Tehnologie farmaceutică

Curs 10
COMPRIMATE ACOPERITE

PROCESUL DE ACOPERIRE

Definiție
Aplicarea a unui material de acoperire pe suprafața exterioară a unui nucleu (sâmbure, substrat →
comprimate) în scopul conferirii de noi proprietăți și beneficii față de comprimatele neacoperite.
Alte substraturi:
 solide:
• sisteme multiparticulate – în scopul modificării eliberării
(cedării) s.a.
• Pelete (granule extrudate și sferonizate);
• Non-pareils (sfere de zahăr);
• capsule gelatinoase tari și moi - mult mai rar.

 lichide (microîncapsulare). API – active pharmaceutical ingredient

• Aplicații: industria farmaceutică, alimentară, cosmetică → produse „scratch-n-sniff”

Microîncapsularea- procesul prin care o subst. lichidă, solidă sau gazoasă de mici dimensiuni este
acoperită complet cu un înveliș polimeric.
Industria farmaceutică – scop: mascarea gustului neplăcut al unor subst., dirijarea cedării prin folosirea
de învelișuri enterice.
Industria alimentară – scop: împiedicarea volatilizării aromelor din produsele uscate, eliberarea de
arome sau alți aditivi alimentari în momentul prelucrării termice.

COMPRIMATE ACOPERITE (F. Eur., monografia „Tablets” : „Coated tablets”)

Definiţie:
= comprimate acoperite cu unul sau mai multe straturi, formate din amestecuri de diverse
substanţe:
 răşini naturale sau sintetice, gume, gelatine, diluanți insolubili inactivi, zaharuri, agenți
de creștere a plasticității, polioli, ceruri, opacifianți, coloranţi autorizați şi uneori
aromatizanţi sau substanţe active.

Substanţele utilizate pentru acoperire:

1
Tehnologie farmaceutică
Curs 10
 sunt aplicate sub formă de soluţie sau de suspensie
 în condiţii care favorizează evaporarea solventului.

Comprimatele acoperite sunt constituite din:

 nuclee acoperite cu unul sau mai multe straturi (învelișuri) continue și uniforme, cu textură
diferită, formate din zahăr sau alte substanțe dulci, când se numesc drajeuri sau
 nuclee acoperite cu pelicule subțiri (filme) din diferite substanțe (polimeri), când se numesc
comprimate filmate.

!!! Masa învelişului nu trebuie să fie mai mare decât masa nucleului.
Creșterea în masă (= câștigul de masă) după acoperirea cu filme polimerice (și uscare) este de 3
– 5%, iar după drajefiere este de ~50%.

Procedee de acoperire a comprimatelor:

 Acoperire cu filme (polimeri)
 Drajefiere (zahăr sau alte subst. dulci)
 Acoperire prin comprimare → comprimate cu nucleu/multistrat

Scopul acoperirii comprimatelor. Avantaje

 îmbunătăţirea parametrilor organoleptici ← mascarea gustului sau mirosului

neplăcut al unor s. m.
Ex: Br de butilscopolamoniu – gust f amar → Scobutil drajeuri

 protejarea s.m. de:

 aer, lumină, umiditate → înveliş opac;
 aciditate gastrică → înveliş gastrorezistent / enterosolubil → „Gastro-
resistant tablets” (monogr. „Tablets”): „tablets covered with g-r coating
conform to the definition of coated tablets”.

 evitarea interacţiunii între componente incompatibile ← separate în nucleu şi înveliș;

 modificarea cineticii de eliberare a s.m. → eliberare modificată (întârziată,

prelungită, secvențială);

2
Tehnologie farmaceutică
Curs 10
Exemple de diferite tipuri de cedare: rapidă, imediată, întârziată, prelungită, secvențială

 îmbunătăţirea rezistenţei mecanice a comprimatelor → facilitarea manipulării pe linii

de umplere și ambalare automate de mare viteză;
 reducerea contaminării încrucişate în fabricaţie ← eliminarea prafului la fabricația
comprimatelor, prin acoperire;
 uşurarea identificării preparatului şi conferirea unui aspect mai elegant (“sales
appeal”) ← colorație şi strălucire (gloss); conferirea unui aspect caracteristic, greu de
falsificat.
• obţinerea unor preparate mai uşor de înghiţit (cu suprafaţă netedă, alunecoasă) →
îmbunătăţirea complianţei pacientului.

Dezavantajele acoperirii comprimatelor

• apariţia unor probleme biofarmaceutice:
• greşeli accidentale de tehnologie (conduc la defecte de acoperire, cu consecința
modificării cineticii de eliberare a s.a)
• complexitatea formulărilor (interacții între componente).
• tehnologia mai complicată → costurile producţiei şi ale produsului finit ↑.

ACOPERIREA CU ZAHĂR A COMPRIMATELOR = DRAJEFIEREA

 cea mai veche metodă de acoperire a comprimatelor

 se bazează pe depunerea succesivă pe nuclee preformate (comprimate) a unor învelișuri de

zahăr sau alte substanțe dulci

Avantaje

• materii prime ieftine și sigure;

• echipament ieftin;
• complianță bună.

Dezavantaje

• consumator de timp: procesul durează de la câteva h → zile;

• creștere mare a masei;
• necesită personal specializat;
• → produse fragile (mai fragile decât comprimatele filmate).

1. Nuclee (sâmburi)
• se obținuți în prealabil – conform preparării comprimatelor
• conțin s.a.
• pot avea formă lenticulară / cilindri cu feţe bombate / cilindri plaţi

Cerințele pe care trebuie să le îndeplinească nucleele pentru o acoperire adecvată:

• să se rostogolească uşor
- în acest scop, forma cea mai potrivită este cea rotunjită, ideal sferică, ce permite rostogolirea liberă cu
contact minim între nuclee.
3
Tehnologie farmaceutică
Curs 10
- cea mai nepotrivită formă este cea cu fețe plate și margini ascuțite, caz în care rostogolirea este
încetinită și riscul lipirii nucleelor este mare.

• curbura = raportul înălțime / diametru trebuie să fie optim pentru a facilita aplicarea
învelișului și acoperirea marginilor
r=D
r = raza drajeului
D = diametrul nucleului

• să fie suficient de rezistente:

• pt a nu se ciobi / fisura în toba de drajefiere,
• pentru a evita ruperea învelişului,
• pt a asigura dezagregarea în timpul corect,
• cu obținerea de produse corespunzătoare ca formă și mărime.

2. Învelișul (materialul de acoperire)

• tb să fie ușor de aplicat în condițiile fiecărei etape de drajefiere

Formularea învelișului (materialului de acoperire)

• Zahăr / înlocuitori;
• Lianți = Aglutinanți;
• Diluanți și lubrifianți = antiaderenți;
• Coloranți
• Aromatizanți (mai rar)
Agenți de lustruire

1. Zahăr
= componentul principal;
• aplicare – sub formă de sirop rece sau cald, concentrat sau diluat, în fcț de etapa drajefierii;
• în momentul preparării soluției de acoperire se acordă deosebită atenție formării zahărului
invertit – acesta este higroscopic și conduce la obținerea de învelișuri moi (zahărul invertit se
formează la t°C ↑ și pH < 6)
• soluțiile saturate sau suprasaturate de zaharoză, prin uscare cristalizează → este posibilă
cristalizarea zahărului din sirop înainte de acoperire !!!

2. Înlocuitori (substituenți) ai zahărului

• glucoză, lactoză
• alcooli de zahăr (sorbitol, manitol, xilitol, maltitol)
Avantaje:
- necariogeni
- calorii puține
- efect răcoritor
- unii – efect laxativ (la cantități mari)

3. Lianți (aglutinanți)
• Rol: de a lega straturile de acoperire de nucleu și între ele, unii au și proprietăți enterice;
• Exemple: gumă arabică, gelatină, derivați de celuloză, PVP.

4
Tehnologie farmaceutică
Curs 10
4. Diluanți și antiaderenți – se adaugă materialului de acoperire în anumite faze ale drajefierii
(subacoperire și stratificare) în scopul reducerii frecării între nuclee
• (sin. pulberi absorbante și de pudrare)
• se adaugă fie în dispersia de acoperire sau sub formă de pulberi, alternativ cu adăugarea
siropului.
• Exemple: caolin, carbonat de calciu, sulfat de calciu, fosfat dicalcic, amidon, dextrină, talc,
dioxid de siliciu.

5. Coloranți
Rol: protejarea față de lumină sau doar scop estetic
• se utilizează vopsele /coloranți (sunt solubili) –
și/sau
• lacuri / pigmenți (sunt coloranți insolubili) – oxizi de fier, dioxid de titan - opacifiant
• (Anexa la OMSP 875/2006 – 43 coloranți admiși pt colorarea medicamentelor de uz uman)

6. Agenți de lustruire
Rol: de a conferi strălucire drajeului și de a evidenția culoarea.
• ceruri, parafină solidă – se aplică sub formă de soluții în solv. organici sau sub formă de pulbere
micronizată.

Învelişul = 30 – 50 % din masa finală a drajeului

ECHIPAMENTE DE DRAJEFIERE

1. Tobe de acoperire convenţionale (cazane / turbine de drajefiere)

• confecţionate din fier galvanizat, oţel inox sau cupru

• formă
• sferică (sferă turtită sau alungită)
• de lalea
• parţial deschise
• se rotesc (15 – 40 rpm – în fcț. de faza de drajefiere) în jurul unui ax
înclinat (25 – 45° – în fcț. de constructor) în timpul drajefierii

Principiul de funcționare:
Peste nucleele (comprimate) care se rostogolesc în turbină se toarnă / pulverizează în mod repetat
soluţii / suspensii de acoperire, alternativ cu îndepărtarea solventului prin uscare (în flux de aer cald
insuflat în turbină).

5
Tehnologie farmaceutică
Curs 10

Deficiențe
- amestecare insuficientă, deoarece există puncte moarte în interiorul tobei, mai ales la capacități mari
- fiind echipamente deschise → eficiența de uscare este mică
→ și sistem de exhaustare (aer umed, praf) este inadecvat.

2. Tobe de acoperire convenționale modificate

Față de tobele convenționale s-au adus următoarele modificări:
Modificări ale poziției: uscătorului de aer
conductelor de evacuare a aerului umed + prafului
duzei de spray-ere
față de patul de nuclee.
Apariția deflectoarelor, care sunt dispozitive din interiorul tobei ce schimbă direcţia de
mişcare a fluxului de lichid de acoperire și a masei = „patului” de comprimate.

Deflectoarele
• Avantaje - eficiența crescută a amestecării ce conduce la distribuția uniformă a
materialului de acoperire, precum și la creșterea eficienței uscării.

• Dezavantaje
• Deflectoarele imprimă o frecare crescută, ce poate conduce la eroziunea /
ruperea nucleului,
• curățarea echipamentului este puțin mai dificilă.

3. Turbine de acoperire perforate

• aerul cald - direcţionat în turbină (tobă), trece prin patul de comprimate care se roteşte și
• este eliminat – în fcț. de construcția echipam.:

• prin perforaţiile tobei în dreptul patului de comprimate (echipament Accela-Cota /

Anglia şi Hi-Coater / Japonia)

• prin spatele tobei (Dria Coater / Germania)

• printr-un tub de evacuare (Glatt / Germania).

6
Tehnologie farmaceutică
Curs 10

Echipamente Acella-Cota și Dria Coater

Avantaje
• îmbunătățesc eficiența uscării și evacuării
• adecvate și pentru acoperirea cu filme polimerice (sunt dispersii de acoperire apoase sau
organice )
• au un anumit grad de automatizare prin programarea parametrilor de acoperire:
• debitului de lichid aplicat,
• timpului + vitezei de rotaţie a turbinei,
• condiţiilor de uscare: debit de aer, presiune, t°C

DRAJEFIEREA. Fazele procesului de drajefiere:

1. Izolarea (sigilarea, acoperirea) nucleelor

2. Subacoperirea (predrajefierea, învelirea intermediară)
3. Stratificarea (îngroşarea)
4. Netezirea (finisarea)
5. Colorarea
(6. Inscripționarea = Imprimarea)
7. Lustruirea (polișarea, şlefuirea)

1. Izolarea (sigilarea, acoperirea) nucleelor

= acoperirea nucleului cu un strat izolator în scopul protejării s.a de acțiunea umidității din
formulările de acoperire și ↑ rezistenței mecanice.
- nu este obligatorie dacă s. a. nu este hidrolizabilă sau f ușor solubilă în apă.
Se folosesc
• soluţii de compuşi insolubili în apă în solvenți neapoși, volatili !!!! Ex: alcool, alcool
izopropilic, acetona.
Ex de subst de acoperire (compuşi insolubili în apă): acetoftalat de celuloză, acetoftalat de polivinil,
rezine acrilice, shellac (+PVP). În formulare se pot adăuga și plastifianți pt creșterea
impermeabilității la apă (ulei de ricin, ceruri, parafină, unt de cacao).

Scopul izolării nucleelor:

7
Tehnologie farmaceutică
Curs 10
• evitarea
- pătrunderii apei în nucleu (provenite din soluţii de zahăr adăugate în cursul acoperirii)
- migrării componentelor din nucleu în stratul de acoperire

• ↓ friabilității nucleului (sâmburelui)

• ↓ abraziunii nucleului

• După etapa de izolare masa nucleului creşte cu 1–3 %.

2. Subacoperirea (predrajefierea, învelirea intermediară)

- asupra nucleului izolat se aplică un nou înveliș (sub forma a 4-8 aplicări) în scopul modificării formei
(rotunjire) și a creșterii masei nucleului (apropiindu-le de cele finale).
- acest strat reprezintă un bun substrat pentru etapa următoare (de stratificare).

• După etapa de subacoperire masa nucleului creşte cu 25 %.

Există două modalități de aplicare:

A. Asupra nucleelor se aplică o soluție caldă de sirop cu guma arabică/gelatină, acestea devenind
lipicioase, urmând apoi pudrarea lor cu o pulbere de acoperire ce conține diverși agenți diluanți și
lubrifianți pentru evitarea aderării nucleelor (talc, caolin, fosfat dicalcic, amidon, gumă arabică,
dextrină).
B. Se aplică o suspensie din pulberile mai sus menționate într-un sirop ce poate conține și
macromolecule (gelatină, gumă arabică).

Se fac 4-8 aplicări, fiecare aplicare fiind urmată de uscare până la un anumit conținut în umiditate.

Nucleele rezultate au suprafața neregulată.

3. Stratificarea (îngroșarea)
- reprezintă acoperirea cu stratul principal de zahăr.

Scopul: uniformizarea suprafețelor neregulate ale nucleelor acoperite anterior și creșterea în greutate cu
până la 40% din greutatea inițială.
Diferă de subacoperire mai mult ca metodă de lucru, decât ca și compoziție a straturilor de acoperire.

Se fac 15-20 de acoperiri:

• fie cu soluții de zahăr, alternativ cu pudrarea cu pulbere de acoperire (d <0,01mm → pt a nu se
obține o suprafață aspră)
• fie cu suspensii ale acestor pulberi în sirop concentrat.

4. Netezirea (finisarea, uniformizarea)

8
Tehnologie farmaceutică
Curs 10
- constă în uniformizarea suprafeței rugoase a comprimatelor necesară înainte de colorare → pt a
asigura strălucirea comprimatelor.
- nu trebuie confundată cu etapa de lustruire.

Se acoperă cu sirop de diverse concentrații, în mai multe etape:

• inițial, sirop concentrat cald, când se depun cristale mari de zahăr,

• apoi soluții de zahăr din ce în ce mai diluate, reci (5-10 acoperiri) pentru o acoperire uniformă, până
la masa prevăzută.
• uscarea finală se face cu aer rece pentru a se obține straturi finale cu o structură mai compactă.

5. Colorarea
- se aplică inițial un sirop vâscos + colorantul dorit (solubil sau insolubil = pigment)
- apoi câteva straturi de sirop diluat + colorantul dorit → până la masa dorită și culoarea finală
dorită.

Vopsele solubile conduc la comprimatele cele mai elegante, cu o culoare clară și strălucitoare, dar
prezintă neajunsuri -> pot fi necesare până la 60 de aplicări, > 24h.

Pigmenții (insolubili) prezintă avantaje: dacă sunt opaci sau se adaugă un opacifiant (dioxid de titan),
culoarea se obține mult mai repede.

Fiecare aplicare este urmată de uscare. Se evită t°C ↑ deoarece conduce la alterarea culorii.

!!!! Este etapa care asigură uniformitea colorației și a masei comprimatului de la șarjă la șarjă, fiind
un proces foarte important, dar și dificil.

6. Inscripționarea – este opțională

- permite identificarea produsului, chiar și a producătorului
- se realizează cu cerneală farmaceutică

5. Lustruirea (polișarea, şlefuirea)

- se imprimă luciul caracteristic suprafeţei drajeurilor
- constă în pulverizarea unor soluţii organice de ceruri („liquid wax”) sau a cerurilor sub formă de
pulbere (“powdered wax”) peste drajeuri

Ex: ceară de albine, ceară Carnauba, parafină solidă.

 Lustruirea poate fi înlocuită cu lăcuirea, ce constă în aplicarea unei pelicule de shellac sau de
altă rezină.

Limitele drajefierii:

• proces laborios (≥ 8 ore – câteva zile), presupune intervenția operatorului, automatizare ↓

• posibilitatea inactivării unor s.a.
• din cauza înmuierii repetate a nucleelor în soluţii sau suspensii apoase de acoperire
• sau a încălzirii prelungite (în timpul uscării)
• lipsa de plasticitate a învelişului (fragilitate)
• înlocuită de acoperirea “film sugar coating” și acoperirea cu film
9
Tehnologie farmaceutică
Curs 10

Film sugar coating (FSC)

(“Acoperire uniformă”)

Scop: optimizarea acoperirii cu zahăr, prin reducerea nr de etape, a timpului și a costului acestui
proces.

Etape:
1. Sigilarea
2. Aplicarea repetată a unei singure formulări de sirop ce conține toți excipienții ce formează învelișul
= dispersie care conține zahăr, lianți, plastifianți, diluanți, opacifianți, coloranți.
• există produse ready-to-use: IsuPolish® FSC (Biogrund, SUA)
3. Lustruirea

10