Produse de uz oral cu cedare

modificată
Conținut
• Definiții. Generalități
• Clasificări
• Produse cu cedare extinsă
• Produse cu cedare întârziată
• Tablete pe bază de matrițe hidrofobe / hidrofile
• Produse-combinații
• Evaluarea produselor cu cedare modificată și substituția generică
Definiție
• NU există definiție academică
• EXISTĂ definiție legală/regulatory
• Acele preparate (de uz oral) la care s-a modificat momentul și/sau
viteza de cedare a substanței active
• Modificarea este intenționată (prin formulare) și susținută prin
dosarul de înregistrare în vederea obținerii autorizației de punere pe
piață
Diferențieri
• Preparate cu cedare obișnuită/convențională: prin formulare nu s-a
făcut un efort de modificare a cedării.
• În unele situații activitatea farmacodinamică poate fi
modificată/încetinită/scăzută datorită metabolizării prodrogului
• În alte situații, medicamentele convenționale cu API lipofile pot conduce la o
întârziere a efectului datorată dizolvării lente sau absorbției selective
• Preparate cu cedare modificată: în formulare s-au făcut eforturi de
modificare a cedării, pentru a atinge un obiectiv terapeutic sau o
îmbunătățire a complianței
• Scopul este controlul cedării API și deci al absorbției din tractul
gastrointestinal
Clasificări recunoscute
• Produse cu cedare extinsă – formă de dozaj care permite reducerea
cel puțin la jumătate al numărului zilnic de prize
• Produse cu cedare întârziată – produse care cedează cel puțin o
cantitate bine cuantificată din API la alt moment decât imediat după
administrare. O porțiune poate fi cedată imediat după administrare.
• Produse vectorizate (targetate/țintite) – produse care cedează API la
sau în vecinătatea imediată a locului fiziologic de acțiune. Pot avea
caracteristici de cedare imediată sau extinsă
• Comprimate cu dezintegrare orală (ODT) – tablete formulate pentru a
se dezintegra rapid în salivă după administrare. Se pot folosi fără apă.
Medicamentul este înghițit.
Terminologie neclară
• Cedare controlată – folosit pentru a desemna produse cu cedare
extinsă, incluzând: cedare susținută, acțiune susținută, acțiune
prelungită, acțiune îndelungată, cedare lentă, cedare programată
• Prescurtări: ER (extended release), SR (susteined release), XL
(extended release), XR (extended release), CR (controlled release)
• Terminologia introdusă de obicei de producători, fie pentru a indica
un design special, fie în scopuri de marketing
Exemple
• Comprimate gastro-rezistente
• Aspirina (irită celulele mucoasei gastrice) -» acoperire enterică -» cedare
duodenală
• Mesalamina –» acoperire cu rezină acrilică -» cedare in ileonul terminal și
colon. Poate fi considerată și preparat cu cedare țintită.
• Comprimate cu acțiune repetată sau pulsatilă – se poate considera ca
au acțiune prelungită
Exemple
• Produse cu acțiune prelungită: efect de durată mai lungă decât al
produsului convențional. De multe ori previn absorbția rapidă și dose
dumping-ul. Majoritatea produselor extind durata acțiunii, dar nu
cedează API la o viteză constantă.
• Produse cu cedare susținută: cedare cu o viteză prestabilită pentru
menținerea concentrației plasmatice dorite. De obicei eliberează o
doză de încărcare inițială, după care cedarea este lentă și constantă
• Produse cu cedare extinsă: similar, însă fără cedare controlată.
Produse cu cedare extinsă
• Ideal:
• Biodisponibilitate completă
• Fluctuații minime ale concentrației medicamentului în steady state
• Reproductibilitatea cedării independent de hrană
• Variație diurnă minimă
• Cedare de ordinul zero (constantă)
Produse cu cedare extinsă
• Ideal:
• Viteze medii de absorbție și eliminare/metabolizare
• Absorbite uniform din tractul gastrointestinal
• Administrate în doze relativ mici
• Indice terapeutic bun
• Utilizare mai degrabă în afecțiuni cronice
pH și timpi de tranziție în tractul
gastrointestinal inferior
Post După masă
pH Timp tranziție (ore) pH Timp tranziție (ore)
Stomac 1-3 0.5-0.7 4.3-5.4 1
Duoden 6 «0.5 5.4 «0.5
Jejun 6-7 1.7 5.4-5.6 1.7
Ileon 6.6-7.4 1.3 6.6-7.4 1.4
Cecum 6.4 4.5 6.4 4.5
Colon 6.8 13.5 6.8 13.5
Avantajele produselor cu cedare extinsă
• Nivele terapeutice susținute ale concentrației plasmatice
• Răspuns clinic constant
• Evitarea reacțiilor adverse
• Complianță îmbunătățită
• Reducerea efectelor adverse și îmbunătățirea tolerabilității
• Reducerea costurilor de îngrijire a sănătății
Dezavantajele produselor cu cedare extinsă
• Dose dumping
• Cedarea a mai mult decât fracția dorită sau cedarea mai rapidă decât se
dorește
• Flexibilitate scăzută în ajustarea dozei – in special fracționare
• Probleme mai mari în supradozare
• Posibilitate redusă pentru doze mari
Produse orale cu cedare modificată
• Produse cu cedare extinsă
• Tablete care se erodează – matriță hidrofilă
• Tablete cu matriță hidrofobă
• Capsule cu pelete acoperite
• Pelete în tabletă – cedare osmotică
• Schimb ionic – Rășini
• Flotare / difuziune
• Cedare osmotică din sistem OROS
• Microîncapsulare
Produse orale cu cedare modificată
• Produse cu cedare întârziată
• Tablete gastrorezistente (diclofenac sodic, aspirină, mesalamină)
• Eudragit S, pH »7
• Tablete cu dezintegrare orală (Oral Dissintegrating Tablets)
• Allegra ODT, Fluimucil
Selecție
• API cu solubilitate mică în apă – se evită formularea în tablete care nu
se dezintegrează, risc mare de dizolvare incompletă
• API cu solubilitate mică al pH neutru se formulează în așa fel încât
majoritate API să fie eliberată înainte de a ajunge în colon
• API cu solubilitate mare la pH acid dar insolubil la pH alcalin poate fi
dificil de formulat ca produs cu cedare extinsă
• Excesul de strat de acoperire scade biodisponibilitatea
Cedarea API din matrițe/matrice
• Matrița: vehicul solid inert în care API este suspendat uniform.
• Cedarea este controlată de:
• Difuziune
• Umflare
• Eroziune
• Cedarea din matrițele simple nu este de ordinul zero, ci fitează pe
model Higuchi (în funcție de rădăcina pătrată a timpului)
Clasificarea tabletelor pe bază de matriță
• Matrițe hidrofobe (plastice) • Sisteme macropoase
• Matrițe lipidice • Sisteme microporoase
• Matrițe hidrofile • Sisteme neporoase
• Matrițe biodegradabile
• Matrițe minerale
Matrițe pe bază de gume
• Gumele se umflă în prezența apei și formează un material cu
consistență de gel, ce devine o barieră pentru difuziunea API din
tabletă
• MC, guma tragacanta, veguum, acid alginic
Matrițe polimerice
• Solubile – hipromeloză (HPMC)
• Insolubile – Kollidon SR (acetat de polivinil + PVP coprocesate), Eudragit RS,
EC
• Atenție la pacienții cu motilitate redusă
• Cedare fără deformarea matriței
Pelete și granule cu cedare lentă
• Încărcarea peletelor/granulelor cu API, urmată de acoperire
• Peletele/granulele pot fi încorporate în capsule sau comprimate
• Acoperirea în tobă
• Spray drying și acoperire în pat fluidizat
• Extrudere/sferonizare
Tablete cu acțiune prelungită
• De obicei, prin scăderea solubilității în apă a API – folosirea de săruri
mai greu solubile
• Sau granularea cu un excipient care să încetinească dizolvarea – lipofil
• Sau utilizarea intenționată de cantități mari de lubrifianți
• Probleme de reproductibiltiate
Produse cu schimbători de ioni
• Rășină anionică (încărcată negativ) prinde un API cationic, formând
un complex insolubil
• În mediul gastric,cationi precum sodiu sau potasiu pot înlocui API in
complex, eliberându-l
• Probleme legate de inconstanța cationilor și anionilor în tractul
gastrointestinal și variabilitatea interindividuală
• Rășinile pot interacționa cu alte medicamente sau cu hrana
Tablete cu nucleu
• Nucleul utilizat de obicei pentru cedarea lentă
• Stratul exterior – cedarea rapidă
• Obținute prin comprimare repetată (dublă)
• Nucleul poate fi înconjurat de excipienți hidrofili
• De obicei, nucleul nu conține suficient dezagregant
• Critică este duritate comprimatului/lor, ce influențează cedarea
Microincapsularea
• Incapsularea de particule microscopice de API într-un material de
acoperire
• Aspirina, paracetamol în etilceluloză
• Diferite tehnici de incapsulare
• Medicament suspendat în soluție apoasă
• EC dizolvată în ciclohexan
• Amestecare energică și încălzire
• Evaporarea ciclohexanului depune EC pe particulele de API
• EC fiind insolubilă în apă devine barieră difuzională
Sisteme osmotice
• Clasic:
• Tabletă dublu acoperită –
membrană de control al vitezei și
strat exterior dur
• Bicompartimentată – medicament
și strat activ – pompa osmotică
• Straturile sunt perforate într-un
punct, de un laser
• Cedare controlată, ordin zero
• Sisteme mai noi pot avea strat
exterior medicamentos
(concerta)
Sisteme gastro-retentive
• Au scopul de a menține produsul în zona gastrică timp de câteva ore
• Sisteme de înaltă densitate
• Sisteme flotante
• Sisteme care se umflă
• Hidrogeluri superporoase
• Sisteme muco sau bioadezive
• Sisteme magnetice
• Sisteme duale
Combinații (produse-combinații)
• Un produs constând în două sau mai multe componente
reglementate: medicament/dispozitiv, biologic/dispozitiv,
medicament/biologic, medicament/dispozitiv/biologic, combinate
chimic, fizic sau prin alte metode sau amestecate și produse ca o
singură entitate
• Două sau mai multe produse separate împachetate împreună –
medicament/dispozitiv, dispozitiv/biologic sau biologic/medicament
• Medicament, dispozitiv sau produs biologic ambalat separat,
intenționat pentru utilizarea doar cu un alt medicament, dispozitiv sau
produs biologic; la fel pentru produsele pentru diagnostic
Combinații - exemple
• Medicament / anticorp monoclonal
• Dispozitiv acoperit sau impregnat cu API sau produs biologic
• Stent medicamentos, cateter acoperit cu agent antimicrobian,
prezervativ acoperit cu spermicid
• Implant ortopedic acoperit cu factori de creștere
• Medicament fotosensibil + sursă de lumină/laser pentru activare
Medicamente derivate din nanotehnologii
• Nanotehnologie – fabricarea de materiale în domeniul nanometric, de
obicei sub 100-200 nm
• Materialele nano au proprietăți chimice, fizice și biologice radical
diferite de materialul cu granulometrie obișnuită
• Apar probleme semnificative de siguranță și eficacitate
Considerații referitoare la evaluarea
produselor cu cedare modificată
• Demonstrarea siguranței și eficacității
• Demonstrarea cedării modificate a API
Considerații referitoare la evaluarea
produselor cu cedare modificată
• Produsul trebuie sa demonstreze cedare susținută, fără dose dumping
• Produsul trebuie să conducă la niveluri steady state comparabile cu
produsele convenționale, deja demonstrate eficiente
• Produsul trebuie să prezinte comportament farmacocinetic consistent de la
o unitate terapeutică la alta
• Produsul trebuie să permită absorbția cantității maxime de API, cu o
variabilitate minimă de la pacient la pacient
• Trebuie dezvoltate metode in vitro care să demonstreze reproductibilitatea
cedării extinse.
• Date farmacocinetice in vivo care să compare doze unice și multiple cu un
standard de referință
Substituția generică a produselor cu cedare
modificată
• Atenție deosebită, genericele pot avea alt mecanism de control al
cedării comparativ cu produsul original și profiluri farmacologice ușor
diferite