Curs 2 12.10.

2016
Formularea preparatelor injectabile

• Substante active
• Vehicule- solvent (este mai corect solvent pentru ca la suspensii nu avem solvent)
• Excipienti (care uneori pot lipsi)
- Sisteme tampon
- Izotonizanti
- Stabilizatori chimici- antioxidanti
- Agenti de chelatare sau complexare
- Conservanti antimicrobieni
- Agenti de stabilizare sau ingrosare la suspensii
- Emulgatori (emulsii)
• Ambalajul de conditionare- recipiente, considerate la preparatele injectabile tot materie prima (recipientele
si sistemele de inchidere)

• Calitati obligatorii- sterilitate, lipsa particulelor insolubile, apirogenitate si inocuitate

• Calitati dorite- izotonie, izohidrie si capacitate de tamponare, toleranta

SUBSTANTELE ACTIVE
Conditii de calitate prevazute de FR si/sau de normele in vigoare: puritate maxima d.p.d.v. fizico-chimic si
microbiologic
- Conditionate in recipiente si ambalaje care sa asigure stabilitate fizico-chimica cat si evitarea impurificarii
cu alte substante sau microorganism
- Sorturi comerciale cu exigente deosebite (monografii separate, fie la monografia substantei respective se
mentioneaza anumite conditii)
- Glucoza “pre injectione” in monografia careia se precizeaza ca la solutiile injectabile, glucoza sa fie lipsita
de impuritati pirogene
Prezenta unor impuritati chimice care nu au importanta in administrarea per os, creaza dificultate la
prepararea solutiilor injectabile.
- Sulfatul de magneziu la administrare per os poate contine urme de fier, dar in solutiile injectabile, acestea
pot duce la colorarea solutiei in timpul sterilizarii la cald (este interzisa prezenta urmelor de fier). Impuritati care
dau coloratii substantei active la sterilizare: glucoza, acid ascorbic
- Urmele de oxalat la cald din gluconatul de calciu dau precipitate in timpul sterilizarii
- Carbonatul disodic present peste o anumita limita in carbonat acid de sodium face ca acesta sa nu poata fi
utilizat in perfuzii (prea alcalin)
- Impuritati in preparate opoterapice- albuminele care actioneaza ca sensibilizanti si care pot flocula in timp.

• Substantele medicamentoase – substante eflorescente, s. higroscopice, s. delicvescente

- Substante anhidre

1
 • Impuritati biologice
- Microorganisme, fungi, levuri, virusuri sau produsele lor de metabolizare (substante pirogene)
- Acid ascorbic
- Clorhidrat de dopamina- solutie concentrate si diluata
- Glucoza
- Trinitrat de gliceril- solutie concentrate si diluata
- Heparina sodica
- Hidroxiprogesteron caproat
- Piracetam
- Clorhidrat de procaine

Substantele chimice de sinteza sunt obtinute fara impuritati pirogene, in timp ce cele de origine biologica
(antibiotice, glucoza, gluconat de calciu, heparina, aminoacizi) care se preteaza la dezvoltarea microorganismelor,
pot contine impuritati pirogene.
Impurificate cu substante pirogene- substante care contin apa de cristalizare (glucoza x apa, levulinat de calciu,
gluconat de calciu x apa. Se prefera utilizarea substantelor anhidre pentru a asigura un dozaj correct, iar pentru a nu
modifica dozajul substantelor higroscopice si delicvescente se usuca la etuva
Ori de cate ori este posibil, substantele medicamentoase trebuie sa fie livrate in cantitati mici

SUBSTANTELE AUXILIARE

VEHICULUL SAU SOLVENTUL

• Sa fie inert d.p.d.v. farmacologic
• Netoxic
• Compatibil cu sangele
• Nesensibilizant, neiritant
• Sa mentina solubilitatea substantei active in timp
• Stabilitatea d.p.d.v. chimic si fizic si sa nu fie afectat de variatii de ph
• Sa nu interactioneze cu actiunea terapeutica a substantei active
• Sa fie tolerat
• Sa fie pur
• Sa poata fi sterilizat

Apa
Este vehiculul ideal pentru cele mai multe preparate injectabile
Este perfect suportata de organism, are putere de dizolvare mare pentru un nr. mare de subst active, asigura
o resorbtie si o actiune rapida a subst dizolvate si este economica.
Conform FR X Supliment 2006 “Apa pentru preparate injectabile” = Apa ppi = “Aqua ad injectabilia”
• Apa vrac pt preparate injectabile- apa utilizata in preparatele medicamentoase cu administrare parenterala
• Apa sterilizata pentru preparate injectabile (ajuta la dizolvarea sau diluarea substantelor sau preparatelor pt
administrare parenterala
• Apa vrac ppi- se obtine prin distilarea apei potabile sau a apei purificate

2
 Apa vrac pentru preparate injectabile- FR X Supliment 2006
• Se obtine prin distilarea apei potabile sau a apei purificate.
- Distilatorul- sticla neutra, cuart sau un metal adecvat prevazut cu un dispozitiv pentru a impiedica primajul.
Esentiala este intretinerea corecta a aparatului.
- Prima fractiune de apa distilata se inlatura apoi se colecteaza apa distilata. In timpul producerii si
conservarii se iau masuri care sa garanteze ca nr total de microorganisme aerobe viabile este controlat. Programul
de interventie adecvat- nr total de microorganisme aerobe viabile de 10 microorganisme/ 100 ml, determinat prin
filtrare pe membrane.
• Apa de calitate- se aplica proceduri validate (conductivitate electrica, puritate microbiologica)
• Apa pentru preparate injectabile se conserva vrac
• Se distribuie in conditii care sa impiedice cresterea microorganismelor sis a evite orice alta contaminare

Apa sterilizata pentru preparate injectabile

- Este apa vrac pt preparate injectabile divizata in recipiete adecvate, inchise si sterilizate la cald
fara aditivi
- Ajuta la obtinerea preparatelor parenterale din pulberi care se dizolva inainte de administrare si din
concentrate de praparate parenterale care se dilueaza inainte de administrare
- In conditii care sa asigure calitatea la determinarea endotoxinelor bacteriene (mai putin de 0,25 UI/ml)

Conditii de calitate pentru apa ppi

- O conditie de calitate importanta este absenta impuritatilor pirogene. Pirogenele pot fi produse de :
microoganimse, bacterii, ciuperci, chiar si virusuri. Sunt endotoxine secretate de peretele celular, cele mai active
provin de la bacteriile gram negative
- Macromolecule cu greutate moleculara depasind un milion de natura lipopolizaharidica. Actiunea lor este
marita de proteine si in special de fractiunile polizaharidice care maresc solubilitatea fractiunii lipidice
Injectarea unui medicament cu impuritati pirogene produce diferite raspunsuri fiziologice ca:
- eritem la locul de injectare
- dureri musculare la picioare si dorsal
- alterarea starii generale
- leucopenie
- ridicarea temperaturii mult peste normal
Aceste fenomene sunt trecatoare, insa la anumiti pacienti in stare critica dau socuri grave

Sursele de pirogene din preparatele farmaceutice

- solventi ( apa)
- unele subst.active, in special cele cu apa de cristalizare
- substantele obtinute prin biosinteza
- unii adjuvati
- aparatura folosita la preparare
- recipiente incorect pregatite
- conditii de stocare necorespunzatoare intre preparare si sterilizare

3
 Distrugerea pirogenelor
- ! termostabile
- ! nu pot fi indepartate prin sterilizare obisnuita, sunt solubile in apa si nu sunt afectate de bactericidele obisnuite
- ! pirogenele sunt nevolatile si teoretic ar trebui indepartate din apa printr-o distilare corect condusa
- Pirogenele ajung in apa distilata prin primaj - antrenarea de catre vaporii de apa in timpul distilarii a unor
picaturi de apa potabila contaminata cu pirogene
- “Primajul” este favorizat de o fierbere turbulenta de inexistenta obstacolelor in calea vaporilor de apa care sa
opreasca picaturile sau utilizarea unei ape brute cu o duritate mare

Evitarea primajului
- Apa dedurizata - (osmoza inversa sau cu rasini cu schimbatori de ioni), distilare pt ca la o concentratie mare de
saruri se proiecteaza apa in exterior ( se favorizeaza primajul)
- Constructia aparatului de distilat care trebuie sa aiba un vaporizator suficient de mare pt ca vaporii sa fie
produsi cu viteza redusa, evitand fierberea violenta si micsorand posibilitatea de antrenare a picaturilor de apa.
Refrigerentul trebuie sa aiba capacitate mare de racire a vaporilor si sa aiba un deflegmator (obstacol) fata de
picaturile de apa oprind si returnand picaturile de apa in distilator
- Asepsia la locul de preparare si modul de colectare au un rol foarte important in asigurarea calitatii apei distilate
ppi. Spatiul este sterilizat cu U.V. colectarea apei se face in recipiente sterilizate in prealabil si care sunt inchise
etans dupa umplere
- Apa distilata care este pastrata timp indelungat dupa recoltare, fara precautii speciale de conservare se
contamineaza, fiind mediul prielnic pentru microorganisme. Daca apa distilata nu este folosita in intervalul de 4 h
de la distilare se poate steriliza cu caldura sau U.V pastrand-o corespunzator. Daca apa distilata proaspat colectata
se pastreaza in flacoane ermetic inchise la o temperatura de 8-10 grade C poate fi conservata 24h. In industrie, apa
distilata se pastreaza in tancuri , la 85-95 grade C pana la utillizare
- Apa distilata se prepara in distilatoare de sticla ( de borosilicati) de cuart sau metale speciale acoperite cu staniu
sau otel inoxidabil special, cu propirtii diferite de crom, nichel, cobalt
- Distilarea nu elimina gazele dizolvate in apa, in special CO2. In unele cazuri aceste gaze pot afecta stabilitatea
solutiilor injectabile care contin barbiturice, sulfamice, aminofilina, solubile numai in mediul alcalin, la dizolvarea
lor in apa distilata cu H2CO3 sau CO2 pot precipita acidul respectiv sau teofilina. In unele cazuri aceste gaze din
apa pot afecta stabilitatea solutiilor injectabile care contin barbiturice, sulfamide, aminofilina, solubile numai in m.
alcalini; la dizolvarea lor in apa distilata cu H 3CO3/CO2 pot precipita acidul respective sau teofilina. In alte cazuri
oxigenul din apa poate afecta substantele sensibile la oxidare: feniramina, clorfeniramina, acidul ascorbic
- Eliminarea acestor gaze se realizeaza prin fierberea apei distilate timp de 10 minute inainte de utilizare si racirea
ei in vas acoperit ( pt a evita redizolvarea lor), iar pt cantitati mari, prin barbotarea in apa distilata de azot pur care
deplaseaza gazele dizolvate.

Apa pentru preparate injectabile

• Aspect - limpede, incolora, practic lipsita de particule in suspensie
• Limite pt carbon organic total, conductivitate (<0,1 μS/CM) nitrati , metale grele, saruri, impuritati organice
si anorganice
• Limite pt endotoxine bacteriene (<0.25 U.I/mL)
• Apa distilata nu poate fi folosita pt preparate injectabile

4
 - Nu se asociaza cu substante active sensible la hidroliza mai ales in timpul sterilizarii formandu-se produsi mai
putin activi, inerti sau toxici
- Din cauza slabei solubilitati in apa a unor subst.active cand se impune folosirea altor solventi
• Alte vehicule prevazute FR X si folosite la prepararea sol injectabile sunt uleiul de floarea soarelui si alti
solventi neaposi miscibili sau nemiscibili cu apa

Selectarea solventului anhidru se face in functie de:

- capacitatea sa de dizolvare
- solubilitatea sau miscibilitatea cu lichide apoase biologice
- vascozitate
- puritate
- stabilitate chimica, microbiologica, termica
- comparabilitate cu subst.activa
- toxicitate
- actiune fiziologica proprie

• Miscibilitatea solventului
- Miscibili cu apa - difuzeaza rapid, se pot folosi in amestec cu apa
- Nemiscibil cu apa - uleiuri vegetale, esteri si eteri organici, care dupa injectare i.m. si s.c. difuzeaza mai greu de la
locul administrarii rezultand un efect prelungit

• Vascozitatea soventilor
- Vascosi - uleiuri vegetale, unii polimeri cu masa moleculara mare - PEG- uri, oleatul de etil
- medicamentul injectabil mai dureros la administrare si intarzie cedarea subst.active (preparatele cu actiune
prelungita)

• Stabilitatea solventului neapos

- Sunt mai greu invadati de microorganisme

• Puritate
- dpdv chimic solventii neaposi sunt mai putin reactivi,
- produsele de sinteza trebuie sa fie controlate pt impuritati toxice la conc mici

• Un solvent anhidru ideal

- neiritant, nesensibilizant, fara toxicitate locala si sistemica, perfect tolerat si absorbit

Solventi neposi miscibili cu apa

➢ Alcool etilic
- nu se foloseste singur, asociat in proportii mici cu apa si alti solventi miscibili cu apa, ser fiziologic cand este
netoxic si nu precipita proteinele
- dizolva urmatoarele s.a.: digitoxina, ergotamina, fenitoina (alcool 75 grade)
- Dezavantaje
- actiune fiziologica proprie
5
 - senzatie de durere (>10%)
- deteriorarea tesuturilor la folosirea neatenta
Deoarece in conc mari precipita proteinele nu se folosesc solutii conc; se recomanda ca inainte de
administrare sa fie diluat – (injectie de malfalan cu alcool 95 grade, se dilueaza la administrare cu apa sau solutie
de clorura de sodiu)
- esterii alcoolului etilic - acetat de etil sau lactat de etil , solventi pt hormoni steroizi (estrona)

➢ Alcool benzilic
- actiune proprie - antiseptic si anestezic de suprafata

➢ Propilenglicol
- solutii de adrenalina, hormoni steroizi, derivati barbiturici (fenobarbital - propilenglicol + apa)
- se poate steriliza la 100 grade C fara descompunere
- este relativ netoxic, fiind rapid metabolizat (acid lactic si piruvic) si eliminat
- la administrare i.m. sau s.c. cauzeaza iritatii severe la locul de adm, de aceea se asociaza cu anestezice de
suprafata - alcool benzilic
- propilenglicol 40%, alaturi de 10% alcool etilic si apa tamponata sau solutie tamponata la pH 7, obtinandu-se o
solutie injectabila de digoxina, administrata fara diluare

➢ PEG fluizi (M=200-600)

- 10-20% utilizati in asociere cu alti solventi hidrofili pt a micsora viteza de hidroliza a derivatilor barbiturici,
cloramfenicol
- sunt netoxici
- sterilizare termica la autoclave
- prep injectabile se obtin pe cale aseptica

➢ Glicerina
- este folosita mai rar, marind capacitatea de dizolvare a apei, administrandu-se numai i.m.
- conc optima fiind de 10%

➢ Glicofurol
- ester al polietilenglicolului cu alcoolul tetrahidrofurfurilic
- nu este toxic, in amestec cu apa 10% pana la 40%
- folosit la prepararea solutiilor injectabile cu anestezice (anestezina, xilina), cloramfenicol (substante care
hidrolizeaza sau se descompun in mediu apos)

➢ N- beta hidroxietillactamida - stabilizant si solubilizant al tetraciclinei

➢ Dimetilacetamida – cosolvent

➢ Dioxolanii - produsi de condensare ai glicerinei cu aldehide (glicerinformalul) - hemisuccinat de

hidrocortizon, sau cetone (glicerinacetona)

6
 Curs 3 19.10.2016
Solventi nemiscibili cu apa
- alegerea vehiculului neapos, nemiscibil cu apa se face cand s.a. este solubila numai in ulei, insolubila in apa,
sau cand se urmareste o viteza de resorbtie mai mica - actiune prelungita
-solutiile uleioase se resorb mai greu decat sol apoase, iar suspensiile uleioase au cea mai mica viteza de resorbtie;
actiunea cea mai lenta
- uleiurile nu sunt medii de dezvoltare a microorganismelor. dar pot contine totusi agenti antimicrobieni
- se administreaza numai i.m. cu mare atentie, pt ca la absorbtie incompleta produc flegmoane. Administrare s.c. –
( iritatii locale, noduli), iar i.v. – (embolii pulmonare)
- Uleiurile vegetale sunt uleiuri fixe (fluide la 20 grade C) nu sunt toxice se pot steriliza termic, se pot asocia cu
subst. antiseptice si antioxidante ( vit. E, BHT, BHA, galat de propil)

➢ Uleiul de floarea soarelui

- Conform FRX se foloseste uleiul neutralizat cu indice de aciditate foarte mic si sterilizat la etuva, la 140 grade C
timp de 3 ore.
- Proaspat obtinut este neutru, indice de aciditate <0,2 exprimand continutul in acizi grasi liberi nesaturati,
exprimati in acid oleic, care sunt iritanti pt tesuturi
- sol injectabile uleioase cu hormoi - actiune prelungita
- se mai folosesc: uleiul de arahide, masline, migdale, soia, germeni de porumb, seminte de bumbac, ulei de ricin-
care este mai vascos, se resoarbe usor si este bine tolerat (hormoni steroizi)

➢ Esteri sau eteri organici

• Oleatul de etil - este cel mai folosit fiind mai putin vascos ca uleiul, bine tolerat, se sterilizeaza cu gaz.
Este administrat mai usor, mai ales iarna, dar micsoreaza efectul retard, se poate oxida usor; trebuie folosit un
oleat de etil lipsit de peroxizi. Folosit pt sol injectabile cu vit. A, vit. D, progesteron
• Benzoat de benzil - 30-40% amestecuri cu uleiurile vegetale
• Miristat de izopropil - vascozitate mai redusa, dizolva hormoni estrogeni
• Carbonat de etil - dizolvarea eritromicinei

SUBSTANTE AUXILIARE- ADJUVANTI

Sunt substante folosite pt imbunatatirea sau mentinerea calitatii medicamentelor injectabile
Asigurarea tolerabilitatii, stabilitatii fizico-chimice si microbiologice a preparatelor injectabile se realizeaza
utilizand substante cu rol de:
- solubilizanti
- izotonizanti
- corectori de ph
- stabilizanti chimici
- conservanti
- agenti de suspensie
- emulgatori, etc.

7
 Solubilizanti
• Substante - benzoat de sodiu din solutiile injectabile de cafeina si benzoat de sodiu, levulinat de calciu din
solutia injectabila de gluconat de calciu
• Cosolventi lichizi - glicerol, etanol, sorbitol, propilenglicol, Cremophor EL (glicerol-polioxietilenglicol
ricinoleat), PEG (300,400,600, 3350) (ATENTIE! - PEG - IMPURITATE PEROXID!)

Surfactanti - neionici (polisorbat 80, 20, pluronici),

-amfoterici (lectine)

Agenti de complexare - ciclodextrine, Captisol (ciclodextrina substituita), solubilizarea de proteine si

polipeptide, PVP (rifampicina), CMC - Na.

Corectori de pH
- asigura stabilitatea chimica a s.m.
- sunt substante fiziologic comparabile cu calea de administrare cat si cu s.a. si solventi si au o capacitate de
tamponare suficienta, in zona de pH ce trebuie respectata sa nu influenteze sistemele tampon ale organismului
- Se folosesc subst - acid acetic, acid citric, acid lactic, acid tartric, acid fosforic, dietanolamina , TEA, glicocol,
TRIS.
- Sisteme tampon evita degradarea chimica a unor s.a. la un anumit ph (acid acetic/acetat de sodiu, acid
citric/citrat de sodiu, acid glutamic/glutamat, acid fosforic/fosfat, carbonat monosodic/disodic, fosfat monosodic/
fosfat disodic).
- Substante folosite in sist tampon: ac. acetic, ac. benzoic, ac. citric, diethanolamida, ac. lactic, ac. maleic, ac.
fosforic, ac. tartric, trometromina

Corectori de ph - izohidria
- Reprezinta ajustarea ph-ului solutiilor injectabile
- Nu se realizeaza decat in anumite cazuri
-Se urmareste administrarea solutiei injectabile, la acelasi ph cu sangele, limfa, LCR, cu un ph = 7,35-7,45
- Ph-ul important in formulare si preparare deoarece conditioneaza:
✓ Tolerarea de catre organism si in special de catre hematii a preparatelor injectabile
✓ Stabilitatea (conservarea)
✓ Si uneori activitatea preparatelor injectabile
- ph-ul ideal 7,35-7,45 adesea nu este comparabil cu stabilitatea unor s.a.
✓ sol. inj. de epinefrina, la ph 3,5- 4
✓ sol inj. de acid ascorbic, la ph = 5-6
✓ unii alcaloizi baza pp la ph sub 7
- toleranta si stabilitatea unui produs variaza cu ph-ul si nu este totdeauna maxime la acelasi ph
- se recurge la un compromis, algand un ph
✓ Nu prea greu de tolerat
✓ care sa asigure totodata o stabilitate acceptabila
✓ toleranta organismului la variatia de ph este in functie de prezenta sau absenta unei substante tampon in
formulare
✓ tesuturile in special sangele au capacitate de tamponare

8
 • organismul suporta relativ bine preparate injectabile netamponate cu ph variind intre 4 si 10
- la extreme, ph = 4 si ph=10 durerea este lejera si trecatoare
• solutii injectabile tamponate la un ph nefiziologic sunt mai putin tolerate decat solutiile netamponare la
acelasi ph
- tesuturile care au putere de tamponare duc mai rapid la neutralitate solutiile injectabile netamponate
- daca solutia este tamponata cele doua sisteme tampon (al solutiei si al tesuturilor) intra in competitie si
restabilirea neutralitatii se face mai lent, durerea este mai durabila, existand riscul de lezare al tesuturilor

A. Este preferabil sa nu se foloseasca sisteme tampon ci sa se ajusteze ph-ul cu un acid sau cu o baza daca
stabilitatea substantei active cere ph fiziologic
- de ex : sol inj de adrenalina contine acid tartric sau acid clorhidiric
sol inj de atropina contine HCl 0,1 mol/L
B. Daca solutia trebuie tamponata se foloseste sistem tampon cu slaba putere de tamponare si care sa actioneze in
concentratii mici
C. Cand nu se pot folosi sisteme tampon, substanta activa este conditionata sub forma de pulbere sterila in
flacoane unidoza urmand sa se disperseze in momentul folositii in apa sau solutii izotonice neutre (NaCl ‰)

- NaH2PO4/ Na2HPO4 - cel mai utilizat sistem tampon in diverse proportii pt un ph intre 5,4-8 capacitatea de
tamponare este maxima la ph 6,8
- alte sisteme tampon: acid citric/ citrat de sodiu, acid acetic/ acetat de sodiu, NaHCO3/Na2CO3
- !! NU se foloseste sistemul tampon acid boric-borax -produce hemoliza
- in alegerea sistemului tampon se tine seama de compatibilitatea cu alti constituienti ai solutiei.
- se administraza i.m. solutii cu ph slab acid sau slab alcalin
Cantitati mici - nu prezinta probleme
- ph-ul e reglat de sitemele tampon in lichidul interstitial
Cantitati mai mari - senzatia de durere
- coagularea proteinelor de la locul de injectare
Organismul suporta mai greu solutiile alcaline
FRX prevede ca ph-ul preparatelor injectabile sa aiba o valoare care sa asigure stabilitatea substantelor active.

Stabilizanti chimici- Antioxidanti si agenti reducatori

• substante cu potential redox mai mic decat al substantei sensibile la oxidare
- solutii apoase - acid ascorbic, tiouree, metabisulfit de sodiu,
- solutii uleioase - tocoferolii, BHA, BHT
• substantele sinergice care potenteaza actiunea antioxidantilor sau agentilor chelatanti, hidroxiacizi (acid
citric, acid tartric)
Exemple:
- Ascorbat de sodiu - 0,1-4,8% : Vibramycin
- Bisulfit de sodiu - 0,02-0,66% : Amikin
- Sulfit de sodiu – 0,05-02% : Enlon
- Tocoferol – 0,005% : Ambisone

9
 Conservanti antimicrobieni
- sunt substante care opresc dezvoltarea microorganismelor din preparatele injectabile
- termenul de conservant nu este limitat, referindu-se la orice substanta care intarzie sau impiedica degradarea
fizica, chimica sau biologica a unui preparat (corectorii de ph si stabilizantii chimici)
Utilizare
- preparate conditionate in recipiente multidoze (care pot fi invadati cu microorganisme la prelevari repetate)
- preparate apoase obtinute pe cale aseptica care nu pot fi sterilizate la cald in recipientul final (cu substante
termolabile)
- nu sunt lipsiti de actiune proprie, pot fi toxici
- FR X prevede determinarea eficacitatii conservantilor antimicrobieni

- FR X, supliment 2004 !!!!!!

- !!!Nu se adauga agenti antimicrobieni in cazul solutiilor injectabile care se administreaza in volume mai mari
de 15 ml, indiferent de calea de administrare
- !!!! interzisi la preparatele administrate intracisternal, peridural, intrarahidian, intracardiac, intraocular-
indiferent de volumul administrat.

Exemple:
-Derivati organici de mercur - 0,01%
-Surfactanti cationici - 0,01 %
-Clorbutamol - 0,5%
-Crezol - 0,5%
-Fenol - 0,5%
-Clorura de benzalconiu - 0,01% Benadryl 0,01%
-Alcool benzilic - 0,75-10% Progesteron 10%
-Clorbutamool - 0,25 % Codeine fosfat 0,5%
-Metil paraben 0,05- 0,18% Inopsine
-Propil paraben 0,01- 0,1% Xylocaina
-Tiomersal 0,03- % Apgan

Agenti de suspensie
- macromolecule de semisinteza, polimeri hidrofili care imbunatatesc stabiliateta fizica a preparatului:
(metilceluloza, carbometilceluloza sodica), alaturi de umectanti (cand subst. medicamentoasa este hidrofila, greu
umectata pentru a o suspenda) de tipul polisorbatilor sau span-urilor

Emulgatori
- se folosesc pentru obtinerea emulsiilor injectabile de tip U/A; lecitina sintetica, fosfolipide din soia, din
galbenus de ou, din soia, plus substantele tensioactive - polisorbati sau pluronici (amestec de polimeri ai oxidului
de etilen cu oxid de propilen).

10
 Curs 4 26.10.2016
IZOTONIZANTI – IZOTONIA
Solutiile injectabile care intra in contact cu organelle tisulare dupa administrare, trebuie sa aiba pe cat
posibil aceeasi presiune osmotica cu aceste lichide pentru a fi compatibile cu eritrocitele din sange, pentru a fi bine
tolerate- nedureroase si resorbabile.
Presiunea osmotica este una dintre cele patru proprietati colligative ale solutiilor, cea mai importanta
d.p.d.v. farmaceutic (Acela care depinde de nr de ioni sau molecule dizolvate intr-un anumit volum de solvent,
depend de concentratia molara).
Prin administrarea unei solutii in organism apar o serie de modificari in metabolismul apei si elecrolitilor,
manifestate prin fenomenul de osmoza, in care intervine presiunea osmotica. Procesul de osmoza se refera la
difuziunea spontana a solventului din solutia cu concentratia mai mica, in solutia cu concentratia mai mare, printr-o
membrana semipermeabila, ce separa cele doua solutii, permeabila numai pentru solvent cu intentia de a se egaliza
concentratiile dintre cele doua compartimente
Izotonia solutiilor administrate parenteral sau in contact direct cu mucoasele (oftalmice, pt spalarea cavitatii
interne) se realizeaza de cate ori este posibil.
- Conditia de izotonie este importanta in cazul solutiilor injectabile administrate intravascular
- La administrarea intrarahidiana solutiile trebuie sa fie izotonice pt ca lichidul cefalorahidian se afla in cantitate
mica (160 ml) nu poate dilua si are o circulatie (viteza ) lenta.
- Pentru administrarea i.m. solutia apoasa trebuie sa fie usor hipertona realizand o exoosmoza (creste rezorbtia)
- Administrarea s.c. necesita volume mici si solutie, pot fi hipo- sau hipertone deoarece administrarea in tesutul
gras nu da senzatii nedorite.
- Intracutanat - izotonice - in volume foarte mici 0,1-0,2 ml pentru diagnostic ( se introduc toxine pt a vedea
raspunsul). Prin inflamatia produsa se vede raspunsul organismului de aceea solutia trebuie sa fie izotona pentru
ca inflamatia sa fie determinata de substanta test, nu de hipo- sau hipertonicitate.
In sens biologic o solutie este izotonica cu serul sanguin atunci cand nu modifica dimensiunea si forma
eritrocitelor. Practic izotonizarea se realizeaza prin aducerea solutiei la o concentratie in particule dizolvate egala
cu cea a sangelui.

Solutii izotonice
• la o temperatura constanta, aceeasi concentratie molara
• aceeasi presiune osmotica
• acelasi punct de congelare sunt considerate izotonice
- solutiile mai diluate au o presiune osmotica mcai mica decat a serului sanguin sunt sol hipotone, hipertonice
- sol care sunt mai conc sunt hipertone, hipertonice
In solutia de NaCl 9‰, hematiile nu se modifica, raman intacte. Plasate insa intr-o solutie de NaCl 4‰
vor suferi o marire de volum - turgescenta hipotonica. Pt a se crea un echilibru apa din solutie patrunde in
interiorul hematiilor. In final hematiile se lizeaza, hemoblobina iese in exterior - fenomenul de HEMOLIZA
(ireversibil).
Solutie hipertona 50‰ de NaCl:
- hematiile se aplatizeaza, se zbarcesc, se creneleaza
- apa interna trece in exteriorul hematiei, acest fenomen numit PLASMOLIZA (iese in afara numai lichidul din
interior)- reversibil

11
 Aceste fenomene nu sunt de dorit recomandandu-se ca sol hipertone sa se izotonizeze, obligatoriu pt sol
adm i.v. in volume mari
! Conform FRX izotonizarea este obligatorie pt sol hipotone adm in volume de 5 ml sau mai mari

NU se izotonizeaza !!!
- sol coloidale
- suspensii si solutii uleioase sau cu solventi anhidri
Uneori conc izotonice sunt si izoosmotice. De cele mai multe ori aceste conc sunt diferite. Subst la care
cele 2 conc sunt egale: NaCl 9‰, sorbitol 5,5‰, lactat de sodium 18‰. Alte subst se comporta diferit.
Izoosmoza diferentiata de izotonie (nealterarea hematiilor)
Determinarea conc izoosmotice a unei solutii prin masurarea directa a presiunii osmotice este greu de realizat, de
aceea presiunea osmotica se calculeaza indirect prin determinarea scaderii punctului de congelare……… Metoda
de calcul oficializata de farmacopee, stabilita pe baza observatiilor effectuate asupra comportarii solutiilor
injectabile cu presiune osmotica diferita fata de globulele rosii.
O solutie cu 41,544‰ glucoza este izoosmotica cu serul sanguine
CM= 0,2306
Pt a calcula cantitatea dintr-un neelectrolit care izotonizeaza 1000 ml solutie, se va multiplica cu M
Izotonizarea cu elecroliti va lua in considerare coeficientul de disociere a substantei. La subst care disociaza
apar: in 2 ioni= 1,5
In 3 ioni= 2
In 4 ioni= 2,5

• Volume mari de solutii hipotone:

- hemoliza
- iar la nivelul intregului organism: invadarea de apa, anemie hemolitica, icter hemolitic, anemii, edeme, convulsii
• Solutii hipertone in volume mari
- hiperglicemie
- deshidratare celulara, diureza osmotica, pierderea apei si a electrolitilor cu deshidratare generala, coma
- se prefera sol hipertone adm i.v. lent intr-o vena cu debit mare, fluxul sanguin diminuand concentratia

STERILITATEA PREPARATELOR INJECTABILE

Este o conditie de calitate, absolut obligatorie, pentru toate preparatele parenterale

Starea sterila:
- absenta completa a microorganismelor vii
- este efemera
- nu este posibila decat in cazul unor masuri speciale de productie

!!!!!!!! Nu este suficienta sterilizarea finala a preparatelor injectabile, sterilitatea se asigura printr-o serie de
masuri care se iau pe tot parcursul procesului de productie:

12
 • selectionarea materiei prime:
- un continut scazut in contaminanti microbieni
- se stabilesc anumite limite de contaminare la care trebuie sa rapunda toate componentele
• personal calificat:
- cu responsabilitate corespunzatoare
- in conditii controlate si monitorizare, pt a evita contaminarea la preparare

Metode de sterilizare corespunzatoare:

• cunoasterea tipului de microorganism
• rezistenta lor
• nr probabil de contaminanti pe unitatea de produs (incarcatura produsului)
• sa nu aiba actiune destructiva asupra prep injectabil si a recipientului
• control inern al procesului de sterizire :
- in timpul sterilizarii
- teste de sterilitate asupra produsului injectabil
- pastrarea corecta si folosirea corecta a produsului
• Pt a preveni contaminarea
- Conform FRX - obligativitatea ca la prepararea medicamentelor injectabile toate operatiile sa se efectueze intr-
un ciclu continuu.

STERILITATEA - operatia prin care sunt indepartate sau distruse microorganismele viabile dintr-un
preparat medicamentos

Metode- FR X
• Neoficinale
- incalzire repetata (tyndalizare)
- sterilizarea cu vapori fluenti
- flambarea
- folosirea substantelor antiseptice
- folosirea ag. fizici (radiatii UV, I.R., ionizare)

Verificarea sterilitatii
Orgamisnele de reglementare si control considera ca primul pas in asigurarea sterilizatii unui produs
medical il constituie stabilirea unui “nivel de asigurare a sterilizatii” (SAL - sterility assurance level - coefficient
de securite), in concordanta cu utilizarea produsului. SAL este probabilitatea ca un obiect dintr-un lot sa ranana
nesteril, dupa ce a fost supus procesului de sterilizare. Valoarea SAL se stabileste in functie de scopul in care se
utilizeaza produsul supus sterilizarii.
Astfel pt produsele medicale invazive care intra in contact direct cu fluidele corpului (sange, plasma) se
impune o valoare SAL = 106 ceea ce inseamna ca se accepta riscul ca 1 produs dintr-un milion sa fie nesteril
(valoarea SAL = 106 este cea obtinuta prin utilizarea celei mai vechi metode de sterilizare - sterilizarea termica)
Unele tari europene accepta SAL= 106 pt toate prod medicale, indiferent .de utilizarea lor, punct de vedere
sustinut de Comisia Farmacopeei Europene
!!!!!!!!!! Medicamentele sterilizate corespund testului de sterilizate din FRX
13
 Medicamente injectabile
- sunt sterlizate dupa conditionare
- fac exceptie cazurilor cand produsul, datorita naturii sale nu poate fi supus sterilizarii- se prepara pe cale aseptica

Procedeul de preparare aseptica

ASEPSIE- metoda profilactica
-Ansamblul de masuri utilizate pentru a evita orice aport exogen de microorganisme si virusuri, in organismal viu,
mediu inert sau preparat medicamentos.
-Se realizeaza prin metode fizico- chimice si prin precautiile ce se iau pt a evita patrunderea microorganismelor
ANTISEPSIA- metoda curativa
- dezinfectie
- urmareste distrugerea germenilor patogeni, cu substante chimice sau agenti fizici

FR X prevede:
• sterilizarea cu vapori de apa sub presiune
• sterilizarea prin caldura uscata
• sterilizarea cu gaze
• sterilizarea prin filtrare | se asociaza uneori cu
• preparare pe cale aseptica- medicamente ce nu pot fi | folosirea de conservanti
sterilizate in recipientul final | antimicrobieni

Metode de sterilizare - clasificare

• In functie de procedeul de sterilizare ales:
- metode fizice
- metode chimice
- metoda de preparare aseptica

• Dupa natura procesului

- sterilizare prin caldura
- sterilizare prin filtrare
- sterilizare cu radiatii ionizante
- sterilizare cu gaze

• Procedee care utilizeaza:

- energie crescuta - sterilizare prin caldura umeda sau prin caldura uscata cu ajutorul radiatiilor
- gaze bactericide
- indepartarea fizico-mecanica a microorganismelor prin filtrare
- sterilizarea cu vapori de apa sub presiune: autoclav
- sterilizarea prin caldura uscata: etuve, cuptoare Pasteur, sterilizatoare tip pupinel
= cele mai eficente metode

14
 Sensibilitatea microorganismelor la un tratament termic depinde de:
- specia microbiana
- forma in care aceasta se gaseste: vegetativa sau sporulata
- durata tratamentului
- temperatura de sterilizare
- mediul in care se afla microorganismele
- nr de germeni prezenti in preparate inainte de sterizare

Sterilizarea cu vapori sub presiune (FRX)

• Actiune - distrugerea microorganismelor se face prin actiune combinata a temperaturii si presiunii din incinta
autoclavului
• Mecanism - denaturarea proteinelor bacteriene prin hidroliza
Moleculele de apa formeaza legaturi de hidrogen cu grupele functionale - CO- si -NH- ale proteinelor,
destabilizand conformatia lor naturala si inhiband mecanismele de diviziune celulara
• Utilizare - sol injectabile apoase cu substante termostabile
- cel putin 15 min, pt 121 grade C | presiune
- cel putin 30 min la 115 grade C | 1/2 atm
- 5 minute 134 -138 grade C- 2 atm
Conditionare in recipiente ce asigura penetrarea vaporilor de apa
- Pansamente chirurgicale, Articole de sticla, portelan, metal- 121- 124 grade C, 20 minute

AUTOCLAV- este vertical, cu orificii de evacuare a aerului inainte de inceperea sterilizarii propriu-zise
- Este utilizat industrial sau…..
- Cu deschideri laterale, pt a permite incarcarea si deschiderea usoara a materialului dupa platform
- Dispozitivul de ventilare asigura temperatura egala
- Sistemele de…… asigura derularea succesiva

Controlul procesului de sterilizare

FIZIC - temperatura -dotarea autoclavului cu termocupluri (care urmaresc evolutia temperaturii la sterilizare),
tuburi de control (substante cu punct de topire fix)
-Presiune - autoclav prevazut cu manometru
INDICATORI CHIMICI - a caror culoare variaza (fiole cu lichid, benzi adezive, cerneluri termisensibile
CONTROL BIOLOGIC - bioindicatori recomandati de FR X (spori de Bacillus stearotermophylus)
Pentru a aprecia eficacitatea unei metode de sterilizare luam ca etalon o specie microbiana rezistenta la
caldura
- indicatori biologici = spori de bacillus sterothermophilus, spori de germeni nepatogeni pt caldura umeda
Majoritatea bacteriilor sunt distruse
- in forma vegetatoiva - la 60 grade C in 5 pana la 60 min daca sunt in mediu apos
- in forma sporulata la temperaturi mult mai inalte
Sterilizarea prin incalzire repetata- tindalizarea sau steriliarea fractionata
- fierberea la 100 grade C timp de 60 min
Aceste metode nu sunt singure. Pentru mai multa siguranta, tindalizarea poate fi asociata cu filtrarea
sterilizanta sau prepararea pe cale aseptica.

15
 Se poate realiza si prin fierbere pe baia de apa sau introducerea recipientelor in autoclav, carora i se
mentine deschis robinetul de vapori: sterilizare cu vapori fluenti

Sterilizarea cu caldura uscata (FRX) - distrugerea microorganismelor sub actiune caldurii prin
denaturarea proteinelor (oxidare)

ETUVE:
- incalzite electric
- se asigura o temperatura constanta si uniforma in tot spatiul de sterirlizare
Pt a permite transferul caldurii:
- este realizata o circulatie fortata
- materialul supus sterilizarii are o suprafata cat mai mica
- se face o incarcare a etuvei care sa permita circulatia optima a aerului cald, nu trebuie sa fie prea incarcata pt a
avea spatii pt circulatia caldurii
Etuva poate fi preincalzita pana aproape de temperatura ceruta
- inainte de incarcare
- pt a micsora timpul eficient de incalzire
Durata de sterilizare este variabila si destul de mare, comparabil cu sterilizarea cu vapori de apa
- 160 grade - 3 ore
- 170 grade - o ora
- 180 grade - 30 min
Sunt admise si alte conditii de timp si temperatura eficiente cel putin si prevazute in monografii.
Se sterilizeaza produsele rezistente la caldura si produse neapoase: pulberi; uleiuri, substante grase;
materiale de laborator din sticla sau portelan; instrumentar medical fara sudura sau staniu care se topesc

Produsele care sunt supuse sterilizarii trebuie ambalate in prealabil, evitandu-se contaminarea ulterioara,
dupa sterilizare
Etuve mai prefectionate:
- au doua deschideri
- se evita contaminarea materialului ce intra si iese de la sterilizat Cuptoarele tunel = tunele de uscare si
sterilizare
- se intalnesc in industrie
- permit sterilizarea continua, pt fiolele si flacoanele folosite pt conditionarea aseptica, ele trebuie sa iasa din
tunel, intr-un spatiu aseptic.

Controlul eficacitatii sterilizarii

BIONDICATOR - sporii de Bacillus subtilis
Valoarea D a indicatorilor biologici:
- timpul zecimal de a reduce nr de microorganisme
- valoarea unui parametru de sterilizare (durata, doza absorbita) necesara pt a reduce cu 90% nr initial de
microorganisme viabile (<106).

16
 Curs 5 02.11.2016
Sterilizarea prin filtrare (FRX) - metoda fizico-mecanica
- reprezinta o metoda de eliminare a microorganismelor prin trecerea fluidului de sterilizat, printr-un material
filtrant cu pori foare fini, sub influenta unei diferente de presiune (vid sau suprapresiune)
Se aplica
- sol apoase in special cu subst termolabile, care nu se sterilizeaza in recipientul final
- pt sterilizarea aerului in spatiile in care se prepara aseptic medicamentul ( in boxe sterile)
- difera de celelalte tipuri de sterilizare pt ca microorganismele nu sunt distruse, ci indepartate fizic.

Principiile sterilizarii
• de strecurare - cernere, pur mecanic, prin care sunt retinute microorganisme cu dimensiuni mai mari decat
porii filtrului
• prin absorbtie - retinerea particulelor in interiorul canaliculelor filtrului, cand intervin fenomene ca:
- tensiunea superficiala
- capilaritatea
- adeziune
- sarcinile electrice
- fenomene fizico-chimice
→sunt indepartate si particulele mai mici decat dimensiunea porilor
→se face si o clarificare a solutiei

Eficacitatea sterilizanta a filtrarii

Absorbtia este influentata de caracteristicile solutiei: ph, forta ionica, polaritate.
Pt eficienta, porii filtrelor trebuie sa fie foarte mici dar in acest caz traversarea filtrului de solutie se face incet
Pt reducerea timpului de filtrare se aplica:
- filtrarea sub presiune, exercitata deasupra solutiei
- filtrare in vid, in vasul de culegere

Tipuri de filtre sterilizante

• Filtrele bacteriene
- sunt cele mai vechi, au fost concepute de Chamberland, Pasteur, Berkefeld
- derivati de celuloza, sticla sintetizata, materiale plastice, combinatii ale acestora
- cele mai cunoscute sunt filtrele ceramice confectionate din portelan poros, au o forma cilindrica (bujii filtrante)
- dimensiunea porilor: 0,6-3,5 μm
- retinerea microorganismelor se face prin absorbtie
- dupa folosire trebuie curatate si regenerate prin calcinare
- nu retin microorganismele, fiind folosite mai mult pt prefiltrare
- clarificare, urmata de filtrare sterilizanta, cu filtre cu pori mult mai mici
• Filtre de sticla sinterizata (fritata)
- se obtin prin sudarea la topire a particulelor de sticla neutra
- sunt constituite dintr-o retea poroasa rigida
- au forma de discuri, care se aplica pe palnii de forme si dimensiuni corespunzatoare

17
 - porii filtrelor variaza ca dimensiune denumite comercial: Achott, Jena notate cu diverse litere insotite de cifre:
G0 - G7, M, F. Pt filtrarea sterilizata se fol filtrul G5, cu dimensiune porilor de 1,5 μm.
• Filtre de azbest si celuloza
- filtre Seitz
- sunt placi aglomerate, adsorbante, obtinute prin comprimare din azbest si celuloza
- au porizitate mica de 1 μm sau mai putin
- au o mare suprafata specifica
- au putere adsorbanta
- placile sau discurile sunt fixate pe un suport palnie cu fund mobil, din otel inoxidabil
- filtrarea se realizeaza cu ajutorul vidului
- Denumiri comerciale EK, EKSI, EKS II indica marimea porilor
- Dezavantaje
- pot ceda din fibrele de azbest in solutie filtrata
- au actiune cancerigena
• Filtrele cu membrana
- sunt adevaratele filtre sterilizante
- sunt constituite din esteri ai celulozei (acetat sau nitrat) asociati cu polimeri sintetici - clorura de polivinil;
nylon; clorura de poliviliden
- se prezinta sub forma de discuri, subtiri, pelicula foarte fina
- au o gama larga de porozitate, de 14 - 0,022 μm
- pt filtrarea sterilizanta sa fie 0,022 μm
- indepartarea microorganismelor se face prin cernere
- sterilizate la autoclav la 120 grade C timp de 30 min
- se aplica pe suporturi rezistente fie din metal, sau din sticla sinterizata sau material plastic
- pt a se evita colmatarea se face o prefiltrare, prin filtru cu pori de dimensiuni mai mari
- aceste membrane actioneaza in special prin cernere:
- numarul de pori foarte mare
- viteza de filtrare este mare
- tendinta de absorbtie este minima
- pericolul ca microorganismele retinute sa se dezvolte in interiorul filtrului este minim
- Denumiri comerciale: filtre MILLIPORE, filtre SARTORIUS, filtre SZIGMONDI, filtre GELMAN

Filtrarea sterilizanta
-se face la vid
-Nu influenteaza solutia- nu cedeaza particule si au o mare varietate de porozitati Asupra lor se efectueaza un
control pentru a studia: porizitatea si debitul de filtrare
-Se poate verifica eficacitatea filtrarii cu o suspensie de microorganisme, dupa insamnatare pe medii de cultura
corespunzatoare.
Filtrarea sterilizanta
- este asociata cu infiolarea aseptica a solutiei in fiole sau flacoane, in paralel sterilizate
- pt a asigura asepsia, tot materialul trebuie in prealabil sterilizat
- se recomanda ca:- solutia supusa sterilizarii sa fie saraca in microorganisme
- materiale prime sa fie pe cat posibil sterile sau cat mai putin contaminate.

18
- se asociaza cu adaos de bacteriostatic
- trebuie asigurat un debit regulat de filtrare, evitandu-se suprapresiunea si o durata mare de filtrare
- proprietatile sterilizante trebuie controlate pe toata durata sterilizarii
- filtrele reutilizabile trebuie controlate, pt ca in timp porozitatea se poate modifica

Sterilizare cu oxid de etilena (O.E.)

- metoda de sterilizare utilizeaza OE intr-un proces controlat (umiditate relativa, conc gazului, temperatura, timp
de expunere)
- oxid de etilena este un gaz incolor cu miros slab, etarat (prag de perceptie olfactiva = 700 ppm)
- este mai greu decat aerul (d=1,52), nu se amesteca cu aerul in conditii statice
- sub forma gazoasa este miscibil cu apa in toate proportiile cu formarea de glicoli si poliglicoli
- utilizarea sa in sterilizator se face in prezenta vaporilor de apa, care favorizeaza actiunea sa
- OE prezinta o mare reactivitate, fiindu-i caracteristice reactiile de aditie (cu deschiderea ciclului)
- reactivitatea foarte mare manifestata in procesul de sterilizare este conferita de struc sa chimica si se explica
prin reactia de alchilare, cand are loc transormarea in functie alcoolica a Hidrogenului activ din gruparile
functionale hidroxilice, sulfhidrice, carboxilice, aminice

Mecanism de actiune
- alchilarea guaninei si adeninei din structura ADN -ului
- ca microorganism de referinta (cel mai rezistent la actiunea oxidului de etilena) este considerat Bacillus subtilis,
var. Niger, sub forma sa sportula
- studiile intreprinse au pus in evidenta faptul ca OE este eficient nu numai asupra inactivarii bacteriilor, dar si
asupra drojdiilor, mucegaiurilor, virusurilor.

OXID DE ETILENA
- produse si articole introduse in ambalajul definitiv
- sunt solutii perfuzabile conditionate in saci sau recipiente din material plastic
- manipularea lui este periculoasa si necesita un personal calificat
Proprietati:
- gaz dens
- punct de fierbere 10,7 grade C
- punct de inghetare 111 grade C
- foarte solubil in apa, solvent organici
- formeaza amestecuri explosive cu multe gaze, cu aerul in proportie de 3- 83%
- se amesteca cu CO2 sau freon

Eficacitatea sterilizarii cu oxid de etilen depinde de:

- numarul si natura germenilor de distrus
- conc in gaz
- temperatura la care are loc sterilizarea (60 grade C temperatura optima)
- durata tratamentului
- natura materialului de sterlizat
- presiune partiala in incinta

19
- umiditatea atmosferica (optim 28-33% in incinta de sterilizare)
- foarte importanta este eliminarea gazului din materialul sterilizat
- usurinta in cazul indepartarii OE rezidual, depinde de natura materialului de sterilizat
-se elimina rapid din articole din bumbac sau tesaturi
-se elimina mai greu din polietilena
-se elimina greu din: policlorura de vinil si silicon sau cauciucuri
- Desorbtia la temp ordinara dureaza zile intregi depasind uneori 15 zile. Pt a grabi desorbtia se foloseste actiunea
conjugata a temperaturii cu vidul.

Dezavantaje
• pericol de explozie
• aparatele sunt dispozitive
- cu inchidere etansa
- rezintente la presiune
- sunt sisteme de vid si valve ce realizeaza introducerea gazului aflat in butelii in stare lichida
• materialul manipulat imediat dupa sterilizare, fara precautii conduce la aparitia de dermatite
• poate da produsi toxici astfel impreuna cu Cl2 → etilenclorhidrina
• urmele de OE din material in contact cu tesuturile determina modificari (hemoliza)

OXID DE PROPILENA
- este inflamabil si se asociaza cu CO2 sau freon
- acelasi mecanism de actiune cu OE
- are putere de penetrare mai mica, mai putin eficace
- avantaj - prin descompunere formeaza propilenglicol, in timp ce O.E. conduce la etilenglicol sau
etilenclorhidrina (Care sunt toxice)

FORMALDEHIDA
- in stare pura este gaz
- polimerizeaza rapid la o temp sub 10 grade C, cand formeaza o masa solida alba - paraformaldehida
Pt sterilizare se poate folosi ca: PARAFORMALDEHIDA incalzita la temp de 56 grade C
- solutie apoasa 37% care are si 10% metanol pt a preveni polimerizarea
- este o molecula foarte reactiva
- este bactericid de suprafata si nu are putere de penetrare
- cand se absoarbe in interior este greu de indepartat
- este foarte reactiva in mediu umed, folosita numai pt sterilizarea materialelor mari si a aparatului.
- Sterilizarea se face in anumite conditii:
- concentratia de gaz pe unitate de suprafata
- umiditate
- timp de contact
-Dupa sterilizare, incaperile trebuie sa se ventileaza cu aer sterilizat, indepartand formaldehida, care este foarte
iritanta, toxica, atacand ochii, nasul si traheea
!! Actiuneaza asupra microorganismelor prin alchilare
!!! Este agent mutagenic
20
 PROPIOLACTONA
- are o putere mica de penetrare
- actioneaza asupra unui numar mare de germeni
- mai putin fata de spori
- necesita o umiditate crescuta
- este cancerigena pt animale
! Utilizata pentru sterilizarea vaccinului antirabic

BROMURA DE METIL
- ca dezinfectat in atmosfera cu umiditate crescuta
- cu putere mare de penetrare
- actiunea bactericida inferioara celorlalte gaze

Sterilizare cu radiatii
• nu este prevazuta in FRX
• se mai cunosc sub denumirea de "sterilizare la rece"
• Se folosesc
1. radiatii de natura electromagnetica: UV, IR, raze gamma
2. radiatii corpusculare electronice: particule beta sau electroni cu energie inalta
3. unde elastice: ultrasunete

RADIATII U.V.
• sunt bactericide la lamda = 240-280 nm, cea mai active la 265 nm
• sterilizare de suprafata
• se folosesc pentru:
- sterilizare aerului : blocuri si boxe sterile, sali de operatii,
- mentinerea sterilitatii apei proaspete distilate, in strat subtire, pt a patrunde radiatiile
• favorizeaza formarea de legaturi intre bazele pirimidinice adiacente din molecula acizilor nucleici,
formandu-se dimeri care distrug microoranismele.
• pot provoca accidente foarte grave: conjunctivite, eriteme foarte grave
• personalul care lucreaza in aceste conditii trebuie:
- sa poarte echipament de protectie
- sa-si protejezee ochii cu lentile fumurii

STERILIZAREA PRIN RADIATII IONIZANTE

• numita si radiosterilizare
• foloseste radiatii gamma

Razele gama
- sunt unde electromagnetice sau fotoni gamma
- provin din izotopi radioactivi: Co60, Cs137
- cele eemise de Cs137 au energie de emisie mai scazuta decat Co60
- in ambele cazuri se iau precautii de protejare a mediului si operatorului
21
 - camera de iradiere este izolata, izotopul sub forma de pelete, este inclus in tuburi din otel inoxidabil, tinut
sub apa
Oficializata pt:
- materiale chirurgicale de unica folosinta
- articole de pansament, sutura
- seringi, ace, seturi de perfuzii
- sonde, aparate pt dializa

RADIATII BETA CORPUSCULARE - RADIATII BETA

- provin din acceleratorii de electroni
- se utilizeaza numai in centre specializate supuse unor norme speciale
• Mecanism de actiune- actioneaza asupra microorganismelor in 2 moduri:
-direct asupra acizilor nucleici pe care ii incativeaza
-indirect prin trecerea prin apa: produc ionizarea apei, se formeaza radicali liberi si peroxizi care actioneaza
asupra microorganismelor ca agent de oxidare sau reducere

Rezistenta microorganismelor la radiatii

- creste prin inghetare
- se micsoreaza mobilitatea radicalilor liberi care nu ajung la microorganisme
- pt siguranta sterilizarii in fiecare cutie se introduc indicatori de iradiere, ce probeaza trecerea radiatiilor prin
produsul supus sterilizarii
• Indicator de iradiere
- banda de clorura de vinil cu heliantina
- dupa trecerea radiatiei se elibereaza acid clorhidric
- Heliantina vireaza la rosu

Conditionarea aeptica a medicamentlor (FRX)

- pt produsele ce nu pot fi sterilizate in recipientul de conditionare finala
- in incaperi speciale cu o asepsie cat mai riguros posibila
- se folosesc substante, solventi, ustensile, recipienti in prealabil sterilizate si executarea operatiunilor in conditii
aseptice

Spatiu de lucru
- special amenajat sub forma unei suite de camere (ASEPTIC ROOM) sau sala alba sterila
• CAMERA ASEPTICA
- suita de camere sau un spatiu amenajat intr-o camera curata dotata cu facilitati corspunzatoare folosita cu
intentia prevenirii contaminarii microbiene a produsului
• CLEAN ROOM
- camera unde exista un control bine definit al contaminarii cu particule si cu microbi, constituita a.i. sa
reduca introducerea, producerea, retinerea contaminantilor
Conform GMD exista 4 stadii de curatenie a spariilor, A,B,C,D, clasificate dupa:
- nr max de particule
- nr max de microorganisme / m3

22
 - frecventa schimbarii aerului / s
In reglementarile nationale, nr de microorganisme admis este de 10 pt clasa B si 200 pt clasa D, notate ca
unitati formulatoare de colonii
➢ Produse care pot fi sterilizare in recipiente definitive vor fi preparate in spatii de cel putin clasa D
➢ Acolo unde exita risc de contaminare microbiana prin durata mare de prelucrare inainte de sterilizare, sau
este necesara prelucrarea in vase deschise, sau prod este un bun mediu pt dezvoltarea microorganismelor,
prepararea trebuie sa se faca intr-un mediu de cel putin clasa C
➢ In cazul medicamentelor parenterale care se prepara pe cale aseptica, manipularea si umplerea recipientelor
trebuie sa se execute intr-un post de lucru de clasa A, dintr-un local de clasa B

Surse de contaminare
a)atmosfera: ca atare nu este suport pt microorgmanisme
-poate fi contaminata cu particule cu diversi germeni
b) operatorul- microoganisme provenind din piele, par, cai respiratorii
c) materiile prime: daca provin din surse naturale infestate cu:
- microorganisme, saprofiti, drojdii, ciuperci, materii prime de origine vegetala
- germeni patogeni sub forma de spori: cele de origine animal
- cele de sinteza sunt lipsite de microorganisme, daca se prepara corect si se pastreaza corespunzator
d) solventi -apa - sursa de contaminare cu bacterii gram negativ
e) materii de ambalaj si sistemele de inchidere necorespunzatoare
f) echipamentul de lucru incorect conceput
- surse de praf
- pe suprafetele instalatiilor se depun particule incarcate cu germeni patogeni

O importanta deosebita o are sterilizarea aerului prin filtrare sterilizanta, cu filtre cu pori de dimensiuni mici,
care retin si microorganismele mai mici de 1 μm.
Incarcarea cu microorganisme a aerului
- exista o flora saprofita neepatogena
- si o flora accidentala, de germeni patogeni
Mai periculosi sunt germenii patogeni existenti in stare de spori: streptococci, stafilococi, bacilii Koch,
virusuri, E-coli. Acestia se gasesc mai ales in apropierea oamenilor. In aer nu supravietuiesc mult. Sunt
transportati de particule solide- praf. Cei cu dimensiuni mici plutesc mai mult in aer.
Un alt sistem transportor este reprezentat de picaturile din mucoasele nazale si faringiene ale oamenilor de
diverse dimensiuni:
- cele mari sedimenteaza rapid
- cele mici in atmosfera uscata se deshidrateaza si se transforma in mici nucle seci, care se depun lent si contin
germeni patogeni
De aici reiese necesitatea sterilizarii aerului, inainte de a fi introdus in camera.
Sterilizarea este precedata de o prefiltrare (umeda sau uscata) care opreste praful si o mare parte din
microorganisme si se impiedica colmatarea. FIltrele sterilizante sunt cofectionate din: hartia, celuloza, membrane
de celuloza sau vata de sticla. Aerul sterilizat prin filtrare este climatizat (temperatura si umiditate ), si supus
radiatiilor UV

23
 Introducerea si circulatia aerului
• Curgerea conventionala
- aerul filtrat este pompat in camera pt a produce o presiune pozitiva
- are o curgere turbulenta, curata si indeparteaza particulele ce se depun
• Curgerea laminara
- se misca in camera aseptica in linii paralele, fara a produce vertijuri
- se folosesc filtrele absolute HEPA
FIltrele hepa din sticla sunt placi pliante in forma de armonica, incluse in peretele prin care patrunde aerul

VITRINELE DIN STICLA

- au pereti din sticla , observandu-se ce se petrece in interior
- au una sau mai multe usi balante
- au surse de aer filtrat si lampi cu U.V
- Operatorul se afla in exterior
- Operatiunile se efectueaza cu ajutorul unor manusi etanse fixate in peretii vitrinei
- Vitrinele cu pereti supli, gonflabile si transparente sunt denumite bule sterile.

SALILE SAU BLOCURILE STERILA

- au constructie mai complexa
- operatorul trebuie sa intre in interiorul acestora, el devine o sursa de contaminare permanenta
- se asigura conditii de climatizare favorabile desfasurarii procesului de productie
- accestul in incinta de sterilizare se face prin usi batante, deoarece cele glisante nu pot fi curatate in toate
punctele
- in incaperea sterila trebuie sa se asigure patrunderea aerului prefiltrat, apoi climatiza, filtrat printr-un filtru
sterilizat si iradiat cu raze UV
- la iesirea din incinta exista un ventilator cu care se face recircularea aerului
• Inainte de a intra in incaperea sterila exista cel putin doua incaperi, denumite SAS-uri
- o incapere in care se realizeaza o prelucrare a materialului
- o alta de pregatire a personalului
- Intrarea in SAS se face dintr-un culoar.
Inainte de inceperea lucrului, trebuie asigurata sterilizarea: materialului, spatiului, ustensilelor cu vapori de
formol, operatie care se realizeaza in pauza de lucru

Materialul cu volum mic:

- recipientele de conditionare, pulberi solide
- sunt sterilizate in afara blocului steril
- sau vin in ambalaje mari care nu sunt sterile in exterior
SAS- ul de materiale poate fi un sterilizator cu dubla deschidere
- una catre exterior prin care introducem materialul
- alta catre camera sterila
Uneori este suficienta prezeta lampilor UV pt materialele solide, flacoane

Lichidele, solventii si unele solutii sunt introduse in incinta sterila in doua moduri:

24
- sterilizate in afara si furnizate in recipiente ermetic inchise, lasate mai intain in SAS- ul de material
- aduse direct in incinta sterila prin conducte de canalizare (apa purificata)
Conductele au la locul de deschidere un filtru sterilizant care este util pt sterilizarea unor gaze (azot si CO2)
neceare in prepararea unor solutii sensibile la actiunea O2.

Personalul
- se dezbraca in SAS- ul pt personal
- primeste un halat de protectie steril, boneta, manusi sterilizate, incaltaminte, masca.
- Pt protective UV ochelari fumurii
- ales cu grija
- bine instruit
- sanatos

Spatiile sterile sunt supuse unui control minutios al sterilizarii, un control microbiologic
- se plaseaza culturi sterile
- sunt aduse apoi in etuva
- se observa daca se dezvolta culturile
- se precizeaza asepsia sau lipsa de asepsie
- la fluxul laminar- capacitatea de reţinere a impurităţilor cu aparate de numărare a particulelor.

Preparate parenterale sunt supuse sterilizării după condiţionare:

• sunt realizate:
- În industrie în cantităţi mari in spaţii speciale, foarte curate , dar nu sterile cu un grad de contaminare scazut.
- În farmaciile de spital la blocul steril, unde se realizează perfuzii.

Curs 6 09.11.2016
Compartimentele unei sectii de preparare a produselor sterile.
• Compartimentul de receptie si depozitare a materiilor prime
- substante active;
- recipiente de conditionare, ambalaje.
- trebuie sa corespunda conditiilor de calitate cerute de F.R.
- are mai multe incaperi;
• Compartimentul de curatire
- rezervat operatiilor de spalare a fiolelor, flacoanelor, dispozitivelor de inchidere, ustensilelor.
- prevazut cu : - spalatoare de capacitate mare, din inox;
-Instalatii cu jeturi puternice de apa;
-sistem de evacuare a apelor de spalare.
• Compartimentul de preparare
- se fac dizolvarea, completarea la volum, filtrarea;
- in alta incapere se fac umplerea recipientelor si inchiderea lor;
- exigenta de curatenie este mult mai ridicata decat in compartimentul de curatire;
• Compartimentul de sterilizare
25
- autoclave mari, perfectionate cu sistem de control, ce functioneaza cu vapori de apa supraincalziti, furnizati de un
generator amplasat in alta cladire;
• Compartimentul de control organoleptic – pentru aspectul → claritatea solutiei;
• Compartimentul de finisare
- se face stampilarea fiolelor sau aplicarea de etichete si ambalarea fiolelor in cutii de carton – operatie numita si
CONDITIONARE SECUNDARA.
• Compartimentul de carantina sau de depozitare si expeditie
- este necesar in unitatile mari;
- etichetarea preparatelor cu galben;
- aici stau preparatele pana primesc certificatul de calitate, urmarindu-se in special PIROGENITATEA;
- etichetare cu verde dupa control, sunt gata de expeditie;

Toate compartimentele trebuie sa :

- corespunda normelor tehnico-sanitare;
- sa fie proiectate a.i. trebuie sa evite contaminarea;

Fazele principale de lucru la prepararea solutiilor injectabile

1. pregatirea fiolelor si flacoanelor;
2. prepararea solutiilor injectabile;
ACESTE 2 faze se fac concomitent. Urmatoarele faze se succed:
3. umplerea si inchiderea fiolelor, numita si infiolare sau conditionare primara;
4. sterilizarea solutiilor infiolate;
5. controlul inchiderii fiolelor;
6. controlul vizual al continutului;
7. conditionarea finala, care se refera la ambalare sau intai signarea fiolelor si apoi ambalarea.
Se efectueaza un control final precum si controale pe tot parcursul proceselor de fabricatie.

Pentru fiolele inchise:

• prima operatie este cea de taiere, care se face:
- in mic cu pile de carborund sau otel;
- in mare cu cutite cu lama circulara cu randament mare.
• fiolele trebuie taiate la acelasi nivel, fara zimti;
• se produc particule fine de sticla, care datorita vidului, sunt aspirate in interior si sunt greu de indepartat.

Fiolele cu gatul deschis:

• prima operatie este cea de spalare, care se face in industrie cu ajutorul suprapresiunii sau vidului.

Spalarea cu suprapresiune
- se face cu masini automate;
- in mai multe faze, printr-un proces continuu.
- fiolele dispuse in casete patrate, sunt introduse in masina care realizeaza spalarea.
- casetele sunt fixate pe masa rotatoare a masinii, cu mai multe conducte de alimentare: cu apa rece, suflare cu aer,
spalare cu apa distilata calda, spalare cu apa recirculate,spalare cu apa distilata filtrate (etapele de spalare)
26
- apa si aerul vin prin niste ace si sunt introduse sub presiune in interiorul fiolelor.
- fiolele sunt depuse pe o banda transportoare si introduse intr-un tunel de uscare care face si sterilizarea, avand o
temperatura crescanda de la 150 C pana la 270, 300 C, timpul este de 15- 20 minute.

Spalare cu ajutorul vidului

- fiolele sunt asezate in casete, cu gura in jos.
- fiecare caseta este introdusa in alta caseta, cu apa distilata cu care se face spalarea;
- prin realizarea vidului si apoi a presiunii atmosferice, fiolele se umplu cu apa;
- operatia se repeta de mai multe ori, realizand spalarea;
- nu este prea eficienta, deoarece fundul fiolei nu este spalat.
- pentru aceasta se folosesc ultrasunetele, care agita apa din interiorul fiolei.
- similar se spala si flacoanele.

Dopurile de cauciuc sunt :

- spalate prin agitare cu solutie de detergent
- clatite apoi cu mai multe jeturi de apa continua;
- apoi cu apa distilata;
- fierte apoi cateva minute in apa distilata;
- dupa sterilizare sunt mentinute intr-o solutie de conservant, cu concentratie dubla, decat cea existenta in solutia
injectabila finala, evitandu-se riscul ca in tipul conditionarii dopul sa se retina din conservantul solutiei.

Capsulele metalice din aluminiu

- se spala cu apa
- se fierb o ora in apa distilata
- se usuca la etuva

Signarea sau inscriptionarea

- se face inainte sau dupa umplere, pentru a se evita confuziile.
- se foloseste un tus de calitate care sa reziste la sterilizare
- Signarea se face automat, imprimand pe peretele fiolei:
• denumirea preparatului
• concentratia solutiei
• continutul in volum (uneori)
• numarul sarjei
• modul de administrare
• marca fabricii producatoare
• termenul de validitate
Se foloseste cerneala litografica de diverse culori in functie de produs si de calea de adm:
- ROSU – medicamente de la Separanda si Venena;
- ALBASTRU – pentru medicamente adm i.m si s.c.;
- VERDE – pentru medicamente administrate strict i.v.;
- NEGRU – pentru produse veterinare;

27
 Pentru fiolele colorate se foloseste cerneala alba sau galbena pentru vizualizare. Se mentin la 180-200 C,
pentru fixarea cernelii.

Prepararea solutiilor injectabile

- prin cantarirea, dizolvarea subst.active si subst. auxiliare in apa ppi sau in solventul respectiv;
- in ordinea indicata in fisa de fabricatie, ce tine seama de solubilitatea acestora;
- dizolvarea se face la rece sau la cald, intr-un volum mai mic de solvent;
- se aduce la volumul final cu restul de solvent (preparare m/V);
- uneori completarea se face la greutate tinand seama de raportul masa/volum (densitate) – pentru solutiile care
se prepara la cald.

Filtrarea
- prin materiale filtrante – fibre poroase (sticla) ,
-membrane filtrante;
- se face – sub presiune,
-sub vid pentru volume mari;
- se poate face cu – aer sub presiune,
- CO2 sau azot, pentru solutii cu substante usor oxidabile;
Prepararea si filtrarea:
- se fac in vase mari de sticla neutra sau de otel inoxidabil;
- la cald se folosesc vase cu manta pentru incalzire si ventile de admisie si evacuarea solutiei;
- Dupa filtrare: - solutia se inchide in recipiente inchise etans;
-este dusa in incaperea de umplere si inchidere a fiolelor;

Repartizarea in fiole:
Se folosesc 2 metode :
1. UMPLEREA UNITARA, aplicata atat la fiole cat si la flacoane;
2. UMPLEREA COLECTIVA, numai pentru fiole, cu ajutorul vidului.
IN INDUSTRIE, masini care fac umplerea si inchiderea fiolelor:
• fiolele uscate si sterilizate;
• aduse pe o banda transportoare si introduse intr-un buncar de alimentare aranjate in grupe de cate 3 in celule
de material plastic;
• aduse in dreptul acelor prin care vine solutia;
• apoi aduse in dreptul acului voltaic care realizeaza inchiderea.
Pt subst sensibile la oxidare se introduce
- gaz inert: azot sau CO2
- apoi se introduce Solutia injectabila

UMPLEREA COLECTIVA se bazeaza pe principiu asemanator spalarii:

- fiolele sunt aduse cu gura in jos in casolete, cu solutia de conditionat;
- umplerea cu ajutorul vidului;
- pentru a elimina picaturile care raman pe gatul fiolei, spalare cu vapori sau jet de apa.

28
 Pt umplere uniforma:
- fiolele trebuie sa aiba aceeasi dimensiune, gatul cat mai subtire, pt a usura inchiderea ce se face cu suflator
- inchiderea se poate face si manual, fie automat
- sterilizarea se face in autoclave de inalta capacitate
- imediat se face controlul inchiderii fiolelor: aducerea fiolelor calde intr-o baie cu solutie de colorant (albastru de
metilen), iar pt sol cu subst care se oxideaza (fluoresceina)- se indeparteaza fiolele colorate

Controlul vizual al continutului

- obligatoriu pentru toate fiolele;
- se realizeaza in compartimentul special;
- necesita personal selectat si antrenat in acest scop;
Metoda – F.R X: se analizeaza solutia dupa cateva rasturnari succesive in fata unui ecran – metoda este
subiectiva.
Alte metode mai perfectionate :
- prin examinarea in microscop sau contor de particule;
- sau trecerea solutiei prin dreptul unor celule fotoelectrice, ce detecteaza impuritatile;
- se poate folosi si lumina polarizata.

Contaminarea cu particule vizibile

- este reprezentata de particule straine, nedizolvabile si mobile, altele decat bulele de aer prezente involuntar in
aceste solutii.
- detectare vizuala;
- dupa indepartarea etichetelor si dupa agitarea recipientului evitand formarea bulelor.
- se observa 5-10s in fata panoului alb si 5-10s in fata celui negru;

Ambalarea sau conditionarea secundara

In cutii de carton:
• care au si rolul de a prezenta produsul la beneficiar;
• de diferite marimi, in interior fiind prevazute cu jgheaburi in forma de U, compartimente ondulate sau sisteme
de gratar, in care plasma fiolele pt a le proteja impotriva spargerii
• in cutie se introduce prospectul si o pila de otel pentru taiere
• mai contine o fisa de control ce contine: nr sarjei, data fabricatiei, nr operatorului si termenul de valabilitate
• pe cutie se mentioneaza:
- denumirea produsului
- modul de administrare
- marca
- valabilitate

Alte preparate injecatbile

1. PRODUSE USCATE IN FIOLE
- sunt preparate unidoza, conditionate sub forma de pulbere sau liofilizat, care se dizolva sau se disperseaza in
vehicul in momentul administrarii.
- conditioneaza substante instabile in mediu apos: antibiotice, hormoni hipofizari;
29
 - linia tehnologica are urmatoarea schema de functionare:
• spalarea si sterilizarea flacoanelor si sistemelor de inchidere
• aprovizionarea masinii cu pulbere sterile si umplerea flacoanelor si inchiderea lor;
• sertizarea – sigilarea cu capsula de aluminiu;
• marcarea si ambalarea;
• toate operatiile se fac in spatiu steril !

Obtinere
- liofilizare, mai corect, CRIODESICARE sau CRIOSUBLIMARE.
- reprezinta deshidratarea la temp si presiune scazuta.
- permite uscarea menajata si conservarea unor produse sensibile, precum opoterapicele: serul, plasma si
substantele instabile sub forma de solutie;
- reprezinta congelarea preparatului la temperatura joasa, urmata de sublimarea ghetii formate, sub vid, urmata de
incalzirea la 20 – 60 C, formandu-se o pudra fina, o masa spongioasa = liofilizat.
- liofilizare – afinitate pentru mediul de dizolvare;

Cristalizare separat – filtrarea solutiei substantei medicamentoase printr-o separate filtranta

(0.22 micrometri) secundara de precipitarea substantei prin adugarea unui solvent in care este insolubila.

2. FIOLE SERINGI
- preparate unidoza sau fiolele autoinjecatbile, sterile , conditionate in ambalaje care asigura sterilitatea pana in
momentul folosirii;
- sunt fiole separat, care permit si administrarea solutiei;
- confectionate din material plastic, pistonul nemafiind necesar, rolul acestuia fiind indeplinit de presiunea
exercitata asupra peretilor fiolei sau din sticla, in acest caz fiind prevazute cu piston, cu capul de cauciuc;
- sunt prevazute cu un ac atasat de la inceput sau livrat separate.

3. CARTUSE INJECTABILE.
- recipiente unidoza;
- sunt constituite dintr-un tub de sticla inchis cu cauciuc la ambele capete + unul catre acul port- cartus, la celalalt
capat, cauciucul reprezinta capul unui piston care prin insurubare preseaza solutia din cartus in acul de seringa;
- sunt folosite in stomatologie;
- au volum mic.
- Avantaj- administrare usoara, nu mai trebuie Sparta fiola, aspirat in seringa

4. SERINGI PREUMPLUTE – de 0.5 – 1 ml prin care se introduce in organism o cantitate mica de substanta (
tuberculina, insulina, vaccinuri, interferon, etc.) si care necesita un dozaj extrem de precis.
- in ceea ce priveste insulinoterapia, astazi exista posibilitati moderne de administrare: dispozitive de tip PEN.
- O alternativa pt PEN-urile clasice de insulina o constituie “PEN insulina fara ac”.
- Functionarea se bazeaza pe crearea unui jet puternic de insulina administrata printr-un varf special, viteza si
presiunea jetului permitand ca s.m. sa penetreze pielea fara a mai fi nevoie de ac.
- Principalul avantaj al utilizarii seringilor fara ac este lipsa disconfortului provocat de intepatura. In plus evita
inteparea accidental, permite administrarea rapida si este usor de folosit.
30
5. CONCENTRATE PT SOLUTII INJECTABILE SAU PERFUZABILE
- solutii injectabile sau perfuzabile sterile, administrate dupa diluare.
- dupa diulare trebuie sa corespunda prevederilor pentru preparate injectabile sau perfuzabile.
- trebuie sa corespunda prevederilor pt prep. pt endotoxine bacteriene – pirogene.

Modalitati de asigurare a cedarii modificate

- forme parenterale cu actiune modificata;
- forme parenterale cu actiune prelungita ( retard sau depot );
- si sisteme cu eliberare controlata si la tinta a substantelor medicamentoase;

Medicamente inj cu actiune retard (depot):

- forme farmaceutice cu elib modificata, viteza de cedare este schimbata in functie de formulare;
- contin o cantitate de substanta superioara fata de formele clasice;
- sunt concepute pentru prelungirea duratei de actiune, modificarea si diminuarea frecventei administrarii, sau
diminuarea efectelor secundare nedorite.
- se administreaza i.m si uneori S.C., pentru acele preparate ce contin substante hidrosolubile neiritante =
insulina.
Dezavantaje
– posibilitatea de sensibilizare la locul de actiune;
- o cedare neuniforma, cu supradozari, sau aparitia de efecte toxice nedorite;
- irigarea locului are rol important asupra biodisp. acestor preparate, fiind cedate mai repede dintr-un tesut
muscular decat intr-unul gras, cu irigare scazuta.

• Forme parenterale cu actiune prelungita

– solutii injectabile cu vehicule vascoase;
- solutii injectabile uleioase;
- emulsii;
- suspensii injectabile apoase si uleioase;
- implanturi;
- sisteme infuzoare;

1. SOLUTII DE SUBSTANTE ACTIVE IN VEHICULE VASCOASE MACROMOLECULARE

- vehicule vascoase de macromolecule CMCNa ( heparina ), PVP (procaina, insulina), dextranii, alginat de sodiu;
- macromoleculele fie produc solutii apoase cu vascozitatea crescuta din care difuziunea substantei active se face
mai lent;
- macromoleculele au posibilitatea formarii de complecsi intre macromolecula si substanta dizolvata, sunt mai
greu solubili, se dizolva mai greu, produc o absorbtie prelungita si un efect de durata.

31
 2. SOLUTIILE INJECTABILE ULEIOASE
- ca solvent se utilizeaza un ulei vegetal sau produse lipofile neutre sintetice ( oleat de etil );
- esteri fluidifianti ( benzoat de benzil );
- antiseptice ( prep multidoze ) – alcool benzilic;
- antioxidanti – BHT, BHA, NDGA (acid norhidroguaiaretic), tocoferol;
- hormoni progestativi, estrogeni, androgeni, anabolizanti, vitamine ( A,E,D,K)
- se administreaza i.m.;

3. EMULSII INJECTABILE
- folosite foarte rar si sunt emulsii L/H sterile;
- pentru administrarea unor substante lipofile;
- o dispersie cat mai fina si omogena a picaturilor de ulei, dimensiunea picaturilor de ulei fiind sub 2 μm;
- subst medicamentoase – barbiturice (pentobarbital), anestezice (benzocaina, lidocaina), antiinflamatoare
(indometacin, dexametasona), antitumorale (mitomicina), vitamine liposolubile (A,D,E,K), AB (amfotericina).
- faza lipofila – uleiuri naturale (10 – 20 %) – bumbac, soia, maslina, arahide;
-uleiuri sintetice – oleat de etil;
- faza hidrofila – apa, sol izotonice (glicerol, xilitol, sorbitol).
- emulgatori: lecitine naturale (subst. animale, vegetale), gelatina, metilceluloza sau albumina din ser si asociere
de tween 80 sau pluronici;
- Sterilizare – autoclavare ( 110 – 121 C, 15-30 min)
- Preparare – pe cale aseptica;
- Conditionare sub azot – recipiente siliconate;
-!!!NU ! Recipiente din plastomer (permeabilitate pentru oxigen, adjuvanti);
-dopuri din cauciuc (impermeabile pentru oxigen, sa nu se dizolve in contact cu emlusia), lacuite;
- Depozitare – temperaturi < 25-30 C, ferit de lumina si inghet.
• Exemple
- emulsia injectabila de vitamina K – fitomenadiona din F. Britanica, ca agent de emulsionare se fol. lecitina.
- grasimi emulsionate in apa, emulsiile utilzate ca furnizori de energie – perfuzii.
- sistem de transport (carrier) – emulsii perfluorate, sange artificial, emulsii iodate
- radioterapie.

4. SUSPENSIILE APOASE INJECTABILE

- durata de actiune – 12 –24- 36 ore
- prep. farmaceutice lichide sterile, constituite dintr-o faza solida insolubila intr-o faza lichida, adm parenteral ( s.c.,
i.m.);
- actiunea prelungita se datoreaza faptului ca s.a., este suspendata, particulele au diametrul de 5-80 μm.
- realizeaza prin injectare i.m., un depozit la locul de adm. unde dizolvarea si absorbtia substantei se produc lent, in
timp;
- substanta activa folosita trebuie sa fie incomplet insolubila, evitandu-se cresterea cristalelor ca urmare a dizolvarii
si recristalizarii s.a., in conditii de variatii de temperatura, in procesul de manipulare si depozitare a produsului.
- s.amorfa – s.cristalina;
• amestecuri
- Zn - insulina (30% insulina amorfa, 70% cristalizata).
32
- INSULINA Lente este o suspensie de zinc-insulina.
- amestec constituit din doua forme insolubile de insulina, 70% cristale romboedrice de Zn- insulina (
componente ultralente) si 30% particule de insulina – amorfa ( componenta semilente).
- preparat neutru care contine tampon pe baza de acetat si un exces de Zn care se leaga la suprafata hexamerului
insulinei, reducand astfel solubilitatea insulinei si in felul acesta, se produce o incetinire a profilului timp-actiune.
- conc in subst medic. -0.5 – 5% AB, (20%).
- vehicule – hidrofile, lipofile
- agentii de suspendare – floculare – macromolecule hidrofile- derivati de celuloza ( MC, CMC sodica ), APV,
PEG;
- agentii de umectare – tensioactivi din grupa polisorbatilor, dimetilsulfosuccinat de sodiu, glicerol, alcool,
propilenglicol.
- agenti tampon;
- agenti de tonicitate (electroliti – NaCl), CH3COONa), dextroza.
- agenti antimicrobieni (prep. multidoze) – fenol, crezol, clorbutanol, alcool benzilic, nipagin, nipasol, clorura de
benzalconiu;
- agenti antioxidanti si chelatanti;
- PREPARAREA se va face aseptic !
!!!!NU se aplica ! – sterilizarea prin caldura – cresterea cristalelor si modificarea coloidului protector =
depolimerizarea molec., miscorarea vascozitatii.
- filtrarea sterilizanta.
- se pot se pot conditiona sub forma de pulberi sterile ce se suspenda in vehicul in momentul administrarii.

5. SUSPENSII ULEIOASE
- Au actiunea cea mai lenta
- Cedarea s.m. din forma farmaceutica presupune un process de difuziune a s.m. din ulei in faza biologica apoasa
- Secondata de dizolvarea s.a suspendate in materialul biologic
- Absorbtie in circulatia sanguina

Controlul suspensiilor apoase si uleioase

- control organoleptic : agitare 1-2 minute trebuie să prezinte un aspect omogen, fără reziduuri pe fundul sau gîtul
fiolei sau flaconului;
- determinarea mărimii particulelor se face prin proba de pasaj: prin acul de seringă numarul 16, se repetă operaţia
după un repaus de 15 min;
- Suspensiile uleioase trebuiesc incalzite la 37 grade C, inainte de administrare fiind mai vascoase.
- Pulberile insolubile care se suspenda in momentul folosirii, trebuie mai intai agitate, apoi suspendate.
- marimea particulelor se controleaza si la microscop

6. LATEXURI INJECTABILE:
- sisteme terapeutice coloidale, submicronice de polimeri biodegradabili, insolubili în apă (în care se dispersează
s.m.), administrate i.m.;
- polimeri etilceluloza, acid polilactic (PLA), copolimeri ai acidului polilactic cu acidul glicolic;
- latexuri cu lidocaină, testosteron;

33
 7. IMPLANTURI
- prep. farmaceutice solide, sub formă de comprimate mici, sterile, administrate s.c., prin incizare aseptică, i.m.
sau intraarticular;
- biodegradabile (poli si copolimeri ai ac. lactic, polipeptide, polizaharide, poliamide, poliesteri), sub forma de
microcapsule sau microgranule.
- nebiodegradabile – polimeri insolubiili in mediu biologic (polimetilsiloxan reticulat), forma de cilindri sau sfere
- S. medicamentoase – hormoni steroizi (dispozitive anticoncepţionale) – benzil penicilina – progesteron –
sulfadiazină.

• Forme farmaceutice cu cedare controlată

- mentin constantă concentraţia substanţei în domeniul terapeutic, elibararea din forma farmaceutică şi pătrunderea
în organism cu o viteză constantă;
- sist. terapeutic cu cedare controlată – s.m. sau forma farma. dozată care asigură un control precis al eliberăriii s.a.
(viteza şi durata sa, într-un anumit loc în organism)
- Eliberarea s.a. – cinetică de ordin zero;
- Sursă de energie – procese de difuzie, osmoză sau energie mecanică.
- Suportul în care este inclusă substanţa – polimeri hidrofobi – polimetilsiloxan, hidrofil –
polihidroximetilmetacrilaţi, sisteme biodegradabile (acizi polilactici şi copolimerii săi, polipeptide, poliesteri).
- dispozitive de perfuzare a insulinei, controlată prin senzori, magnetic sau prin autoprogramare.
- Pompa seringă – folosită pentru adm. intermitentă sau continuă de medicamente (antibiotice, opiacee), în formă
concentrată.
- Pompă de perfuzie mobilă : dispozitiv de mici dimensiuni conceput pentru pacienţi în ambulatoriu şi acasă, utlizat
cu chimioterapice şi opiacee.
- Pompe implantabile: sunt dispozitive de perfuzie plasate chirurgical sub piele pt. a oferi eliberarea continuă de
medicamente de obicei opiacee.
- Pompe de sânge miniaturale implantate, pompeză pânâ la 3 litri de sânge pe minut;
-aceasta este o pompă de sânge miniaturala de marimea unei baterii AAA
-aparatul este destinat să asigure pe termen lung sprijin circulator parţial la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă cronică.
-dispozitivul este alimentat de un pachet de şase baterii purtat extern pe o curea.
-de asemenea, trebuie să fie reîncarcată la 8-12 ore.

SISTEMELE IMPLANTABILE CONTROLATE PRIN OSMOZĂ

- sistemul DUROS; - pompă osmotică pentru elibarerarea ACETATULUI DE LEUPROID folosit în tratarea
cancurului de prostată (Vladur), elib substantei medicamentoase având loc continuu, timp de 1 an;

SISTEMELE IMPLANTABILE CONTROLATE PRIN DIFUZIUNE

- matriţă, rezervor sau mixte (hibride), din care eliberarea s.m. este controlată prin difuziune.
- sistemele Norplan I si II, sunt 2 variante ale unui sistem implantabil tip rezervor care conţin levonogerstrel
încorporat într-un material plastic de uz medical, de 34mm lungime.
- sistemul este utlizat pt prevenirea sarcinii.
- se adm subdermal în porţiunea internă a braţului superior printr-o incizie de 5mm, elib s.m. este programată să
se realizeze pentru circa 5 ani.

34
 SISTEME CONTROLATE PRIN DIZOLVARE
- ZOLADEX (astra zeneca) este un implant subcutanat de tip matriţă ce conţine goserelin ACETAT.
- este un produs biodegradabil steril cu o elib continuă pe o perioadă de 28 zile.
- zoladex este indicat în tratamentul carcinomului avansat al prostatei.
- se adm. subcutanat, folosind tehnica aseptică în peretele abdominal superior.
SISTEME DIRIJATE MECANIC
- pompele dirijate mecanic sunt utilizate în clinică pentru un control exact al vitezei de perfuzare.
- pmpele programabile din exterior pot facilita elib substanţei medicamentoase dupa o cinetică continuă sau
intermitentă.
- pompele perf. sunt confecţionate din material compatibil şi rezistent în timp (TITAN), putând fi implantate
intra peritoneal, chiar şi i.a. sau intra rectal (intra cervical), prin intermediul unor proceduri chirurgicale adecvate.

Curs 7 16.11.2016
PERFUZII- PREPRATE PERFUZABILE= INFUNDIBILIA

• Se definesc ca solutii sau emulsii U/A, izotonice, sterile si apirogene, care se admin i.v., in volume de 100
ml, sau mai mult cu un dispozitiv de perfuzare.
• Sunt incluse si lichidele pentru dializa peritoneala si hemodializa, nutritie parenterala si enterala.
• Contin electroliti, subst energetice, subst reconstituante, inlocuitori de plasma si uneori subst
medicamentoase, care se administreaza i.v., in cantitati mari, picatura cu picatura.
• Se folosesc pt: -a completa lichidele pierdute de organism
-a efectua o alimentatie parenterala, cand nu este psibila utilizarea caii digestive
-a administra medicamente

Avantaje
- Efect sistemic direct si nivelul sanguin dorit
- Posibilitatea administrarii unei game largi de subst si de volume mult mai mari
- Admin i.v. atat subst macronutritive: glucide, lipide, protide cat si a celor micronutritive

Dezavantaje
- Pot da reactii alergice, soc anafilactic
- Hipertensiune pulmonara, edeme pulmonare
- Reactii pirogene
- Reactii neurogene
- Urticarie sau edeme
- Greutate in respiratie, dureri precordiale sau cianoza
- Trombolebita poate fi cauzata fie mecanic
- Contaminarea se produce datorita modului de administrare, distrugerea integritatii dopurilor, recipientelor
- Contaminarea chimica a preparatelor ambulate in material plastic
- Dezavantaje legate de modul de preparare: fabricarea si conditionarea, timpul lung de administrare
- Se stabilesc debitul si absenta apei din organism

35
- Sunt sesizate edemele

Principalele spatii din statia de sterile

- Compartimentul de primire a condicilor si recipientelor pt sol sterile
- Compartimentul de spalare
- Compartimentul de uscare
- Blocul steril
- Compartimentul de preparare a apei distillate
- Compartimentul de sterilizare
- Compartimentul de control final si eliberare
- Depozitul pt subst medicamentoase si aux
- Compartimentul de intrare si echipare a personalului

Preparare
- La preparare se iau precautiile necesare pt asig stabilitatii fiz-ch, microbiologice si biologice
- S.a. se dizolva sau se emulsioneaza in apa ppi si Solutia sau emulsia obt se completeaza la volum
- Apa trebuie sa fie corespunzatoare normelor
- FR X- Preparatele perfuzabile hipotonice se izotonizeaza
- La preparare nu se admite adaosul de sol tampon pt ajustarea ph-ului sau al conservantilor antimicrobieni
- Continutul in s.a. se exprima in unitati de masa pt 1000 ml sol, mmoli/ml, mEq/ ml, cal
- Ph-ul preparatelor perfuzabile trebuie sa fie apropiat de neutralitate, daca nu se prevede altfel
- Se filtreaza prin materiale filtrante adecvate pana cand se obt sol perfuzabile limpezi si se repartizeaza in recipient
din sticla gradate, sau din material plastic cu capacitate de 100, 250, 500, 1000 ml
- Aceste preparate se sterilizeaza conform prevederilor
- Recipientele si dopurile trebuie sa indeplineasca conditiile prevazute de normele de calitate in vigoare
- Conditionarea se face in flacoane din sticla sau in recipient din material plastic, semirigide, rigide sau supple

Flacoane
- Sticla neutra- borosilicate= tip I, poate fi folosita de mai multe ori
- Sticla sodo-calcica neutralizata la suprafata= tip II, flacoane care nu se refolosesc, pt ca in timpul sterilizarii,
cedeaza alcalinitate
- Au capacitate mare (100- 1000 ml) 15% mai mare decat volumul declarant
- Sunt gradate in sens invers, de jos in sus
- Au pereti grosi
- Se siliconeaza in interior cu dimetilsilicon, sub forma de sol cloroformica 300 grade C, 30 min cand are loc
hidrofobizarea crescand si rezistenta
- La folosire se rastoarna si se urmareste volumul de lichid administrat

- Recipiente din material plastic

- Saci, pungi sau flacoane suple, semirigide sau rigide, de 125-2000 ml, exces de 3%
- Recipiente unidoza, ceea ce ramane nefolosit se arunca, aruncandu-se de asemenea si recipientul din material
plastic si dopurile de cauciuc sau plastic

36
- Permeabilitatea, transparenta, rezistenta la stabilizare, turbiditatea, metale grele, Zn, toxicitate, act hemolitica,
tensioactivi
- Impreuna cu recipientul se elibereaza si setul de administrare

Controlul calitatii perfuziilor

Conform FR X
- Aspect
- Culoare
- Ph
- Uniformitatea volumului
- Impuritati pirogene
- Sterilitate
- Continut in subst active

Solutii pt dializa peritoneala

- NU se admin parenteral
- Detoxifierea organismului, de obicei in spitalele care nu au rinichi artificiali
- Preparate sterile si apirogene, sol conc de elecroliti izotonice si izoionice cu plasma sanguine
- Procesul de detoxifiere se bazeaza pe principiul difuziunii si osmozei in care peritoneul are rol de membrane de
dializa intre cavitatea abdominala si sol de admin
- Sol se introduce printr-un cateter in cavit abdominala, 2 L sol la 37 grade C, se lasa 30 de min si prin al doilea
cateter se evacueaza Solutia
- Operatia se repeat la 6- 12 h cu o sol proaspata
- Schimbul este intracorporal
- Sorbitol, glucoza, antibiotic

Solutii pt hemodializa
- Aceeasi comp (sol pt rinichi artificiali)
- Fol in insuf renala grava, intoxicatii cu somnifere, cand epuram sangele de elementele toxice
- Dializatorul are rezervoare de 140 L, care se schimba la 2 h, prevazut cu o membrane semipermeabila, artificiala,
plita pe un cartus pt a i se mari suprafata de filtrare
- Sangele bolnavului este adus prin tuburi confectionate din membrane semipermeabile, care sunt inconjurate de
sol de elecroliti cu care raman in contact o durata variabila, cand are loc schimbul de substante toxice intre plasma
sanguina si Solutia respective
- Epurare pt s.a. cu masa molec mica care nu se leaga de proteinele plasmatice
- Spatiu adecvat, asepsie

37
 PREPARATE RADIOFARMACEUTICE

PREPARATELE RADIOFARMACEUTICE sunt preparate dozate care conţin o substanta mdicamentoasa

cu unul sau mai mulţi radionuclizi destinaţi administrării umane, în scop terapeutic (nuclizi care emit particule
BETA), sau de investigaţie ( nuclizi care emit particule GAMMA).
PRODUSE RADIOFARMACEUTICE – orice medicament care atunci când este gata pentru utilizare,
conţine unul sau mai mulţi radionuclizi, folosiţi în scopuri medicale.
GENERATOR DE RADIONUCLIZI
- orice sistem care conţine un radionuclid părinte fixat de la care se obţine un radionuclid fiică (eluţie), folosit
într-un produs radiofarmaceutic.
TRUSA (KIT) pentru preparate farmaceutice – orice preparat care urmează să fie reconstituit sau combinat
cu radionuclizi în produsul radiofarmaceutic final.
PRECURSOR RADIONUCLIDIC :
- orice alt radionuclid produs pentru radiomarcarea altei substanţe înaintea administrării
NUCLIZI – stabili în elemente naturale sau nestabili (izotopi radioactivi).

Analogi de somatostatina radiomarcati

-pot fi eficienti pt terapia tumorilor positive pentru receptorii la somatostatina (terapie cu radionuclizi a
receptorilor peptidici, PRRT- peptide receptor radionuclide therapy
- aceasta terapie permite iradierea int a tumorilor, indeosebi neuroendocrine, care prezinta receptori la
somatostatina, folosind analogi sintetici ai somatostatinei (DOTA-TATE) radiomarcati cu radioizotopi, emitatori
beta.
Avantajele utilizării radiofarmaceuticelor:
- utilizabile în doze mici (mCi – pCi).
- dirijare spre organe ţintă.
- diagnostic diferenţiat (cercetarea funcţiei unor organe, circulaţia sângelui) sau curativ.
- rezultate exacte.
- varietate de forme farmaceutice (soluţii, emulsii, suspensii, capsule, unguente).
- administrare prin tehnici speciale.

Dezavantaje
– spaţii speciale, personal specializat, manipularea necesită protecţie adecvată.
- condiţionarea presupune respectarea unor reguli speciale.

Produsele radiofarmaceutice includ:

- compuşi anorganici.
- compuşi organici.
- peptide, proteine.
- anticorpi monoclonali, şi fragmente de oligonucleotide etichetate cu radionuclizi cu timpi de înjumătăţire,
variind de la câteva minute la câteva zile.

În prezent, există RF foarte utilizate:

- de uz curent în medicina nucleară, cum sunt 99mTc, 99mTc HDP.

38
 - RF cu utilizare limitată (cum sunt RF din scintigrafia miocardică, 99mTc, Teboroxime, etc.)
- RF specializate (131), anticorpi monoclonali radiomarcaţi, etc.
- RF noi (îndeosebi RF PET, cu implicaţii în diagnostic şi terapia genică).

Obţinerea radioizotopilor
- utilizaţi în medicina nucleară sunt, în cea mai mare măsură, radioizotopi artificiali, care se obţin în generator
sau în acceleratorul de particule ( ciclotron ).
- acest mod de producere în ciclotron este limitat prin costul ridicat şi prin faptul ca radioizotopii produşi, au un
timp de înjumătăţire foarte scurt şi nu pot fi transportaţi şi utilizaţi departe de locul producerii, deoarece
radioactivitatea lor scade foarte repede.
Utilizarea generatoarelor reprezintă cea mai simplă, cea mai ieftină şi cea mai utlizită metodă pentru
explorările cu radioizotopi.
Principiul funcţionării generatoarelor de radioizotopi, principiul “filiaţiei radioactive”, se bazează pe faptul
că anumiţi radioizotopi pot da naştere prin dezintegrare unui alt radioizotop.
Primul radioizotop este numit radizotop părinte şi are un timp de înjumătăţire lung, iar al doilea,
radioizotop se numeşte fiică sau fiu si are un timp de injumatatire scurt si caracteristici adecvate detectiei in
medicina nucleara.

Radionuclizi – aranjament instabil de protoni şi neutroni se transformă spontan, cu o probabilitate statistic

constantă într-o altă combinaţie, stabilă sau instabilă de protoni şi neutroni.
Nuclid instabil iniţial (radionuclid părinte) –> nuclid fiică.
Radionuclizi – dezintegrarea radioactivă, în timpul ei nuclizii pot transimte diferite tipuri de radiaţii ionizante:
• radiaţii electromagnetice – raze gamma
• rad. corpusculare – particule alpha şi beta.
• în medicină se utlizează nuclizi care emit radiatii beta şi gamma.
• izotopii radioactivi se carac. prin timp de înjumătăţire (secunde, ani).

Activitatea unei s. radioactive este viteza sa de dezintegrare şi reprezintă numărul de dezintegrări în

unitatea de timp.
- se masoara in Becquerel (Bq)- un bq este egal cu o dezintegrare pe secundă.
- Curie (Ci)- un curie este definit ca 3.7 x 1010 dezintegrări pe secundă.

Clasificare
• Clasificarea în funcţie de gruparea la care se leagă radioizotopul:
- radioizotop izolat (ex: 99mTc, 201 Tl, 123I).
- legat de o molecula (99mTc)
- legat de un hormon (111In penteteotrid)
- legat de un anticorp (99mTc IgG2A murin)
- legat de o particulă coloidală (99mTc MAA).

• Clasificarea istorică, în funcţie de tipul de emisie:

- radiotrasori tradiţionali sau pentru scintigrafia convenţională (201T), 99mTc şi molecule marcate cu 99mTc,
izotopi radioactivi ai iodului.

39
 - Radiofarmaceutice PET: studiate
- Radiofarmaceutice de perspectiva
- Radiofarmaceutice non- standard

• Clasificarea după specificitate:

- radiotrasori nespecifici, cum ar fi citratul de 67Ga.
- radiotrasori specifici, cum ar fi analogi hormonali (131 I MIBG, iodoestradiol), trasori ai unor receptori ( 111 In
pentetreotid), anticorpi monoclonali.

• Clasificarea în funcţie de modul de producere:

- în ciclotron (ex: 18F, 11C, 13N, 15O).
- în generator ( ex: 99mTc, 68Ga, 82Rb).
- în reactor (radioizotopii nu sunt direct folositi in medicina)

• Clasificarea în relaţie cu mecanismul biofizic de localizare a radiofarmaceuticului:

- mecanisme de captare celulară a radiofarmaceuticelor.
- transport membranar pasiv, dependent de gradientul electrochimic (ex: 99mTc, isonitril).
- transport activ prin intermediul unor pompe, ATP dependente (201T).
- transport mediat de un receptor membranar (67Ga).
- transport prin difuziune facilitată de un transportor proteic.

Mecanisme de fixare a radiofarmaceuticului la nivel tisular:

- unul dintre mecanismele de fixare sunt fenomene fizice (de ex. fenomenul de adsorbţie pe cristalele de
hidroxiapatită, în cazul derivaţilor fosfonati marcaţi cu 99mTc, în scintigrafia osoasă)
- în unele cazuri se produce acumulare tisulară prin vascularizaţie crescută, etc.
- clasificari particulare in cazul unor boli destinate de ex in scintigrafia tumorala.

FR X
• 1 sol radioactiva de uz oral
• 1 monografie de capsule gelatinoase
• 7 sol inject radioactive
• Controlul preparatelor radiofarmaceutice
• Cai de administrare:
- Oral – soluţii, produse liofilizate, capsule gelatinoase.
- parenteral – soluţii injectabile, soluţii în seringi de uz unic, emulsii sau suspensii inj, soluţii perfuzabile, pulberi
liofilizate.
- Pulmonara
- Cutanata

Radiofarmaceutice în diagnostic:
- radiofarmaceuticele se fixează în organism prin mecanisme diferite.
- nu pot vizualiza, concomitent, toate structurile organismului, cum se întâmplă în alte tipuri de metode de
obţinere de imagini din organism, anatomice (cum ar fi RMN, ecografia).
40
 - un radiofarmaceutic vizualizează doar anumite organe (sau ţesuturi) – ţintă, dar pot exista mai multe
radiofarmaceutice care să se fixeze în acelaşi organ, ţesut ţintă.
Medicamentele radiofarmaceutice folosite în tehnicile de marcare pentru măsurarea parametrilor fiziologici
(de ex: 51Cr - EDTA pentru măsurarea ratei de filtrare glomerulară, radiofarmaceutice pentru imagistică de
diagnostic , TC-metilen difosfonat, utilizat in scanarea oaselor).
Radiofarmaceutice pentru diagnostic – radionuclizi ce emit particule gamma

Utliziarea prep. radiofarmaceutice:

• In diagnostic, radiofarmaceuticele sunt adm. pacientului, iar radiaţia emisă în interiorul corpului urmează sa
fie măsurată folosind o cameră gamma pentru detecţia radiaţiilor (scintigrafia nucleară).
- scintigrafia permite vizualizarea unor organe care nu pot fi identificate pe radiografia convenţională, ca urmare
a densităţii tisulare prea apropiate în raport cu alte organe sau ţesuturi vecine ( de ex: tiroida).
- pentru o aceeaşi doză de radiofarmaceutic administrată uneori de ordinul nanogramelor, imagistica nucleară
permite vizualizarea organului în mai multe incidenţe sau şi urmărirea în timp a activităţii diferitelor regiuni
(explorare funcţională).
- metoda este practic neinvazivă (atât adm radiofarmaceuticului, cât şi achiziţia de imagini).
- la doze uzuale, iradierea pacientului este mică.

Principiul imagisticii cu radioizotopi

RADIOFARMACEUTIC→admin i.v. sau p.o.→ PACIENT→interval de timp, mecanism (circula in sange)→
DETECTIE: IMAGINE
Cele mai recente tehnici de diagnostic sunt: PET (tomografia cu emisie de pozitroni), şi SPECT
(tomografia computerizată cu emisie de fotoni), în care se folosesc radionuclizii produşi în ciclotron, care pot
furniza informaţii despre metabolsm, transmisii neuronale şi circulaţia sângelui în corp.

• În terapie, radiofarmaceuticele sunt adm. atunci când se urmăreşte distrugerea ţesutului pe care
radioizotopul se fixează specific.
Radiofarmaceuticele utilizate trebuie să respecte o serie de condiţii teoretice:
- specificitatea de fixare pe ţesutul ţintă a radioelementului pentru obţinerea celei mai intense iradieri posibile la
nivelul ţesutului tumoral după o activitate injectată cat mai mică.
- o anumita fixare nespecifică, corespunzatoare cantitatii de radionuclid prezent în afara ţesutului tumoral ţintă
- se urmăreşte obţinerea unui clearance, sanguin ridicat (dovadă a fixarii rapide pe tes. tinta) şi a unui clearance
renal ridicat.
- Timpul de existent a radionuclidului in interiorul tesutului tinta. Parametrul essential care trebuie luat in
considerare este timpul de injumatatire efectiv (Te), rezultat al timpului de injumatatire biologic (Tb) si al
timpului de injumatatire fizic al radioelementului (Tr).
1/Te = 1/Tr + 1/Tb

Radiofarmaceutice terapeutice :
Un radiofarmaceutic ideal pt terapie trebuie sa aiba specificitate foarte mare pt tesutul tumoral tinta.
- iodură de sodiu I131, pentru cancer tiroidian.
- iodură de sodiu I131 pe adm pe cale orală (capsule sau soluţie).
- doza uzuală pentru tratarea cancerului tiroidian este 3-20 mCi, în funcţie de vârstă şi suprafaţă corporală.
41
 - dozele pot fi repetate.
- trat. presupune, de obicei, două-trei zile de spitalizare.
- Fosfat de sodiu P32, pentru cancer al ţes. osos şi în alte tipuri de cancer.
- Clorura de stronţiu Sr89 pentru ţesutul osos (i.v.).

Fabricaţia
- spaţiu de producţie
- preparare pe cale aseptică (boxe sterile, flux de aer laminar cu filtre HEPA).

Condiţionare şi ambalare
- fiole de sticlă sau flacoane multidoze;
- containere speciale, protejate în interior.
- containerul, este închis în alte containere cu material absorbant.

Etichetarea recipientelor din container

- denumirea preparatului
- numele producătorului.
- numărul şarjei.
- prep. lichide sau gazoase – radioactivitatea totală conţinută în recipient, volumul de lichid conţinut în recipient.
- preparate solide – radioactivitatea totală la data şi ora stabilită
- capsule – Radioactivitatatea pe capsulă la data şi ora stabilită, nr de capsule pe recipient.
Etichetarea radionuclizi de viaţă scurtă:
- concentraţia radioactivă – mCi.
- termenul de valabilitate – cu data şi ora la care a fost măsurată radioactivitatea.
- ATENŢIE RADIAŢII !!!
Container exterior
- uz medical, pentru diagnostic, pentru terapie.
- calea de adm.
- radioactivitatea în Bq, Ci.
- valabilitate.
- numele şi concentraţia agentului antimicrobian.
- condiţii speciale de păstrare.

Depozitare. Stabilitate
-recipiente etanse
• stabilitate- radiostabilitate
- radionuclizii cu o perioada de injumatatire mai mica de 2 luni- termen de valabilitate de cel mult 3 luni
-radionuclizii de viata mai lunga- termenul este de cel mult 6 luni

Conditii de calitate
Testele cuprinse in controlul de calitate al radiofarmaceuticelor se pot imparti in 2 categorii:
• Teste fizico chimice:
- Ph-ul
- Determinarea caracteristicilor ionice
42
- Osmolaritatea
- Aspectul fizic macroscopic
- Stare de agregare
- Prezenta unor particule coloidale
- Punerea in evidenta si evaluarea cantitativa a impuritatilor radiochimice
• Teste biologice
- Sterilitate
- Apirogenitate
- Toxicitatea materialului

Inainte de administrare preparatul radiofarmaceutic trebuie testat pentru:

- puritatea chimica (detectia impuritatilor chimice active, masurarea ph-ului, etc)
- puritatea radiochimica (detectia altor component chimice secundare, marcati de radioizotopul utilizat pt
marcarea molecule vectoare)
- puritatea radioizotopica
- puritatea biologica, pirogenitatea

Puritatea chimica a radiofarmaceuticelor

- Aspectul fizic este un indicator macroscopic al puritatii chimice.
- Sol care prezinta radiofarmaceutice nu trebuie sa prezinte particule in suspensie si trebuie sa aiba culoarea si
claritatea specificata de producator in prospectul care insoteste molecula vectoare, respective radioizotopul,
produs cel mai adesea intr-un generator.
- Prezenta unor compusi chimici neradioactivi, contaminate, in solutiile de inj interzice administrarea
radiofarmaceuticului la pacienti
- De ex in sol de pertechmetat eluata din generatorul 99Mo-99mTc principalul contaminant este Al sub forma
ionilor Al3+, care, daca peste 10 mg/ml determina aglutinarea hematiilor si agregarea preparatelor coloidale.

- solutia de radiotrasor treb sa aiba un anumit ph, masurabil cu ajutorul unui pH metru.
- optim acest ph ar trebui sa fie de 7,4 (ph-ul sangelui), dar se admit variatii intre 2 si 9 ca urmare a proprietatilor de
tamponare a sangelui.
- Solutia trebuie verificata si pt izotonicitate
- Variatii ale presiunii osmotice trebuie remediate cu acelasi solvent utilizat in preparatele originale, fiind important
pt stabilitatea radiofarmaceuticului.

Puritatea radioizotopica sau radioclinica:

- procentul din radioactivitatea totala a solutiei reprezentat de radiotrasorul dorit a se afla in solutie.
- impuritatile radioizotopice pot sa apara prin reactii nucleare determinate de prezenta altor radioizotopi sau prin
fisiune in cazul elementelor din reactor.
- de exemplu, cazul impuritatilor de 99Mo in radiofarmaceuticele technetiate, sau a prezentei altor radioizotopi ai
iodului in radiofarmaceuticele cu 131I

Puritatea biologica
– solutia treb sa fie sterila, adica sa nu contina m.o.
- sa fie apirogena, adica sa nu contina produsi ai unor m.o., metaboliti endogeni (endotoxine) pirogene si sa nu
fie toxica
43
- testele cu privire la puritatea biologica sunt aceleasi.

Puritatea radiochimica
– procentul de radioactivitate sub forma doria din intreaga solutie.
-impuritatile radiochimice pot sa apara ca urmare a unui proces de descompunere sub actiunea solventului, a
modificarilor de temperatura, a luminii, aprezentei agentilor oxidanti, a radiolizei.
- de exemplu, din generatorul de 99Tc pot rezulta, alaturi de pertechnetat ( care treb sa reprezinte minim 95 % in
solutia eluata), 99mTc02.
- uneori, radioizotopul marcant poate ramane liber intr-un procent semnificativ, fara sa se cupleze indeajuns cu
molecula vectoare.
- in acest caz pe scintigrama efectuata se vor regasi si situsurile normale de fixare ale 99mTco4-, si un zgomot de
fond care va diminua contrastul imaginii.
- acestea pot complica interpretarea scintigramei, putand conduce la rezultate fals pozitive.
- determinarea puritatii radiochimice, sub forma randamentului de marcare a moleculei vectoare, este unul dintre
testele cele mai frecvent efectuate in laborator.
- valoarea randamentului dorit este precizat de producatorul moleculei vectoare si conditioneaza utilizarea
molecului radiomarcate, acesta trebuie sa fie de obicei peste 95-98%.
- analiza radiochimica se poate face prin cromatografie in gel sau pe hartie, electroforeza, HPLC, etc.

44
 Curs 8 23.11.2016
PREPARATE OFTALMICE

- Hipocrate si Galenus- numele vine de la cuvantul COLIRE

- primele colire erau sub forma de pasta, avand aspectul unor mici bastonase formate din material plastic sau clei,
obtinute prin aglutinare, sau minereu utilizat in anticihtate pentru colorarea in negru a genelor.
Preparatele oftalmice – sunt preparate sterile, semisolide sau solide, destinate adm pe globul ocular si/
sau pe conjunctiva, sau aplicarii in sacul conjunctival cu scopul de a trata sau diagnostica ochiul lezat sau bolnav.
- pentru diagnostic se folosesc – sulfatul de atropina
- infectii bacteriene, fungce sau virale ale globului ocular, pleapei, conjunctivei, inflamatiile conjunctivei, in
scaderea presiunii intraoculare.
- prep. utilizate in tratamentul sindromului OCHIULUI USCAT.

Prezentare –preparate lichide, semisolide, solide.

• Preparate lichide – solutii, suspensii (picaturi pentru ochi), solutii pentru bai oculare
• Preparate semisolide – unguente (creme), geluri oftalmice.
• solide – pulberi pentru solutiii oftalmice sau pentru bai oculare, inserte (implanturi oftalmice).
• Mai rar folosite – spray oftalmice, creioane oftalmice cu AgNO3 (cauterizari)

- inj. i.o. – sau retrobulbar, realizeaza concentrantii mari de substanta comparativ cu picaturile pentru ochi.
- solutii inlocutiare de lacrimi (lacrimi artificiale) – solutii de macromolecule destinate sindromului ochiului uscat
( xeroftalmie ) pt.tratament sau in cinematografie.
- solutii pentru lentile de contact – umectarea lentilelor pentru a facilita aplicarea lor si pentru curatarea acestora,
sau pastrarea lor.

Sisteme moderne de cedare

- inistalirle oculare incorporate in membrana ( biodegradabile si nebiodegradabile )
- forme de administrare mucoadezive ( pelicule sau invelisuri oculare, Ophta Coil, baghete de polimeri ).
- scuturi de colagen, sistem bazat pe ciclodextrina
- benzi de hartie de filtru ( benzi de hartie de filtru impregnate cu medicament pentru agentul de colorare – sodiu
flurescent si roz bengal)
- lentile de contact moi, implanturi, arcuri flexibile si tampoane de vata (de tipul celor inhibate inainte cu
medicament, geluri polimerice)
- medicamente ce-si modifica starea de tranzitie ( sistemele de gelifeierea in-situ, activate de ioni, pH, modificari de
temperatura)
- nanoparticule (microsfere, nanosuspensii, antifilogeuri, niosomi, liposomi).
- ionoforeza oculara si pompe.

Picaturi pentru ochi

- solutii, suspensii sterile, apoase sau uleioase, cu una sau mai multe subst. active destinate administraii pe globul
ocular.

45
- contin excipienti pentru : ajustarea tonicitatii, vascozitatii; ajustarea sau stabilizarea ph-ului; cresterea solubilitatii
subst. active, asigurarea stabilitatiii preparatului.

Clasificare
• Scopul utilizarii – terapeutic sau diagnostic.
• Vehicolul folosit –apoase , uleioase.
• Formulare
- undioze (oftadoze) se administreaza in doza unica = pentru o singura folosinta, aplicate pe ochiul lezat accidental
sau pentru interventii chirurgicale. Sterilitatea acestor preparate este asigurata cu una din metodele de la
sterilizarea preparaaelor injectabile, caldura umeda sau filtrare; nu se admite adaugarea conservantilor care se pot
absorbi in circulatia sistemica. Se conditioneaza in flacoane de polietilena (0.4ml), introduse in plachete de plastic,
se folosesc intraspitalicesc.
- multidoze – prelevari successive de doze, autoadministrare. Sterilitatea e asigurata de adaugarea conservantilor
antimicrobieni. Se conditioneaza in flacoane de 10 ml, cu sistem de picurare, care nu este detasabil.
• Actiunea terapeutica
- actiune antiinflamatoare, antivirala
- miotica, midriatica;
- cicatrizanta, nutritiva.
- anestezic locala.

Avantaje
- tratementul zonei oculare, se adreseaza in sepcial conjunctivei, corneei, tunicii medii anterioare ( iris si corp ciliar)
si aparatului lacrimal.
- terapia localizata realizeazxa o act. rapida si directa, cu concentratii mici de medicament.
- se folosesc, diverse forme: solutii, suspesnsii, unguente, aerosoli, inserte oftalmice.
- o administrare usoara, rapida, netraumatizanta, nedureroasa, cu picator, direct in sacul conjunctival, prin miscarea
pleoapelor, raspandite pe toata suprafata si cu unguente oftalmice = antiinfectioase cu antibiotic si spalaturi
oftalmice cu efecte antiinflamatoare, calmante, astringent.

Dezavantaje
- forumalarea, prepaprea, conditionarea si administrarea picaturilor pentru ochi necesita exigente crescute, datorate
specificului strict local al leziunilor oculare, sensibilitatea crescuta a mucoaselor oculare, care se accentueaza in
perioada de tratament.
- solutiile oftalmice, in special cele apoase sunt medii prielnice de dezvoltare a m.o., se folosesc cel mult 30 de zile
dupa deschidere;
- aplicand o solutie formulata necorespunzator sau cu un pH prea acid se pot produce: microtraumatisme,
declansand sistemul de aparare, senzatie de durere, fotofobie, hipertermie, edeme ale conjuctivei.
- durata scurta de stationare a solutiilor in ochi = cateva minute.
- unele colire sunt iritante datorita subst. active, exemplu cel cu idoxuridina ( folosit ca antiviral).

Structura ochiului- globul ocular si anexele

Globul ocular este alcatuit din 3 membrane suprapuse
- tunica externa alcatuita din cornee continuata cu sclerotica
46
- tunica medie
- tunica interna
Corneea
Formatiune nevascularizata, bogat inervata, cel mai sensibil tesut la durere, formata din formatiuni
suprapuse:
- epiteliul extern cu caracter lipofil care actioneaza ca o bariera fata de patrunderea s.m. cu caracter hidrofil;-
- stroma – tesutul prorpiu al corneei – format din fibre de colagen, cu caracter hidrofil, permeabil pentru substantele
hidrofile si electroliti.
- endoteliu – bogat in fosfolipide, cu caracter lipofil, preamabil pt s.m., lipofil
Importanta – absorbtia s.m. pt exercitarea unei actiuni de profunzime.
- s.m . cu caracter amfifil.
- infectiile corneii – keratite.

Anexele globului ocular: sprancene, pleoape si gene, conjunctiva si aparatul lacrimal

Conjuctiva
- acopera atat partea anterioara a globului ocular cat si partea interna a pleoapelor.
- este o membrana subtire, transparenta, face jonctiunea intre partea interna a pleoapelor si partea posterioara a
globului.
- contine glande monocelulare secretoare de mucus care umecteaza ochiul
- bogat vascularizata
- locul prin care are loc absorbtia substantei medicam. administrate
Aparatul lacrimal
- format dintr-o glanda lacrimala de la care pornesc canaliculele lacrimale prin care secretia glandelor lacrimale se
varsa in sacul lacrimal.
- sacul lacrimal comunica cu foza nazala- orofaringe, de aceea simtim gustul sarat al lacrimilor.
- lichidul lacrimal are un ph in conditii normale cu valori intre 7,1 – 7,5 functie de persoana, ph- ul poate varia intre
5.2 -6.8.
- Contine sisteme tampon, are o capacitate de tamponare benefica la administrarea colirelor prea acide sau prea
alcaline, imbunatatind toleranta acestora.

Mecanisme de aparare ale ochiului

• Drenajul lacrimal
- volumul mediu al lichidului lacrimal este de 7-10 micro litri la clipire, in repaus – maximum 30 microlitri (1-2
picaturi de lichid).
- deoarece administrarea preparatului medicamentos genereaza un flux crescut, 90% din volumul administrat se
pierde in 1-5 minute.
- fluxul lacrimal este stimulat de administrarea unor solutii hipotonice care irita ochiul.
• Reflexul de clipire – pleoapele se inchid si nu este permisa administrarea corpilor straini, dar are si
capacitatea de a etala prepratul pe suprafata ochiului.
• Integritatea ochiului – un ochi lezat permite admisia s.m. si a corpilor straini.
• Lizozimul – fluidul lacrimal contine lizozim , o enzima antibacteriana.

47
 Biodisponibilitatea s.m. administrate ocular
- suprafata oculara nu reprezinta un loc favorabil pentru absorbtia medicamentelor, datorita caracteristicilor
anatomice particulare ale ochiului si fiziologiei acestuia
- actiunea farmacologica si efectul terapeutic depind de :
-absorbtia s.m., distributia si eliminarea.
-timpul de contact.

Preparatele pentru ochi pot avea o actiune

- de suprafata – AB, vasoconstrictoare, antiinflamatoare, astringente, anestezice.
- de profunzime – antiglaucomatoase, miotice, midriatice, antiinfectioase.

Factorii care influenteaza biodisponibilitatea preparatelor oftalmice.

1. FACTORI FIZIOLOGICI
- secretia lacrimala.
- reflexul de clipire
- absorbtia la nivelul conjuctivei
- structura corneei.

2. FACTORI FIZICO- CHIMICI:

- solubilitatea s.m.
- gradul de ionizare.
- coeficient de partaj L-A.
- Ph-ul (capacitatea tampon a lacrimilor).
- proprietatile formei farmaceutice ( concentratia s.m.)
- tonicitatea ( solutii izotonice, hipertonice) (ph neiritant 7.4 – 9.6)
- vascozitatea ( mai usor tolerate preparatele vascoase);
- prezenta subst. tensioactive ( umectanti, solubilizanti).

Formularea picaturilor pentru ochi

- solutii sau suspensii apoapse (unele substante active instabile in solutii apoase, fiind formulate sub forma de
picaturi uleioase)
- substanta activa se conditioneaza sub forma de pulbere uscata prin liofilizare, sterila, intr-un recipient, iar
separat in alt recipient vehiculul sterilizat ( se elibereaza o solutie apoasa cu conservant, sau alti stabilizanti, cum
ar fi un sistem tampon).
La administrare urmeaza sa dizolvam sau sa dispersam substanta in vehiculul respectiv.
- substantele active sub forma de comprimate, dizolvate in solvent la administrare ( Catalin utilizat in cataracta)
- solutiile trebuie sa fie limpezi, neutre, cu presiune osmotica asemanatoare lacrimilor, si mai ales sterile.

Substante active de natura diferita

- antiinfectioase, antibiotice, chimioterapice, antifungice, antivirale, antiinflamatoare, (steroidiene,
nesteroidiene), anestezice locale, cicatrizante, miotice si antiglaucomatoase, vasoconstrictoare (epinefrina,
fenilefrina), sedative ; ioduri; vitamine pentru combatarea cataractelor.
- substante pentru diagnostic;
48
 - lacrimi artificiale pentru chiul uscat = solutii de macromolecule plus electroliti;
- toate substantele active trebuie sa corespunda conditiilor de calitate, in primul rand puritatea.

Vehicule
- Apa distilata, apa proaspata fiarta si racita, apa ppi, ulei de floarea soarelui neutralizat si sterilizat; si alte uleiuri de
arahide, masline, susan.

Adjuvanti
– izotonizanti, corectori de ph ( substante sau sisteme tampon ), solubilizanti, stabilizanti chimici ,agenti de marire
a vascozitatii solutiilor; agenti antimicrobieni.
Aceste substante auxiliare trebuie
- sa prezinte compatibilitate fizica, chimica si terapeutica cu substantele active si cu alti adjuvanti din formula;
- compatibilitate cu recipientul de conditionare.
- stabilitate la sterilizare.
- lipsite de toxicitate si actiune iritanta, a tesutului ocular.
- eficiente pe toata durata termenului de valabilitate = de folosire a picaturilor pentru ochi.

Factorii care influenteaza tolerabilitatea picaturilor de ochi

- absenta impuritatilor din solutiile oftalmice si limitarea diametrului particulelor insolubile din suspensii.
- solutiile pentru picaturi de ochi, sa fie practic lipsite de particule vizibile cu ochiul liber, filtrarea facandu-se
pana la obtinerea de solutii perfect limpede.
- picaturile pentru ochi trebuie sa aiba o presiune osmotica egala sau cat mai apropiata de lichidul lacrimal,
acesta avand aceeasi presiune osmotica cu sangele si cu solutia de NaCl 9‰

Conform FR X solutiile hipotone se izotonizeaza:

- cand substanta activa este sub 1g%, solutia izotonica se realizeaza dizolvand substanta activa intr-o solutie
izotonica sterila;
- cand substanta activa depaseste 1 g%, solutia se izotonizeaza adaugand o substanta izotonizanta, intr-o cantitate
calculata dupa formele din FR X de la preparatele parenterale.
- ca izotonizant se foloseste NaCl, componenta nromala a secretiei lacrimale, iar in caz de incompatibilitate,
folosim NaNO3, KNO3, acid boric (pentru subst. stabile in mediu acid) glucoza, sau amestecuri tampon care
coecteaza atat izoosmoza cat si pH-ul.
- stabilizarea cantitatii de izotonizant, se poate face cu tabele care prevad scaderea punctului crioscopic, care
folosesc echivalentul in clorura de sodiu.
- solutiile coloidale nu se izotonizeaza.

Factori de care depinde toleranta colirelor

• solutii
- fara particule in suspensie ( filtrare)
- izotonice (hipertonice)
- izohidrice;
- vascozitate

49
 • Suspensii
- nu mai mult de 20 particule – dimensiunea maxima >25 μm
- nu mai mult de 2 dintre particule - dimensiunea maxima > 50 μm
- nicio particula nu trebuie sa aiba dimensiunea maxima > 90 μm.
- Forma sferica, mai usor tolerata.

Conditii de calitate – izohidria (reglarea ph-ului)

- prin corectarea ph-ului se asigura toleranta picaturilor oftalmice, biodisponibilitatea, dar trebuie sa se tina seama si
de stabilitatea substantelor active
- ORICE substanta in solutie are o stabilitate max. la un anumit pH sau intr-un domeniu de pH-, aceasta se asigura
cu substante sau sisteme tampon.
- NU intotdeauna stabilitatea este maxima la pH-ul la care tolerabilitatea este optima; trebuie facut un comprois
intre stabilitate si tolerabilitate.
- LACRIMILE au suficienta capacitate de tamponare a substantelor instilate in cantitati mici, in sacul conjuctival;
in general se pot administra solutii cu pH intre 5-10 , fara a produce jena sau discomfort la aplicare.
- In general, solutiile care au in compozitia lor un sistem tampon, la pH acid sau alcalin si solutiile netamponate,
dar foarte acide ( tartrat de adrenalina, pilocarpina, HCl) sunt mai greu suportate, dand senzatia de lacrimare;
- trebuie adaugati adjuvanti care sa mareasca tolerabilitatea, prin marirea ph-ului sau prin marirea vascozitatii
- solutiile alcaline sunt mai bine tolerate decat cele acide.
- Solutiile cu ph 7,3 – 9,3 snt relativ bine tolerate
- cele puternic iritante au ph-ul sub 5.8 si peste 11.4;
- ph-ul poate uneori influenta efectul medicamentelor prin potentarea actiunii lui, marind permeabilitatea prin
cornee.
- astfel daca inainte de administrarea pilocarpieni clorhidrice se instila 2 picaturi dintr-o solutie tampon borat cu
ph= 9, se mareste puterea de penetreare prin cornee a subst. active, formandu-se alcaloizi baza care trec prin
stratul lipofil = efect de pretamponare.
- este necesar ca sistemele tampon folosite in corectarea ph-ului sa aiba o capacitate slaba de tamponare pentru a
nu contracara efectul de tamponare al sistemului tampon din secretia lacrimala.
- baile oculare, care sunt folosite in cantitati mari, deoarece capacitatea de tamponare a lichidului lacrimal este
fara efect , trebuie sa fie izohidrice.
- Pt tamponarea picaturilor pt ochi se foloseste fie o substanta fie un sistem tampon
- Sistemul borat H3BO3/Na2B4O7, variind cele 2 componente se obtine un ph= 6,8- 9,1; este sistem folosit pt pic
oculare cu cloramfenicol (ph= 7), cu saruri de alcaloizi (sulfat de atropina, nitrat de pilocarpina)
- Sistemul fosfat NaH2PO4/Na2HPO4, variind proportia celor 2 fosfati se obtine un ph= 4,5- 8,5; este un sistem
folosit pt pic cu neomicina sau prednisolone fosfat de sodium
- Mai rar se foloseste sistemul citrat pt ph= 2,5- 6,5 la colirul cu idoxuridina sau benzilpenicilina

50
Curs 9 07.12.2016

Asigurarea stabilitatii chimice a subst active din solutii oftalmice

- durata de valabilitate depinde de stab. ch. a s.a. si prez. sau absemta ag. de stabilitate
- Sol. pt pic. de ochi realizate in industrie au un termen mare de valab. 3-5 ani, din momentul preparararii pana la
deschiderea flaconului
- Aceste sol se pot folosi 15-30 zile dupa deschiderea flaconului.
- Solutiile oftalmice preparate in farmacie sunt pastrate 15- 30 de zile, maxim 60 zile
- Pt ambele preparate ( industriale sau farmaceutice) continutul in S.A. treb sa se mentina la cel putin 90% din
conc. declarata.
- Reactiile de degradare, hidroliza, oxidoreducerea sau racemizarea influentate de nat. solventului, ph-ul sol, nat
S.aux. si de factorii externi: lumina, temp, aer, microorg.
- In mediu apos, reactiile de descompunere prin hidroliza sunt mult accentuate.
- Pentru stabilitate, pe langa pastrarea la rece, se recomanda realizarea unui pH la care viteza de hidroliza este
minima.
- Daca stabilitatea nu poate fi asigurata la nici o valoare de pH suportata de ochi se recurge la conditionare in
stare uscata:
- intr-un flacon ermetic inchis (pulberea sterila), solventul fiind livrat separat; la folosire urmeaza sa dizolvam
sau sa suspendam substante in vehiculul respectiv;
- pt subst ce sufera r. de oxidoreducere, stabilitatea lor se poate asigura prin adaugarea de antioxidanti

Antioxidanti folositi in solutii oftalmice:

1. Metabisulfit de sodium= pirosulfit de sodiu ( solubil in apa si stabil in absenta luminii), in preparate acide;
Sulfit de Na ( solubil in apa si stabil in absenta luminii) in preparate alcaline.
2. Agentii de chelare – complexare - substante sinergice, potenteaza actiunea antioxidantilor, prin indepartarea
urmelor de metale grele, care catalizeaza reactiile de oxido-reducere. Acesti agenti chelatanti maresc actiunea
conservantilor- asocierea EDTANa, cu clorura de benzalconiu (bactericid) face posibila folosirea unei cantitati
mai mici de clorura de benzalconiu pt act bactericida
- gaz inert= pt subst foarte sensibile se inlocuieste aerul cu gaz inert= azot (exemplu: solutia cu adrenalina sau
sulfacetamida protej. in plus si de lumina).

Sterilitatea colirelor
– prin definitie picaturile pentru ochi sunt forme farmaceutice sterile, la preparare, pe toata durata de valabilitate
si administrare.
- cei mai nocivi agenti microbieni : Pseudomonas aeruginosa, care secreta o enzima care lizeaza colageul,
afectand fibrele tesutului cornean.
- alte m.o. : Stafilococcus aureus, E.coli, Proteus vulgaris.

Colire unidoza – la prep. administrate pe ochiul traumatizat se impun exigente sporite de sterilizare,
solutiile trebuie supuse unui tratament antimicrobian eficace, sterlizate si conditionate in recipiente cu o singura
doza – colire unidoza care nu trebuie sa contina conservanti.

51
 Metode de sterilizare
• sterilizare in autoclave (recipient final)
- Se considera ca folosim ca solvent un vehicul corespunzator, cu un anumit ph, majoritatea subst pot dupa
dizolvare, sa fie sterilizate in autoclave fara a se descompune
- Pt subst sensibile la temperaturi inalte, se recomanda sterilizarea la 98-100 grade C cu conditia ca vehiculele
folosite sa fie in prealabil sterilizate si preparatele sa contina un bactericid.

• Sterilizarea prin filtrare a picaturilor pentru ochi

- Conditii aseptice de lucru, vehiculul in prealabil sterilizat, in spatii sterile
- Se foloseste pentru subst termolabile
- Spatiile sa fie sterile= sterilizarea in incaperi
- Pt subst sensibile la O2, se inlocuieste aerul cu gaz inert, filtrate, pt sterilizarea gazului
- Filtre Millipore cu diametrul de 0.22 μm
- Inainte de filtrare, filtrele sunt sterilizate in autoclav.
- Curatarea filtrelor dupa folosire, pentru a evita contaminarea la o noua folosire.
- Pentru prep oftalmice, cu vehicul neapos, se sterilizeaza la etuva la 160 grade C, dar cu multa atentie pentru a nu
afecta dopurile de cauciuc.

• sterilizarea cu radiatii ionizante

- numai pentru substante active , sensibile la caldura si care trebuie suspendate in ulei.
Recipientele, sistemele de inchidere din material plastic, trebuie sterilizate cu oxid de etilena (cu gaz)

Colire multidoza
– agenti antimicrobieni, care previn cresterea microorg., ce patrund in preparate in timpul utilizarii
- sa fie activi fata de o gama larga de microorg. = bacterii, fungi ,virusuri.
- actiunea lor sa nu fie influentanta de ph-ul solutiei.
- sa aiba efect de durata;
- sa fie solubili in apa;
- sa nu fie sensibilizanti sau alergeni.
Ex: Sarurile fenilmercurice: acetat, nitrat sau borat de fenilmercur (fenosept; boratul fenilmercuric- FR X).

TIOMERSAL – mertiolat de sediu = etilmercurtiosalicilat de sodiu,

- bactericid si fungistatic formeaza legaturi covalente cu gruparile sulfhidril ale enzimelor celulelor bacteriene
- usor solubil in apa, mai activ decat sarurile fenilmercurice la valori mai mici de pH.
- stabilitatea lui in solutie este maxima la pH neutru, cand poate fi sterilizat la autoclav.
- actiunea tiomersalului este micsorata de EDTA disodic, tiosulfat de sodiu, fiind absorbit de cauciuc.
- este incompatibil cu multe saruri de alcaloizi, clorura de benzalconiu si saruri de metale grele.
- mai bine tolerat ca sarurile fenilmercurice

CLORURA DE BENZALCONIU – tensioactiv cationic, utilizat 0.01 %

- actioneaza asupra unei game largi de germeni gram (+) si gram (-), actiunea fiind mai puternica la ph=8,
producand cresterea permeabilitatii membranei celulei bacteriene.
- usor solubila in apa, solutia apoasa fiind stabila in abasenta aerului si luminii, poate fi sterilizata la autoclav;

52
- avand si prop. tensioactive prin iritarea tesutului ocular, mareste permeabilitatea transcorneana a unor subst. insol.
in faza liposolubila (ex carbacol, utilizat in trat. glaucomului).
- la conc. mai mare, dvine iritant pentru ochi.
- prezenta HPMC si a ionilor de Mg2+, Ca2+, K+ micsoreaza actiunea sa; in schimb este potentanta de alcoolul
benzilic, alcoolul fenil-etilic si EDTA disodic.
- incompatibila cu subst. anion active, ioduri, citrati, nitrati, salicilati, sulfat de zinc si unele sulfamide.

ACETAT DE CLORHEXIDINA- dezinfectant cationic, 0.01 % -FR X

- eficace fata de germeni gram (+) si unui gram (-)
- ineficace fata de spori, bacterii, fungi, virusuri
- actioneaza prin atacarea si ruperea membranelor celulare
- actioneaza la neutralitate sau ph slab alcalin
- actiunea est micsorata de materii organice, compusi insolubili in Zn, Ca, Mg si favorizata de EDTA disodic
- poate fi sterilizat la cald, descompus partial
- bine suportata de ochi, apar rar reactii alergice
- compatibil cu multe subst active

CLORBUTANOL
- eficace in conc de 0,5%
- eficace fata de germeni gram (+) si gram (-), fungi
- are efect bactericid
- poate pp din solutiile suprasaturate
- la asocierea cu subst active, care au actiune bactericida proprie, se poate micsora conc clorbutanolului
- volatil, stabil la ph acid; in mediu alcalin sau neutru hidrolizeaza formand HCl, hidroliza fiind accelerate de
incalzire (la autoclav); trebuie ferit de lumina
- bine tolerat de ochi
- compatibil cu majoritatea subst folosite in oftalmologie
- inactivat de fluoresceina

NIPAESTERI
- mai putin active
- jena la administrare
- este mai rar folosit

ALCOOL FENILETILIC 0,25- 0,60%

- este mai eficient la asocierea cu derivati organomercuriali sau clorura de benzalconiu
- nu este iritant
- compatibil cu foarte multe substante

SULFATUL DE POLIMIXINA
- eficace pt culture de Pseudomonas aeruginosa (indicat numai in aceste infectii
- asociere cu clorura de benzalconiu
- activ la conc de 1000 UI/ml

53
 Agenti de marire a vascozitatii
- vascozitatea influenteaza biodisponibilitatea acestora la administrare
- solutiile vascoase maresc timpul de contact a picaturilor pentru ochi (mucoasa oculara, imbunatatindu-se
eficacitatea si toleranta)
- in acest scop sunt folosite sol vascoase de macromolecule ce micsoreaza prod. reflexa de lacrimi, evitand
indepartarea solutiei.
- La instilarea unei sol apoase se introduce in loc aprox 50 μl, care reprezinta echivalentul unei picaturi, in timp ce
capacitatea sacului conjunctival este de 7- 10 μl, max de 25-30 μl
- Din picatura instilata, majoritatea se scurge in canalul lacrimal si in sistemul de drenaj naso- lacrimal; cea mai
mare cantitate se pierde in 10- 20 min, timp in care nu este suficient pt actiunea medicamentoasa
- Prin marirea vascozitatii lichidului instilat pana la 50 P, se diminueaza mult drenajul lacrimal si se mareste timpul
de contact
- Macromoleculele folosite in acest scop sunt derivatii de celuloza, APV, PVP, PEG, carbopolii, dextranii.

Conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca aceste macromolecule pentru a putea fi utilizate :

- sa fie hidrosolubile;
- sa dea solutii transparente.
- sa nu react. cu subst. active si auxiliare.
- sa aiba indice de refractie asemanator cu al lichidului lacrimal
- sa fie tolerate
- sa nu obstrueze caile lacrimale
- sa se poata steriliza
- unele macromolecule se apropie de aceste conditii: HPMV, APV, MC- sol apoase cu ……………… apropiata
de a lichidului lacrimal, nu distorsioneaza vederea
- se folosesc MC 4000, in conc diferite, in functie de gradul de polimerizare= 0,25- 0,50%. Peste 2% MC
formeaza gel, folosit pt unguente oftalmice
- solutiile de M.C, sunt neutre, stabile la ph-ul tolerat de ochi, ca atare nu sunt medii pentru microorg., nu sunt
influentate de lumina.
- dezavantaje : prin incalzire se separa macromolec., ca urmare a micsorarii solub. lor: la rece se redizolva.
- sunt compatibile cu majoritatea conservantilor din preparatale oftalmice, prezinta inertie chimica.
- HPMC = hipromeloza, are solub. mai buna, realizeaza sol. mai clare; compatibila in solutii cu sarurile prezente.
- Alcoolul polivinilic ( APV) este un bun agent de marire a vascozitatii, avand si prop. umectante marcate, diverse
grade de polimerizare.
- sunt sol. transparente, incolore, cu vascozitate mica 4-40 cP(centi quazi?) avantajoasa pentru solutii, se pot
steriliza prin filtrare, avand vascozitatea mica, dar au capacitate de aderare pe mucoasa oculara mare.
- se poate steriliza la cald, este compatibil cu conservantii obisnuiti.
- se ingroasa la amestecare cu NaHCO3; Na2SO4; Na2B4O7; H3BO3; cu ultimele 2 se obtin complecsi.
- PVP este foarte mult utilizat si micsoreaza iritarea produsa de solutia oftalmica, in concentratie de 3,5%.
- solutia fiind tamponata si izotonizata pentru a fi asemanatoare lichidului lacrimal, pentru picaturi de ochi cu
sulfat de atropina, saruri de pilocarpina si sulfacetamida
- se sterilizeaza la cald sau prin filtrare bacteriana, sol au o vascozitate scazuta

54
 Substante tensioactive
- maresc penetrarea oculara prin umectarea corneii, marind solub.unor subst. active, marind conc., influentand
volumul si greutatea picaturilor, numarul de picaturi marindu-se, se modifica cantitatea administrata.
- substantele anionactive sunt mai greu de suportat, cele cationice si neionice sunt mai bine tolerate.
- unii tensioactivi cationici sunt si conservanti: exemplu: Clorura de benzalconiu este si conservant si tensioactiv.
➢ Ex: chloramphenicol and phenilmercuric nitrate ophthalmic drops
Gentamicini and prednisolone O.D.
Timolol ophthalmic drops
Naphazoline ophthalmic drops
Neomycin and prednisolone acetate ophthalmic

Solutii pentru bai oculare (50-250 ml)

- solutii apoase, sterile, izohidrice, izotonice, destinate spalarii sau impregnarii pansamentelor oculare.
- excipienti pentru ajustarea tonicitatii, vascozitatii prep., ajustarea sau stabilizarea ph-ului.
- interventii chirurgicale– prep nu pot contine conservanti antimicrobieni si sunt conditionate in recipiente
unidoza
- este specificat pe eticheta recip. faptul ca, in cazul prep unidoza continutul este utilizat o singura data.

Pulberi pentru picaturi oftalmice si bai oculare

- forme farm. solide, sterile care se dizolva sau se suspeunda intr-un vehicul adecvat in momentul utilizarii.
pot contine excipienti care usureaza dizolvarea sau dispersarea, regleaza ph-ul si tonicitatea prep.
- dupa dizolvare sau suspendare, trebuie sa coresp. conditiilor de calitatte pentru picaturi sau bai oftalmice.

Curs 10 14.12.2016

Forme oftalmice cu actiune prelungita

- solutii oftalmice apoase cu vehicul vascozifiant (APV 1,4- 4%; Carbopoli 0,25- 0,5%; PVP 3,5- 6%).
- solutii formatoare de gel in situ – schimbari de temperatura, pH, taria ionica.
- solutii oftalmice uleioase – ulei de floarea soarelui neutralizat si sterilizat
- suspensii oftalmice – dimensiunea particulei fazei dispersate <25 micrometri, forma particulelor, prep. aseptica.

SOLUTII POLIMERICE
- contin polimeri (APV 1,4- 4%; Carbopoli 0,25- 0,5%; PVP 3,5- 6%).
- carbopolii au fost utilizati in formule lichide si semisolide ca agenti de crestere a suspendarii sau vascozitatii.
- policarbofilul este un acid apoliacrilic insolubil in apa cu legaturi reticulare care ajuta la mentinerea sistemului de
adm. in ochi, datorita formarii leg. de hidrogen si datorita rezidentei mucoadezive.
- acidul hialuronic ofera o matrice biocompatibila si biodegradabila
- s-a demonstrat ca polizahardiele cum ar fi guma XANTAN, cresc vascozitatea.
- in prezent, polimerii hidrofili continua sa fie utilizati in formularea a numeroase produse oftalmice mai degraba
pentru bioaderare decat agenti de crestere a vascozitatii.

55
 SISTEME DE TRANZITIE DE FAZA
- forme lichide de dozare, care vizeaza transferul la faza de gel sau la faza solida atunci cand sunt instilate in
fundul de sac.
- polimerii care sunt folositi:
✓ poloxamer a caror vascozitate cereste atunci cand temp este ridicata la 37 grade C.
✓ acetoftalatul de celuloza care coaguleaza atunci cand ph-ul sau nativ de 4,5 este ridicat de catre lichidul
lacrimal la ph 7,4
- aceste sisteme sunt mai acceptabile pentru pacienti deoarece sunt administrate in ochi sub forma de solutie,
dupa care ele trec intr-o stare de gel.
- studiile au aratat ca timpul de contact precorneean al unora din sistemele de gelifiere poate fi de cateva ore.
- Modificarea vascozitatii poate di datorata unei modificari de ph, temperature sau putere ionica

LATEXURI OFTALMICE
- Dispersii stabile de particule polimerice in faza apoasa, destinate tratamentului afectiunilor ocular. Se instileaza in
fundul de sac conjunctival
- Marimea particulelor este sub 500 nm
- Vascozitatea este de 1500 cP
- Viteza de sedimentare 1 mm/24 h
- Se utilizeaza polimeri si copolimeri anionici ca: acetat de celuloza, acid metacrilic, esterul metacrilic al acidului
metacrilic

Forme cu cedare controlata

- A eluda barierele de protectie, cum ar fi drenajul, lacrimarea si eliminarea substantelor chimice exogene in
circulatia stistemica prin conjunctiva;
- cresc biodisponibilitatea oculara a medicamentelor, prin cresterea timpului de contact corneean.
- acoperirea efectiva sau aderarea la suprafata corneei, astfel incat medicamentul eliberat ajunge efectiv in
camera anterioara;
- a depasi efectele secundare ale administrarii pulsate sistemelor conventionale
- confort si complianta pacientului si de a imbunatati performanta terpateutica a medicamentului
- a asigura cedarea sustinuta si controlata a medicamentului

INSERTE OFTALMICE- FR X Supliment 2004

- prep solide sau semisolide sterile, de marime si forma coresp., aplicate in sacul conjunctival cu actiune locala;
- conditionate individual in recipiente sterile.
- sisteme tip rezervor (insolubile) OCCUSERT;
- sisteme matriceale (insolubile, solubile, biodegradabile).

Caracteristicile insertelor oculare

- biostabile si biocompatibile cu tesutul ocular;
- netoxice si necancerigene.
- eliberare intr-o rata constanta
- nu sunt imunogenetice sau mutagenetice;
56
 - forta mecanica buna;
- usor de sterilizat;
- usor si ieftin de fabricat;
- usor de combinat cu o varietate de medicamente;
- nu altereaza vederea si permeabilitatea cu oxigen

Avantaje
- timp de contact crescut si, ca urmare, biodisponibilitatea imbunatatita;
- eliberarea prelungita a medicamentului, sporindu-i astfel eficacitatea.
- reduc efectele adverse.
- reduc numarul de administrari.
- complianta mai mare din partea pacientului.
- reduc absorbtia la nivelul sistemic.
- posibilitatea actionarii la niveulul tesuturilor oculare interioare prin rute non-corneene (sclera conjunctivala).
- posibilitatea incorporarii unor substante active noi variate si a adoptarii noilor abordari tehnologice cum ar fi:
pro medicamente, polimeri mucoadezivi, promotori de permeabilitate, microparticule, saruri cu rol de solutii-
tampon.

Dezavantaje
- sunt percepute de pacient ca si corpruri straine in ochi
- in cazuri rare, datorita mobilitatii lor de la nivelul ochiului, simpla indepartare se face in mod mult mai dificil
de catre migrarea nedorita a instilarilor spre forminx-ul superior;
- pierederea ocazionala si din neglijenta a insertelor in timpul somnului sau in timpul frecarii ochilor.
- alterarea vederii.
- dificultati la aplicarea instilarilor oculare (sau indepartarea, in cazul tipurilor insolubile).

Clasificarea insertelor oculare:

A. INSERTE OCULARE INSOLUBILE
I. Sisteme de difuzie
II. Sisteme de osmoza
III. Lentile de contact.
B. INSERTE OCULARE SOLUBILE
C. INSERTE OCULARE BIODEGRADABILE

INSERTE OCULARE INSOLUBILE

Sisteme cu difuzie controlata
- rezervorul centrul de medicament incapsulat in membrane semipermeabile sau microproase, ce permit
medicamentului sa difuzeze din rezervor cu o rata precis determinata.
- eliberarea medic. dintr-un astfel de sistem este controlat de lichidul lacrimal ce trece prin membrana pana la
atingerea unei presiuni interne suficiente pentru a extrage medicamentul din rezervor.

57
- rata de difuziune a medicamentului este controlata de grosimea membranei, compozitia polimerului, solubilitatea
substantei.
- nucleul medicamentos prep. dintr-un hidrogel cu polimeri precum alginatul, prins intre doua straturi de polimer
transparent, lipofilic, ce controleaza viteza, precum etilena/ membrana de copolimer de acetat de vinil, proiectata
conform cu geometria adecvata instilarii in sacul conjunctival.

Sisteme terapeutice tip rezervor

- aspectul unei lentile de contact foarte mica ( elipsoidala).
- pilocarpina se afla in centru intr-un rezervor, cu o membrana de alginat de sodiu, acest rezervor fiind inserat intre
doua membrane care prin natura lor controleaza difuziunea etilena – acetat de vinil ).
- Se aplica sub pleoapa inferioara fiind necesara o singura aplicare pe saptamana, pt a realiza o conc constanta si
eficienta in glaucom

Inserte osmotice- sisteme matriceale – minipompe osmotice bicompartimentate

2 compartimente seperate printr-o membrana elastica si impermeabila pentru apa.
1. compartiment : substanta activa inconjurata de o membrana impermeabila pentru apa si care are un orificiu
calibrat pentru eliberarea substantei active.
2. compartiment: nucleu solid cu prop. osmotice (o sare solubila) inconjurata de o membrana prmeabila pentru
apa.
- Aplicate in sacul conjunctival
- Mecanism de actiune
o nucleul atrage apa din secretia lacrimala.
o se obt o sol. apoasa care apasa asupra membranei elastice ce separa cele 2 compartimente, producand
expulzarea prin orificiu a unei cantitati de s.a.

- Matrice permeabila in apa – etilea, clorura de polivinil plastifiat, plietilena, PVP reticulate
- Membrana semipermeabila – derivati ai acetatului de celuloza, diversi – etil acetat de vinil, poliesteri ai acizilor
acrilic si metracilic.
- Agenti osmotici – anroganici – sulfat de mg, clorura de na, fosfat de K, carbonat de na dibazic, si sulfat de Na.
organici – lactat de calciu, succinat de mg, acid tartric.
- Membrana cu micropori – policarbonati, clorura de polivinil, polietilena, esteri de celoluza.

Lentile de contact
- au o structura cu o anumita forma alcatuita dintr-un polimer hidrofil si hidrofob reticulat covalent, ce formeaza
o retea tridimensionala sau o matrice capabila sa retina apa, o solutie apoasa sau componente solide.
- eliberarea medicamentului este de obicei facuta foarte rapid de acest sistem de la inceput, ca mai apoi sa scada
exponential cu timpul.
- rata de eliberare poate fi scazuta, incorporand medicamentul in mod omogen in timpul fabricarii sau adaugand
un component hidrofob.
- acest tip de dispozitiv prelungeste considerabil contactul medicament/ochi si astfel creste biodisponibilitatea.

58
 - unii din polimeri ce pot fi folositi la prepararea dispozitivului sunt : 2 – hidroxietilmetacrilat, PVP, copolimer
acrilic.
- in momentul in care lentilele de contact sunt folosite pe post de dispozitiv, lentilele sunt imbibate anterior cu o
solutie medicamentoasa, suficient timp pentru echilibrare si sunt apoi aplicate in acelasi mod ca lentilele de
contact propriu- zise.

Clasificare
1. dure – polimetilmetracilat – impermeabile la oxigen si umiditate.
2. moi – hidroetilmetacrilat – transparent contin 30-80 % apa, permeabile pt oxigen
3. rigide – permeabile la gaz – hidrofobe, permeabile la oxigen.
Avantaje ale tipului 3 – durabilitate, rezistente la absorbtia s.a. si a contaminantilor din mediu, acuratete
vizuala.

INSETE OCULARE SOLUBILE

- complet solubile
- nu necesita indepartarea din zona de aplicare;
- limiteaza inerventiile la numarul de instilari;
Clasificare
a) pe baza de polimeri naturali (colagen).
b) pe baza de polimeri sintetici si semisintetici.

Este de preferat ca agentul terapeutic sa fie absorbit prin imbibarea insertului intr-o solutie
medicamentoasa, prin uscare si rehidratare inainte de aplicare la nivel ocular.
Eliberarea medicamentului dintr-un asemenea sistem se realizeaza prin penetrarea lacrimilor in insert, ceea
ce induce eliberarea medicamentului prin difuzie si formarea unui strat de gel in jurul nucleului insertului, aceasta
gelifiere externa inducand in continuare eliberarea care este in continuare controlata de difuzie.

Polimeri sintetici solubili

- derivati de celuloza – hipromeloza, hidroxipropil celuloza;
- diverse – alcool polivinilic, etilena – acetat de vinil.
- Aditivi – plastifiant – polietilen glicol, glicerina, propilenglicol;
- polimer de acoperire enterica – acetoftalat de celuloza, hidroxi propil metilceluloza ftalat.

Inserte terapeutice oftalmce solubile

– sisteme matriceale din polimeri ………………………………. sub forma de discuri, lamele ovale sau cilindri
care se introduc in sacul conjunctival.
- dupa o singura aplicare la 30-90 min. macromoleculele solubile se dizolva formand o solutie coloidala,
omogena, ce permite penetrarea lenta a substantelor active.
Avantaj : dupa dizolvare, polimerul mareste vascozitatea lichidului lacrimal, marind timpul de contacct al
medicamentului cu mucoasa oculara.
- forma de bagheta, contine HPC fara conservanti- folosit in tratarea sindromului de ochi uscat
(keratoconjunctivita)
59
 - inserat in inetrioru fornixului unde se inimbiba cu apa din conjunctiva si formeaza un film hidrofilic ce
stabilizeaza pelicula de lichid lacrmial, hidrateaza ochiul.

EMULSII

- sisteme disperse heterogene, alc. din 2 lichide nemiscibile, din care unul se afla divizat fin si distribuit uniform
sub forma de picaturi in celalalt lichid;
- stabilitatea sistemului fiind data de prezenta emulgatorului;
- prep. farmaceutice lichide, mai mult sau mai putin vascoase, constituite dintr-un sistem dispers format din 2
faze lichide nemiscibile, realizate cu ajutornul unor emulgatori, destinate administrarii interne sau externe. – FR X

LICHIDUL DISPERSAT – faza interna sau discontinua- sub forma de picaturi cu diametrul de 0.1 – 10
micrometri, pana la 50 micrometri ( cand se realizeaza manual, la mojar si se obtin emulsii grosiere)
MEDIU L DE DISPERSIE – faza externa ( continua)
In functie de natura celor doua faze avem 2 tipuri de emulsii:
-tip L/H, (U/A)
-tip H/L (A/U)
In afara acestor 2 tipuri se mai pot forma emulsii complexes au multiple
-A/U/A
-U/A/U
EMULGATORUL – ……………. Intre cele 2 faze, disperseaza si stabilizeaza cele 2 lichide nemiscibile,
micsoreaza tensiunea superficiala intre cele 2 faze
EMULSIILE - in compozitia carora se gaesc sapunuri, sau alte substante cu actiune emolienta, analgezica
sau revulsiva, destinate aplicarii pe piele= LINIMENTE

Emulsii clasificare
- macroemulsii ( emulsii opace, cu particule > 400 nm, usor vizibile la microscop);
- microemulsii.
- dispersii omogene de lichid in lichid, transparente, care contin cantitati foarte mici de ulei, apa si surfactanti ( in
general, 15 % surfactant pentru un amestec in parti egale de ulei si apa), cu marimea particulelor cuprinsa intre
10-80 nm, fiind considerate o stare intermediara intre dispersiile micelare si emulsii; ele mai sunt numite si
emulsii micelare.
- miniemulsii, dispersii de lichid in lichid, alb- albastrui, cu marimea particulelor intre primul si al doilea tip: 100 –
400 nm (0.1- 0.4 micrometri)
- emulsii duble si multiple, numite si emulsii de emulsii, in care particulele dispersate sunt ele insasi emulsionate,
fiind de tipul : H/L/H sau L/H/L.
- emulsii triple de tipul H/L/H sau L/H/L, obtinute dintr-o faza hidrofila, dispersata in interiorul unor picaturi de
ulei, ele insele dispersate intr-o faza hidrofila
- emulsii mixte sau multiple, cu mai multe faze numite si emulsii polifazice, formate din patru sau cinci faze
alternative si suprapuse;

60
- aceste sisteme se intalnesc in cazul emulsiilor vascoase (pastoase), numite si creme ( de fapt, unguente – emulsii),
unde nu este posibil sa se distinga tipul de emulsie ( ele se coloreaza la fel de bine cu albastru de metilen, dar si cu
rosu de Sudan)
- se comporta ca si cum ar avea totodata o faza externa hidrofila si una lipofila;
- prin examinare la microscop, aceste sisteme mixte se prezinta ca o retea compusa intretesuta de benzi L/H si H/L.

Calea de administrare
- emulsii orale sau de uz intern de tipul L/H
- Emulsii adm. pe piele (topice)- dermatologice, linimente, cosmetice de tip L/H sau H/L.
- emulsii adm. pe mucoase : rinofaringiene, otice, oftalmice, rectale, vaginale;
- emulsii parenterale : injectii i.m. L/H sau H/L depot
perfuzii i.v. numai emulsii L/H.

Clasificare
• in functie de conc fazei dispersate :
- emulsii diluate, la care faza interna este 0.1 % v/v.
- emulsii concentrate,:monodisperse si polidisperse.
o Monodisperse- cazul ideal, in care faza interna este dispersata sub forma de sfere regulate si unde teoretic,
faza interna nu poate depasi vol. de 74%, aranjarea sferelor regulate nu se poate realiza decat in 2
dispozitii:
✓ o aranjare romboedrica, sistemul fiind cel mai adesea compact, care lasa o porozitate de 26%
✓ o aranjare cubica, sistemul fiind deschis, care lasa o porozitate intre sfere de 48%
o Polidisprese – emulsiile prezinta o mare eterogenitate, globulara, picaturile mai mici fiind localizate, dar
putand glisa in spatiile libere ale picaturilor sfreice mari.
- emulsii conc., picaturile sunt deformate si devin poliedrice, fiind separate prin filmul creat de mediul de dispersie,
acestea sunt numite si emulsii semisolide vascoase (creme sau mai corect unguente – emulsii ).
- emulsii solid sau uscate, numite emulgate, de tip L/H, pentru adm. orala ex tempore, prin diluare cu apa sau alt
lichid asemanator;
- emulsii adsorbite uscate ( eliberare modificata ) pulverulente, marimea particulelor ( 50 – 3000 micrometri) care
sunt comprimate sau sunt introduse in capsule gelatinoase.

Curs 11 21.12.2016

Avantajele utilizarii emulsiilor :

- posib de rezolvare a unor probleme de formulare a medicamentelor compuse din 2 lichide nemiscibile.
- sau a unei substante active solubile intr-un lichid nemiscibil cu un al doilea.

EMULSII DE UZ INTERN L/H

- faza continua apoasa – pot masca gustul neplacut al unor uleiuri (de parafina, de ricin , de peste) sau vitamine,
favorizand administrarea lor.
- s-a remarcat biodisponibilitatea marita a sol uleioase formulate ca emulsie, fata de absorbtia sol. uleioase ca atare.

61
- prezinta faza apoasa continua, situatia similara mediului intern al organismului, ce favorizeaza absorbtia
principiilor active;
- trecerea principiului activ catre faza externa, in vederea absorbtiei, depinde in mare masura si de marimea
particulelor sale.
- Cu cat particulele sunt mai mici, dispersia mai fina, se realizeaza o suprafata mare de contact intre faze ceeea ce
permite o difuziune mai rapida prin suprafata oferita absorbtiei

EMULSII PARENTERALE CU SUBST ENERGETICE ( ULEIURI NUTRITIVE ).

- Administrate i.v., la pacientii incapabili de a ingera hrana in mod normal, emulgatori (lecitina).
- in afara problemelor de sterilitate, apirogenitate, acestea ridica problema dimensiunii particulelor fazei grase,
dispersate in mediul apos.
- diametrul picaturilor fazei interne nu trebuie sa depaseasca 5 micrometri.
- emulsiile administrate i.m. se folosesc pentru efectul intarziat (produse depot).

EMULSII DE UZ EXTERN
- se aplica frecvent pe piele in scop terapeutic si cosmetic
- emlsiile de ambele tipuri L/H si H/L sunt utilizate in cosmetica pentru calitatile conferite de continutul in apa si
ulei;
- emulsiile dermatocosmetice L/H sunt prep lavabile; cele H/L (grase) sunt folosite pentru actiunea emolienta si cea
de curatire.

Formularea emulsiilor
- faza hidrofila;
- faza lipofila;
- emulgatorul;
- diverse componente: substante medicamentoase, agenti de stabilizare antioxidanti, conservanti, vascozifianti,
corectori de gust si miros (edulcoranti, aromatizanti, agenti de parfumare), coloranti etc., in functie de calea de
administrare si de scopul urmarit; utilizare terapeutica sau cosmetica.

Obiective
1 . emulsionarea celor doua faze lichide si stabilizarea emulsiei formate;
2. asigurarea stabilitatii fizice, chimice si microbiologice a emulsiei in timp;
3. realizarea caracterelor subiective ale emulsiei.
4. inocuitate, toleranta si eficacitate terapeutica.

1. Emulsionarea fazelor lichide, si stabilizarea emulsiei

- prepararea emulsiilor, sisteme disperse eterogene consta din 2 faze:
a. proces de dispersare, de divizare a fazei interne, in mediul de dispersie, printr-un mecanism de forfecare a
celor doua faze nemiscibile, numit emulsionare cu formarea unui sistem fizic instabil dpdv termodinamic.
b. proces de stabilizare, concomitent cu primul, realizat de emulgator prin diferite mecanisme.

62
 • Procesul de emulsionare
- la interfata a 2 lichide nemiscibile, ulei si apa exista o tensiune interfacila (gamma), datorita faptului ca cele 2
lichide au forte de atractie diferite, pentru moleculele de la interfata.
- astfel, molec de apa sunt atrase in interiorul fazei apoase, iar cele uleioase in interiorul fazei lipofile.
- emulsionarea conduce la un sistem dispers instabil, deoarece prin agitare (lucru mecanic), la interfata dintre
cele 2 lichide nemiscibile:
✓ apare o energie libera mare,
✓ creste aria suprafetei de contact (de separare dintre cele 2 faze),
✓ sistemul are o energie libera intefaciala mare (F).
- energia libera interfacila ( F) se exprima prin produsul dintre tensiune interfacila (gamma) si marimea suprafetei
de separare dintre faze (∆S)
∆F = γ *∆S.
- O energie libera interfaciala mare va favoriza o reducere a ariei interfaciale, prin faptul ca, in primul rand imprima
picaturilor o forma sferica (o arie minima pt un volum dat) si in al doilea rand, deoarece produce coalescenta
globulelor.
- Prin simpla agitare a celor 2 lichide nu se obtine o emulsie stabile, deoarece, conform celui de-al 2-lea principiu al
termodinamicii, va exista tendinta de trecere spontana intr-o forma stabile si anume de revenire la sistemul initial,
de 2 faze cu o arie minima a suprafetei interfaciale, prin micsorarea energiei libere ∆F.
- Aceasta se poate realiza prin: micsorarea suprafetei de separare ∆S, sau reducerea tensiunii interfaciale γ
- intr-o emulsie exista, ca rezultat a 2 procese competitive:
✓ dispersarea, divizarea unui lichid sub forma de picaturi in cel de-al doilea lichid;
✓ combinarea acestor picaturi cu reformarea celor 2 faze initiale separate, stabile
!!! SOLUTIE – pentru a preveni procesul de coalescenta, competitiv cu procesul de emulsionare, in sistemul format
este necesara adaugarea celui de-al treilea component: agentul de emulsionare sau emulgatorul.

• Alegerea emulgatorului
- Propr. fizice si chimice ale unui emulgator,
- mecanismul de actiune,
- influenta emulgatorului sau a amestecului de emulgatori asupra propr. fizice si chimice.

EMULGATOR
- sa prezinte activitate de suprafata si sa reduca tensiunea interfaciala;
- sa micsoreze energia libera interfaciala, conservand o arie mare a suprafetei interfaciale – stabilizare
termodinamica;
- sa se adsoarba usor in jurul picaturilor de lichid dispersate, sub forma unui film condensat, neaderent, care sa
previna coalescenta (sa formeze o bariera mecanica).
- sa creasca vascozitatea emulsiei (bariera mecanica), contra cremarii sau sedminetarii
- se confere picaturilor dispersate de lichid un potential electric adecvat, in asa fel incat sa duca la respingerea lor
(sa creeze o bariera electrica);
- sa favorizeze obt. unui grad de dispersie avansat.
- sa fie eficient in conc. mici;
63
- sa nu reactioneze cu componentele asociate in emulsie sau cu recipientele de conditionare primara;
- sa nu aiba actiune farmacologica proprie;
- sa fie stabil fata de agentii externi: lumina, temperatura, umiditate
- sa nu faca posibila inversarea fazelor emulsiei;
- sa nu prezinta gust, miros neplacut
- sa nu fie toxic,
- sa fie economic.

2. Asigurarea stabilitatii fizice, chimice si microbiologice a emulsiei in timp

• Factorii care intervin in stabilitatea emulsiilor
- tipul de emulsie;
- raportul de volum dintre cele 2 faze nemiscibile;
- densitatea fazelor nemiscibile;
- acceleratia gravitationala;
- metode de preparare a emulsiilor;
- temperatura;
- timpul de amestecare a fazelor;
- prezenta electrolitilor.

• Caracteristicile si alegerea emulgatorilor emulgatori

A. Dupa tipul de emulsie
-emulgatori pentru emlusii U/A;
-emulgatori pentru emulsii A/U;
B. Comportarea la disocierea electrolitica
Dupa partea activa care participa la formarea emulsiei, sunt emulgatori:
-anionactivi
-cationactivi;
-neionogeni;
-amfoteri;
C. Dupa structura chimica
-hidrati de carbon (guma arabica, tragacanta, agar-agar);
-alcooli (colesterol, alcool cetilic, stearilic);
-esteri (compusi sulfurati si sulfonati, esteri ai propilenglicolului);
-compusi cuaternari de amoniu (clorura de benzalconiu, bromura de cetilmetilamoniu,etc).
D. Dupa corelarea struct.chimice cu cea fizica sistematizeaza emulgatorii in trei grupe
 TENSIOACTIVII (scad tensiunea la interfata lichid-lichid);
 COLOIZII HIDROFILI (formeaza filme multimoleculare, maresc vascozitatea mediului, scad posibilitatea de
contopire a picaturilor dispersate);
 SUBST. SOLIDE FIN PULVERIZATE ( se adsorb la interfata si produc un strat rezistent in jurul picaturilor);
Ex.: pulberi fine hidrofile ca: argila, bentonita care permit stabilizarea emulsiilor de tipul U/A si
pulberile hidrofobe (carbune, grafit) pentru tipul A/U.
E. Dupa calea de administrare:
64
 -de uz intern – guma arabica, tragacanta, deriv. de celuloza, etc.
de uz extern – sapunuri alcaline, compusi sulfonati, carbopoli, sapunuri inverse, spanuri tweenuri.

• Studierea dupa o alta clasificare mai arbitrara in trei mari categorii:

- emulgatori din grupa subst. tensioactive: sinteza sau semisinteza.
- emulgatori produse naturale sau derivati de semisinteza ai acestora;
- emulgatori sub forma de pulberi fine insolubile;
Acelasi emulgator poate intra in mai multe clase.
• Mecanismul de actiune al emulgatorilor – structura fizico-chimica
➢ emulgatorii adevarati (primari sau propriu-zisi)
- Pot singuri sa formeze si sa stabilizeze o emulsie.
-subst. tensioactive;
-coloizi hidrofili;
-pulberi fine insolubile.
➢ Emulgatori secundari = cvasiemulgatori, pseudoemulgatori
- compusi care singuri nu pot da emulsii stabile;
- se asociaza cu emulgatori propriu-zisi pentru a forma sisteme emulsionate stabile.
- se mai numesc si stabilizatori de emulsii
Mecanism de actiune
- marirea vascozitatii fazei externe;
- sau prin micsorarea diferentei de densitate intre cele 2 faze (ex.guma tragacanta);

Emulgatorii din clasa surfactantilor actioneaza ca stabilizanti ai emulsiilor prin:

✓ scaderea tensiunii interfaciale
✓ formarea unui film monomolecular
✓ formarea unui invelis de hidratare
Datorita acestor proprietati surfactantii sunt numiti emulgatori primari sau adevarati si formeaza emulsii de
ambele tipuri U/A si A/U
Proprietatile superficiale ale emulgatorului din clasa surfactantilor intervin prin 2 mecanisme in stabilizarea
emulsiilor:
- scaderea tensiunii superficiale
- formarea filmului interfacial (in jurul picaturilor fazei disperse)

Reducerea tensiunii interfaciale

- reducerea energiei libere interfaciale
- la dizolvarea in solvent, interactiunea dintre moleculele surfactantului si cele de solvent este intotdeauna mai mica
decat dintre moleculele solventului, astfel incat moleculele de tensid vor fi impinse din volumul solutiei spre
interfata dintre cele 2 lichide
- ca urmare a acumularii la interfata a moleculelor de surfactant, care interactioneaza slab intre ele
- are loc o scadere a ineractiunii intermoleculare in zona interfaciala a celor 2 lichide si a tensiunii interfaciale

65
 Formarea filmului interfacial
- formarea rapida a unui film (pelicule) in jurul fiecarei pic de lichid dispersat, prin adseorbia emulgatorului la
interfata
- film= bariera mecanica care sa previna coalescenta pic, dar si contactul uneia cu alta. Filmul este o bariera
eficienta, el trebuie sa fie sufficient de elastic, rezistent, sa nu fie subtire, daca se rupe el trebuie sa se refaca rapid
- tipul de film format la suprafata dintre cele 2 faze lichide se datoreaza stucturii si naturii chimice a emulgatorului
si poate fi: strat monomolecular si strat multimolecular

- emulgatorii primari sunt constituiti din molecule polare, care adaugate in cant. mici in faza in care sunt mai
solubili, se adsorb si se orienteaza la interfata celor doua lichide, formeaza un film in jurul particulelor fazei
interne si produc o reducere a tensiunii interfaciale.
- orientarea se face cu partea polara spre faza apoasa si cu cea apolara spre faza uleioasa.
- acest mecanism este conditionat de prezenta subst. tensioactive in echilibru fata de cele doua faze.
- daca substanta tensioactiva are un caracter prea pronuntat hidrofil sau lipofil, substanta respectiva se va dizolva
rapid in una din faze si nu mai formeaza filmul monomolecular.

EMULGATORII ADEVARATI – substante caracterizate prin structura amfifila polar-nepolar, cu afinitate atat
pentru faza uleioasa, cat si apoasa;
- se orienteaza la interfata celor 2 lichide nemiscibie;
- formeaza un film monomolecular;
- se dizolva preferential in cele 2 faze distincte;
- astfel determina o actiune stabilizatoare;
- anuleaza tendinta de coalescenta; (de lipire a picaturilor fazei dispersate)
- SUBST tensioactive pot fi si purtatoare de sarcini electrice care contribuie la stabilitatea emulsiei prin
respingerile de natura electrostatica.

Pentru formarea si stabilizarea unei emulsii U/A se urmareste interventia stearatului de sodiu, sare a unui
acid gras cu 18 atomi de carbon
Catena hidrocarbonata este imaginata printr-un dreptunghi, in timp ce partea hidrofila, gruparea polarizata, este
reprezentata ca un cerc.

EMULGATORI ADEVARATI- SUBST. TENSIOACTIVE

A. EMULGATORI ANIONICI – sapunuri monovalnte si trivalente
- carac. constituite dintr-un lant de 12-18 atomi de carbon, lipofil, si o grupare carboxil;
- sarea alcalina puternic hidrofila care isi manifesta cu preponderenta carac. fata de lipofilia catenei de atomi de
carbon;
- in solutia apoasa sapunurile alcaline disociaza, anionului revenindu-i astfel actiunea emulgatoare.

SAPUNURI MONOVALENTE – U/A

– sapunurile de sodiu, potasiu si amoniu sunt cele mai utilizate in scop farmaceutic; Sapunul de amoniu
(stearataul de amoniu) este eficient pentru stab. emulsiei de tip U/A respectiv a linimentului amoniacal.)
- Emulgator hidrofil cu grupari polare puternice, voluminoase si larg deschise, datorita hidratarii
- Gruparile nepolare nu sunt hidratate (resturi de ac gras)

66
- Se vor orienta spre faza lipofila si vor forma un strat monomolecular, curbat, realizand o ordonare de tip palisadic,
sub forma de bolta a asociatiilor moleculare de surfactant datorita volumului mare pe care in solicita
- Gruparile polare fiind indreptate spre faza externa hidrofila
- Daca intre gruparile polare hidratate si partile nepolare exista un echilibru in ceea ce priveste volumul lor,
moleculele de surfactant se vor ordona sub forma de lamele stratificate.

SAPUNURI MONOVALENTE –
- au predominanta gurparea puternic hidrofila;
- se vor orienta cu partea hidrofila spre apa;
- vor determina micsorarea suprafetei fazei uleioase;
- o imping ca o pana, aceasta devenind faza interna;
- tensiunea interfaciala dinspre faza apoasa este mai scazuta decat spre faza uleioasa
- datorita tensiunii interfaciale mai puternice spre faza uleioasa se produce o curbare a suprafetei de seprare catre
partea uleioasa, care capata forma sferica

SAPUNURI BIVALENTE
– predominanta este gruparea hidrofoba orientarea fiind inversa;
- hidratarea este mai redusa si catena de acid gras voluminoasa;
- apa devine faza interna care va fi inconjurata de un strat monomolecular care impiedica unirea (coalescenta)
picaturilor;
- aceste sapunuri avand si sarcini electrice negative (anionactive), imprima picaturilor fazei interne sarcini de
acelasi fel;
- repulsia electorstatica adaugandu-se celorlalti factori de stabilitate : scaderea tensiunii interfaciale si formarea
filmului monomolecular.

SAPUNURI DE AMINE (sapunuri organice)

– definitie ,saruri ale acizilor grasi cu amine :
- aciclice (trietanolamine), sau
- amine ciclice (morfolina),
- cu prop. emulsive de tip U/A.
Reprezentanti – laurat de monoetanolamina, luarat de dietanolamina, oleat de trietanolamina sunt folosite la
obtinerea emulsiilor U/A, de uz extern.

EMULSIILE
– sunt mai stabile,
- grad de dispersie superior,
- mai putin alcaline sau chiar neutre,
- nu irita pielea.

ESTERI AI ALCOOLIOR SUPERIORI CU ACIDUL SULFURIC

- obtiniere- esterificarea alcoolului lauric, cetilic sau stearilic cu acidul sulfuric;
- REPREZENTANTI – laurilsulfatul de sodiu, cetilsulfatul de sodiu, si stearil sulfatul de sodiu.

67
 - FR X –larilsulfatul de sodiu folosit ca emulgator U/A in concentratie de 0.7 – 2 % in emulsii fluide, linimente
unguente emulsii;
-asocierea alc. cetilic si alcoolului stearilic, ce intra in compozitia alcoolului cetilstearilic, emulgator in
proportie de 90%, cu 10% cetilstearilsulfatul de sodiu.

DERIVATII SULFONATI AI ACIZILOR GRASI

- formula generala R-SO3-Na+
- reprezentant este dioctilsulfosuccinatul de sodiu – Aerosol OT sau Manoxol OT;
- un emulgator cu prop. tensioactive marcate,
- nu react. cu ionul de calciu;

CARBOPOLII – polimeri de carboxivinil, avand grupari carboxilice, repartizate de-a lungul catenei; pentru a
avea prop. emulsive se face o dubla neutralizare cu NaOH si TEA;
-gruparile carboxil neutralizate cu NaOH unt hidrofile, cele neutralizate cu TEA au caracter lipofil, se orienteaza
la suprafata si stabilizeaza emulsii U/A:
;fiind o macromolecula poate fi folosit drept cvasiemulgator prin marirea vascozitatii mediului de dispersie (se
neutralizeaza numai cu NaOH).

EMULGATORII TENSIOACTIVI CATIONACTIVI

- in solutie apoasa discoaza formand cationi ce confera proprietati emulsive – saruri cuaternare de amoniu;
- capacitate slaba de a stabiliza emulsii U/A asociindu-se cu emulgatori auxiliari- neionogeni lipofili – alcoolul
cetilstearilic;
- toxicitate (numai in emulsii de uz extern), insa limitat, in preparate cu actiune antiseptica, emulgatorul fiind
responsabil de prop. terapeutice – antiseptice.

Incompatibilitati
- substante tensioactive anionice si ioni polivalenti, instabili la valori ridicate de pH;
- Cetrimid – bromura de trimetilcetilamoniu se asociaza cu alcoolul cetilic 1:9; ca emulgator la prepararea cremei
de cetrimid (cu actiune antiseptica);
- clorura de benzalconiu – zefitani, zefirol – clorura de alchilbenzil – dimetilamoniu radicalul alchil variaza;
- clorura de benzetoniu – gemerol, are prop. tensioactive mari, favorizand etalarea pe tegument, dar are prop.
emulsive mai mici decat cetrimidul;

EMULGATORI TENSIOACTIVI NEIONICI

- unii prodimant lipofili, dand emulsii A/U, altii predominant hidrofili, dand emulsii U/A;
- sunt substante bipolare, neutre;
- nu diosciaza in ioni in mediu apos;
- au stabilitate mare fata de acizi sau baze;
- sunt compatibili cu emulgatori anionactivi si cationactivi;
- stabili in prezenta elctrolitilor;
Pentru a forma emulsii stabile se fac asocieri de emulgatori hidrofili si lipofili: au toxicitate redusa, sunt
neiritanti; sunt folositi si in emulsiile de uz intern si parenterale;
- dezavantaj pret de cost mai ridicat fiind obtinute prin sinteza;

68
- au la baza un acid gras sau alcool superior al carui lant hidrocarbonat formeaza partea hidrofoba a moleculei si
un grup OH si/sau un grup oxid de etilen, de obicei polimerizat, constituind partea hidrofila (polara) a moleculei.

ESTERII PARTIALI AI ACIZILOR SUPERIORI CU POLIALCOLII

- emulsii de tip A/U (esteri cu etilenglicolul sau propilenglicolul);
- esterii partiali ai glicerolului se utilizeaza monostearatul de gliceril in scopul cresterii proprietatilor emulsive ale
altor emulgatori anionactivi,cationactivi sau neionici;
- monostearati de de gliceril autoemulgatori sub denumirea de Tegin si Margamuls etc.

ESTERII ACIZILOR GRASI CU SORBITANUL (SPAN, ARLACEL, CRIL, CRILEX)

- esteri ai sorbitanului (anhidrida, sorbitolului) cu acizii grasi superiori (lauric, palmitic, stearic, oleic)
- sunt compsui prodminant lipofili cu HLB sub 6
- produsule sunt notate cu cifre ce exprima in mod arbitrar natura acidului gras cu care s-a realizat esterificarea
Ex. span 20 – sorbitan monolaurat,
span 40 – sorbitan monpalmitat,
span 60 – sorbitan monostearat,
span 80 – sorbitan monooleat,
span 85 – sorbitan trioleat;

DERIVATII DE POLIOXIETILENA AI ESTERILOR ACIZILOR GRASI CU SORBITANUL (ETERI AI

SPANURILOR CU PEG-URI)
TWEENURI SAU POLISORBATI
- in functie de natura radicalului acidului gras, de numarul si lungimea catenelor de polietilenglicol, produsii au
aceeasi numerotare cu Spanurile
tween 20- PEG,
tween 40- PEG,
tween60- PEG,
tween80- PEG,
tween85- PEG;
- nu confera sarcini electrice picaturilor fazei uleioase;
- actioneaza prin repulsie sterica;
- datorita lanturilor hidratate de oxid de etilen;

FRX
– tweenul 80 cu denumirea de sorbimacrogoli oleas 300 sau polisorbat 80;
- tweenurile intra in compozitia emulsiilor de uz extern si intern; pot fi solubilizanti, umectanti;
- prezinta dezavantjul unui gust neplacut si faciliteaza absorbtia substantelor toxice in org. uman, ceea ce
limiteaza utilizarea in cazul emulsiilor de uz intern in conc de 2-3%;
- se admite folosirea unei conc. care sa nu depaseasca o proportie mai mare de 25 mg/kg corp.

ESTERII ACIZILOR GRASI CU POLIETILENGLICOLII (Myrj 41, 55, 52 etc.) care se deosebesc dupa
numarul de grupari de oxid de etilen;
- stearat de polietilen glicol (polioxistearat 40) – n= grad de polimerizare,

69
 - sunt hidrofili,
- emulsii U/A, asociindu-se cu alcool cetilic, stearlic (MYRJ, cromophor).

ESTERI AI ALCOOLILOR GRASI SUPERIORI CU POLIETILENGLICOLII (BRIJ)

- prezinta caracteor predominant hidrofil se utilizeaza ca atare (U/A) sau participa la formarea de emulgatori
complecsi
Ex. brij 30 eter monolauric al PEG
brij 52 eter cetilic al PEG
brij 72 eter stearilic al PEG
brij 98 eter oleic al PEG;

POLIOXIALCOOLI SAU PLURONICI

- copolimeri ai oxidului de etilen cu oxidul de propilen.
- sunt emulgatori U/A, se folosesc in emulsiile parenterale

ALCOOLI GRASI SUPERIORI – alcoolul cetilic (HEXADECILIC) (alcool stearilic/ octa decilic);
- emulsiile care au vascozitate mai mare;

SUBSTANTELE TENSIOACTIVE AMFOTERE

- au grupari incarcate (+) cat si grupari incarcate (–) dependent de ph- ul sistemului: sunt cationice la ph mic si
anionice la ph ridicat. ‘
- sunt putin folosite, cea mai folosita fiind lecitina

ALCOOLI SUPERIORI – alcool cetilic, steearilic, lauric;

- sunt substante cu caracter lipofil ce determina formarea de emulsii A/U.
- in ncazul acestor alcooli, gruparea hidoxil (componenta hidrofila) nu imprima moleculei prop. hidrofile, motiv
pntru care sunt considerati stabilizatori de emulsii de tip A/U;
FRX – amestecul de alcool stearilic si alcool cetilic: - sub denumirea de alcoholum cetylstearilicum (cetosterol,
ceara LAnette 0)

COLESTEROLUL – reprezinta un alcool ciclic cu un hidroxil si o dubla legatura.

- grupari hidrofile ce nu-si manifesta caracterul fata de puternicul caracter hidrofob dat de cele patru cicluri de
atomi de carbon;
- ceea ce face ca substanta sa constituie un emulgator de tip U/A;

COLOIZII HIDROFILI – emulgatori traditionali, agenti de ingrosare

- NU sunt substante tensioactive,
- NU Reduc tensiunea interfacila;
- DAR au prop. de a se absorbi in interfata ulei-apa;
- formeaza filme multimoleculare, multistratificate (guma arabica formeaza un film cu o grosime de 0.25
micrometri);
- prop. vascoelastice, rezistenta la rupere, formeaza o bariera ce se opune coalescentei;

70
 COLOIZII HIDROFILI CARE POT IONIZA
– confera sarcini electrice picaturilor uleioase,
- maresc repulsia electrostatica;
- CMCNa – sau guma arabica, saruri ale acidului arabic sunt anionactive;
- gelatina cu grupari NH2 si COOH, actioneaza prin marirea vascozitatii;

COLOIZI HIDROFILI NEIONIZABILI – (MC si altii derivati de celuloza, EC,

HIDROXIETILCELULOZA)
- actioneaza ca stabilizanti sterici;
- formeaza un film multimolecular;
- si maresc vascozitatea fazei externe;
- Ex: gelatina, MC, HEC, APV, alginatii;

PULBERI SAU SUBSTANTE SOLIDE FIN PULVERIZATE SI INSOLUBILE

- emulsiile pot fi stabilizate cu particule solide, cu grad mare de dispersie;
- daca aceste pulberi sunt umectate preferential de una din faze si au o adeziune suficienta fata de cealalta faza
pentru a forma un film in jurul picaturilor dispersate.
- lichidul ce umecteaza preferential pulberea va fi faza externa a emulsiei.

Al(OH)3, Mg(OH)2; bentointa sunt umectate preferential de apa si dau emulsii U/A;
Carbunele, talcul sunt umectate preferential de ulei si dau emulsii A/U.

71