOCUMENTATE SI A CANDIDOZEI HEMATOGENE DISE-MINATE → la pac care nu pot tolera voriconazolul
→ Raspunsul la T e evaluat prin ↓ febrei si disparitia modificarilor radiologice.
ACUTE CU SPECII NECUNOSCUTE → Formularile lipidice pot fi utz ca T ini la pacientii cu functie renala ↓ sau la cei care utz alte
֍ P imunocompetenti: ECHI/FLUCO med nefrotoxice.
→ D optima a T nu a fost determinata.
֍ P cu afectiune M-S sau S, cu expunere recenta la azoli sau cu R de inf cu C glabrata sau
֍ CASPOFUNGINA = T aspergilozelor invazive in cazurile refractare la T sau in cazul
C krusei: ECHI, apoi posibil tranzitie la FLUCONAZOL pacientilor care nu tolereaza alte terapii, cum ar fi amfotericina B.
֍ P cu afect mai putin grava, fara expunere recenta la azoli: FLUCO ֍ ANTIFUNGICE PROFILACTICE → rol controversat

T ANTIFUNGICA PT PATOGENI SPECIFICI:

֍ C albicans, tropicalis, parapsilosis: FLUCONAZOL /ECHI/AMFOT B cu tranzitie la
FLUCONAZOL V A C [VACA J]
LINIA 1: VORI
֍ C krusei: AMFOT B LINIA 2: AMFOT B (daca nu tolereaza Vorni)
֍ C lusitaniae: FLUCONAZOL LINIA 3: CASPOFUNGINA (pt caz cele mai grave/refractare)
֍ C glabrata: ECHI
P cu neutropenie: AMFOT B
C Cronica diseminata (hepatosplenica):
֍ P stabili: FLUCONAZ
֍ P refractari/afect acuta: AMFOT B
C urinara: AMFOT B/FLUCONAZOL
Capitolul 43
Infecțiile tractului
respirator inferior
[pag. 416-429]
BRONSITA ACUTA
֍ T bronsitei acute → T simptomatic + rol de sustinere.
۞ Linistirea pacientului si T antipiretic (de multe ori e suficient)
۞ Repausul la pat si T cu analgezice-antipiretice usoare: combaterea letargiei, a starii generale alterate si a febrei.
۞ Lichide pt a preveni deshidratarea si pt a ↓ vascozitatea secretiilor bronsice.
֍ A. Se adm: Acidul acetilsalicilic sau paracetamolul sau ibuprofenul
۞ Pt copii → paracetamol. EVITA AAS (aspirina), din cauza R de aparitie a Sindromului Reye.
֍ B. Terapia cu aerosoli si/sau utilizarea unui vaporizator: ↓ vascozitatea secretiilor bronsice → elim mai facila.
۞ Nota: La pacientii fara alte afectiuni, NU beneficii clinice semnificative dupa adm agonistilor beta 2 adrenergici si/sau a corticosterozilor
(oral si/sau inhalator).
֍ C. Tusea: 1. persistenta usoara, suparatoare: dextrometorfan; 2. tusea severa: adm intermitenta de codeina sau similare.
֍ D. Antibioticele:
 adm de rutina este puternic DESCURAJATA.
 DA: in cazul pacientilor la care febra sau simptomatologia respiratorie persista mai mult de 5-7 zile
 T tintita impotriva patogenilor respiratori cei mai probabili (ex., Streptococcus pneumoniae si H. influenzae).
 Daca este suspectat M. pneumonie (pe baza antecedentelor, sau data este confirmat prin cultura, serologic sau PCR) → azitromicina.
۞ Adulti: fluorochinolone al caror spectru de actiune include acesti agenti patogeni (levofloxacina).
BRONSITA CRONICA
֍ Umidificarea aerului inspirat → favoriz hidratarea (fludificarea) secretiitor vascoase → eliminare mai eficienta a sputei.
֍ Mucoliticele sub forma de aerosoli (de ex., N-acetilcisteina si dezoxiribonucleaza)
۞ Adm mucoliticelor a fast asociata cu o ↓ nesemnificativa a exacerbarilor
۞ nu s-au dovedit utile in imbunatatirea calitatii vietii pacientului sau in incetinirea declinului functiei pulmonare.
֍ In BPOC moderata-severa → SE PREFERA adm inhalatorie a unui agonist beta 2 adrenergic cu D ↑ de act + corticosteroid
COMPARATIV cu monoterapia cu agonisti beta 2-adrenergici cu D ↑ de act.
TERAPIE FARMACOLOGICA
1. Limitare clinica persistenta a debitului respirator: TEST test terapeutic cu un bronhodilatator beta2-adrenergic cu D ↓ de act (de ex.,
SALBUTAMOL inhalator).
2. Raspuns la utilizarea regulata a unui beta2-adrenergic inh cu D ↑ de act (de ex., SALMETEROL sau FORMOTEROL) → mai eff si convenabila
aceasta abordare (cu beta2-adrenergic inh cu D ↑) comparativ cu adm unui agonist beta2-adrenergic cu D ↓ de act.
3. SALMETEROL/FLUTICAZONA (INHALATOR, pe termen ↑) → ↑ functia pulmonara si calitatea vietii pacientului.
4. ANTICOLINERGICELOR IPRATROPIULUI (SAU A TIOTROPIULUI) (INHALATOR, pe termen ↑) ↓ frecv si severit tusei si vol sputei expectorate.
5. Anticolinergicelor cu D ↑ de actiune (ADLA, de exemplu tiotropiu) (INHALATOR)in monoterapie sau in asociere cu un beta2-adrenergic cu D ↑ de
act →↑ fct pulm + beneficii pt controlul simptomatologiei si ↓ numarului de exacerbari.
6. Roflumilastului rol neclar → doar in cazul pacientilor cu forme mai severe.
7. Antimicrobienelor in T bronsitei cronice → din ce in ce mai acceptata.
!!! Scopul e de a selecta antibioticul cel mai eff pentru pacient, pe baza istoricului exacerbarilor si a raspunsului terapeutic.
֍ Criteriile Anthonisen pot fi utz pt det necesitatii adm antibioterapiei → Daca 2 sau 3 dintre urmatoareie criterii sunt prezente:
 (1) agravarea dispneei;
 (2) cresterea volumului de sputa;
 (3) producerea de sputa purulenta.
֍ Selectarea antibioticului:
۞Multe dintre tulpinile de H. influenzae si M. catarrhalis sunt secretoare de beta-lactamaza;
۞ Multe dintre tulpinile de S. pneumoniae sunt rezistente la penicillne
֍Perioadele asimptomatice pot fi prelung utilizand doze aflate la limita sup a intervalului rec, timp de 5-7 zile.
BRONSIOLITA
֍ Boala autolimitanta care, in mod normal, nu necesia T (altul decat linistirea copilului, adm de
antipiretice si aport adecvat de lichide), cu exceplia cazurilor in care copilul prezinta semne de hipoxie
sau deshidratare → Astfel, la sugarii altfel sanatosi poate fi suficient T febrei, un aport adecvat de
lichide si mtz atenta a semnelor de deteriorare a functiei respiratorii.
֍ In formele severe → oxigenoterapia si adm de lichide pe cale (iv)
֍ Terapia cu beta2-adrenergice (aerosoli) → beneficii terapeutice reduse in cele mai multe
dintre cazuri, dar poate fi utila in cazul copilului cu predispozitie la bronhospasm.
֍ Deoarece bacteriile nu reprezinta agentii patogeni principali in etiologia
bronsiolitei, nu se recom adm de rutina a antibioticelor !!!
۞ Totusi se poate ini antibioterapia in timp ce asteapta rezultatele culturii, deoarece semnele
clinice si radiologice in bronsiolita sunt adesea sugestive pentru o posibila pneumonie bacteriana.
֍ Bronsiolita determinata de virusul respirator sincitial: RIBAVIRINA (pacienti in stare critica, in
special cei cu afectiuni pulmonare cronice, malformatii cardiace congenitale, prematuri si
imunocompromisi — in special, imunodeficienta severe combinata si infectia cu virusul HIV.
۞ Adm med necesita un echipament special (generator de aerosoli cu particule mici) si personal
instruit pentru administrarea oxigenului prin cort cefalic sau masca faciala.
PNEUMONIE
Terapia suportiva: oxigen umidificat, resuscitarea volemica, administrarea de
bronhodilatatoare (SALBUTAMOL - daca este prezent bronhospasmul), fizioterapia
respiratorie si drenajul postural.
Tratamentul adjuvant: hidratare adecvata (pe cale iv. daca este necesar), aport nutritional
optim si controlul febrei.
Tratamentul initial al pneumoniei bacteriene → empiric, unul sau a mai multe
ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG, cu actiune asupra patogenilor cei mai
probabili, dupa prelevarea probelor necesare pentru efectuarca testelor de laborator
si a culturilor.
۞ In functie de rezultatul culturilor, antibioterapia va fi restransa, indicandu-se
tratament tintit conform antibiogramei.
۞ Pentru asigurarea eficacitatii tratamentului infectiilor pulmonare, concentratia de
antibiotic in secretiile respiratorii trcbuie sa fie mai mare decat concentratia minima
inhibitorie (CMI) pentru patogenul identificat.
Infectiile tractului
respirator inferior
 BRONSITA CRONICA Suspiciune de exacerbare a bronsitei cronice
(Exacerbari acute)
ANTIBIOTICE

֍ De electie: Evaluarea simpt esentiale: ↑dispeneei, ↑tusei, ↑productiei/

purulentei sputei
Modif cap de ef a activitatilor de rutina
Ampicilina
Amoxi
Amoxi/clavulanat
Ciproflox
Levoflox Evaluarea fact de R: varsta, grad de severitate BPOC , >4 exacerbari/an; afectiuni cardiace, utz O2 la domiciliu, utz CS in ultimele 3 luni, utz
recenta a CS
Moxiflox
Doxi
Minociclina
Tetraciclina
TMP/SMX Simpt redusa si fara Simpt evidente si
Simpt evidente si
prezenta factori de
factori de R fara factori de R
R
֍ Alte optiuni

Azitro
Eritro
Claritro T: odihna, T Bronsita cronica Bronsita cronica
Cefalexina simptomatic simpla complicata

Raspuns necorespunzator
Spitalizare putin Spitalizare probabila
probabila daca ≥2 daca ≥2 factori de R,
Reevaluarea simpt severa, constant
examenului factori de R, FEV1<
50% din val prezisa sputa purulenta, FEV1<
microbilogic al Antibioterapie orala:
35% din val prezisa
sputei  Macrolide/azalide de generatia 2/3;
 alte antib: Doxi, Amoxi, TMP/SMX

Antibioterapie:
Antibioterapie orala:  Fluorochinolone
 Macrolide/azalide de generatia 2;  Beta-lactamine/inh de beta-
Raspuns necorespunzator
 Cefalosporine de generatia 2/3; lactamaze;
 alte antib: doxi, amoxi, TMP/SMX  Dc spitalizare = antibioterapie
empirica iv cu act pe P aeruginosa
Reevaluarea (se ajust pe baza ex microbiologic)
examenului
microbilogic al
sputei
֍ Pacient in ambulatoriu/pneumonie dobandita in comunitate ֍ PNEUMONIE ATIPICA
1. Anterior sanatos→S. pneumoniae, M. pneumoniae, H. influenzae, C. pneumoniae, M. catarrhali:
۞ Macrolida/azalida
Legionella pneumophila→[Fluorochinolona], [doxi SAU azitro]
۞ Tetraciclina
2. Comorbiditati (diabet, afect CV/pulmonare/renale/hepatice/alcoolism) Mycoplasma pneumoniae→[Fluorochinolona], [doxi SAU azitro]
→Virala→Oseltamvir SAU zanamivir (daca <48 h de la aparitia simpt) Chlamydophila pneumoniae→[Fluorochinolona], [doxi SAU azitro]
→S. pneumoniae MDR:
Sindrom respirator acut sever→Fluorochinolona SAU macrolida
۞ Fluorochinolona
Gripa aviara→Oseltamvir
۞ beta-lactamina + macrolida Gripa H1N1→Oseltamvir
3. Varstnic → S. pneumoniae, bacili Gram-negativi→Piperacilina/tazobactam SAU cefalosporina SAU carbapenema
4. Regiuni cu rata de rezistenta la macrolide a S. pneumoniae >25% :
۞ Fluorochinolona ֍ COPII: Pacient in ambulatoriu/pneumonie dobandita in comunitate
1. < 1 luna→Streptococus grup B, H. influenzae, E coli, S aureus, Listeria, CMV (citomegalovirus), VRS (virus
۞ beta-lactamina + macrolida/tetraciclina respirator sincitial), adenovirus→Ampicilina/sulbactam, cefalosporina, carbapenema; Ribavirina ptr VRS
2. 1-3 luni
֍ Pacient spitalizat/pneumonie dobandita in comunitate →C. pneumoniae, posibil Ureaplasma, CMV, Pneumocystis carinii (sindromul pneumoniei afebrile)→Macrolida/
1. In alte sectii, nu ATI→ S. pneumoniae, M. pneumoniae, H. influenzae, C. pneumoniae, Legionella sp: azalida, Trimetoprim/sulfametoxazol
۞ Fluorochinolona →S. pneumoniae, S. aureus →Penicilina de semisint sau cefalosporina
۞ beta-lactamina+macrolida/tetraciclina 3. Prescolari →Virusuri (rinovirus, VRS, gripal A si B, paragripal, adenovirus, metapneumovirus uman,
2. In ATI coronavirus)→T antimicrobiana nu este necesara
→ S. pneumoniae, S. aureus, Legionella sp, bacili Gram-negativi, H. influenzae→ ۞ beta-lactamina+macrolida/ 4. Sugari si prescolari, anterior sanatosi, cu imunizare completat, cu suspiciune de pneumonie dobandita in
fluorochinolona comunitate (CAP) bacteriana usoara-moderata
→ Dc se suspecteaza P. aeruginosa: →S pneumoniae→ Amoxi si cefalosporina
→M pneumoniae, alti agenti patogeni atipici →Macrolida/azalida sau fluorochinolona
۞ Beta-lactamina anti-Pseudomonas (Piperacilina/tazobactam, meropenem, cefepima) + fluorochinolona/
5. Copii de varsta scolara si adolescenti, anterior sanatosi, cu imunizare completat, cu suspiciune de
aminoglicozid/azitromicina
pneumonie dobandita in comunitate bacteriana usoara-moderata
۞ Beta-lactamina anti-Pseudomonas + aminoglicozida + azitromicina
→S pneumoniae→ Amoxi si cefalosporina sau fluorochinolona
۞ Beta-lactamina anti-Pseudomonas + aminoglicozida + fluorochinolona respiratorie (antipneumococica)
→M pneumoniae, alti agenti patogeni atipici →Macrolida/azalida, fluorochinolona sau tetraciclina
→Dc se suspecteaza MRSA →Ca mai sus + vancomicina SAU linezolid
6. CAP moderata-severa la inceputul epidemiei de gripa → Oseltamvir SAU zanamivir
→Virala→Oseltamvir SAU zanamivir ± antibiotic in cazul unei infectii secundare

֍ Pneumonie dobandita in spital sau asociata ventilatiei mecanice ֍ Pacient spitalizat/pneumonie dobandita in comunitate
1. Fara f de R pt patogeni MDR (acoperire Pseudomonas cu un singur antibiotic) → S. pneumoniae, H. influenzae, MSSA, 1. Copii mici si de varsta scolara, complet imunizati
bacili Gram-negativi enterici: →S pneumoniae→ Ampicilina, penicilina G, cefalosporina
۞ Piperacilina/tazobactam, cefepima, levofloxacina, imipenem sau meropenem →MRSA dobandit in comunitate→beta-lactamina + vancomicina/clindamicina
2. Cu factori de R pt patogeni MDR (acoperire Pseudomonas cu 2 antibiotice) → M pneumoniae, C pneumoniae → beta-lactamina+macrolida/Fluorochinolona/DOXI
→P. aeruginosa, K. pneumoniae, Acinetobacter sp:
2. Copii si sugari care nu au fost complet imunizati; regiuni cu tulpini pneumococice penicilino-rezistente
۞ Cefalosporina anti-pseudomonas + fluorochinolona anti-pseudomonas/aminogligozida invazive; pacienti cu infectii care pun viata in pericol
→S pneumoniae penicilino-rezistent→Cefalosporina
۞ carbapenema anti-pseudomonas + fluorochinolona anti-pseudomonas/aminogligozida
→MRSA →se asociaza vancomicina/clindamicina
۞ beta-lactamina/inh de beta-lactamaza + fluorochinolona anti-pseudomonas/aminogligozida →M pneumoniae, alti agenti patogeni atipici →Macrolida/azalida + beta-lactamina/Doxi/fluorochinolona
→Dc exista suspiciune de MRSA sau Legionella sp →Ca mai sus + vancomicina SAU linezolid Peniciline: Ampi±sulbactam; Amoxi ±clavulanat; Piperacilina/tazobactam
Cefalosporine cu spectru larg: Ceftriaxona, Cefotaxima, Ceftazidima, Cefepima
3. Aspirare
Macrolide/Azalide: Claritro, Eritro, Azitro
→S. aureus, bacili Gram-negativi enterici:
Fluorochinolone: Moxi, Gemifloxacina, Levo, Cipro
۞ Penicilina + aminoglicozida Macrolide/azalide: erito, claritro, azitro
Tetracicline: Doxi, tetraciclina
Tetracicline: tetraciclina, doxiciclina
۞ Clindamicina + aminoglicozida Fluorochinolone: ciprofloxaxina, levoflox, moxiflox
Aminoglicozide: Gentamicina, Tobramicina
Carbapeneme: Imipenem, Meropenem
۞ piperacilina/tazobactam + aminoglicozida Cefalosporina anti-pseudomonas: cefepima si
Altele: vancomicina, Linezolid, Clindamicina
→Anaerobi: ceftazidima
۞ Clindamicina Carbapeneme anti-pseudomonas: imipenem si
meropenem ! Fluorochinolone – evitate la copii din cauza potentialului de deterioarare a cartilajului
۞ beta-lactamina/inh de beta-lactamaza
۞ carbapenema Aminoglicozide: amikacina, gentamicina, tobramicina articular. Totusi sigure si eficace in inf bacteriene MDR la sugari si copii
! Tetracicline: rar la copii (mai ales sub 8 ani) = pigmentare permanenta a dintilor
! Dz ↑ de amoxi si amoxi/clavulanat se utz ptr S pneumoniae penicilino rezistent
Capitolul 44
Infecțiile tractului
respirator superior
[pag. 430- 436]
 Infectiile tractului respirator superior

OTITA FARINGITA
Ω In principal, etiologia este virala, dar pot fi implicati si agenti bacterieni→cel mai
Ω Vaccinare: Exista profilaxie primara a otitei medii acute prin vaccinare: vaccin comun este Streptococus Pyogenes sau Streptococul beta hemolitic de grup A
pneumococic conjugat 7-valent la sugari (SBHGA)
Ω Analgezicele orale: pt otalgie, in otita medie →adm precoce pentru
ameliorarea durerii: Ω Majoritatea cazurilor de faringita acuta sunt determinate de virusuri (ex.,

 Paracetamolul rinovirusul,coronavirusul, adenovirusul) → etiologie bacteriana pentru faringita

 AINS (ex ibuprofenul) acuta este mult mai putin probabila. Cea mai frecventii cauza bacteriana este
Ω Antibioticele: infectia cu SBHGA.
 copii 6 luni - 12 ani, cu otalgie M-S sau cu febra cu valori de cel putin 39°C
Ω Complicatiile non-supurative ale faringitei cu SBHGA includ:
 Copii 6 - 23 de luni, cu otita medie acuta bilaterala non-severa.
 reumatism articular acut
Ω DOAR MONITORIZARE: Atentie: La copiii 6 - 23 de luni, cu otita acuta medie
unilaterala non-severa + cei 24 de luni - 12 ani, cu otita medie acuta non-severa. Aceste 2
 glomerulonefrita acuta

categorii pot primi insa si antibiotic.  artrita reactiva

!!!!Ca principiu general, se considera ca este necesara instituirea prompta a T cu Ω Complicatiile supurative includ:
antibiotice cand diagnosticul este cert, dar acestea trebuie evitate, cel putin la  abces periamigdalian
Inceput, in cazul unui diagnostic incert.
 abces retrofaringian
Ω AMOXICILINA in doze mari: pentru majoritatea pacientilor.
 limfadenita cervicala
Ω AMOXICILINA-CLAVULANAT in doze mari:
 mastoidita
 Pentru copiii cu amox in ultimele 30 z
 otita medie
 Au conjunctivita purulenta concomitenta
 Rinosinuzita
 Antecedente de infectii recurente care nu au aspuns la amoxi
 fasceita necrozanta.
Daca tratamentul cu AMOX ESUEAZA → se alege un antibiotic activ impotriva H. influenzae si
M. catarrhalis producatori de beta-lactamaze, precum si asupra tulpinilor rezistente de S. Maj caz de faringita sunt autolimitante, insa T antimicrobiana va grabi vindecarea (cd se
pneumoniae: adm precoce in caz de faringita cu SBHGA)
 AMOXICILINA-CLAVULANAT in doze marl (recomandat)
 CEFUROXIMA, CEFDINIR, CEFPODOXIMA sau CEFTRIAXONA (intramuscular Antibiotice preferate:
sau intravenos)
 Pen V (10 z, oral)
Ω Durata recom a T antibiotic la copii de cel putin 6 ani, cu otita medie acuta U-M:
 Benzatin Pen G (Dz unica, i.m)
 este de 5-7 zile
 Amoxi (10 z, oral)
 poate sa fie suficient si un T de 3-5 zile
!!! T scurt NU este recom pt copii sub 2 ani Alergie la peniciline (C C C A C) (Cea care canta acel cantec J)

Ω Pac cu otita medie acuta ar trebui reevaluati dupa 48-72 h, maj copiilor fiind  Cefalexina (10 z, oral) C
asimptomatici dupa 7 zile.  Cefadroxil (10 z, oral) C
Alergie la peniciline:  Clindamicina (10 z, oral) C
 cefalosporine  Azitro (5 z, oral) A

 clindamicina (pt alergie la peniciline si ineficienta la 48-72 h = linia 2)  Claritro (10 z, oral) C

Ineficienta la 48-72 h:
Eradicare SBHGA
 Amoxi/Clavulanat: Linia 1

 Ceftriaxon: Linia 2  Clindamicina

 Clindamicina: Linia 2  Amoxi-Clavulanat

 Pen V si Rifampicina
 Benzatin Pen G si Rifampicina
RINOSINUZITA ACUTA
Decongestionantele nazale (fenilefrina si oximetazolina):
 administrate intranazal sub forma de spray,
 ↓ inflamatia ca urmare a vasoconstrictiei
 sunt frecvent folosite in T rinosinuzitei nebacteriene.
 Durata de adm: !!! trebuie limitata (nu mai mult de 3 zile)!!! pentru a impiedica dezvoltarea tolerantei si/sau a congestiei nazale de rebound.

Decongestivele orale: pentru permeabilizarea sinusurilor si a foselor nazale

Irigatiile nazale cu solutie salina si inhalatiile cu vapori:

 ↑ hidratarea mucoasei

Mucoliticele (de ex., guaifenezina)

 pot ↓ vascozitatea secretiilor nazale

ATENTIE! Antihistaminicele si decongestionantele orale pot determina uscarea mucoasei nazale si alterarea
clearance-ului muco-ciliar si nu ar trebui utilizate in cazul sinuzitei bacteriene acute.

ANTIBIOTICE

Amoxicilina-clavulanat: T de electie in rinosinuzita bacteriana acuta.

Capitolul 46
Bolile cu transmitere
sexuală
[pag. 443-459]
 BOLI CU TRANSMITERE SEXUALA

GONOREE
 CEFTRIAXONA parenteral. Daca nu este disponibila, poate fi inlocuita cu CEFIXIMA (Dz orala unica) + retestare dupa 2 saptamani.
 Suprainfectia cu Chlamydia la pacientii cu gonoree:
→ este prezenta in pana la 50% dintre cazuri la femei si 20% la barbati
→ cauza majora pentru uretrita, cervicita si salpingita post-gonococica la pacientii tratati pentru gonoree
→ T concomitent cu AZITROMICINA (preferat in locul DOXICICLINEI)
 Femeile insarcinate cu infectie cu N. gonorrhoene: CEFTRIAXONA.

۞In caz de suspiciune de infectie concom cu ChIamydia trachomatis,se prefera tratamentul cu AZITROMICINA.
۞ Tratamentul gonoreei in timpul sarcinii este esential pentru a preveni conjunctivita neonatala → se recom UNGUENT OFTALMIC CU ERITROMICINA imediat dupa nastere.

Adult: Ceftriaxona + Azitro Copil: Ceftriaxona

A. Infectii T recomandat B. Infectii T recomandat:

necomplicate ale faringiene Ceftriaxona + Azitro

cervixului, uretrei, necomplicate

rectului T de alternativa

Adult:
Cefixima + Azitro (Dz unica)
Cefixima + Doxi (7 zile)
Copil: Azitro
Gemifloxacina + Azitro (Dz unice)
Gentamicina + Azitro (Dz unice)

C. Infectie gonococica D. Infectie gonococica E. Infectie gonococica

diseminata la adult > 45 kg diseminata la copil < 45 kg diseminata la nou-nascut

T recomandat: T recomandat:
T alternativ:
Ceftriaxona + Azitro Ceftriaxona
Cefotaxima + Azitro T recomandat:
SAU Ceftriaxona Cefotaxim
CEFTIZOXIMA + AZITRO
 Nou-nascut de la
Conjunctivita neonatala
gonococica
Recomandat Cetriaxona mame cu Recomandat Cetriaxona SIFILIS
gonoree
۞ T de electie → PENICILINA G (parenteral, indiferent de stadiul
bolii)

۞ BENZATIN PENICLINA G → singura penicilina eficace dupa

CHLAMYDIA administrare in doza unica.

De electie: ۞ Pacientii cu parametri modificati ai lichidului cefalorahidian

 Azitromicina (Dz unica) trebuie tratat de neurosifilis.
 Doxiciclina (7 zile) ۞ SARCINA→ PENICILINA = T de electie

→ Pentru a asigura succesul T si pentru a preveni

۞ Sugari cu pneumonie: testarea in scopul monitorizarii, deoarece eficacitatea eritromicinei este limitata.
transmiterea sifilisului la fat → o doza suplimentara de
benzatin penicilina G de 2,4 milioane UI, intramuscular,
la 1 saptamana dupa finalizarea T recomandat.

C. TRACHOMATIS: → in cazul femeilor care au urmat tratament in timpul

sarcinii si prezinta risc mare de reinfectie se recomanda
A. Necomplicate, uretrale, endocervicale sau rectale la adulti: teste cantitative non-treponemice lunare.
 Recomandat: Azitro, Doxi
۞ Majoritatea pacientilor tratati pentru sifilisul
 T Alternativ: Eritromicina, Levo, Oflo
primar si secundar dezvolta REACTIA JARISCH-
HERXHEIMER dupa T → simptome de gripa (cefalee
B. Infectii urogenitale in sarcina
 Recomandat: Azitro, Amoxi tranzitorie, febra, frisoane, stare generala alterata, artralgii,

 T Alternativ: Amoxi, Eritromicina

mialgii, tahipnee,vasodilatatie periferica si agravarea
leziunilor sifilitice).
C. Conjunctivita nou-nascutului  !!! Reactia Jarisch-Herxheimer nu trebuie confundatä
 Recomandat: Eritromicina
cu alergia la peniciline.
 T Alternativ: Azitro
 Majoritatea reactiilor pot fi gestionate prin
tratament simptomatic cu analgezice, antipiretice si
odihna.

RA la Azitro si Eritro la copii: STENOZA PILORICA HIPERTROFICA!! 1. Sifilis latent tardiv (D>1 an) sau D necunoscuta sau Tertiar
sau Retratament:
→ Benzatin peniclina G: 1/sapt→3 Sapt (i.m)
2. Neurosifilis:
→ Pen G cristalina hidrosolubila (i.v)
→ Procain Pen G hidrosolubila + Probenecid (i.m)
3. Sifilis congenital:
→ Pen G cristalina hidrosolubila i.v.
→ Procain Pen G (i.m)
HERPES GENITAL DIVERSE
 ACICLOVIR,
1. SANCROID: (A C C E J)→ AZITRO, CEFTRIAXONA, CIPROFLOXACINA, ERITRO
 VALACICLOVIR 2. LIMFOGRANULOMATOZA VENERIANA: Doxi (21 z), alternativ: Eritro (21 z)
 FAMCICLOVIR 3. HPV
3.1 Condiloame externe genitale/perianale:
!!! Siguranta nu a fost stabilita pt SARCINA (dar nu exista dovezi de teratogenitate) T aplicat de personal specializat:
۞ Recomandat:
 Crioterapie (azot lichid sau crioproba)
 Podofilina
 ATC (ac tricloracetic)
 ABC (ac bicloracetic)
۞ Alternativ:
 Interferon intralezional
TRICOMONIAZA 

Terapie fotodinamica
Cidofovir topic
T aplicat de pacient:
۞ METRONIDAZOLUL si TINIDAZOLUL: ۞ PODOFILOTOXINA, IMIQUIMOD, SINECATEHINE
→ in infectiile cu T vaginalis 3.2 Condiloame vaginale si anale:
→ Dz unica de 2 g SAU regim multidoza (daca nu tolereaza RA GI).  Crioterapie cu azot lichid
 ATC
۞ RA pt in cazul metronidazol sau tinidazol pt Dz unica:  ABC
 G-I: anorexie, greata, varsaturi si diaree 3.3 Condiloame uretrale:
 Crioterapie
 Unii pacienti raporteaza gust amar, metalic. 3.4 Preventie: vaccin:
 Gardasil (HPV tetravalent)
!!! Pentru a atinge rata de vindecare maxima si pentru a preveni recurentele dupa T cu Dz de 2 g de  Cervarix (HPV bivalent)
metronidazol, este necesar tratamentul simultan al partenerului infectat.  Gardasil 9 (HPV 9-valent)

!!! Pacientii care utilizeaza metronidazol → sa evite consumul de alcool in timpul T si inca 1-2 zile
dupa finalizare, din cauza efectului de tip DISULFIRAM.

!!! SARCINA:
۞ Nu este disponibil un T satisfacator pentru femeile insarcinate, infectate cu T vaginalis.
۞ Metronidazolul si tinidazolul sunt CI in primul trimestru de sarcina
Capitolul 50
Infecțiile tractului
urinar
[pag. 505-514]
 INFECTIILE TRACTULUI URINAR

CISTITA ACUTA NECOMPLICATA PIELONEFRITA ACUTA

۞ cauzate preponderent de E. Coli ۞ febra > 38.3 + dureri severe in flanc
۞ abordare cost-eficienta: analiza sumarului de urina + ini T empiric, in absenta ۞ T agresiv
uroculturii ۞ nec: coloratia Gram a pb de urina, sumar de urina, urocultura, antibiograma
VARAINTE (referitor la durata T):
A. Forma U-M
۞T ORAL
1. D=3 zile ۞7-14 zile (dep de med)
1. FLUOROCHINOLONE (CIPRO, LEVO): Linia 1, 7-10 zile
 TRIMETOPTIM-SULFAMETOXAZOL
2. TRIMETOPTIM-SULFAMETOXAZOL : 14 zile
 FLUOROCHINOLONE (CIPRO, LEVO).!!!! NU MOXI
3. AMOXI Sau AMOXI+CLAVULANAT: 14 Zile
 in general de rezerva datorita RA
4. CEFALOSPORINE
 se recom pt PIELONEFRITA suspecta sau confirmata
Nota: !!! + AMPICILINA (daca se idtf STREPTOCOCUS FAECALIS)
۞ Eficacitatea T e superioara comparativ cu T in Dz unica
B. Forma Severa
2. Dz unica 1. FLUOROCHINOLONA i.v + AMINOGLICOZIDA +/- AMPICILINA
 FOSFOMICINA (mai ales in zonele unde rez la E. Coli la TRIM/SULFA e > 2. CEFALOSPORINA spectru larg +/- AMINOGLICOZIDA
20%)
C. Cazuri speciale
3. D=5 zile Care sunt?
 Pacient spitalizat in ultimele 6 luni
 NITROFURANTOINA (mai ales in zonele unde rez la E. Coli la TRIM/  P cu cateter urinar
SULFA e > 20%)  P institutionalizat
→ Posibil: P aeruginosa, enterococi sau bacterii multirezistente
4. D=3-7 zile
T ASOCIATA:
 PIVMECILINAM
 BETA-LACTAMINE 1. CEFTAZIDIMA
2. TICARCILINA/AC CLAVULANIC
CE NU SE RECOM? 3. PIPERACILINA
4. AZTREONAM
1. Datorita incidentei ↑ a tulpinilor rezistente de E. coli: 5. MEROPENEM / IMIPENEM
 Amoxicilina
 Ampicilina !!! + AMINOGLICOZIDA (aceasta se poate intrerupe dupa 3 zile daca P
2. Uroculturile de control in cazul pacientilor care raspund la T raspunde la T asociata initiala)
INFECTII DE TRACT URINAR LA BARBATI INFECTII RECURENTE
۞ nec DURATA prelungita de T ۞NITROFURANTOINA
۞ nec urocultura inainte de ini T ۞ TRIMETO/SULFA
۞ AMOXI/CLAVULNAT
A. Infectii cu bacterii Gram-negative
A. Mai putin frecvente (mai putin de 3/an)
1. TRIMETOPTIM-SULFAMETOXAZOL: 10-14 zile ۞fiecare episod se va trata ca o inf distincta
2. FLUOROCHINOLONE: 10-14 zile ۞D↓

B. Frecvente
B. Infectii recurente ۞T profilactica pe termen lung
۞D↑
1. TRIMETOPTIM-SULFAMETOXAZOL : 4-6 saptamani
2. FLUOROCHINOLONE: 4-6 saptamani C. Corealtie cu activitatea sexuala
۞urinare imediat dupa sex
۞profilactic: Dz unica de TRIM/SULFA dupa sex

SARCINA
 AMOXI, AMOXI-CLAVULANAT: 7 zile
 CEFALOSPORINE (ie. CEFALEXIN): 7 zile
 TRIM-SULFA: 7 zile

ATENTIE: NU SE ADM
1. TETRACICLINE → ef teratogen
2. SULFONAMIDE in ultimul trimestru → encefalopatie bilirubinica,
hiperbilirubinemie
3. FLUOROCHINOLONE →inhiba formarea cartilajelor si a oaselor la nou-
nascut
Capitolul. 60
Cancerul mamar
[pag. 632-641]
 Cancer Mamar

CHIMIOTERAPIE ADJUVANTA TERAPIE ENDOCRINA ADJUVANTA TERAPIE BIOLOGICA

֍ Regimurile polichimioterapice s-au dovedit in timp mai eficiente decat ֍ TAMOXIFENUL, TOREMIFENUL, ooforectomia, iradierea ovariana, agonistii
ADJUVANTA
chimioterapia cu un agent unic; hormonului de eliberare hormonului luteinizant (luteinizing hormone-releasing
֍ TRASTUZUMAB in combinatie sau secvential dupa
A. Regimurile care contin antracicline (de ex., DOXORUBICINA, EPIRUBICINA) hormone — LHRH) si inhibitorii de aromataza (IA) sunt terapiile hormonale utilizate
in T cancerului mamar primar sau incipient. chimioterapia adjuvanta este indicat in cancerul mamar
↓ rata de recurenta si de deces comparativ cu regimurile mai vechi ce contin
in stadiu incipient, HER2-pozitiv → R recurentei a fost
CICLOFOSFAMIDA, METOTREXAT SI FLUOROURACIL.
֍ A. TAMOXIFENUL redus pana la 50% (in studiile clinice).
B. Asocierea de taxani (DOCETAXEL SI PACLITAXEL) la regimurile adjuvante
۞ A reprez standardul de aur in privinta T hormonale adjuvante, timp de 3
compuse din DOXORUBICINA, EPIRUBICINA (sau CICLOFOSFAMIDA,
decenii
METOTREXAT si FLUOROURACIL – agenti mai putin preferati) →
۞ E considerat, in general, T hormonala adjuvanta de electie la femeile in
⌂ ↓ R de recurente de distanta
premenopauza.
⌂ R de orice recurente si a mortalitatii globale
۞ Are atat proprietati estrogenice, cat si anti-estrogenice, depinzind de tesutul
CANCER MAMAR LOCAL
COMPARATIV si gena in cauza.
۞ In doza de 20 mg/zi, ini imediat dupe stop chimioterapiei si adm continuu
AVANSAT (STADIU III)
timp de 5 ani, ↓ R de recurenta si mortalitatea.
cu regimurile non-taxanice, in cazul pacientelor cu cancer mamar ganglion - pozitiv.
۞ Este, de obicei, bine tolerat; ֍ Chimio T neoadjuvanta sau primara reprezinta T ini de
(Utz taxanilor in cazurile ganglion-negative = controversata.)
RA: electie.
 Pot aparea simptome de sevraj de estrogen (bufeuri si sangerari ۞ Beneficiile acesteia includ transformarea tumorilor
֍ Chimio T se ini in 12 sapt de la indepartarea chirurgicala a tumorii primare. D
vaginale), dar ale caror frecventa si intensitate se reduc in timp. inoperabile in rezecabile si cresterea ratei de TCM.
optima a T adjuvant → 12 si 24 de sapt, in functie de regimul utilizat.
 ↑ R de infarct ۞ E rec chimioterapia primara cu un regim
۞ Intensitatea dozei se refera Ia cant de med adm in unitatea de timp, ce
poate fi atinsa prin ↑ Dz, ↓ intervalului dintre doze sau ambele.  embolism pulmonar continand antracicline si taxani.
۞ Densitatea dozei este o modalitate de a atinge intensitatea dozei, prin ↓  tromboza venoasa profunda ۞ Utz trastuzumabului si a pertuzumabulul in
intervalului dintre ciclurile de tratament.  cancer endometrial, in special la femeile > 50 de ani. asociere cu chimioterapia este adecvata pentru
֍ Chimioterapia poate sa fie secventiale sau concomitenta Avantaj: pacientele cu tumori HER2-pozitive.
֍ Regimurile adjuvante secventiale (dose-dense) pentru cancerul mamar cu ۞ ↓ R de fracturi de sold, radius si coloana. ֍ Interv chirurgicala, urmata de chimioterapie si RT
ganglioni pozitivi → Nota: adjuvanta are rolul de a ↓ R de recurente locale.
↑ D de supravieluire fara progresia bolii ۞ Adm timp de 10 ani pacientelor cu R ↑ de recurenta este sustinuta de
↑ D globale de supravieluire studii recente.
 putin toxica decat T concomitenta
֍B. Agonistii hormonului de eliberare hormonului luteinizant (luteinizing
۞ NOTA: Nu a fost evidentiat niciun beneficiu privind D de supravieluire fara
progresia bolii sau D de supravieluire globala in cazul utilizarii chimioterapiei hormone-releasing hormone — LHRH)
CANCER MAMAR METASTATIC
secventiale fata de cea concomitenta, dar terapia secventiala pare a fi mai ۞ Femeile in premenopauza pot beneficia de ablatia ovariana cu agonisti (STADIU IV)
putin toxica. LHRH (de ex., GOSERELINA) in tratament adjuvant, cu sau fara adm
֍ Adm concomitenta sau secventiala a unui taxan cu un regim bazat pe antracicline concomitenta de tamoxifen. ֍ Cei mai importanti factori predictivi ai raspunsului la
= standardul de aur in T cancerului mamar cu ganglioni pozitivi.
tratament sunt prezenta in tesutul tumorii primare a:
۞ Cresterile de doze in regimurile standard nu aduc beneficii si pot fi ֍C. Inhibitorii de aromataza (IA)
daunatoare. ۞ Recom in terapia hormonala adjuvante pentru cancerul mamar hormon-  HER2
۞ Se rec evitarea reducerii dozelor in regimurile standard, cu exceptia cazurilor sensibil, din postmenopauza.  receptorilor pentru estrogen (ER) si progesteron
de toxicitate severa. ۞ ANASTROZOLUL, LETROZOLUL SI EXEMESTANUl: eficacitate antitumorala si (PR)
֍ Efectele toxice pe termen scurt ale chimioterapiei adjuvante sunt, in profiluri toxicologice similare.  receptorilor pentru progesteron (PR)
general, bine tolerate, mai ales datorita:
⌂ utilizarii antiemeticelor antagonisti serotoninergici ۞ RA ale IA:
⌂ utilzarii antagonisti ai substantei P/neurokininei 1 ⌂ osteopenie/osteoporoza, ֍ In cazul T pacientelor cu cancer mamar cu metastaze la
⌂ utilizarii factorilor de crestere mieloizi. ⌂ bufeuri, nivel osos, se rec asocierea unui inhibitor al resorbtiei
⌂ mialgie/artralgie,
֍ Pentru chimioterapia adjuvante in stadiile I si II ale cancerului mamar, beneficiul osoase→ ↓ rata de evenimentelor osoase, a necesitatii
⌂ uscaciune vaginala/atrofie,
de supravieluire este modest: ↓ absoluta a mortalitatii la 10 ani este de: ⌂ cefalee usoara, radioterapiei osoase sau a interventiei chirurgicale:
 5% in cazul bolii ganglion-negative ⌂ diaree.  PAMIDRONAT
 10% in cazul celei ganglion-pozitive.
 ACID ZOLEDRONIC
 DENOSUMAB
Terapii biologice sau tintite Chimioterapie
֍ Sunt disponibili 4 agenti anti-HER2: TRASTUZUMAB, LAPATINIB, PERTUZUMAB SI TRASTUZUMAB EMTANSINE. ֍ Chimio T este utz ca T ini pt femeile cu:
1. tumori receptor hormonal-negative
۞ Trastuzumab + chimioterapie → ↑ timpul de supravietuire fare progresia bolii (SFP), timpul pana la progresie (TTP) si
2. cu tumori triplu negative
rata de raspuns global la pacientele cu CMM HER2-pozitiv.
3. dupa esecul terapiei endocrine.
۞ Pot fi luate in considerare asocieri ale terapiei endocrine cu terapie bilogica anti-HER2 tintita, cand chimioterapia nu
֍ Alegerea T dep de caracteristicile pacientului, de tox anticipata si de expunerea anterioara la
este tolerate sau dupa atingerea raspunsului maximal cu abordarea chimioterapie-terapia HER2.
chimio T.
۞ Terapiile HER2-tintite sunt cardiotoxice, cu toxicitate variabila in functie de agent.
⌂ lncidenta insuficientei cardiace este de ̴ 5% in cazul monoterapiei cu trastuzumab si FOARTE ridicata in cazul ֍ Agentii unici
asocierii cu o antraciclina. ۞ Sunt asociati cu rate de raspuns mai ↓ comparativ cu asocierile terapeutice, dar timpul pana
la progresie si supravietuirea globala sunt similare.
֍ Alti agenti pentru terapie tintita: inhibitori ai mTOR (EVEROLIMUS) si reglatori ai ciclului celular (PALBOCICLIB), care sunt ۞ Sunt mai bine tolerati, aspect important in T cu intentie paliativa al cancerului metastatic.
utilizati in asociere cu agenti endocrini. ۞ T secvential cu agenti unici este preferat regimurilor combinate, cu exceptia cazurilor de boala cu
progresie rapida, afectare viscerala care pune in pericol viata sau cand este necesar controlul rapid al
simptomelor.
Terapie endocrina
Generalitati:
֍ T endocrina e T de electie in caz de metastaze receptor hormonal-pozitive la nivelul tesuturilor moi, al osului, al pleurei sau, ۞ Majoritatea pacientelor raspund partial la chimioterapie, dar vindecarea completa survine la mai
asimptomatic, al viscerelor. putin de 10% dintre paciente.
֍ Comparabil cu chimio T, T endocrine are aceeasi probab de raspuns si un profil de sig mai bun.
۞ D medie a raspunsului prez variabilitate crescuta, intre 5 si 18 luni;
֍ Pacientele primesc T secvential cu T endocrina, atat timp cat raspunsul terapeutic tumoral este favorabil, ulterior recurgandu- ۞ Supravietuirea globala mediana este de 14-33 luni.
se la chimioterapie. ۞ Un regim chimioterapic specific se continua pana exista dovezi dare de progresie a bolii sau RA
֍ Nici o T endocrine nu a dem un B de supravietuire superior → Alegerea med se baz pe pe mec de act, tox si preferintele intolerabile.
pacientelor.
֍ ANTRACIDINELE SI TAXANII asigura rate de raspuns de 50-60%, cand sunt utilizati ca terapie de
֍ IA rep T de linia 1 la femeile in postmenopauza. prima linie in CMM.
۞ IA ↓ estrogenii circulanti si tintesc estrogenii din organe prin blocarea conversiei periferice a unui precursor androgenic, ֍ Agentii unici CAPECITABINA, VINORELBINA SI GEMCITABINA determina rate de raspuns de 20-
sursa primara de estrogen la femeile in postmenopauza. 25%, cand sunt utilizati dupa o antraciclina si un taxan.
۞ IA de generatia a 3-a, ANASTROZOL, LETROZOL, EXEMESTAN → selectivitate ↑ si profil de siguranta imbunatatit.
֍ IXABEPILONA, un agent stabilizant al microtubulilor: monoterapie sau in combinatie cu
۞ Comparativ cu tamoxifenul, IA determine rate similare de raspuns si incidenta mai ↓ de ev tromboembolitice si CAPECITABINA.
sangerari vaginale. ֍ ERIBULIN: agent antimicrotubular: cel putin doua regimuri chimioterapice pentru CMM ANTERIOR.
֍ TAMOXIFEN: modulator selectiv al receptorilor estrogenici (MSRE), este agentul ini preferat daca sunt prezente metastaze la femeile in
premenopauza, cu exceptia cazurilor cand metastazele apar la mai putin de 1 an de terapie adjuvanta cu tamoxifen.
۞ RA
 ↑ R de infarct, Radioterapie
 embolism pulmonar,
 tromboza venoasa profunda
֍ Este utilizata, de obicei, in T metastazelor osoase dureroase sau al altor situsuri localizate ale bolii,
 cancer endometrial, in special la femeile > 50 de ani]
incluzand creierul si leziuni ale maduvei spinarii.
⌂ puseul tumoral (tumor flare) - apar la aproximativ 5% dintre pacientii cu CMM.
֍ Reducerea durerii este observata la aproximativ 90% dintre pacientele care primesc RT.
⌂ hipercalcemia - apar la aproximativ 5% dintre pacientii cu CMM.

֍ TOREMIFEN, de asemenea un MSRE, prez eficacitate si tolerabilitate similare tamoxifenului si este alternativa la tamoxifen pentru
pacientele in postmenopauza.

֍ FULVESTRANT e un med de linia 2, cu eficacitate si siguranta similare anastrozolului si exemestanului, pt cazurile cu progresia bolii sub
tratament cu tamoxifen. Se adm i.m.

֍ Ablatia ovariana chirurgicala sau chimica este considerate de unii a fi terapia endocrina de electie la femeile in
premenopauza si produce rate de raspuns similare cu tamoxifenul, per ansamblu.

֍ Castrarea medicala cu un analog LHRH (GOSERELINA, LEUPRORELINA SAU TRIPTORELINA) este o optiune reversibila la
chirurgie.
֍ Progestativele: Linia 3
۞ RA:
 Det ↑ in greutate
 retentie de lichide
 evenimente tromboembolince.
Capitolul 64
Cancerul de prostata
[pag. 673-679]
 Cancerul de prostata
Terapie medicamentoasa de prima linie ALTE VARIANTE DE TERAPII MEDICAMENTOASE
֍ Alegerea T de salvare depinde de T adm initial.
AGONISTI AI HORMONULUI DE ELIBERARE A HORMONULUI LUTEINIZANT (LHRH)
֍ Agonistii LHRH = met reversibila de ablatie androgenica, la fel de eficienti ca orhiectomia.
۞ Radioterapia poate fi folosita dupa esecul prostatectomiei radicale.
֍ Alegerea se bazeaza, de obicei, pe costul T si preferinta pacientului si a medicului pentru un program de adm.
۞ Ablatia androgenica poate fi folosita in cazul progresiei bolii dupe radioterapie sau prostatectomie
֍ REPREZENTANTI:
radicala.
1. Acetatul de LEUPRORELINA, leuprorelina suspensie injectabila cu eliberare prelungita (depot),
leuprorelina implant (Implantul cu leuprorelina este o minipompa osmotica ce elibereaza doze zilnice timp de
۞ Daca nu a fost asigurata supresia nivelurilor de testosteron dupa T ini cu agonisti LHRH, poate fi rec un med
1 an)
anti-androgenic sau orhiectomie.
2. TRIPTORELINA suspensie injectabila cu eliberare prelungita (depot), triptorelina implant
3. Acetat de GOSERELINA implant.
۞ Daca nivelurile de testoteron sunt suprimate, se considera ca boala este androgen-independenta si poate fi
֍ Frecventa adm variaza de la 1/luna pana la fiecare 16 saptimani.
folosita terapia paliativa de salvare androgen-independenta.
֍ Cele mai frecvente RA ale agonistilor LHRH:  exacerbarea simptomelor in prima saptamana de
tratament (dureri osoase crescute sau simptome urinare),  bufeuri,  disfunctie erectile,  ↓ libidoului si ۞ In cazul in care T ini consta in asocierea CAB cu un agonist LHRH si un anti-androgen, ar trebui incercata
reactii la locul injectarii. intreruperea med anti-androgenic. Asta deoarece:
SOLUTIE → Utilizarea unui anti-androgen (de ex., FLUTAMIDA, BICALUTAMICLA sau NILUTAMIDA) inaintea ⌂ Mutatii care afecteaza receptorii androgenici pot permite anti-androgenilor sa devina agonisti.
ini T cu LHRH si timp de 2-4 saptatnani dupa, este o strategie de ↓ a exacerbarii simptomelor ini. ⌂ Dupa intreruperea anti-androgenului, raspunsul terapeutic se mentine timp de 3-14 luni la pana la 35%
֍ Alta RA: ↓ densitatii mineral-osoase (DMO) complica T de privare androgenica, avand ca rezultat ↑ R de dintre pacienti.
osteoporoza, osteopenie si fracturi.
→ Se reco adm de suplimente cu calciu si vitamina D si evaluarea DMO inainte de ini T. ۞ Inhibitorii sintezei hormonilor androgeni ofera o ameliorare a simptomelor de scurta durata la aproximativ
→ De asemenea, se rec adm unuI agent antiresorbtiv (de ex., DENOSUMB sau ACID 50% dintre pacienti:
ZOLEDRONIC) pt a ↓ R ev adverse osoase. ⌂ AMINOGLUTETIMIDA
֍ Alta RA: Efecte metabolice: Pacientilor aflati sub T de privare androgenica trebuie sa li se faca investigatii pentru RA:
boli CV si diabet, din cauza R ↑ de efecte metabolice.  Letargie
 Ataxie
 Ameteli
 eruptii cutanate autolimitante
ANTAGONISTI AI HORMONULUI ELIBERATOR DE ⌂ KETOCONAZOLULUI
RA:
GONADOTROPINA  tulburari gastrointestinale,
֍ DEGARELIX, antagonistul hormonului eliberator de gonadotropina (gonadotropin-releasing hormone - Gn21-1),  ↑ tranzitorii ale valorilor testelor functionale hepatice si renale
se leaga reversibil de receptorii GnRH din hipofiza, reducand, in cel mult 7 zile, productia de testosteron la  hipocorticism.
niveluri de castrare. ⌂ ABIRATERONA inhiba CYP17A1→ ↓ nivelurilor circulante de testosteron → Deoarece
۞ Un avantaj major al degarelix fata de agonistii LHRH este absenta exacerbarii simptomelor. abiraterona este un inhibitor al CYP2D6, se rec evaluarea schemei T pentru idtf potentialelor DDI
۞ Degarelix se adm sub forma de injectie subcutanata la fiecare 28 de zile. (DDI = drug-drug interactions)
RA
۞ raportate cel mai frecvent sunt reactiile la locul de injectare: durere, eritem, edem, induratie si noduli.
۞ Poate sa apara osteoporoza, de aceea ar trebui luata in considerare adm de calciu si vitamina D.

ANTIANDROGENI CHIMIOTERAPIE
֍ Monoterapia cu FLUTAMIDA, BICALUTAMIDA si NILUTAMIDA NU mai este recomandata din cauza eff reduse,
comparativ cu a agonistilor LHRI-1. ֍ DOCETAXEL, la fiecare 3 saptamani, asociat cu PREDNISON, imbunatateste supravietuirea in cazul cancerului de
֍ Anti-androgenii sunt rec pentru cancerul de prostata avansat DOAR in asociere cu: prostata refractar la castrare.
1. un agonist LHRH (FLUTAMIDA SI BICALUTAMIDA) ۞ RA:  greata,  alopecia,  mielosupresia.
2. cu orhiectomie (NILUTAMIDA). ֍ CABAZITAXEL, la fiecare 3 saptamani, asociat cu PREDNISON, imb semnificativ supravietuirea fara progresia bolii
!!!! Avantaj: In terapie combinata, anti-androgenii pot reduce exacerbarea simptomelor indusa de agonistul LHRH. si supravietuirea globala.
۞RA:  Neutropenia,  neutropenia febriIa,  neuropatia,  diareea;
֍ ENZALUTAMIDA este aprobata ca mono T la pacientii cu cancer de prostata metastatic rezistent la castrare.
۞ Poate fi administrata ca tratament de prima linie pentru a intarzia ini chimioterapiei.

BLOCADA ANDROGENICA COMBINATA
֍ Rolul blocadei androgenice combinate (combined androgen blockade — CAB), cunoscuta si sub numele de
privare androgenica maximala sau blocada androgenica completa, continua sa fie evaluat.
֍ Asoc agonistilor LHRH sau a orhiectomiei cu anti-androgeni rep abordarea CAB cel mai amplu studiata.
IMUNOTERAPIE
֍ SIPULEUCEL-T este o noua imunoterapie celulara autologa indicata in T cancerului de prostata metastatic,
refractar la terapia hormonala, asimptomatic sau minim simptomatic.
۞ Utilizarea este controversata, deoarece nu au fost efectuate studii clinice comparative cu interventiile
hormonale standard de linia a doua.