CURS ANUL IV

COMPRIMATE
Partea I

• Importanța formei farmaceutice

• Ce se înțelege (în mod obișnuit) prin comprimate?
• Cum se fabrică comprimatele (și produsele intermediare)? Ce tipuri
de utilaje se folosesc?
• Din ce tipuri de materiale și produse intermediare se obțin
comprimatele?
• Tipuri obișnuite de comprimate (2018)
• Controlul de calitate
Partea a II-a

• Ce se înțelege (modern) prin comprimate?

• Tipuri moderne de comprimate
• Comprimate cu cedare modificată
• Strategii de formulare a comprimatelor
• Screening. Optimizare. Quality by design
• Cedare. Biodisponibilitate. Bioechivalenta. Efect terapeutic
• Aspecte de reglementare
• Original. Generic.
• Medicament. Supliment. Dispozitiv medical.
Beneficii

• O înțelegere corespunzătoare a formei farmaceutice

• Mituri despre comprimate. Greșeli frecvente la eliberare
• Cât de sincer e reprezentantul?
• Înțelegerea corespunzătoare a comprimatelor cu cedare modificată
• Înțelegerea corespunzătoare a tehnologiilor de modificare a cedării
Standarde minimale

• Avantaje și dezavantaje
• Clasificare
• Formularea comprimatelor
• Tipuri de excipienți, exemple, caracteristici
• Tehnologii folosite la comprimare
• Granularea
• Tipuri de utilaje folosite la comprimare și granulare
• Probleme ce pot apare la obținerea comprimatelor și soluționarea
lor.
• Probe de control
• Tipuri de comprimate și caracteristicile lor
 COMPRIMATE
• FR X
• COMPRESSI.TABULETTAE
• preparate farmaceutice solide
• conţin doze unitare din una sau mai multe API (active pharmaceutical
ingredient)
• se obţin în general prin comprimarea unui volum constant de
particule, asociate sau nu cu s. auxiliare
• sunt destinate administrării pe cale orală

• comprimatele pentru administrare orală se înghit ca atare sau după

dizolvare sau dispersare în apă , cu sau fără efervescență, sau se
mențin în gură

• pot fi comprimate neacoperite (compressi) și comprimate acoperite

(compressi obducti)
 COMPRIMATE
• Condiții speciale de formulare/preparare
• necesită comprimate administrate pe alte căi (vaginale,
pentru implantare, pentru inhalații, etc.)

• FR, Supliment 2004

• preparate farmaceutice solide,
• conţinând doze unitare din una sau mai multe API
• se obţin în general prin comprimarea unui volum constant de particule
• sunt destinate administrării orale.

• anumite comprimate sunt înghiţite sau mestecate,

• unele sunt dizolvate sau dispersate în apă înaintea administrării, iar
• altele sunt menţinute în cavitatea orală, pentru a elibera substanţa
activă.
 COMPRIMATE
• Condiții speciale de formulare/preparare
• necesită comprimatele administrate pe alte căi (vaginale,
pentru implantare, pentru inhalații, etc.)

• European Pharmacopoeia, relativ similar cu suplimentul 2004

• preparate dozate solide,
• se obţin în general prin comprimarea simplă sau multiplă a unui volum
constant de particule
• Se pot obține și prin turnare, extrudare sau alte tehnologii
• sunt destinate administrării orale.

• anumite comprimate sunt înghiţite sau mestecate,

• unele sunt dizolvate sau dispersate în apă înaintea administrării, iar
• altele sunt menţinute în cavitatea orală, pentru a elibera substanţa
activă.
 COMPRIMATE
• European Pharmacopoeia
• Marcaje - ștanțate, imprimate, etc
• Marcaje ștanțate
• Necritice
• Critice
• Preparate dozate, unidoză, cu una sau mai multe substanțe active
SDF-FDC – single dose formulation, fixed dose formulation
• Excipienții nu afectează stabilitatea, dizolvarea, biodisponibilitatea,
siguranța sau eficacitatea produsului
 COMPRIMATE

• Particulele sunt constituite

• din una sau mai multe substanţe active,
• asociate sau nu cu excipienţi
• diluanţi, lianţi, dezagreganţi, agenţi de curgere, lubrifianţi, compuşi care pot
modifica comportamentul preparatului în tubul digestiv, coloranţi autorizaţi şi
aromatizanţi

• Denumirea:
• Formă
• Tabuletta – plăcuţă
• Tabulla – tablă, planşă, tăbliţă.
• Mod de obţinere
• Comprimo, comprimare – a presa, a comprima
 COMPRIMATE
• Avantaje

• încorporează s. solide, lichide şi moi (în anumite limite)

• dozare uniformă a API.

• gustul / mirosul dezagreabil percepute mai puţin

• suprafaţă mică de contact cu papilele gustative; se pot acoperi

• stabilitate mare
• suprafaţă mică de expunere la mediul ambiental

• s.m. - protejate prin acoperirea comprimatelor

• prin acoperire se evită iritarea stomacului, sau se dirijază eliberarea s.m.

 COMPRIMATE

• Avantaje

• se pot asocia s. m. incompatibile (granulate separat)

• se pot realiza dozaje diferite

• se pot inspripţiona/ fracţiona

• fabricaţia – automatizată
• productivitate mare, preţ de cost scăzut;

• administrare comodă şi uşoară (bună complianţă)

 COMPRIMATE

• Dezavantaje

• dificil de înghiţit de persoane vârstnice;

• nerecomandate copiilor mai mici de 5 ani (risc de obstrucţionare a CRS);

• formularea / fabricaţia industrială: studii riguroase / îndelungate →

asigurarea repetabilităţii seriilor;

• unele probe de control sunt laborioase → inconvenient în controlul

interfazic;

• testele de stabilitate mai greoaie, comparativ cu formele farmaceutice

lichide;

• unele s. m. (volatile, delicvescente, lichide peste anumite limite) – dificil de

prelucrat.
 CATEGORII DE COMPRIMATE
• 1. Comprimate pentru administrare orală (per orale)

• FR X:
• Comprimate neacoperite
• Comprimate acoperite
• cu zahăr sau alte substanţe dulci (drajeuri)
• cu pelicule subţiri de diferite substanţe (comprimate filmate)

• FR X, Supliment 2004 :

• Comprimate neacoperite
• Comprimate acoperite
• Comprimate efervescente
• Comprimate pentru soluţii sau dispersii orale
• Comprimate orodispersabile
• Comprimate cu eliberare modificată
• Comprimate gastrorezistente
EF
 CATEGORII DE COMPRIMATE

• 2. Comprimate administrate în cavitatea orală

• (FR X, Supliment 2004)

• Comprimate de supt
• Comprimate masticabile
• Comprimate sublinguale
• Comprimate orodispersabile
• Comprimate bucale
• Comprimate bucale mucoadezive

• Pastile
• Pastile moi
• Gume masticabile medicamentoase
 CATEGORII DE COMPRIMATE
• 3.Comprimate destinate altor căi de administrare
• (FR X, Supliment 2004)

• Calea parenterală
• Implanturi (comprimate subcutanate)
• Comprimate hipodermice (pentru soluţii injectabile)*

• Calea vaginală
• Comprimate vaginale
• Comprimate pentru soluţii sau suspensii vaginale

• Calea rectală
• Comprimate pentru soluţii sau suspensii rectale

• Calea inhalatorie
• Comprimate pentru vapori de inhalat
• * nu sunt prevăzute în FR.
Formularea medicamentelor/comprimatelor

• Să conțină ceea ce se pretinde

• Să nu conțină ceva nociv
• Medicamentul să fie în cantitatea indicată, fără a induce în eroare
• Să conțină atât API cât se pretinde
• Tableta să se desfacă în mediu lichid/după administrare
• Tableta să cedeze substanța activă către mediul respectiv în cantitate
suficientă
• Tableta să cedeze substanța activă către mediul respectiv într-un
anumit mod
• Medicamentul să aibă efectul terapeutic indicat (BA & BE)
• Toate cele mai de sus să fie demonstrate (QbD)
„Preistorie…”
 FORMULAREA COMPRIMATELOR

• Obiectivele formulării
• = alegerea pentru API a celor mai potriviţi excipienţi, dependent de tipul de
comprimat şi de calea de administrare.

• Cerinţe privind materialul supus comprimării

• să aibă o bună curgere

• umplerea uniformă a matriţei, → dozare corectă;
• să posede proprietăţi de compresare şi compactare
• comprimare uşoară;
• să nu adere de piesele maşinii
• evacuarea comprimatului fără dificultate;
• să nu aibă proprietăţi abrazive.
 FORMULAREA COMPRIMATELOR
• Cerinţe privind comprimatele -Caracteristici de calitate

• identitatea şi conţinutul API pe doza unitară (unitatea dozată);

• aspect corespunzător

• dezagregare / rezistență mecanică

• stabilitate fizico-chimică a API

• puritate fizică, chimică şi microbiologică a produsului finit;

• eficacitate terapeutică şi siguranţă clinică.

• Formulare şi preparare adecvată

BCS – Biopharmaceutical Classification
System
Solubilitate
Mare Mică
Permeabilitate Mare I - propranolol II - ketoconazol

Mică III - ranitidină IV - furosemid

• Ușor solubil: dozajul cel mai mare se dizolvă în 250 mL apă în plaja de
pH 1 – 7.5
• Permeabilitate mare: absorbția per os este 90% din iv
• Dizolvare rapidă: 85% se dizolvă în 30 min – aparatul I sau II în 900 mL
 A. SUBSTANŢA MEDICAMENTOASĂ

• Factori care influenteaza formularea

• locul şi gradul de absorbţie a API în tractul gastrointestinal (pentru cele

orale)

• stabilitatea API sub influenţa căldurii şi umidităţii

• doza şi solubilitatea

• compatibilitatea cu excipienţii
 SUBSTANŢA MEDICAMENTOASĂ

• 1. Locul şi gradul de absorbţie a s. m. în tractul gastrointestinal.

• a. Comprimate orale

• prin formulare

• comprimate / să se dezagrege şi să elibereze s.m. cu viteza dorită /în funcţie

de locul de absorbţie din TGI.
• cele mai multe API adm. oral / comprimate – efect sistemic.

• Comprimate neacoperite

• Comprimate acoperite (gastrorezistente / enterice)

• API care se absorb satisfăcător în tractul digestiv
 SUBSTANŢA MEDICAMENTOASĂ

• b. alte API adm. oral –acţiune locală.

• evitată absorbţia din TGI

• favorizată redispersarea uşoară / după administrare
(antiacide, adsorbante)

• b. Comprimate cu absorbție bucală / sublinguală

• API - intoleranţă gastrică

• API instabile în fluidele digestive
• API - un efect extins al primului pasaj hepatic
 SUBSTANŢA MEDICAMENTOASĂ

• 2. Stabilitatea substanţelor medicamentoase

• API sensibile la temperatură şi umiditate

• comprimarea prin granulare uscată sau comprimarea directă.

• 3. Doza
• API în doze mari 🡪 cantităţi mici de excipienţi
• proprietăţile funcţionale la concentraţii reduse

• API în doze mici 🡪 adăugarea unui excipient diluant

• o masă adecvată comprimatelor
 SUBSTANŢA MEDICAMENTOASĂ

• 4. Solubilitatea

• API uşor solubile – biodisponibilitatea nu ridică probleme.

• API greu solubile (dizolvarea limitează absorbţia)
• mijloace de mărire a vitezei de dizolvare.

• 5. Compatibilitatea s. m. cu excipienţii
• produse finite de calitate.

• 6. Caracteristicile particulare ale unor s.m.

• substanţe higroscopice sau delicvescente, eflorescente,

• produse volatile sau care sublimează,
• produse lichide
 6. Alte considerente de formulare

• Calea de administrare
• ingerarea comprimatului
• întreg,
• după dizolvare / dispersare, masticare, etc. (excipieți adecvați)

• Procedeul de fabricaţie
• comprimare directă
• comprimare după un tratament preliminar (granulare).
Formularea medicamentelor/comprimatelor
(reamintim)
• Să conțină ceea ce se pretinde
• Să nu conțină ceva nociv
• Medicamentul să fie în cantitatea indicată, fără a induce în eroare
• Să conțină atât API cât se pretinde
• Tableta să se desfacă în mediu lichid/după administrare, să aibă
rezistență suficientă
• Tableta să cedeze substanța activă către mediul respectiv în
cantitate suficientă
• Tableta să cedeze substanța activă către mediul respectiv într-un
anumit mod
• Medicamentul să aibă efectul terapeutic indicat (BA & BE)
• Toate cele mai de sus să fie demonstrate (QbD)
 EXCIPIENŢI
• Alegerea este în funcţie de :
• proprietăţile substanţei active
• metoda de preparare
• mod de administrare

Rol principal
Rol secundar
- Diluanţi
- Aglutinanţi - Absorbanţi
(lianţi) - Stabilizanţi
- Dezagreganţi - Umectanţi
- Lubrifianţi, - Coloranţi
- Glisanţi - Aromatizanţi
- S .care dirijază - Edulcoranţi
eliberarea s.a.
 1.EXCIPIENŢI DILUANŢI (AGENTI DE UMPLERE)

• Rol
• cantitatea de s. a. este mică ( masa 0,10 – 0,80 g)
• s.a. este dificil de comprimat ( d.min = 3 mm)

• Cerinţe:
• pulberi inerte, albe
• preţ de cost mic
• bune calităţi de tabletare (aglutinare, eventual dezagregare)

• Alegerea diluantului
• solubilitate sau insolubilitate,
• capacitate de adsorbţie,
• pH.
• Diluanţii pot avea şi rol liant / dezagregant / lubrifiant
 EXCIPIENŢI DILUANŢI

• 1. Diluanţi solubili
• comprimate solubile
• substanţe active greu solubile în apă

• Alfa -Lactoza monohidrat

• cel mai folosit
• U. max. 5 %
• uşor solubil în apă, puţin higroscopică, gust plăcut, reacţie neutră
• în comprimate vaginale → pH
• dezavantaj: în timp întăreşte comprimatul (+ Amidon )
• reacţie de culoare cu grupări NH2

• Sorturi direct compresibile:

• Lactoza uscată prin spray,
• Lactoză anhidră.
 EXCIPIENŢI DILUANŢI
• Amidon (grâu, porumb, cartof)
• max. 30 %
• U max. 10 %
• Amidon + Lactoză 7 : 3 → granulat simplu
• substanţe sensibile la umiditate
• rol liant şi dezagregant
• DC: Amidon pregelatinizat / Starch R X

• Zaharoza, glucoza
• comprimate pentru supt, sublinguale, de mestecat,
• dizolvare lentă,
• higroscopic – materialul de comprimat aderă de piesele maşinii.

• Sorturi direct compresibile

• SUGARTAB; Di-PAC, EMDEX
 EXCIPIENŢI DILUANŢI
• Manitol
• comprimate masticabile
• gust dulce / răcoritor
• Manitol DC

• Sorbitol
• comprimate pentru supt destinate diabeticilor
• Sorbitol DC / NEOSORB

• NaCl
• comprimate pentru soluţii injectabile sau alte soluţii de uz extern

• Acid boric
• comprimate vaginale şi pentru băi oculare
 EXCIPIENŢI DILUANŢI

• 2. Diluanţi insolubili

• Celuloza microcristalină (AVICEL PH 101, 102, 105)

• direct compresibil
• 5 – 20 %
• mai scump → asociat cu lactoză, amidon, fosfat de calciu
• proprietăţi liante excelente
• potenţial de diluţie foarte mare (50 % API)
• proprietăţi dezagregante
• comprimate sensibile la umiditate relativă – se înmoaie.
 EXCIPIENŢI DILUANŢI

• Fosfat de calciu
• proprietăţi absorbante pentru uleiuri
• diluant, liant DC

• fosfat de calciu dibazic dihidrat DC

• DI-CAFOS; DI-TAB

• fosfat dicalcic anhidru DC

• EMCOMPRESS

• fosfat tricalcic DC
• Tri-Cafos, Tri-tab

• Sulfat de calciu dihidrat DC

• Compactrol
 2. EXCIPIENŢI LIANŢI
(adezivi, agenti de legare, aglutinanţi)
• Rol:
• Ameliorează/ determină coeziunea particulelor între ele

• utilizaţi în comprimarea directă şi în granularea uscată / umedă

• transformarea pulberii în granulate

• → îmbunătăţeşte curgerea
• → micşorează forţa de compresiune (uzura maşinii)

• proprietăţi adezive suficiente / neexcesive

• folosiţi ca atare (stare uscată) în comprimarea directă sau sub formă de

lichide
 Liantul ideal

• Să fie inert;
• Să fie compatibil cu substanțele active și cu celelalte substanțe
auxiliare;
• Să posede proprietăți de legare corespunzătoare în concentrații mici;
• Să nu fie prea adeziv, pentru a nu influența nedorit cedarea
substanțelor active din tabletă după administrare
• Să fie netoxic, neiritant
• Să fie larg disponibil la un preț convenabil
 EXCIPIENŢI LIANŢI

• Măresc coeziunea dintre particulele materialului de comprimat

• Comprimare indirectă
• contribuie întâi la formarea materialului granulat
• cresc adezivitatea dintre granule
• Comprimare directă
• contribuie direct la creșterea adeziunii între particulele de material ce va fi comprimat
• Necesită atenție
• favorizează obținerea unui compact la presiuni convenabile de comprimare
• pot conduce la comprimate prea dure, care să nu se dezagrege sau care să
modifice drastic cinetica de cedare a produsului medicamentos
 EXCIPIENŢI LIANŢI

• Scad presiunea necesară de comprimare

• Cresc timpul de dezagregare
• Cresc dimensiunea particulelor și indirect
• Cresc uniformitatea amestecului
• Îmbunătățesc curgerea materialului
 EXCIPIENŢI LIANŢI
• soluţii apoase de macromolecule / soluții vâscoase (granulare umedă)

• Exemple
Gelatină soluţie apoasă sau spirt de gelatină 2 - 10 %

• Amidon coca de amidon 5 - 10 %

• Amidonuri gelatinizate
• Zaharoza
• Glucoza
• Derivaţi de celuloză (HPMC, HPC, EC)
• PVP (soluţie apoasă sau alcoolică)
• Alcool polivinilic
• Alginat de sodiu
• Sorbitol
• Guma arabică /Guma tragacanta
EXCIPIENŢI LIANŢI

• Aglutinanţi/Lianti pentru
granularea uscată

• Lactoza uscată prin spray

• Avicel

• PEG 4000, 6000

• Acid stearic
• Parafina
• Unt de cacao
 3. EXCIPIENŢI DEZAGREGANŢI

Rol:
• favorizează desfacerea /
dispersarea comprimatelor în
sucurile digestive
• mărirea suprafeţei de contact /
mediul de dizolvare
• crește biodisponibilitatea

• proces invers comprimării

• Rol invers lianților
 EXCIPIENŢI DEZAGREGANŢI
• Rol opus lianților
• Permit creșterea presiunii de comprimare
• Scad timpul de dezagregare
 EXCIPIENŢI DEZAGREGANŢI
• Mecanisme de dezagregare

• 1. capacitate de îmbibare (umflare) a compuşilor macromoleculari hidrofili

în contact cu fluid digestiv
•+
• porozitatea comprimatului

• Exemple

• Amidon
• cel mai utilizat
• 2/3 se adaugă în pulberea de granulat / 1/3 peste granulate
 EXCIPIENŢI DEZAGREGANŢI

• Derivaţi de celuloză
• proprietăţi dezagregante moderate

• MC / Avicel
• efect dezagregant la conc. < 10 %

• CMC sodica ( Nymcel)

• Alginaţi
• Acid alginic1 – 2 %
 EXCIPIENŢI DEZAGREGANŢI
• Superdezagreganţi

• Derivaţi de amidon
• Amidonglicolat sodic (Primojel / Explotab )
•Amidon de porumb pregelatinizat (Starch 1500)

• PVP reticulată
• (Povidone XL, Poliplasdone XL, Crosspovidone )

•CMCNa reticulată
•(Crosscarmellose Sodium; Ac-Di-Sol)
 EXCIPIENŢI DEZAGREGANŢI

• 2. generatori de gaz
• amestecuri efervescente
•CO2 (NaHCOH + acid citric, tartric)
•O2 (peroxid de magneziu, H+)

• 3. alte mecanisme
•enzime
•amilaze → amidon
•celulaze → derivaţi de celuloză
•proteaze → gelatină
 EXCIPIENŢI DEZAGREGANŢI

• substanţe tensioactive ( agenţi umectanţi)

• cresc umectabilitatea comprimatului

• Exemple

• laurilsulfat de sodiu 0,5 %

• tween 80 0,2 %
• DOSSNa (Aerosol OT)
• pluronici
• răşini schimbătoare de ioni cationice
• Amberlitte IRP 88
 4. EXCIPIENŢI ANTIFRICȚIONALI
• Clasificare

• 1. În funcţie de efectul predominant

• Glisanţi
• îmbunătaţesc curgerea din pâlnia maşinii de comprimat în matriţă,
• mărind fluiditatea materialului
• reglând viteza de umplere a matriţei,

• Antiaderenţi
• micşorează lipirea (aderarea) comprimatelor de matriţă şi ponsoane,

• Lubrifianţi propriu-zişi
• micşorează frecarea suprafeţei laterale a comprimatelor de peretele matriţei
• favorizează evacuarea comprimatelor.
 EXCIPIENŢI LUBRIFIANŢI

• 2. După mecanismul de acţiune

• Lubrifianţi de tip hidrodinamic sau fluid

• interpunerea sub forma unui film de lubrifiant între suprafeţele care vin în
contact (ulei de parafină).

• Lubrifianţi de tip „limită”

• aderarea părţii polare a moleculei amfifile a lubrifiantului la suprafaţa
metalică a peretelui matriţei şi
• capacitatea de deformare a lanţului hidrocarbonat orientat spre materialul
de comprimat (stearat de magneziu, de aluminiu, de calciu, acid stearic,
laurilsulfat de sodiu).

• Lubrifianţi solizi de tip laminar

• acţionează datorită orientării cristaline în timpul comprimării (talcul)
 EXCIPIENŢI LUBRIFIANŢI
• 3. După solubilitatea în apă
• Insolubili
• Solubili
• în comprimate - care se dizolve în apă
• benzoat de sodiu, acetat de sodiu, Carbowax 4000, DL leucină,
laurilsulfat de sodiu, acid boric

• Eficienţa lubrifianţilor – determinată de gradul de dispersie avansat al

particulelor.

• Practic,
• se adaugă peste granulate, chiar înaintea operaţiei de comprimare,
• amestecarea cu restul componentelor durează 3 – 5 minute.
 5. ALŢI EXCIPIENŢI
• Absorbanţi

• încorporarea în comprimate a unor

• componente lichide
• (tincturi, extracte, vitamine liposolubile) sau

• s.m. instabile în mediu umed (higroscopice, delicvescente)

• exemple
• dioxidul de siliciu coloidal, amidon, caolin, celuloza microcristalină, carbonat sau oxid de
magneziu.

• Umectanţi

• micşorează proprietăţile hidrofobe ale unor componente care pot afecta

dizolvarea, absorbţia şi biodisponibilitatea.
• laurilsulfat de sodiu.
 ALŢI EXCIPIENŢI

• Stabilizanţi (agenţi tampon, antioxidanţi)

• în formulări cu s.m. instabile.
• Exemple: săruri de calciu, citrat de sodiu, antioxidanţi cunoscuţi.
•
• Coloranţi
• aspect elegant al comprimatelor
• evită confuziile între comprimatele care conţin aceeaşi s.a., dar în doze
diferite
• se utilizează coloranţi admişi de autoritatea competentă.

• Aromatizanţi si edulcolanţi
• în formularea comprimatelor
• de supt
• de mestecat
• efervescente.
• se utilizează aromatizanți admişi de autoritatea competentă.
 Proprietățile materiilor prime

• API
• De obicei dat
• Pot exista variații – derivați, forme de cristalizare, alte dimensiuni ale
particulelor
• Substanțe auxiliare
• Variază atât de la un material la altul cât și în cazul aceluiași material
• Nu sunt întotdeauna entități chimice unice
• Interacțiuni între proprietățile a 3-4-12 materiale
 Proprietățile materiilor prime

•Parametri de entitate – •Proprietăți fizico-mecanice

identitatea chimică, • Densitate vrac și la tasare
puritatea, proprietăți • Higroscopie
organoleptice • Proprietăți de curgere – reologice
și unghiul de repaus
•Proprietăți structurale • Compresibilitatea și
• Cristalinitatea compactabilitatea patului de
• Polimorfismul pulbere
• Umiditatea
•Proprietăți dimensionale
• Mărimea particulelor
•Parametri care influențează
• Forma particulelor cedarea și absorbția
• Suprafața specifică a particulelor substanțelor active
• Solubilitate
• Coeficientul de repartiție
• Constanta de ionizare
• Permeabilitatea prin membrane
biologice
Procedee de fabricație

• Reducerea mărimii particulelor

• Amestecarea
• Granularea
• Uscarea
• Comprimarea propriu-zisă
• Acoperirea comprimatelor
• Ambalarea și depozitarea
Prepararea Fabricarea comprimatelor

• 3 categorii de metode
• Comprimarea după granulare umedă
• Comprimarea după granulare uscată
• Comprimarea directă
• Ce metodă alegem?
Comprimarea după granulare umedă

• Îmbunătățește curgerea
• Îmbunătățește omogenitatea
• Îmbunătățește caracteristicile de comprimare
Comprimarea după granulare umedă

• Metodă tradițională
• Metoda tradițională:
• Cântărirea • Umectarea
• Uscarea, pulverizarea, cernerea • Granularea
• Omogenizarea • Uscarea și omogenizarea
• Prepararea dispersiei de liant granulatelor
• Pudrarea granulatului
• Comprimarea propriu-zisă
Granularea umedă

• Avantaje • Dezavantaje
• Excipienții nu influențează foarte • Laborioasă
mult calitatea granulatelor • Expunerea la condițiile de mediu
(umiditate, căldură)
Granulator oscilant
Granularea umedă
Metode moderne
• Mixer-granulatoare
• Granulatoare în pat fluidizat
• Uscare prin pulverizare (spray drying)
• Extrudare
Granulator de mare viteză (mixer
granulator)
Extruder
Granulatoare în pat fluidizat
Granularea uscată

• API instabile • Agregare sub acțiunea unei

• Pulberi ușoare presiuni mari de compactare
• Pulberi vegetale • Lianți sub formă de pulbere
Granularea uscată
- etape -
• Obținerea pulberii compuse (ca inainte)
• Brichetare (precomprimare)
• Prese hidraulice - brichete
• Compactoare cu role – fragmente de placă dură
• Mărunțirea materialului
• Mori
• Trecere prin site
• Pudrare
• Comprimare
Granulator uscat
Partea activă
Valț indentat
Granularea uscată

• Avantaje: • Dezavantaje:
• Comprimate care se dezagregă • Procedeu costisitor
ușor • Aplicații limitate
• Evitarea stresului termic sau
umidității
Comprimarea directă

• Inițial pentru un număr foarte restrâns de API - curgere, coeziune,

lubrifiere
• Doze terapeutice intermediare
• Actual: amestec de pulberi: API + excipienți, fără alte tratamente, cu
excepția amestecării
Comprimarea directă
- excipienți direct compresibili -
•Obținere
• uscare prin pulverizare
• granulare, aglomerare şi
stratificare
• coprecipitare
• cocristalizare
• deshidratare, pregelatinizare
• Caracteristici
• bună fluiditate (capacitate de
curgere),
• deformare plastică prin presare
(comprimabilitate), granulatelor
obţinute prin granulare umedă.
• capacitate de comprimare
(compactibilitate)
Comprimarea directă
- excipienți direct compresibili -
• Avantaje
• Timp / cost
• Nr echipamente / faze de
fabricaţie
• Mai putin material folosit
• Dezagregare uşoară
• Stabilitate (fără lichid de
granulare)
• Dezavantaje
• Excipienţi bine caracterizaţi
• Amestecare dificilă
• Particulele cu dimensiuni diferite /
tendință de separare
• Lubrifierea dificilă
• Preț
Mașini de comprimat

• Mașini de comprimat cu excentric

• Mașini de comprimat rotative
• Alte tipuri de mașini de comprimat
• Prese hidraulice
• Mașini cu ultrasunete
• ... altele
Mașini de comprimat

• Etapele comprimării • Părți active

• Umplerea matriței • Matriță
• Comprimarea • Ponsoane
• Expulzarea comprimatului
Mașină de comprimat cu excentric

• Pâlnie mobilă
• Matriță fixă
• Comprimare realizată exclusiv de ponsonul superior
Mașină de comprimat cu excentric
Mașină de comprimat cu excentric
• Avantaje
• pot fi adaptate mai uşor cu seturi
(matriţe şi ponsoane) de forme
speciale: pătrate, triunghiulare,
rombice, etc
• preț
• recomandate pentru obţinerea
comprimatelor din materiale
abrazive;
• întreținere
• Dezavantaje
• randamente mici (1 500 – 3 000
comprimate / h).
• presarea bruscă,de scurta durată
- ponsonul superior.
• necesită o contrucţie robustă,
produc zgomot şi şoc
Mașină de comprimat rotativă

• Pâlnie fixă
• Mai multe seturi ce se deplasează circular
• Etapă suplimentară: precomprimarea
• Comprimarea e realizată de ambele ponsoane
Mașină de comprimat rotativă

• pâlnia de alimentare fixă

• matriţele + ponsoanele mobile;

• matriţele (20 – 25) – fixate pe un platou circular (coroană sau tambur

rotativ),

• ponsoanele – inserate pe şine montate deasupra şi sub tamburul

rotativ;

• coroana + şinele cu ponsoane se rotesc cu aceeaşi viteză, în aceeaşi

direcţie
• o matriţă- totdeauna asociată cu o pereche de poansoane din acelaşi plan pe
direcţie verticală;
Mașină de comprimat rotativă
Mașină de comprimat rotativă
• Avantaje
• comprimare simultană - ambele
ponsoane
• randament mare (200 – mii cpr /
min).
• uzura redusă, funcţionarea
silenţioasă
• comprimate mai uniforme
• Dezavantaje
• Construcţia complicată,
întreţinerea mai dificilă
• schimbarea ponsoanelor şi
matriţelor durează mai mult
• reglarea mai dificilă
• schimbarea şarjelor durează mai
mult.
Mașini de comprimat instrumentate

• Timpul;
• Presiunea pe poansoane (superior și inferior);
• Presiunea perpendiculară pe pereții matriței, eventual în diferite
puncte;
• Poziția poansoanelor (superior și inferior);
• Deplasarea elastică a matriței;
• Temperatura în camera de comprimare.
Modificări ale mașinilor de comprimat

• Mașini de comprimat pentru obținerea comprimatelor cu straturi

multiple
• Mașini pentru acoperirea comprimatelor cu straturi concentrice
multiple (sau pentru obținerea comprimatelor cu nucleu).
• Mașini de comprimat rotative cu încărcare centrifugală
• Mașinile de comprimat hidraulice
• Mașini de comprimat cu ultrasunete
Probleme la comprimare

• Material
• Echipament
• Proceduri
• Toate cele de mai sus!
Probleme la comprimare
- material -
• comprimate cu ciupituri la suprafaţă
• Material umed
• cantitate mare de liant
• Lubrifiant insuficient / lubrifiant neadecvat
• comprimate cu suprafaţă rugoasă, cu striaţii
• lipirea materialului (în special de matriţă)
• greutăţi în expulzarea comprimatului
• lubrifierea incorectă
• Capping (sărirea capacelor)
• material prea uscat /agent liant insuficient / presiune prea mare
• Capping şi laminare
• nu se permite eliminarea aerului
Probleme la comprimare
- echipament-
• Mașină uzată
• Seturi uzate
• Rectificare
• Schimbare
Controlul produsului finit

• Probe compendiale (oficiale, oficinale)

• Probe necompendiale
Caracteristici macroscopice

• Caracteristici vizuale
• Aspect
• Comprimate neacoperite – netede, fără asperități sau crăpături, cu margini intacte,
culoare uniformă, fără pete. Inscripționări vizibile , fără imperfecțiuni în zona de
inscripționare
• Comprimate acoperite – de obicei lucioase, în rest asemănător cu cele neacoperite
• Omogenitate – cu ochiul liber sau cu lupa
• Culoare – albe de obicei, sau colorație uniformă
• Gust și miros
• Absente sau caracteristice componentelor
• Dimensiuni
• pH
Determinări farmacotehnice

• Uniformitatea masei
• Uniformitatea conținutului
• Caracteristicile mecanice
• Rezistență mecanică
• Friabilitate
• Duritate
• Porozitate
Testul de dezagregare
Testul de dezagregare

• Comprimatele neacoperite -
maxim 15 minute în apă;
• Comprimatele acoperite - în
pepsină – soluție acidă în maxim
o oră;
• Comprimatele acoperite
enterosolubile trebuie să nu se
dezagrege în pepsină – soluție
acidă în două ore și să se
dezagrege în pancreatină –
soluție alcalină în cel mult o oră
• Comprimatele efervescente
trebuie să se dizolve sau să se
disperseze în apă cu
efervescență în maxim 5 minute
Testul de dizolvare

• “Cedare” in vitro
• Mediu lichid – 500 – 1000 mL
• Agitare
• 37 Celsius
• Măsoară cantitatea de API dizolvată în mediu în anumite condinții
standard, reproductibile
Testul de dizolvare – Aparatul 1 si 2
Testul de dizolvare – Aparatul 1 si 2

Aparatul 1 Aparatul 2
• Util mai ales pentru produse • Cel mai folosit
care flotează (plutesc) • Poate necesita sinkere
• Pot apare probleme la
traversarea barierei constituită
de coșuleț
• Necesită de obicei turații mai
mari decât aparatul 2
Aparatul 3

• Cu cilindru oscilant
• Mai puțin folosit în prezent
• Inițial proiectat pentru formele
cu cedare modificată
Aparatul 4

• Cu celulă cu flux continuu

• Cu flux deschis sau închis
• Evaluarea bioadezivității
comprimatelor
• Determină forța de desprindere a
preparatului de o membrană, de
obicei biologică
• Determinarea capacității de
absorbție a apei
• Metode care măsoară apa
absorbită direct sau indirect
• Metode care măsoară gonflarea
(umflarea comprimatului)