TRANSPORTORI DE MEDICAMENTE

II.1. Aspecte generale, clasificare

Eficacitatea unui medicament depinde de corelaţia dintre mai multe

procese care guvernează farmacocinetica medicamentului şi răspunsul biologic
(farmacodinamia). Pentru medicamentele administrate oral, acţiunea
farmacologică depinde de absorbţia şi de distribuţia adecvată în locurile de
acţiune, înainte de eliminarea lor prin căi metabolice şi excretorii în organe,
cum ar fi ficatul şi rinichiul. Membranele transportoare au fost de mult timp
recunoscute a fi o clasă importantă de proteine implicate în reglarea celulară şi
homeostazia electroliţilor şi nu este surprinzător că s-a estimat un număr de
aproape 1000 de gene care ar codifica proteinele de transport. Unele dintre
acestea facilitează intrarea în celule a substanţelor dizolvate sau a substraturilor,
în timp ce altele împiedică intrarea lor. Rolurile moleculare, biochimice şi
fiziologice ale fiecărui transportor, precum şi relevanţa funcţională a
farmacocineticii medicamentelor şi a componentelor alimentelor justifică
interesul pentru studiul implicării potenţiale în interacţiunile aliment-
medicament, în condiţiile în care transportorii sunt comuni pentru unele
medicamente, nutrienţi şi alte componente alimentare (Ho şi Kim, 2010).
În cazul transportorilor de membrană, transferul de substanţă presupune
legarea acesteia de proteina transportoare pe o faţa a membranei, care suferă o
modificare conformaţională şi eliberarea substanţei transportate pe cealaltă faţă
a acesteia. Investigarea efectelor transportorilor de medicamente asupra
farmacocineticii acestora poate servi la elucidarea mecanismului de producere a
unor interacţiuni aliment-medicament (Custodio et al., 2008).
Transportorii de medicamente de la nivel intestinal şi hepatic joacă un
rol important în modularea farmacocineticii medicamentelor administrate oral,
prin controlul absorbţiei şi a biodisponibilităţii principiului activ. Ideea că unele
componente ale alimentelor ar putea determina modificări semnificative ale
gradului de absorbţie al medicamentului, prin intermediul efectelor asupra
transportorilor intestinali şi hepatici, este de dată relativ recentă (Ho şi Kim,
2010).
În prezent este unanim acceptat şi bine cunoscut faptul că interacţiunile
aliment-medicament ar putea influenţa farmacocinetica medicamentelor
administrate simultan cu ingestia anumitor alimente.
Substanţele bioactive din alimente, mai ales din cele de origine vegetală
(legume şi fructe) cuprind o mare varietate de compuşi chimici: acizi organici,
pigmenţi, enzime, fitoncide etc. Multe dintre aceste componente sunt cunoscute
ca fiind benefice pentru sănătate; altele, în schimb, sunt inofensive sau pot fi,
chiar nocive. Dar, ştim puţine lucruri despre procesele prin care aceşti compuşi
5
fitochimici şi/sau metaboliţii acestora sunt transformaţi şi absorbiţi în organism,
care este rolul lor fiziologic sau nutriţional şi cum sunt eliminaţi. Studii mai
recente (Otles, 2014) arată că unele dintre aceste substanţe sunt substraturi sau
modulatori specifici pentru anumiţi membri ai superfamiliei de proteine,
transportori de eflux, ABC (ATP-binding cassette).
Studii preclinice, efectuate pe şobolani, sugerează că o varietate de
produse alimentare, ceaiuri din plante, legume şi plante aromatice pot modula
activitatea transportorilor de medicamente. Sunt necesare cercetări aprofundate
care să confirme dacă aceste efecte sunt predictive şi dacă pot avea semnificaţie
clinică (Fragoso şi Esparza, 2013). Eficienţa terapeutică şi siguranţa
farmacoterapiei sunt determinate de procesele complexe implicate în
interacţiunile dintre medicamente şi organismul uman, inclusiv aspectele
farmacocinetice.
Efectele farmacologice ale medicamentelor administrate oral sunt
dependente de absorbţia intestinală adecvată şi de distribuţie, înainte de a fi
eliminate prin metabolism şi excreţie. În contextul în care, rolul jucat de
enzimele de metabolizare ale medicamentelor, mai ales de citocromul P450
(CYP 450) este cunoscut de multă vreme, importanţa proceselor de transport
membranar, care mediază transportul principiilor active devine din ce în ce mai
clară (Ho şi Kim, 2010; Giacomini şi Sugiyama, 2018).
Dintre factorii farmacocinetici, transportorii joacă un rol critic pentru
absorbţia, distribuţia şi excreţia de medicamente, deoarece reglementează
transportul acestora la nivel de membrană. Pentru a produce un efect
farmacologic, medicamentele trebuie să străbată membranele biologice ale
organismului. Membranele biologice reprezintă un sistem complex
semipermeabil, care acoperă celulele şi organitele intracelulare, separând şi
controlând schimburile între diferite compartimente ale organismului. Aceste
membrane pot fi traversate prin procese de transport pasiv sau specializat
(Wilkinson, 2001; Zhang et al., 2006).
Fenomenele de transport la nivelul membranei celulare, pot fi:
 fenomene de transport pasiv - difuzie - care se realizeză fără consum
de energie metabolică, datorită gradienţilor de concentraţie, de
potenţial electric, de presiune etc;
 fenomene de transport activ, care necesită consum de energie
metabolică; se realizează împotriva gradienţilor de concentraţie, prin
molecule transportoare cu proprietăţi enzimatice.
Procesele de transport pasiv sau difuziunea simplă se realizează fără
consum de energie; substanţele se deplasează în sensul gradientului de
concentraţie, de la o concentraţie mare la o concentraţie mai mică. Substanţele
liposolubile pot difuza pe toată suprafaţa membranei, iar cele hidrosolubile pot
traversa membrana numai prin canale existente sau prin pori. În cadrul
fenomenelor de transport pasiv prin membrană avem:
 difuzia simplă - pentru molecule mici hidrofobe;
 difuzia prin canale ionice - pentru particule cu sarcină electrică;
6
  difuzia facilitată-pentru molecule mari hidrofile; transportul se
realizează prin molecule transportoare cu rol enzimatic.
Majoritatea medicamentelor sunt electroliţi slabi, prezentându-se ca
acizi slabi sau baze slabe, care se pot găsi sub formă ionizată sau neionizată.
Forma neionizată este liposolubilă şi traversează uşor membranele, iar cea
ionizată este hidrosolubilă, traversând cu dificultate membranele lipidice.
Procesele de transport specializat sunt folosite atunci când moleculele
nu pot traversa membrana prin procese de difuziune. În cazul moleculelor mari
hidrofile, cum sunt, de altfel, multe substanţe nutritive necesare celulei, acestea
nu pot traversa membrana nici prin difuzie simplă şi nici prin difuzie prin
canale ionice. În aceste situaţii intervine un transport mediat de o moleculă
transportoare, mecanism numit difuzie facilitată.
Difuziunea facilitată se realizează în sensul gradientului de concentraţie,
de la o concentraţie mare la o concentraţie mică, cu ajutorul unor molecule
transportoare numite „molecule carrier”. Acest sistem transportor prezintă
specificitate sterică; compuşii cu structuri asemănătoare concurează pentru
aceleaşi molecule de transport (Buxton, 2018).
Transportul activ are loc împotriva gradienţilor de concentraţie, de
potenţial electric sau de presiune osmotică, prin molecule transportoare cu
proprietăţi enzimatice, necesitând consum de energie metabolică. Din acest
motiv, procesul este cuplat cu reacţii biochimice exergonice, donoare de energie
liberă.
Administrarea orală a medicamentelor este preferată de pacienţi, dar
aceasta poate duce la o biodisponibilitate limitată şi variabilă, datorită nivelului
absorbţiei principiului activ la nivelul barierei intestinale (Sai, 2005). Absorbţia
medicamentului în tractul gastrointestinal este dependentă, în mare măsură, atât
de afinitatea pentru transportorii de membrană cât şi de lipofilie. Pe de altă
parte, ficatul joacă un rol cheie în clearance-ul şi excreţia multor medicamente.
Transportorii hepatici sunt proteine de membrană care facilitează, în
primul rând, transportul nutrienţilor şi substraturilor endogene în celulă, prin
intermediul transportorilor de influx sau protejează celula prin pomparea
substanţelor chimice toxice (xenobiotice) prin intermediul transportorilor
canaliculari (de eflux) (Li et al., 2009).
Prin urmare, atât în intestin cât şi în ficat transportorii de medicamente
sunt importanţi în definirea proprietăţilor farmacocinetice ale medicamentelor
administrate oral prin influenţa asupra absorbţiei şi a biodisponibilităţii
(Schinkel şi Jonker, 2003; Hagenbuch şi Gui, 2008; van Wert et al., 2010).
Literatura ştiinţifică recentă include un număr mare de lucrări care au
identificat şi caracterizat transportorii intestinali şi hepatici în ceea ce priveşte
profilurile de expresie tisulară, reglarea, mecanismele de transport, profilurile
substratului şi inhibitorilor, diferenţele între specii şi polimorfismele genetice
(Terada şi Hira, 2015).
Până de curând, s-a acordat puţină atenţie posibilităţii ca alimentele, în
general, sau unele componente ale acestora să determine modificări
7
semnificative în ceea ce priveşte gradul de absorbţie al medicamentului prin
efecte directe asupra transportorilor intestinali şi hepatici.
Natura moleculară a transportorilor a fost clarificată la sfârşitul anilor ’80;
primul transportor de medicamente, important punct de vedere clinic,
glicoproteina-P (P-gp), a fost identificat în anul 1986 (Roninson et al., 1996; Yu
şi Morris, 2014). După 1990, s-au făcut progrese semnificative în identificarea
moleculară a multor transportori de medicamente; în anii 2000, Comitetul pentru
Nomenclatura Genelor Umane (Human Gene Nomenclature Commite, HGNC) a
clasificat transportorii pe baza similarităţii de secvenţe de aminoacizi în:
 transportori de influx („solute carriers“, SLC) (Hediger at al., 2004),
care reprezintă un grup de proteine de transport de membrană care
include peste 400 de membri organizaţi în 52 de familii. Cei mai mulţi
membri ai grupului SLC sunt localizaţi în membrana celulară.
Sistemul de nomenclatură a genelor a fost propus de Comitetul pentru
Nomenclatura Genelor Umane (HGNC) şi este baza pentru
denumirile oficiale HGNC ale genelor care codifică aceşti
transportori.
 transportori de eflux, cunoscuţi ca transportori ABC („ATP-binding
cassette”) (Schinkel şi Jonker, 2003).
În anul 2010, Consorţiul Internaţional pentru Transportori (Transporter
International Consortium, ITC) a publicat un raport care a furnizat o prezentare
generală a transportorilor cheie, evaluarea interacţiunilor medicamentoase
legate de transportori şi criterii pentru proiectarea şi realizarea studiilor clinice
privind interacţiunile legate de transportori (Giacomini et al., 2010; Giacomini
et al., 2013).
După anul 2013, agenţiile de reglementare din SUA (Food and Drug
Administration, FDA), din Europa (European Medicines Agency, EMA) şi din
Japonia (Pharmaceuticals Medical Devices Agency, PMDA) au publicat
reglementări pentru studiul interacţiunilor în care sunt implicaţi transportorii de
medicamente.
Consorţiul Internaţional pentru Transportori a selectat 12 categorii de
transportori importanţi clinic (8 categorii de transportori de influx (absorbţie) şi
4 categorii de transportori de eflux).

Transportori de influx (absorbţie):

1. Polipeptide transportoare de anioni organici (OATP1B1 (SLCOB1,
conform nomenclaturii HGNC);
2. OATP1B3 (SLCOB3, conform nomenclaturii HGNC);
3. Transportori de cationi organici (OCT2), (SLC22A2, conform
nomenclaturii HGNC);
4. Transportori de anioni organici (OAT1), (SLC22A6, conform
nomenclaturii HGNC);
5. Transportori de anioni organici (OAT3) (SLC22A8), conform
nomenclaturii HGNC);
8
 6. „Multidrug“ and „toxin extrusion multidrug” (MATE1)/
(MATE2K), (SLC47A1)/(SLC47A2), conform nomenclaturii
HGNC);
7. Transportor nucleozidic de echilibrare „Equilibrative nucleoside
transporter“;
8. Transportori de peptide (Pept1), (SLC15A1, conform nomenclaturii
HGNC).

Transportori de eflux:
1. Glicoproteina- P (P-gp, numită şi ABCB1);
2. Proteina de rezistenţă la cancerul de sân („Breast Cancer Resistance
Protein“, (BCRP), (ABCG2), conform nomenclaturii HGNC);
3. Proteina de rezistenţă la medicamente („Multidrug Resistance
Proteins“ MRP: (MRP1), (MRP2), (MRP3), (MRP4), (ABCC1 ~
ABCC4) conform nomenclaturii HGNC);
4. pompa de export a sărurilor biliare („Bile Salt Export Pump“)
(BSEP), (ABCB11), conform nomenclaturii HGNC.
Caracteristicile şi distribuţia tisulară a acestor transportori de
medicamente sunt sintetizate în tabelul II.1.

Tabel II.1. Caracteristicile şi distribuţia tisulară a transportorilor de medicamente

(adaptat după Ho şi Kim, 2010)
Ţesut de Localizare
Transportor Substraturi tipice Rol biologic
distribuţie celulară
Familia SCLO
Fexofenadina,
indometacin, săruri
Creier, rinichi, Distribuţie la
OATP1A2 Bazolaterală biliare, hormoni
ficat nivel SNC
conjugaţi, eicosanoide,
deltorfin II
Săruri biliare, digoxină,
Ficat, intestine,
OATP2B1 Bazolaterală benzilpenicilină, hormoni
placentă
conjugaţi
Benzilpenicilina,
pravastatin, rifampicină,
Absorbţie
OATP1B1 Ficat Bazolaterală metotrexat, bilirubină,
hepatică
săruri biliare, hormoni
conjugaţi, eicosanoide
Digoxină, metotrexat,
rifampicină, săruri biliare, Absorbţie
OATP1B3 Ficat Bazolaterală
hormoni conjugaţi, hepatică
eicosanoide
Familia SLC22

9
 Ţesut de Localizare
Transportor Substraturi tipice Rol biologic
distribuţie celulară
Cidofovir, aciclovir, acid
Absorbţie
OAT1 Ficat, creier Bazolaterală para-aminohipuric
renală
(PAH), tetraciclină
Cimetidină, PAH,
Absorbţie
OAT3 Ficat, creier Bazolaterală metotrexat, salicilaţi,
renală
valaciclovir, tetraciclină
Secreţie
OAT4 Rinichi, placentă Apicală PAH, tetraciclină
renală
Cimetidină,
Absorbţie
Ficat, creier, corticosteroizi, chinidină,
OCT1 Bazolaterală hepatică/
intestin subţire chinină, midazolam,
renală
verapamil
Amantadină, colină,
Rinichi, creier,
OCT2 Bazolaterală dopamină, histamină, -
intestin subţire
norepinefrină
Adrenalină, cimetidină,
OCT3 Placentă, ficat Neidentificat -
histamină, noradrenalină
Familia ABCB
Digoxin, ciclosporină, Absorbţie
taxol, alcaloizi din Vinca, orală
Rinichi, ficat Oxorubicină, loperamidă, Excreţie
MDR1 creier, intestin Apicală eritromicină, renală
subţire Inhibitori de HMG-Co Excreţie
reductază, biliară
Inhibiori de protează Distribuţie la
HIV-1 nivelul SNC
Săruri biliare, vinblastină, Excreţie
BSEP Ficat Apicală
tamoxifen biliară
Familia ABCC
Alcaloizi din Vinca,
MRP1 Ubicvitar Bazolaterală
metotrexat, etopoxid,
Alcaloizi din Vinca, Excreţie
Ficat, rinichi,
metotrexat, pravastatin biliară
MRP2 Apicală Ampicilină, ceftriaxon,
Secreţie
Intestin subţire cisplatină, irinotecan,
renală
hormoni conjugaţi
Ficat, rinichi, Doxorubicină, vincristină,
MRP3 Bazolateral
intestin subţire metotrexat, cisplatină
Familia ABCG
Mitoxantronă, Absorbţie
Placentă, ficat
doxorubicină, topotecan orală
Expunere
BCRP Apicală
fetală,
Intestin subţire Metotrexat, irinotecan
excreţie
biliară

10
 Dresser et al. (2001) au selectat transportorii de medicamente, implicaţi
în practica clinică (Tabel II.2.)

Tabel II.2. Caracteristici şi distribuţie tisulară a unor transportori de medicamente

(adaptat după Dresser et al., 2001; Terada şi Hira, 2015)
Funcţia Funcţia
Substraturi Funcţia fiziologică
farmacocinetică fiziopatologică
Transportor MDR1 (ABCB1)
Compuşi lipofili,
Reglează
cationici
biodisponibilitatea
Agenţi anticancer Funcţie “gatekeeper”
orală şi excreţia
Antivirale pentru toxinele şi Instalarea
hepatică/renală a
Blocante ale substanţele cancerigene rezistenţei la
unor substraturi:
canalelor de din intestin, creier, medicamente
chinidina,
calciu testicule si placentă antineoplazice
azoli antifungici,
Agenţi (barieră hemato-ţesut)
verapamil,
imnosupresivi
ciclosporină
Digoxin
Transportor BCRP (ABCG2)
Substraturi
Excreţie porfirine şi/sau
comune cu
porfirin- conjugaţi din
MDR1
celulele hematopoietice,
Agenţi anticancer Instalarea
ficat şi glanda Karderian Reglează
Antivirale rezistenţei la
(la unele vertebrate) biodisponibilitatea
Statine medicamente
Secreţia de vitamina B2 orală şi excreţia
Blocante ale antineoplazice,
în laptele matern hepatică/renală a
canalelor de pentru gută şi
Excreţia uraţilor din unor substraturi:
calciu hiperuricemii
intestine; (1/3) din totalul
Sulfasalazina
uraţilor excretaţi din
Inhibitori ai
organism)
tirozin kinazei
Transportor PEMN (ABCB11)
PEMN nu joacă un
rol major în
farmacocinetica
medicamentelor în Baza moleculară
Pompa de export a ficat a colestazei
Săruri biliare
sărurilor biliare Inhibiţia acestui intrahepatice
transportor poate progresive, tip 2
conduce la leziuni
hepatice induse de
medicamente

II.1.1. Transportori de influx (absorbţie) „solute carrier”, SLC

Aspecte generale
După cum sugerează şi numele, transportatorii de influx facilitează
mişcarea (deplasarea) medicamentelor în celule. Relevanţi pentru absorbţia
11
medicamentului sunt membrii superfamiliei „solute carrier” SLC, care include
familia polipeptidelor transportoare de anioni organici („organic anion
transporting polypeptide“, OATP; SLCO), transportorii de anioni organici
(organic anion transporter OAT, SLC22A), transportorii de cationi organici
(„organic cation transporter”, OCT; SLC22A) şi familia transportorilor de
cationi organici/carnitină („organic cation/ carnitine”, OCTN; SLC22A) (Liu şi
Drewes, 2014).
Difuzia pasivă a fost, multă vreme, considerată calea majoră pentru
absorbţia medicamentelor. Cu toate acestea, cercetări mai recente indică faptul
că transportorii de medicamente, inclusiv OATP par să joace un rol important.
În intestinul subţire, transportorii OATP se găsesc pe membrana luminală a
enterocitelor şi facilitează trecerea medicamentului din tractul gastro-intestinal
în circulaţie prin vena portă. În ficat, polipeptidele transportoare de anioni
organici se găsesc pe membrana sinusoidală şi facilitează circulaţia
medicamentului din circulaţia portală în hepatocite. Astfel, aceşti transportori
pot influenţa disponibilitatea sistemică a unor substanţe medicamentoase (Ho şi
Kim, 2010).
Proteina OATP1A2, din familia OATP-A, a fost evidenţiată în intestinul
subţire al adultului sănătos; este co-localizată împreună cu glicoproteina-P în
membrana apicală a enterocitelor. Aceste polipeptide sunt detectate de-a lungul
axei cripta-vilozitate, cu cea mai mare expresie în vârful vilozităţii. În anul
1994, a fost clonată o polipeptidă transportoare de anioni organici, Na +-
independentă (OATP1) dintr-o piesă hepatică prelevată de la şobolan. Ulterior,
mai multe izoforme ale OATP au fost identificate la diferite specii; cu toate
acestea, spre deosebire de alţi transportori, această familie prezintă diferenţe
mari inter-specii (Hagenbuch et al., 2003). Toate proteinele OATP conţin 12
domenii transmembranare. Anumiţi transportori (SLCO1B1 şi SLCO1B3
hepatici) prezintă un model de exprimare tisulară mai restrânsă, în timp ce alţii,
cum ar fi SLCO2B1, pot fi detectaţi în aproape fiecare ţesut care a fost
investigat (Tamai et al., 2000). Această observaţie indică faptul că unii
transportori OATP au funcţii specifice organelor, în timp ce alţii, pot fi
implicaţi în menţinerea funcţiilor.
Polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP) reprezintă o
superfamilie de proteine de membrană care mediază transportul sodiu-
independent al unei game variate de compuşi organici amfipatici incluzând
săruri biliare, steroizi conjugaţi, hormoni tiroidieni, anioni peptidici, numeroase
medicamente şi alte xenobiotice (Hagenbuch şi Meier, 2003). Nomenclatura
OATP se bazează pe identitatea de secvenţe de aminoacizi; astfel au fost
definite anumite familii, subfamilii şi membri individuali (Hagenbuch şi Meier,
2004). În general, structura OATP constă din proteine cu 12 domenii
transmembrane care păstrează mai multe resturi de cisteină, site-uri de N-
glicosilare în buclele extracelulare 2 şi 5 (Tirona şi Kim, 2014).
Mecanismul de transport pare să fie un schimb anionic prin cuplarea
absorbţiei celulare a substratului cu efluxul de compuşi endogeni conjugaţi
12
(bicarbonat, glutation, glutation-S-conjugaţi) într-un proces care pare a fi
dependent de pH şi nu de sarcina ionilor (Li et al., 2000).
Familia OATP include 11 transportori umani subdivizaţi în şase familii,
cu diferite subtipuri şi sunt exprimaţi în membranele apicale şi bazolaterale ale
celulelor polarizate ale peretelui gastrointestinal, în ficat, inimă, rinichi şi în
creier (Colas şi Schlessinger, 2016). Clinic, substraturile OATP includ
inhibitori ai 3-hidroxi-3-metil glutaril-coenzima A reductazei, antagonişti ai
receptorilor angiotensinei II, blocanţi ß-adrenergici, tiroxina, benzilpenicilina şi
antihistaminicul fexofenadină.
În contextul medicamentelor administrate oral, OATP exprimate
intestinal facilitează absorbţia compuşilor substratului prin peretele
gastrointestinal, acţionând în sens opus transportorilor de eflux (glicoproteina-
P), la nivel intestinal (Colas şi Schlessinger, 2016).
În ficat, mai multe subtipuri OATP sunt prezente în membrana
sinusoidală a hepatocitelor, facilitând absorbţia medicamentului şi lucrează în
tandem cu transportorii de eflux pentru eliminarea medicamentelor din
organism. În anul 2002, Dresser et al. au demonstrat o reducere de 65-75% a
biodisponibilităţii fexofenadinei (substrat OATP) în cazul administrării
concomitente cu suc de grepfrut, de portocale sau cu suc de mere, comparativ
cu lotul martor, la care s-a administrat apă. Studii in vitro au demonstrat efectul
inhibitor al acestor sucuri de fructe asupra OATP1A2 uman, chiar la o diluţie de
5%. Studii mai recente au confirmat aceste rezultate privind acţiunea sucurilor
de fructe asupra biodisponibilităţii fexofenadinei, substrat pentru OATP2B1 şi
OATP1A2 (Lilja et al., 2005; Glaeser, 2007; Bailey et al., 2007; Tapaninen et
al., 2011).
Polipeptide transportoare de anioni organici (OATP)
Familia polipeptidellor transportoare de anioni organici include
numeroşi membri (Tabel II.3.-Tabel II.5.), printre care: OATP1A2, OATP2B1;
OATP1B1; OATP1B3.

OATP1A2 (OATP-A; SLCO1A2)

OATP1A2 a fost primul membru izolat din această familie umană; acest
transportor este exprimat cel mai puternic în creier şi în rinichi (Lee et al.,
2005). Studii ulterioare au arătat că OATP1A2 este exprimat şi în intestin, în
colangiocite, în celule tumorale din cancer de colon, precum şi în linia de celule
umane din hepatom HepG2. Expresia sa în celulele endoteliale capilare care
alcătuiesc bariera sânge-creier sugerează un potenţial rol important în
asimilarea medicamentelor şi a peptidelor neuroactive la nivelul sistemului
nervos central (Tirona şi Kim, 2014). Substraturile OATP1A2 includ
endobiotice, cum ar fi săruri biliare, steroizi conjugaţi, hormoni tiroidieni, T4
(tiroxina), T3 (triiodotironina) şi RT3 (revers triiodotironina), prostaglandina
E2 (PGE2) şi xenobiotice, cum ar fi bromosulfoftaleina, agoniştii receptorilor
opioizi (D-2,5 penicilamină), enkefalină şi deltorfin II, fexofenadină, ouabaină,
rocuroniu, toxina cianobacteriană (Kullak-Ublick et al., 2001). Glaesser et al.
13
(2007) au demonstrat exprimarea OATP1A2 pe membrana apicală a
enterocitelor intestinale, sugerând că joacă un rol în modularea
biodisponibilităţii medicamentelor administrate pe cale orală (Glaeser et al.,
2007). De fapt, se presupune că inhibarea activităţii OATP1A2 poate fi un
mecanism prin care unele componente ale alimentelor, cum ar fi cele din sucul
de grepfrut (flavonoide, furanocumarine) ar reduce biodisponibilitatea unor
medicamente (fexofenadină). Substraturi specifice transportorilor OATP1A2
sunt inserate în tabelul II.3. (Roth et al., 2012).

OATP2B1 (OATP-B; SLCO2B1)

Proteina transportoare OATP2B1 a fost izolată iniţial din creier uman şi
s-a observat identitatea de 80% a secvenţei de aminoacizi cu cea de la şobolanul
ortolog. Acest transportor este exprimat puternic în ficat, în splină, placentă,
plămân, rinichi, inimă, ovare, intestin subţire şi în creier. OATP2B1 este
exprimat la nivelul membranei bazolaterale (sinusoidale) a hepatocitelor.
OATP2B1 pare să aibă o specificitate de substrat mai restrânsă şi de aceea rolul
său în absorbţia medicamentului la nivel hepatic nu este complet elucidat.
Unele studii sugerează că absorbţia medicamentelor de către substrat poate fi
îmbunătăţită în celulele expuse la pH acid. Deoarece pH-ul fiziologic în celulele
epiteliale din porţiunile proximale ale intestinului este acid, rolul OATP2B1 în
intestinul subţire poate fi diferit de cel din alte ţesuturi (Nozawa et al., 2004).

OATP1B1 (OATP-C; SLCOIBI)

OATP1B1 este un transportor de influx hepatic, considerat calea
principală de extracţie hepatică pentru multe medicamente şi compuşi endogeni.
OATP1B1 are o identitate de aminoacizi de 80% cu OATP1B3, dar identitate
de doar 65% cu OATPlB2 de şobolan şi şoarece ortolog (au gene de la diferite
specii, care au evoluat din aceeaşi genă comună ancestrală şi au păstrat aceleaşi
funcţii). Expresia OATP1B1 pare să fie limitată la nivelul membranei
basolaterale a hepatocitelor (Glaeser et al., 2007). Expresia sa exclusivă în
ficatul uman este în concordanţă cu rolul său putativ în cinetica hepatică a
compuşilor endogeni şi a xenobioticelor. OATP1B1 are o largă specificitate de
substrat, care include săruri biliare, bilirubina liberă şi conjugată,
bromosulfoftaleina, steroizi conjugaţi, hormonii tiroidieni T4 şi T3,
eicosanoide, peptide ciclice şi medicamente, cum ar fi benzilpenicilină,
metotrexat, inhibitori ai HMG-CoA reductazei şi rifampicină (Hagenbuch şi
Meier, 2003), statine şi antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (Niemi et
al., 2007; Niemi et al., 2011).
Mai multe medicamente utilizate clinic, cum ar fi ciclosporina şi
rifampicina inhibă puternic OATP1B1, provocând interacţiuni medicamentoase
semnificative clinic. De exemplu, ciclosporina creşte ASC pentru simvastatină
de aproximativ 8 ori, dar nu au fost observate modificări semnificative ale
nivelurilor de simvastatin atunci când a fost administrat concomitent cu
tacrolimus (Ichimaru et al., 2001). Deoarece mulţi inhibitori nu sunt substraturi
14
OATP1B1, predicţia pentru acest tip de interacţiune pare a fi dificilă, şi pentru
un nou medicament întrodus în terapie este recomandat a se stabili dacă este un
substrat şi/sau inhibitor al OATP1B1.

OATP1B3 (OATP8; SLCO1B3)

Similar cu OATP1Bl, proteina OATP1B3 a fost clonată din ficatul
uman şi pare să fie exprimată în mod exclusiv în membrana bazolaterală a
hepatocitelor (Konig et al., 2000; Abe et al., 2001). În plus, OATP1B3 este
exprimată în diferite ţesuturi neoplazice umane, precum şi în diferite linii de
celule tumorale derivate din stomac, colon, pancreas, vezica biliară, plămân şi
creier (Konig et al., 2000; Abe et al., 2001). Similar cu OATP1B1, OATP1B3
transportă şi săruri biliare, bilirubină liberă şi conjugată, bromosulfoftaleină,
steroizi conjugaţi, hormonii tiroidieni T3 şi T4, leucotriene C4 (LTC4), peptide
ciclice şi medicamente, cum ar fi metotrexat şi rifampicină (Ho şi Kim, 2010).
OATP1B3 este transportorul unic capabil să medieze absorbţia celulară a
peptidei intestinale colecistochinină, opioizi, peptide opioide (deltorfin II),
glicozide cardiace (digoxină) şi ouabaină (Mandery et al., 2012).
Implicarea ambilor transportori (OATP1B1 şi OATP1B3) în
fiziopatologia cancerului pare a fi diferită. Expresia OATP1B1 şi OATP1B3
este în general redusă în carcinomul hepatocelular; OATP1B3 este
supraexprimat într-o gamă largă de tipuri de cancer (Basseville et al., 2014).
OATP1B3 poate transporta medicamente antineoplazice, hormoni şi precursori
de hormoni; toate acestea pot afecta creşterea şi supravieţuirea celulelor
canceroase. Aceste observaţii sugerează faptul că OATP1B3 joacă un rol
semnificativ în progresia cancerului, respectiv, răspunsul la tratament (Obaidat
et al., 2012).

Tabel II.3. Substraturi ale transportorilor OATP1A2 şi OATP1B1 umani (adaptat după
Roth et al., 2012; Colas şi Schlessinger, 2016)
Substraturi ale transportorilor
Transportorul OATP1A2
A Acebutolol, atenolol, atrasentan
B Bamet-R2, bamet-UD2, bilirubină, bromosulfoftaleină
C Celiprolol, clorambucil-taurocolat, colat, ciprofloxacină
D Darunavir, dehidroepiandrosteron-3-sulfat, deltorfin, [D-penicillamină 2,5]
Encefalină, enoxacină, epicatechin galat, epigalocatechin galat, eritromicină,
E
estradiol-17 β-glucuronid, estronă-3-sulfat
F, G, H Fexofenadina, gatifloxacină, glicocolat, hidroxiuree
I, L Imatinib, labetalol, levofloxacină, lopinavir
M, N, O Metotrexat, microcistină, n-metil chinină, nadolol, norfloxacină, ouabaină
Pitavastatină, prostaglandină (PGE), triiodotironina reversa (rT3),
P, R
rocuronium, rosuvastatină
Saquinavir, sotalol, talinolol, taurocolat, taurochenodeoxicolat, tiroxină
S, T
(T4), triiodotironină (T3)
Transportorul OATP1B1
15
 Substraturi ale transportorilor
A Arsenic (arsenit, arseniat), atorvastatină, atrasentan
B Bamet-R2, benzilpenicilină, bilirubină, bilirubină diglucuronid, bilirubina
monoglucuronid, bosentan, bromosulfoftaleină
C Caspofungină, cefazolină, cefditoren, cefoperazonă, cerivastatină, colat
D Darunavir, demetilfaloină, D-penicilamină
E Eltrombopag, enalapril, estradiol 17-glucuronid, estronă-3 sulfat, ezetimib
glucuronid
F, G Fluoresceină, fluvastatină, gimatecan, glicocolat, glicoursodeoxicolat
H, L Hidroxiuree, leucotrienă C4, leucotrienă E4, lopinavir
M, N, O Mesalazină, metotrexat, microcistină, glucuronida acidului micofenolic,
nafcilină, olmesartan
P, R Paloidină, pitavastatină, pravastatină, PG E2, rifampicină,
S Saquinavir, simvastatină (acid), SN-38 (metabolit al irinotecanului)
T, V Taurocolat, tauroursodeoxicolat, temocapril, tromboxan B2, tiroxină (T4),
torasemid, TR-14035, triiodotironină (T3), troglitazonă sulfat,valsartan

Tabel II.4. Substraturi ale transportorilor OATP1B3 şi OATP1B1 umani (adaptat după
Roth et al., 2012; Colas şi Schlessinger, 2016).
Substraturi ale transportorilor
Transportorul OATP1B3
A Amanitină, atrasentan

Benzilpenicilina (penicilina G), BDE47, BDE99, BDE153, bilirubină,

B
bilirubină monoglucuronid, bosentan, bromosulfoftaleină
Cefadroxil, cefazolină, cefditoren, cefmetazole, cefoperazonă, cefalexină,
C colat, colecistochinină octapeptid (CCK-8), colil-glicil-amido-fluoresceină
(CGamF)

Dehidroepiandrosteron-3-sulfat, deltorfină II, demetillfaloină, diclofenac,

D
digoxin, docetaxel, [D-penicillamina 2,5,enkefalin]
Enalapril, galat de epicatehină, eritromicină, estradiol-17ß-glucuronid,
E estronă-3-sulfat

Fexofenadină, fluoresceină, fluoresceină metotrexat, fluo-3 (sare de

F pentaamoniu), flutax-2, fluvastatină

G, H Glutation, glicocolat, glicoursodeoxicolat, hidroxiuree

I, L Imatinib, leucotriene C4

Mesalazină, metotrexat, microcistină, glucuronida acidului micofenolic,

M, N, O nafcilină, olmesartan, ouabaină

P, R Paclitaxel, faloidină, pitavastatină, rifampicină, rosuvastatină

Saquinavir, taurocolat, taurochenodeoxicolat, taurodeoxicolat, telmisartan,

S, T, V
tiroxină (T4), TR-14035, triiodotironină (T3), valsartan

16
 Substraturi ale transportorilor
Transportorul OATP1C1
B Bromosulfoftaleină
E Estradiol-17ß-glucuronid, estronă-3-sulfat
Tiroxină (T4), triiodotironină (T3), revers-triiodotironină (rT3), tiroxină
T
sulfat (T4S)

Tabel II.5. Substraturi ale transportorilor OATP2A1, OATP3A1V1, OATP3A1,

OATP4A1 şi OATP4C1 umani (adaptat după Roth et al., 2012; Colas şi Schlessinger,
2016).
Substraturi ale transportorilor
Transportorul OATP2A1
A Aliskiren, atorvastatină,
B Benzilpenicilină, BDE47*, BDE99, BDE153, bosentan, bromosulfoftaleină
D Dehidroepiandrosteron-3-sulfat
E Eltrombopag, estronă-3-sulfat, glucuronidul de ezetimib
F, G Fexofenadină, fluvastatină, glibenclamid
L, M Lanoprosol acid, latanoprost (acid), mesalazina, montelukast
P, R PGH1, PGE1, PGE2, PGF2a, pravastatină, pitavastatină, pregnenolonă-
sulfat, PGE2, rosuvastatina
T, U Talinolol,tebipenem pivoxil, tiroxină (T4), tromboxan B 2, unoprostonă
(metabolit)
Transportorul OATP3A1-v1
B Benzil penicilină
D, E Deltorfin, estronă-3 sulfat
P PGE1, PGE2, PGF2a,
T, V Tiroxină, vasopresină
Transportorul OATP3A1-v2
A Acid arahidonic
P PGE1, PGE2
T Tiroxină
V Vasopresină
Transportorul OATP4A1
B Benzilpenicilină
E Estradiol 17b-glucuronid, estronă-3 sulfat
P PGE2
T Tiroxină, triiodtironină (T3), revers-triiodtironină, taurocolat
U Unoprostonă (metabolit)
Transportorul OATP4C1

D, E Digoxin, estronă-3-sulfat
M, O Metotrexat, oubaină
S Sitagliptin
T Tiroxină, triiodtironină
*BDE = tetrabromodifenil eter
17
 Transportori purtător de solut („solute carrier“, SLC) „major
facilitator” (SLC22)
Moleculele lipofile şi amfifile de anioni organici tind să fie transportate
de către OATP, iar anionii şi cationii organici cu molecule mici sunt
transportaţi mai eficient de transportori „major facilitator” (solut purtător)-
superfamilia SLC22, care include transportorii de cationi organici (OCT),
transportorii de anioni organici (OAT), urat-transportorii (URAT), şi
transportorii de carnitină şi/sau de cationi (OCTN).

OCT1, Transportori de cationi organici-1 (Organic Cation Transporter

1, OCT1, SLC22A1)
Transportorii de cationi organici sunt, în general, molecule relativ mici
(cu greutate moleculară < 400 Da), compuşi monovalenţi, aşa-numiţii cationi
organici „tip I“ (Wright, 2005). Transportorii de cationi organici reprezintă
sisteme de difuzie care transportă bidirecţional cationii, independent de
gradientul [H+] şi [Na+], cu determinarea direcţiei de transport dependent de
gradientul de concentraţie al substratului şi de potenţialul membranei. La om,
OCT1 este exprimat în principal în ficat la nivelul membranei bazolaterale a
hepatocitelor unde mediază extracţia hepatică a multor medicamente cu
structură de cationi (Koepsell et al., 2003; Koepsell, 2014). Acest transportor
este, de asemenea, exprimat în inimă, muşchii scheletici, rinichi, placentă şi în
intestinul subţire. Pentru că OCT1 poate intermedia transportul bidirecţional, se
sugerează că ar participa la eliberarea de cationi organici, din hepatocite în
circulaţia portală (Roth et al., 2012).
Cele mai multe substraturi ale OCT sunt cationi organici şi baze slabe
(Barendt şi Wright, 2002), dar pot fi transportaţi şi unii compuşi fără sarcină
electrică şi chiar unii anioni. De exemplu, cimetidina, o bază slabă, este un
substrat al OCT2 uman, în timp ce anionii prostaglandinici sunt transportaţi de
către OCT1 uman. OCT1, OCT2 şi OCT3 sunt substraturi comune pentru
cationul tetraetil-amoniu, neurotoxina l-metil-4-fenilpiridiniu, compuşi endogeni
(5-hidroxitriptamina, noradrenalina şi histamina) şi medicamente, cum ar fi
fenoxi-benzamina, prazosin, o-metil-isoprenanlina, procainamida, desipramina şi
cimetidina (Barendt şi Wright, 2002; Wright , 2005; Roth et al., 2012).

OCT2, Transportori de cationi organici-2 (Organic Cation Transporter

2, OCT2, SLC22A2)
Transportorii cationici OCT2 sunt exprimţi în principal în rinichi, dar se
găsesc şi în placentă, în timus, în glanda suprarenală, în neuroni şi în plexul
coroid (Gorbulev et al., 1997; Slitt et al., 2002).). La om, OCT2 este localizat în
membrana bazolaterală a celulelor tubilor renali proximali (Motohashi et al.,
2002) şi mediază excreţia renală a multor medicamente cu structură de cationi.
Este probabil ca unele medicamente care suferă filtrare glomerulară să poată fi
reabsorbite în tubulul proximal de-a lungul membranei luminale şi să reintre în
circulaţia sistemică prin OCT2, pe membrana bazolaterală.
18
 OCT3, Transportori de cationi organici-3 (Organic Cation Transporter
3, OCT3, SLC22A3)
Transportorii cationici OCT3 sunt exprimaţi într-un număr mare de
ţesuturi incluzând muşchi scheletici, muşchi netezi, ficat, placentă, rinichi, inimă,
intestin, splină, plămân, neuroni ai creierului şi ai ganglionilor simpatici, celule
gliale şi plexul coroid (Kristufek et al., 2002; Inazu et al., 2003; Koepsell, 2014).
Aceşti transportori au un rol semnificativ în absorbţia cationilor organici şi a
medicamentelor substrat în cardiomiocite, precum şi în transferul de cationi
organici şi medicamente de-a lungul placentei (Koepsell, 2014).

OAT1, Transportori de anioni organici 1 (Organic Anion Transporter-

1, OAT1, SLC22A6)
Rinichii şi ficatul sunt principalele căi de eliminare ale anionilor
organici. În rinichi, translocarea anionilor organici are loc predominant în
celulele tubulare proximale. Similar cu ficatul, semnul distinctiv al sistemului
de transport anionic organic renal este recunoaşterea substratului multispecific
(Ullrich, 1997). Din punct de vedere istoric, p-amino-hipuratul a fost utilizat ca
un substrat prototip pentru acest sistem. OAT1-mARN este exprimat
predominant în rinichi şi mai slab în creier. Proteina OAT1 este localizată la
membrana bazolaterală a celulelor tubulare proximale renale. OAT1 are o
specificitate largă de substrat, incluzând compuşi endogeni, cum ar fi compuşi
dicarboxilici, nucleotide ciclice, prostaglandine şi xenobiotice, antibiotice
(penicilină şi cefalosporină), antivirale (adefovir, cidofovir şi amantadină),
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin şi ibuprofen,
diuretice tiazidice şi de ansă, inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei
şi medicamente antineoplazice (metotrexat, azatioprină, ciclofosfamidă şi
doxorubicină) (Miyazaki et al., 2004; Bush et al., 2014).

OAT2, Transportori de anioni organici 2 (Organic Anion Transporter-

2, OAT2, SLC22A7)
Transportorii OAT2 au fost izolaţi iniţial din ficatul de şobolan ca o
nouă proteină de transport, cu funcţie necunoscută. Datorită asemănărilor
structurale cu OAT1, proteina OAT2 a fost caracterizată funcţional şi s-au
identificat substraturile tipice: p-aminohipurat, salicilat, PGE2, dicarboxilaţi şi
medicamente precum alopurinol, bumetanidă, 5-fluorouracil şi paclitaxel
(Kobayashi et al., 2005).
OAT2 este exprimată predominant în ficat, în membrana bazolaterală a
hepatocitelor şi mai slab în rinichi. OAT2 pare să fie implicat în
biotransformarea hepatică a unor medicamente anionice şi a unor endobiotice.
Kobayashi et al. (2005) sugerează că mecanismul său de transport este în
concordanţă cu cel al OAT1, un schimbător organic anion-dimetil-dicarboxilat
(Kobayashi et al., 2005). Relevanţa acestui transportor pentru eliminarea
hepatică sau renală este puţin cunoscută (Bush et al., 2014)
19
 OAT3, Transportori de anioni organici 3 (Organic Anion Transporter
3; OAT3; SLC22A8)
Transportorii OAT3 au fost iniţial izolaţi de la şobolan şi, prin analiza
mRNA, s-a constatat că la om sunt exprimaţi în rinichi, ficat, creier şi în ochi.
În rinichi, OAT3, ca şi OAT1, este localizat în membrana bazolaterală a
celulelor tubulare proximale (Cha et al., 2001), în timp ce în creier, OAT3 este
exprimat pe membrana în perie a ariilor corticale periferice (Nagata et al., 2002)
şi a celulelor endoteliale capilare. Ca şi OAT1, OAT3 transportă p-
aminohipurat, estronă-sulfat, ochratoxină A şi diverse medicamente, inclusiv
cimetidina (sub formă de cation) (Bakhiya et al., 2003; Sweet et al., 2003;
Bush., 2014).
Transportorul OAT3 este implicat atât în producerea interacţiunilor
medicamentoase, cât şi în toxicitatea renală datorată expunerii la medicament.
Medicamentele predominant eliminate prin OAT renal includ antivirale
(oseltamivir) şi olmesartan.
Modularea expresiei OAT3 în condiţii de patologie renală poate
modifica excreţia renală a medicamentelor substrat. Scăderea secreţiei renale şi
clearance-ul pot determina o creştere a expunerii sistemice la medicament,
rezultând astfel modificări semnificative ale farmacocineticii medicamentului.
Modificări clinice relevante în clearance-ul terapeutic pot apărea atunci când
activitatea de transport a OAT 3 este inhibată (Erdman et al., 2006).

OAT4, Transportori de anioni organici 4 (Organic Anion Transporter

4, OAT4, SLC22A9)
Proteina OAT4 a fost clonată din rinichi uman; OAT4 mARN este
exprimat în rinichi şi este localizat în membrana apicală a celulelor tubulare
proximale. În placentă, OAT4 este exprimat pe partea fetală a celulelor
sincitiotrofoblastice (Ugele et al., 2003). Când este exprimat în ovocitele
Xenopus laevis, OAT4 mediază transportul sodiu-independent al sulfatului de
estronă, sulfatului de dehidroepiandrosteron, ochratoxinei A şi PGE2.
Ekaratanawong et al. (2004) au demonstrat că OAT4 funcţionează ca un
schimbător organic anion-dicarboxilat.
Cele mai multe substraturi pentru OCT sunt cationi organici, baze slabe,
dar pot fi transportaţi şi unii compuşi fără sarcină electrică şi chiar unii anioni.
De exemplu, cimetidina, o bază slabă, este un substrat al OCT2 uman, în timp
ce anionii prostaglandinici sunt transportaţi de către OCT1 uman. OCT1 uman,
OCT2 şi OCT3 sunt substraturi comune pentru cationul tetraetilamoniu,
neurotoxina l-metil-4-fenilpiridiniu, compuşi endogeni (5-hidroxitriptamina,
noradrenalina şi histamina) şi medicamente, cum ar fi fenoxi-benzamine,
prazosin, o-metil-isoprenanlină, procainamidă, desipramină şi cimetidină
(Barendt şi Wright, 2002; Wright , 2005; Roth et al., 2012; Bush et al., 2014).

20
 II.1.2. Transportori de eflux
Transportorii de eflux exportă medicamente din mediul intracelular în
mediul extracelular, adesea împotriva gradientelor de concentraţie ridicate,
necesitând astfel energie. Cei mai mulţi transportori de eflux aparţin
superfamiliei ABC („ATP-binding cassette) - proteine transmembranare care
utilizează hidroliza ATP pentru a cataliza translocarea substratului pe
membranele biologice. Membrii cheie ai superfamiliei transportorilor ABC,
care au o relevanţă deosebită pentru farmacocinetica medicamentelor, sunt
membrii familiei de glicoproteine-P (ABCB): cum ar fi proteina cu rezistenţă la
medicamente-1 (multidrug resistance protein-1; MDR1; ABCB1), pompa de
export a sărurilor biliare (bile salt export pump, BSEP; MRP; ABCC), familia
proteinelor asociate cu rezistenţa la medicamente (multidrug resistance-
associated, MRP; ABCC) şi proteina de rezistenţă la cancerul de sân (Breast
Cancer Resistance Protein, BCRP; ABCG) (Ho şi Kim, 2010).

Superfamilia „ATP-binding cassette”, ABC

Transportorii de eflux exportă moleculele medicamentelor din spaţiul
intracelular în mediul extracelular. Membrii acestei superfamilii ”ATP-binding
cassette” pot pompa medicamentul din celulă pe baza unui gradient de
concentraţie. Aceştia cuprind familia glicoproteinei-P (P-glicoproteina sau
MDR1), pompa de eflux a sărurilor biliare (BSEP), familia de proteine asociate
rezistenţei multiple la medicamente (Multidrug Resistance-associated Protein,
MRP1, MRP2 şi MRP3) şi proteina de rezistenţă la cancerul de sân. Cercetări
realizate în ultimii ani privind interacţiunile medicamentelor cu sucurile de
fructe conduc la ipoteza că furanocumarinele şi flavonoidele, componente ale
acestora sunt probabil inhibitori mai puternici ai anionilor organici transportori
de polipeptide decât pentru glicoproteina-P (Ho et al., 2007; Kim, 2003; Kim,
2006; Marzolini et al., 2004; Tirona et al., 2002; Tirona şi Kim, 2014).
Membranele de legare-proteine transportoare de eflux, au apărut ca un
mecanism de apărare cheie pentru limitarea expunerii celulare la xenobiotice
potenţial toxice. Membrii superfamiliei transportorilor „ATP-binding cassette”,
(ABC) contribuie la transportul prin eflux al unei largi varietăţi de compuşi, în
membrane, inclusiv fosfolipide, steroizi, polizaharide, peptide, aminoacizi, ioni,
anioni organici, acizi biliari, medicamente şi alte xenobiotice (Klein et al.,
1999; Dean et al., 2001). La om, au fost descrise 48 de gene ABC care sunt
organizate în şapte subfamilii (A-G) bazate pe omologia secvenţei de
aminoacizi (Klein et al., 1999) (http: //www.humanabc.org).
Aşa cum se deduce din numele lor, legarea şi hidroliza ATP la
domeniile lor de legare la nucleotide generează energia necesară pentru
translocarea substraturilor lor în membrană. Două tipare secvenţiale, Walker A
şi Walker B, cu 100-200 aminoacizi în fiecare domeniu de legare la nucleotide
sunt conservate pentru toţi membrii superfamiliei transportorilor ABC (Leslie et
al., 2005). Restul de lizină din secvenţa Walker A este implicat în legarea p-
fosfatului de ATP, în timp ce restul de acid aspartic din secvenţa Walker B
21
interacţionează cu Mg2+. Există o secvenţă de aminoacizi, conservată, localizată
între secvenţele Walker A şi Walker B, denumită „secvenţă de semnăturăˮ ABC
sau motiv C. Funcţia precisă a acestei secvenţe nu a fost complet identificată,
deşi a fost implicată în recunoaşterea, legarea şi hidroliza ATP (Leslie et al.,
2005).

MDR1, Proteina multimedicament rezistentă-1 (Multidrug Resistance

Protein-1; MDR1, P-gp; ABCB1)
P-glicoproteinele (P-gp) sunt glicoproteine ale membranei plasmatice
care aparţin superfamiliei de transportori ”ATP-binding cassette” (Preiss,
1998). Acestea mediază transportul xenobioticelor şi substraturilor endogene de
la interior spre suprafaţa exterioară a membranelor celulare. P-glicoproteinele
pot fi exprimate în suprafaţa luminală a intestinului (gros şi subţire), la nivelul
tractului biliar, hepatocitelor, celulelor endoteliale de la nivelul barierei hemato-
encefalice şi a tubilor proximali ai rinichilor (Lum et al., 1995; Klay şi Sharom,
2014).
MDR1 a fost primul transportator ABC descris şi, fără îndoială, cel mai
studiat transportor ABC. MDR1, denumit şi glicoproteină-P (P-gp), este o
proteină constituită din 1280 aminoacizi, cu o greutate moleculară de 170 kDa
(Lepper et al., 2005). O proprietate notabilă a acestui transportor este
diversitatea substraturilor care pot fi transportate, inclusiv un număr mare de
medicamente utilizate pentru diverse indicaţii terapeutice. Datorită specificităţii
largi a substratului şi a supraexprimării sale în liniile celulare rezistente la
diferite medicamente citotoxice, aceasta a fost denumită proteina cu rezistenţă
multiplă (MDR). Astfel, nu este surprinzător că multe medicamente
antineoplazice citotoxice sunt transportate de către MDR1 (Lepper et al., 2005).
MDR1 transportă o gamă mare de compuşi, diferiţi structural, cu
tendinţa de a obţine substraturi cationice lipofile. Lista
substraturilor/inhibitorilor este în continuă creştere şi include medicamente
chimioterapice, antibiotice, antivirale, blocante ale canalelor de calciu şi agenţi
imunosupresori (Kim et al., 2002; Chan et al., 2004; Hodges et al., 2011) Tabel
II.6.
Schellens et al. (2000) au raportat că MDR1 este exprimată şi în ţesuturi
normale (rinichi, ficat, intestin) şi la nivelul barierei hemato-encefalice, cazuri
în care se consideră că funcţia fiziologică normală implică modularea absorbţiei
intestinale, intrarea în SNC şi secreţia crescută a xenobioticelor toxice şi
metaboliţilor acestora în bilă sau în urină (Schellens et al., 2000). Aceste studii
au condus la determinarea rolului critic al MDR1 la nivelul barierei hemato-
encefalice, deoarece lipsa de expresie conduce la o acumulare crescută a
medicamentului în creier (Kim et al., 1999).

22
Tabel II.6. Compuşii care interacţionează cu glicoproteina-P: substraturi, inhibitori,
inductori (adaptat după Hodges et al., 2011)
Substraturi Inhibitori Inductori
A Actinomicină D, Aldosteron, Amiodarona, Amiodaronă,
peptidă ALLM, peptidă amitriptilina, astemizol, amprenavir,
ALLN, amitriptilină, atorvastatin, antioxidanti
amprenavir, atorvastatină alimentari
B beta-amiloid, brometidol Bepridil, biricodar, Bromocriptină
bromocriptina,
C Calceina-AM (acetoximetil Carotenoide, carvedilol, Clorambucil,
esterul calceinei) chinidină, chinină cisplatină,
carbamazepină, clorpromazină, clotrimazol,
celiprolol, chinidină, claritromicina, colchicină,
cloropromazină, clopidogrel, cobalamina, cortizol, ciclosporină A
cimetidină, citalopram, cremofor EL, curcumin,
colchicină, corticosteron, ciclosporina A
cortisol, ciclosporină A
D Daunorubicin, dexametazonă , Desipramină, diltiazem, Daunorubicină,
digoxină, diltiazem, docetaxel, dipiridamol, disulfiram, dexametazonă,
doxorubicină diterpenele naturale diltiazem,
doxorubicină
E, F Eritromicină, Elacridar, erlotinib, Efavirenz,
etoposidă, fexofenadină, eritromicina, eritromicină,
fenobarbital, fenotiazină, felodipină, fluphenazine etoposidă,
fenitoina fenifiazină,
fenilină,
fenitoazină
flurouracil,
hidroxiuree
G, H Gramacidină D, gramacidină S Gefitinib, haloperidol
I, K imatinib, indinavir, irinotecan, indinavir, itraconazol, Indinavir
itraconazol, ivermectin, ketoconazol
ketoconazol
L Lamotrigin, Laniquidar, lansoprazol,
levofloxacin, losartan, leupeptin, lonafarnib
lovastatin, lipide cu catenă
scurtă
M, N Melfalan, metil-prednisolon, Maprotilin, meflochin, Metotrexat,
mevinolin, mitomicină C, midazolam, mifepristone, midazolam,
mitoxantronă, morfină, nelfinavir, nicardipine, mitoxantronă,
nelfinavir nitrendipine morfină, nelfinavir,
nicardipină
O, P Omeprazol, ondansetron, ONT-093 (ontogen), Prenilcisteina,
Paclitaxel, pantoprazol, omeprazol, pantoprazol, probenecid
pentazocina, propranolol paroxetina, pentazocina,
progesteron, propafenonă

23
 Substraturi Inhibitori Inductori
R Ranitidina, Rezerpină, ritonavir, Rezerpină, retinoic
rifampicina, (acid), rifampicină,
ritonavir ritonavir
S Saquinavir, simvastatin, Saquinavir, sertralina, Saquinavir,
sirolimus, simvastatin, sirolimus, sunătoare
sparfloxacină spironolactonă
suc de grapefruit
T Tacrolimus, talinolol Tacrolimus, tamoxifen, Tacrolimus,
teniposid, tariquidar, tamoxifen
terfenadină, terfenadină, tetrabenazină,
tetraciclină, tocoferol, triterpene
topotecan naturale, valinomicină
V, X, Z Valspodar, vecuronium, Valspodar, vanadat, Verapamil,
verapamil, vinblastină, verapamil, vinblastină, vinblastină,
vincristină zosuquidar vincristină,

În ficat şi în intestinul subţire, excreţia mediată de MDRl pare a fi

reglată în mod coordonat cu enzimele metabolismului de fază I şi de fază II,
cum ar fi familia citocromului P450 (CYP) şi glutation-5-transferazele (GST).
Se pare că, la om există o interacţiune între CYP3A4 şi MDR1 în determinarea
biodisponibilităţii multor compuşi administraţi pe cale orală (Ho şi Kim, 2010).
Subfamilia CYP3A este recunoscută ca un element cheie al
biodisponibilităţii medicamentelor orale la om, deoarece în jur de 50% dintre
toate medicamentele utilizate astăzi sunt supuse metabolizării care implică cel
puţin un grad de oxidare mediată de CYP3A (Guengerich et al., 1995) şi
reprezintă o mare parte din toate enzimele CYP exprimate atât în ficatul uman
(~ 30%), cât şi în intestinul subţire (~ 70%) (Schuetz et al., 1996). MDR1 şi
CYP3A4 prezintă suprapunerea specificităţii de substrat (Kim et al., 1999), iar
expresia lor coordonată este în concordanţă cu sinergia funcţională. De
exemplu, în intestinul subţire, CYP3A4 şi MDR1 sunt localizate pe vilii
enterocitelor, cu MDR1 exprimată pe membrana frontală apicală în perie şi cu
CYP3A4 prezentă în reticulul endoplasmic, chiar sub membrana apicală
(Watkins, 1997; Kim et al., 1999).
Prin urmare, este uşor să se înţeleagă că CYP3A4 metabolizează
substraturile în interiorul celulei, în timp ce MDR1 mediază efluxul acestora
într-un mod coordonat, limitând astfel expunerea sistemică la xenobiotice
potenţial toxice.
Studiile in vivo folosind modele animale au demonstrat că P-gp joacă un
rol fiziologic important în protejarea organismului împotriva xenobioticelor
prin reglarea biodisponibilităţii orale şi a excreţiei hepatice/renale a
substraturilor, cu funcţia de barieră sânge-ţesut (Schinkel şi Jonker, 2003).
Funcţia „gate keeper” a P-gp în intestin este de dorit pentru toxine şi pentru
substanţe cancerigene, dar este importantă clinic şi pentru a limita
disponibilitatea orală a unor medicamente. Diferenţele individuale în activitatea
24
şi/sau exprimarea proteinei au arătat că poate induce modificări în
biodisponibilitatea medicamentului (Hashida et al., 2001).
În ceea ce priveşte disponibilitatea sistemică a medicamentelor, P-
glicoproteina, fiind situată pe suprafaţa luminală a celulelor epiteliale ale
intestinului subţire şi pe membrana canaliculelor biliare de la nivelul ficatului,
poate limita absorbţia principiului activ din intestin şi poate facilita eliminarea
acestuia în bilă. În plus, s-a dovedit că prezenţa P-gp ar fi o explicaţie pentru
rezistenţa multiplă la medicamente, situaţie de supraexprimare în celulele
neoplazice, rezistente la chimioterapice. În aceste celule, P-gp funcţionează ca o
pompă de eflux care scade concentraţia intracelulară a medicamentelor şi
implicit, citotoxicitatea (Lum şi Arteaga, 1995). P-gp şi CYP3A4 manifestă o
largă specificitate de substrat. Numeroşi dintre inhibitorii, respectiv inductorii
CYP3A4 sunt capabili de a modifica activitatea P-gp (Relling 1994; Schuetz et
al., 1996).

BCRP, Proteina de rezistenţă la cancerul de sân (Breast Cancer

Resistance Protein; BCRP; ABCG2)
Proteina rezistentă din cancerul de sân (BCRP) este un semi-transportor
ABC cu greutate moleculară de ~ 75 kDa, cu o structură chimică specifică (o
singură grupare amino terminală urmată de şase domenii membranare) (Honjo
et al., 2001). Pe baza comparaţiei cu alţi transportori ABC, a fost sugerat faptul
că BCRP funcţionează ca un homo- sau heterodimer. La fel ca MDR1, BCRP
posedă o specificitate largă a substratului şi poate transporta molecule
hidrofobe, amfipatice, incluzând agenţi antineoplazici precum mitoxantrona,
topotecanul, flavopiridolul şi metotrexatul, precum şi statinele, coloranţii
fluorescenţi şi compuşii toxici prezenţi accidental în alimente (feoforbida A)
(Hirano et al., 2005; Bassville et al., 2014).
BCRP a fost clonată, pe baza supraexprimării sale, într-o linie celulară
din cancer mamar rezistentă la doxorubicină (Lee et al., 1997). Ozvegy et al.
(2001) au raportat că BCRP poate conferi rezistenţă la mitoxantronă,
doxorubicină şi daunorubicină. Întrucât, gena a fost iniţial izolată de la o linie
celulară din cancer de sân, aceasta a fost denumită gena proteinei de rezistenţă
din cancerul de sân (BCRP). Cu toate acestea, încă nu există niciun indiciu că
expresia BCRP este specifică pentru celulele cancerului mamar sau că joacă un
rol semnificativ în rezistenţa la chimioterapia pentru cancer mamar (Ho şi Kim,
2010).
Proteina rezistentă din cancerul de sân (BCRP) este exprimată în
ţesuturi normale, cum ar fi tractul gastrointestinal, ficat, rinichi, endoteliul
cerebral, testicul, placentă. BCRP este adesea exprimată în populaţii de celule
stem. Spre deosebire de alţi transportori ABC, BCRP are doar o singură casetă
de legare a ATP şi şase domenii transmembranare putative şi, prin urmare, este
menţionată ca un semi-transportor ABC, funcţionând cel mai probabil, ca un
homodimer (Ho şi Kim, 2010).

25
 Spre deosebire de diferenţele structurale, BCRP prezintă caracteristici
biochimice similare cu cele ale altor transportori ABC; pompează afară
substratul, xenobioticele, folosind hidroliza ATP ca forţă motrice. Aceste
caracteristici ale BCRP sunt similare cu funcţiile fiziologice şi farmacocinetice
ale P-gp. Un număr mare de studii pe şoareci, folosind ABCG2 a relevat faptul
că rolul biologic principal al ABCG2 este de a proteja organismul de o serie de
xenobiotice. Alte funcţii fiziologice ale ABCG2 au fost stabilite: efluxul
porfirinei şi/sau a porfirin-conjugaţilor din celulele hematopoietice, din ficat şi
din glanda harderiană (Jonker et al., 2002), secreţia vitaminei B 2 în laptele
matern şi excreţia uraţilor din intestin (1/3 din totalul excreţiei uraţilor din
corp).
Similar cu MDR1, BCRP joacă, probabil, un rol important în conferirea
fenotipului de rezistenţă la numeroase medicamente, aspect observat în diferite
tipuri de cancer, prin supraexprimarea sa (Komatani et al., 2001). BCRP uman
este, de asemenea exprimată în ţesuturi normale, cum ar fi trofoblastul
placentar, membrana apicală (canaliculară) a hepatocitelor şi în membrana
apicală (luminală) a vililor enterocitelor intestinale, sugerând o funcţie
excretoare asemănătoare cu MDR1. Într-adevăr, pentru unele medicamente,
cum ar fi topotecanul, BCRP are un efect intens de creştere a biodisponibilităţii
orale (Jonker et al., 2000; Maliepaard et al.,2001; Yamagata et al., 2007).
Primele medicamente raportate ca substraturi BCRP au fost agenţi
chimioterapici (mitoxantronă, topotecan şi irinotecan), datorită identificării sale
iniţiale în celulele rezistente la medicamente (Robey et al., 2009). Ulterior,
studiile in vitro şi in vivo au demonstrat că BCRP transportă şi medicamente
non-chimioterapice, inclusiv antineoplazice, antivirale, antibiotice, statine,
blocante ale canalelor de calciu şi sulfasalazină (Polgar et al., 2008).
Lista de substraturi şi inhibitori ai ABCG2 s-a extins constant de la
descoperirea transportorului. Primele substraturi raportate de ABCG2 au fost
predominant agenţi chimioterapici, datorită descoperirii sale iniţiale în celule
rezistente la medicamente. Transportul mitoxantronei este marker pentru
celulele care exprimă ABCG2; alte substraturi din categoria chimioterapice
includ flavopiridolul, camptotecinele (9-aminocamptotecină, topotecanul,
irinotecanul şi metabolitul său activ SN-38), indolocarbazoli, antifolaţi
(metotrexat), porfirine (2-(1-hexiloxietil)-2-devinil-pirofeoforbid, esterul
metilic al pirofeoforbidului), inhibitori ai tirozin kinazei (imatinib, gefitinib şi
erlotinib) (Polgar et al., 2008). Dacă aminoacidul din poziţia 482 este mutat,
transportul mitoxantronului este mai eficient; ABCG2 poate transporta
suplimentar rodamina şi antraciclinele (doxorubicina şi bisantrenul) (Ejendal et
al., 2006). Au fost descrise mai multe alte clase de substraturi incluzând
antivirale, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, carcinogeni şi flavonoide (Polgar
et al., 2008). O listă parţială a substraturilor non-chimioterapice este prezentată
în tabelul II.7.

26
Tabelul II.7. Substraturi non-chimioterapice ale ABCG2 (adaptat după Robey et al.,
2009)
Clasa terapeutică Medicamentul
Antivirale: Zidovudina (AZT)
Lamivudina
Abacavir
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei: Rosuvastatina
Pitavastatină
Cerivastatina
Antibiotice Ciprofloxacin
Ofloxacina
Norfloxacin
Eritromicină
Nitrofurantoin
Blocante ale canalelor de calciu Azidopina
Dipiridamol
Nitrendipene
Alţi compuşi Sulfasalazina
Cimetidina
Riboflavină
Vitamina K3
Gliburida
d-Luciferin

Robey et al. (2009) au identificat numeroase substanţe carcinogene

[Aflatoxina B1, 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo- [4,5-b] piridină (PhIP); 2-
amino-3,8-dimetilimidazo- [4,5-f] chinoxalină (MeIQx); 2-amino-3-
metilimidazo-[4,5-f] chinolină (IQ); 3-amino-1,4-dimetil-5H-pirido-[4,3-b]
indol (Trp-P-1)], ca substraturi ale BCRP.
van Herwaarden et al. (2006) au semnalat că proteina de rezistenţă la
cancerul la sân reduce expunerea sistemică a carcinogenilor ingeraţi odată cu
alimentele (aflatoxina B1, IQ şi Trp-P-1) dar, în plus, mediază secreţia acestora
în laptele matern.
Rabindran et al. (2000) şi Polgar et al. (2008) au semnalat existenţa unor
inhibitori al BCRP; fumitremorgina C a fost primul inhibitor ABCG2 descris şi
a fost raportat chiar înainte de clonarea genei ABC G2 (Rabindran et al., 2000).
Unii dintre primii inhibitori ai ABCG2 (ciclosporina, elacridarul, tariquidarul şi
biricodarul au fost raportaţi, în paralel, şi ca inhibitori ai P-gp sau MRP1)
(Robey et al., 2009). Clasele suplimentare de inhibitori ai ABCG2 includ
piridine şi dihidropiridine (nimodipen şi nicardipen), inhibitori ai tirozin kinazei
(imatinib, nilotinib şi erlotinib), flavonoide (quercetina, genisteina, crizină şi
tectocrisina), derivaţii de taxan, bis-indolil-maleimidele şi inhibitorii
indolcarbazol-kinazei (Polgar et al., 2008).

27
 BSEP, Pompa de eflux a sărurilor biliare (Bile Salt Export Pump;
BSEP, ABCB11)
Unul dintre rolurile principale ale ficatului este de a produce şi a secreta
acizi biliari, în scopul de a solubiliza şi de a absorbi lipidele alimentare. Pompa
de export a sărurilor biliare (BSEP, ABCB11) mediază efluxul ATP-dependent
al sărurilor biliare monovalente prin membrane canaliculare. Acest transportor
constituie o etapă de limitare a ratei în transportul sărurilor biliare din sânge în
bilă şi, prin urmare, acţionează ca un determinant important al fluxului biliar;
disfuncţia BSEP poate induce colestaza intrahepatică (Kubitz et al., 2012).
Acest transportator ABC a fost denumit iniţial „sora glicoproteinei P“ (S
pg-P) (Childs et al., 1995), pe baza omologiei secvenţei de aminoacizi cu
MDR1 (P-gp). Recent, acest transportor a fost redenumit pompa de export a
sărurilor biliare (BSEP), deoarece studiile au arătat că această proteină este
exclusiv localizată în domeniul canalicular al hepatocitelor şi mediază prioritar,
transportul sărurilor biliare primare şi secundare (Hirano et al., 2005; Eloranta
et al., 2014).
În plus, faţă de rolul său critic de pompă hepatică de export a sărurilor
biliare, s-a demonstrat că BSEP transportă un număr limitat de medicamente,
cum ar fi vinblastina, calceina şi pravastatina, la nivel hepatic (Byrne et al.,
2002).
Deşi BSEP nu joacă un rol major în farmacocinetica medicamentelor
hepatice, inhibarea acestui transportor duce la acumularea intracelulară a
sărurilor biliare, urmate de evenimente citotoxice, inclusiv leziuni hepatice
induse de medicamente (drug-induced liver injury, DILI).

MRP, Proteine de rezistenţă la multimedicamente rezistente (Multidrug

resistance proteins, MRP, ABCC)
Deşi familia MRP este formată din nouă membri, doar trei dintre aceştia
(MRP2 (ABCC2), MRP3 (ABCC3) şi MRP4 (ABCC4) au roluri importante în
farmacocinetica medicamentelor. În specificitatea de substrat între membrii
MRP a fost raportată o suprapunere; diferenţele au fost detectate în distribuţia
tisulară şi în localizarea la nivelul membranei. În ceea ce priveşte preferinţele
pentru substrat, anionii lipofili pot fi acceptaţi de MRP; aceste caracteristici
sunt în contrast cu preferinţa pentru cationi lipofili manifestată de P-gp (You şi
Morris, 2007; Ho şi Kim, 2010).

MRP2, Proteina multimedicament rezistentă-2 (Multidrug Resistance-

Associated Protein -2, MRP2, ABCC2)
Proteina multimedicament rezistentă-2 a fost caracterizată funcţional ca
un transportor canalicular multispecific de anioni organici. Identificarea
moleculară şi caracterizarea acestui transportor au demonstrat că MRP2 joacă
un rol major în eliminarea hepato-biliară a multor xenobiotice, diferite
structural (Keppler, 2014). Acest transportor poate accepta o gamă diversă de
substraturi, inclusiv glutation-glucuronid şi sulfat-conjugaţi ai multor
28
medicamente şi ai unor compuşi endogeni. Acidul arahidonic conjugat cu
glutation (C4 leukotriene) şi conjugaţi ai acidului glucuronic, inclusiv
monoglucuronidele şi bisglucuronide ale bilirubinei sunt transportate de MRP2
(Nies şi Keppler, 2007).

MRP3, Proteina multimedicament rezistentă-3 (Multidrug Resistance-

Associated Protein 3, MRP3, ABCC3)
MRP3 prezintă aproximativ 50% identitate de aminoacizi cu MRP2.
Spre deosebire de alţi transportori ABC, MRP3 este localizată în membranele
bazolaterale ale celulelor epiteliale în ficat şi în intestin. Substraturile pentru
MRP3 includ compuşi glucuronil- şi sulfat- conjugaţi; derivaţii glutation
conjugaţi sunt substraturi mai reduse pentru MRP3 decât pentru MRP1 şi
MRP2 (Zelcer et al., 2006). Deoarece MRP3 transportă, de asemenea, unele
săruri biliare, s-a sugerat ca transportorul joacă un rol important în circulaţia
enterohepatică a sărurilor biliare prin transportul din enterocite în sângele
circulant. Nivelurile crescute ale MRP3 conduc la colestază, în timp ce
nivelurile de MRP2 din membrana canaliculară scad semnificativ. Aceste
observaţii sugerează existenţa unei relaţii reciproce între MRP2 şi MRP3, care
poate proteja ficatul de acumularea de constituenţi biliari potenţial toxici
(Deeley et al., 2006; Nies şi Lang, 2014.).

MRP4, Proteina multimedicament rezistentă-4 (Multidrug Resistance-

Associated Protein-4, MRP4, ABCC4)
Transportorul MRP4 prezintă localizare unică în membranele celulelor
polarizate. MRP4 este localizată pe membranele bazolaterale în hepatocite, dar
este exprimat şi în membranele apicale în celulele tubilor proximali renali şi în
membranele apicale şi bazolaterale în celulele epiteliale colonice, cu o
abundenţă apicală mai mare (Li et al., 2007).
Substraturile pentru MRP4 includ molecule endogene, care au un rol
cheie în semnalizarea celulară, incluzând nucleotide ciclice, adenozin difosfat,
eicosanoizi, uraţi şi hormoni steroizi conjugaţi (Nies şi Lang, 2014). Alte
substraturi fiziologice potenţial relevante sunt acidul folic, acizii biliari şi
glutationul, care este cotransportat de acizi biliari (Ritter et al., 2005). Ca
transportor de medicamente, MRP4 prezintă o specificitate largă de substrat,
care acoperă agenţi antivirali (adefovir, tenofovir şi ganciclovir), antibiotice
(cefalosporine), medicamente cardiovasculare (diuretice de ansă, tiazide şi
antagonişti ai receptorilor angiotensinei II) şi agenţi citotoxici (metotrexat, 6-
tioguanină, 6-mercaptopurine şi topotecan).
Pentru a înţelege influenţa transportorilor asupra diferiţilor parametri
farmacocinetici ai medicamentelor este importantă evidenţierea interacţiunii
dinamice între transportorii de influx şi cei de eflux la nivelul celulelor
epiteliale, în cazul în care circulaţia medicamentului în aceste compartimente
celulare poate fi împiedicată sau facilitată de localizarea transportorilor din
membranele apicale sau bazolaterale. Transportul medicamentului la ficat, la
29
rinichi sau la creier este dependent nu numai de complementul transportorilor,
ci şi de localizarea subcelulară a acestora. Numeroase substanţe toxice din
mediu sau din produsele vegetale consumate ca alimente sunt substraturi
cunoscute ale ambelor tipuri de transportori (de influx şi de eflux); este posibil
ca aceşti transportori să fie implicaţi în farmacocinetica medicamentelor
contribuind la eliminarea acestor substanţe toxice, sau pentru a preveni
absorbţia lor din tractul gastrointestinal (Basseville et al., 2014).

30