INTERACTIUNI

MEDICAMENT - MEDICAMENT
Interactiuni ale fitopreparatelor
cu medicamente de sinteza

Prof. dr. ANCA MIRON

FITOPREPARATE

FITOTERAPEUTICE

FITOFARMAKON

FITOFARMAKA:

planta

organ de planta

NU:
principii active pure izolate
deriv. de semisinteza
deriv. de sinteza
preparate homeopate
preparate antropozofice

FITOMEDICAMENTE

preparate din plante

 SUA:
- 2000 - 4 bilioane dolari
- 15 milioane adulti
preparate din plante sau vitamine + medicamente
EUROPA:
- 2003 5 bilioane dolari
- 2003 - Germania 283 milioane dolari platiti de SAS
pentru
preparate Ginkgo bilobae folium, Hyperici herba, Crataegi
folium et flos, Cucurbitae semen, Sabalis serrulatae fructus,
Urticae radix
- 2002 Franta 91 milioane dolari platiti de SAS pentru
preparate Ginkgo bilobae folium, Sabalis serrulatae fructus
- Marea Britanie rata scazuta de prescriere/utilizare a
preparatelor din plante (NU SAS)

132 mil.:
Portugalia
Ungaria
Irlanda
Slovacia
Finlanda
Norvegia

Valori ale vanzarilor OTC pe baza de plante medicinale (2003)

 2005 2008 peste 50 publicatii stiintifice privind interactiunile

produsului Hyperici herba cu medicatia de sinteza

peste 150 plante medicinale interactiuni

Adonis vernalis ............... Taxus brevifolia

farmacocinetica preparatelor din plante medicinale dificil de studiat

mecanisme de interactiune

mecanisme farmacocinetice:
- absorbtie

- distributie

- metabolizare

- excretie

mecanisme farmacodinamice:
- concentratie raspuns farmacologic
- efecte sinergice (aditive, de potentare)
- efecte antagonice (antagonism partial, antagonism total)

 ABSORBTIE
-

reducerea absorbtiei medicamentului de sinteza

- accelerarea tranzitului intestinal laxative vegetale
- laxative de volum:
Tritici testae, Lini semen, Psyllii semen, Psyllii testae
- laxative stimulante:
Frangulae cortex, Rhei rhizoma, Sennae folium,
Sennae fructus, Oleum Ricini
- laxative osmotice
Hibisci sabdariffae calicis, Tamarindorum pulpa,
Pruni domesticae fructus, Pruni armeniacae fructus,
Caricae fructus
- tabacirea mucoasei intestinale astringente vegetale
Quercus cortex, Myrtilli fructus, Theae folium

- prezenta cationilor metalici in preparatul vegetal

- extract apos din fructe de Foeniculum vulgare
de ciprofloxacina cu 83%

reducerea nivelului seric

- fluorochinolone

Fe++, Ca++, Al+++

ciprofloxacina

!!! antiacide
!!! suplimente alimentare - minerale

- modularea activitatii glicoproteinei P

de la nivelul tractului gastrointestinal
glicoproteina P (ABCB1, MDR1):
-

transportor ABC (ATP-binding cassette)

constitutiva in tesuturi normale suprafata apicala a cel. epiteliale:

intestin subtire
colon
canaliculi biliari
tubuli renali proximali
ducte pancreatice
bariera hematoencefalica

pompa de eflux ATP-dependenta pentru xenobiotice

substrat:
- citostatice
(paclitaxel, vinblastina, vincristina, antracicline, epipodofilotoxine)
- steroizi (cortizol, dexametazona)
- inhibitori de proteaza (ritonavir, indinavir, saquinavir)
- heterozide cardiotonice (digoxina)
- imunosupresive (tacrolim, ciclosporina)
- chinidina

regleaza biodisponibilitatea la administrare orala

reduce distributia la nivel cerebral

favorizeaza eliminarea intestinala, biliara si renala

rol in aparitia rezistentei la multimedicatie

(Sparreboom Al. et al.

Journal of Clinical
Oncology; 2004; 22: 12)

1 CYP450
2 ABC TP

extracte din Hyperici herba induc exprimarea glicoproteinei P

reducerea nivelului plasmatic al ciclosporinei, digoxinei

extracte din Rosmarini folium inhiba activitatea glicoproteinei P

cresc acumularea intracelulara de vinblastina si doxorubicina
cel. MCF-7 rezistente

extracte din Theae folium inhiba activitatea glicoproteinei P

- modularea activitatii citocromului P 450 (CYP3A4, CYP3A5)
de la nivelul tractului gastrointestinal
(la METABOLIZARE)

in

 DISTRIBUTIE
METABOLIZARE
-

cele mai multe interactiuni - citocromul P 450:

grup de enzime cu rol in metabolizarea xenobioticelor si endobioticelor

reactii de faza I

legate de membrana RE

ficat, dar si in plaman, rinichi, tract gastrointestinal, placenta

ficat: 1-2% din totalul proteinelor din organism (10-20 g)

gene: 16 familii si 29 subfamilii (familiile 1, 2, 3)

CYP3A4, CYP2C epiteliul intestinului subtire

RH + O2 + 2H+ + 2e ROH + H2O

bariera de protectie fata de xenobioticele toxice

-

prezenta in colon date contradictorii

CYP1, CYP2, CYP3

CYP1A2

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP3E1

CYP3A4, CYP3A5

CYP2D6 (1,5%) 30%

Altele
CYP2A6 (4%)

CYP3A4 (30-40%) 50%

CYP2E1 (7%)

CYP1A2 (13%)

CYP2C (18%)

Enzimele CYP 450 la nivel hepatic

CYP 3A4

antibiotice macrolide (eritromicina, claritromicina)

statine (atorvastatin, lovastatin)
benzodiazepine (midazolam, alprazolam)
blocante ale canalelor de calciu (verapamil,diltiazem)
agenti anti HIV (indinavir, ritonavir)
progesteron, chinidina

CYP 2C9

antagonisti de receptor ai angiotensinei II (losartan)

AINS (ibuprofen, suprofen)
propranolol, montelukast

CYP 2C19

antidepresive (imipramina, clomipramina)

inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol, pantoprazol)

CYP 2D6

antiaritmice (propafenona, flecainida)

antipsihotice (haloperidol, risperidona)
antidepresive (amitriptilina, clomipramina, imipramina)
beta-antagonisti (metoprolol, propranolol, timolol)
codeina, dextrometorfan

CYP 2E1

anestezice generale (halotan, metoxifluran)

CYP 2A6

cumarina

Hyperici herba
Hypericum perforatum L.
Hypericaceae
sunatoare, pojarnita (St. John`wort)

hiperforina

INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE !!!

hiperforina:
inductia CYP3A4 (2C9, 2C19, 2B6) si a glicoproteinei P via
receptorul pregnan X (PXR)

(Sparreboom Al. et al. Journal of Clinical Oncology; 2004; 22: 12)

 INTERACTIUNI CU MEDICAMENTE
SUBSTRAT PENTRU CYP3A4 SI/SAU GLICOPROTEINA P
AGENTI ANTITUMORALI
irinotecan
Camptosar (Pfizer)

Campto (Yakult Honsha)

FOLFIRI:
- FOL ac. folinic (Leucovorin)
- F fluorouracil (5-FU)
- IRI irinotecan (Camptosar)
inhibitor al topoizomerazei I
cancer colorectal
FDA 1994; CPT-11

cancer pulmonar cu celule non-mici

irinotecan
esteraze

camptotecina (CPT)
Campthoteca acuminata
1966 M. E. Wall si M. C. Wani
CYP3A4
metaboliti inactivi
SN-38
metabolit activ

imatinib
Gleevec-SUA

Glivec-Europa, Australia, America Latina (Novartis)

mesilat
inhibitor de tirozin kinaza
leucemie mieloida cronica

300 mg LI 160 (KIRA) x 3/zi, 14 zile

400 mg imatinib:
scaderea nivelului plasmatic al
imatinibului cu 32%
scaderea eficacitatii imatinibului

BENZODIAZEPINE
midazolam
Dormicum (Hoffman-La Roche)
Hypnovel

Versed

Miloz (Novell Pharmaceutical Laboratories)

sedativ, hipnotic

- nu e substrat ptr. glicoproteina P

- evaluarea activitatii CYP3A4

900 mg extract Hyperici herba/zi, 1-3 zile:

nu a afectat farmacocinetica midazolamului, alprazolamului
900 mg extract Hyperici herba/zi, 14 zile:
scaderea concentratiei plasmatice a midazolamului cu 50% (p.o.)
scaderea concentratiei plasmatice a midazolamului cu 20% (i.v.)
reducerea efectului terapeutic

alprazolam
Xanax (Pfizer)

Xanor

Alprax

anxiolitic
reducerea concentratiei plasmatice si a

efectului terapeutic

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

nifedipina

Adalat

Nifedical

Procardia

antihipertensiv, antianginos
900 mg extract Hyperici herba/zi, 18 zile
10 mg nifedipina/zi
reducerea concentratiei plasmatice a
nifedipinei cu 53% si a efectului terapeutic

nifedipina

Acetil-CoA

INHIBITORI DE HMG-CoA-REDUCTAZA
act. hipocolesterolemianta
HidroximetilGlutaril-CoAreductaza

simvastatina
lovastatina

Zocor

Hidroximetil
Geranil-CoA

Mevalonat

Simvacor

atorvastatina

Lanosterol

cerivastatina

Dermoster
ol

Scvalen
Colesterol

300 mg extract Hyperici herba x 3/zi, 14

zile
10 mg simvastatina/zi
reducerea concentratiei plasmatice a
simvastatinei cu 30%
simvastatina

reducerea efectului hipocolesterolemiant

NU este influentata farmacocinetica:

pravastatina

Lipostat

Pravacol

Selektine

fluvastatina

Lescol

Vastin

Luvinsta

CYP2C9

pravastatina

fluvastatina

ANTICONCEPTIONALE ORALE
estrogen etinilestradiol (0,02 - 0,05 mg)
progestativ deriv. 19-nortestosteron
linestrenol (0,75 2,5 mg)
desogestrel (0,15 mg)
gestoden (0,075 mg)

Ortho-Novum (Ortho-McNeil Pharmaceutical):

etinilestradiol + noretindrona
extract din Hyperici herba; x 3/zi; 8 sapt.
dupa 6 sapt.
scaderea conc. plasmatice a noretindronei si etinilestradiolului
reducerea efectului contraceptiv

etinilestradiol

noretindrona

NU:

Rigevidon
Triregol
(+levonorgestrel)

Triquilar

Microgynon

Marvelon

Novynette

(+ desogestrel)

Diane 35
Postinor

Desorelle

(+ acetat de ciproteron)
(levonorgestrel)

DIGOXINA
cardiotonic; metabolizat in mica masura, substrat ptr. glicoproteina P
0,25 mg digoxina ziua 1; 0,125 mg digoxina/zi
300 mg LI 160 x 3/zi din ziua 6 timp de 10 zile
ziua 6, ziua 15 studii de farmacocinetica:
o singura administrare lipsita de efect (ziua 6)
scaderea conc. plasmatice a digoxinei cu 24% (ziua 15)

NU:
digoxina Digoxin compr. 0,25 mg, fiole 2 ml 0,5 mg

OMEPRAZOL
Losec

Gastroloc

Prilosec OTC

Zegerid OTC

Omepral

Prilosec

inhibitor al H+, K+ - ATP-azei

extract Hyperici herba, 300 mg x 3/zi, 14 zile, apoi 1 doza de omeprazol:
scaderea conc. plasmatice a omeprazolului
cresterea conc. plasmatice a metabolitilor

Omez

BIBLIOGRAFIE:

1. Butterweck V., Derendorf H., Gaus W., Nahrstedt A., Schulz V., Unger M.
Pharmacokinetic herb-drug interactions: are preventive screenings necessary and
appropiate? Planta Med 2004; 70: 784-791.
2.

Zhou S., Lim L. Y., Chowbay B. Herbal modulation of P-glycoprotein. Drug

Metabolism Reviews 2004; 36 (1): 57-104.

3.

Morris M. E., Zhang S. Flavonoid drug interactions: effects of flavonoids on ABC

transporters. Life Sciences 2006; 78: 2116-2130.

4.

Hu Z., Yang X., Ho P. C. L. et al. Herb-drug interactions; a literature review. Drugs

2005; 65 (9): 1239-1282.

5.

Williamson E. M. Drug interactions between herbal and prescription medicines. Drug

Safety 2003; 26 (15): 1075-1092.

STEREOCHIMIE SI ACTIUNEA
FARMACODINAMICA A
PRODUSELOR NATURALE

Prof. dr. ANCA MIRON

izomerie

optic (C asimetrici)
geometric

H3C

H
COOH

N
H
acid lisergic, levogir
dextrogir
activ

H3C

COOH
H

N
H
acid izolisergic,
inactiv

*
H3C

CH2OH

C
OCO

CH
C6H5

H3C

izomerie
optica

H3C

izomerie
geometric
H

OH
H

OH

tropanol
spasmolitic,

midriatic

pseudotropanol
anestezic

local

H
N

N
HO

HO

H3CO

H3CO

chinina
chinidina
p.t. = 177C
-175C
febrifug

C20H24N2O2
GM = 324,41

p.t. = 174
antiaritmic

OH

OH

NHCH3

(-) efedrina

NHCH3

(+)- pseudo-- efedrina

ptr. morfina natural (levogir), afinitatea fa de receptor

(efectul analgezic) este dat de:
HO

structura terminal de tirozin

O
N

C15-C16 n forma scaun

HO

CH3

FLAVONOIDE
INTERRELATII

OH

ox.

STRUCTURAO

ACTIVITATE
ANTIOXIDANTA

ox.

ox.

red.

OH

flavan

flavona

flavanona

calcona

OH
O

flavonol

flavanonol

flobafene

OH

catehina
ox.

red.

red.
O

(2-fenil-benzopiran)

OH

OH

OH
leucoantocian

antocian

 determinarea capacitatii de scavenger fata de radicalul ABTS

ABTS

trolox

ac. 2, 2,-azino-bis (3-etilbenztiazolin-6-sulfonic)

TEAC = Trolox Equivalent Antioxidant Capacity
conc. Trolox cu o activitate antioxidanta echivalenta cu a unei sol. 1 mM
a compusului studiat

cvercetol

catehina

TEAC = 4.72 0.10 (mM)

TEAC = 2.40 0.05 (mM)

nesaturarea nucleului C

cianidol
TEAC = 4.42 0.12 (mM)

cvercetol
TEAC = 4.72 0.10 (mM)

glicozidarea OH din 3
lipsa OH din 3

rutozida
TEAC = 2.40 0.12 (mM)

dubla legatura 2-3

luteolina
TEAC = 2.10 0.05 (mM)

taxifolina
TEAC = 1.90 0.03 (mM)

cvercetol

luteolina

TEAC = 4.72 0.10 (mM)

TEAC = 2.10 0.05 (mM)

OH de pe nucleele C si B

apigenina

crisina

TEAC = 1.45 0.08 (mM)

TEAC = 1.43 0.07 (mM)

apigenina

naringenina

TEAC = 1.45 0.08 (mM)

TEAC = 1.50 0.05 (mM)

dubla legatura 2-3:

- structura o-difenolica de pe nucleul B
- gruparea cetonica din 4

kemferol

cvercetol

TEAC = 1.34 0.08 (mM)

TEAC = 4.72 0.10 (mM)

structura o-difenolica de pe nucleul B

miricetol

morina

TEAC = 3.12 0.28 (mM)

TEAC = 2.55 0.02 (mM)

naringenina

narirutina

TEAC = 1.50 0.05 (mM)

TEAC = 0.76 0.05 (mM)

glicozidarea

hesperitina

hesperidina

TEAC = 1.37 0.08 (mM)

TEAC = 1.08 0.03 (mM)

luteolina

luteolina monoglucozida

TEAC = 2.10 0.05 (mM)

TEAC = 1.70 0.09 (mM)

glicozidarea

luteolina diglucozida
TEAC = 0.79 0.04 (mM)

ac. galic

catehina

TEAC = 3.01 0.05 (mM)

TEAC = 2.40 0.05 (mM)

nr. grupari OH

epigalocatehina
TEAC = 3.82 0.06 (mM)

galat de epicatehina

galat de epigalocatehina

TEAC = 4.93 0.02 (mM)

TEAC = 4.75 0.06 (mM)

nr. grupari OH

cianidol

cvercetol
TEAC = 4.72 0.10 (mM)

TEAC = 4.42 0.12 (mM)

nr. grupari OH de pe nucleul B

pelargonidol

delfinidol

TEAC = 1.30 0.10 (mM)

TEAC = 4.40 0.10 (mM)

cianidol
TEAC = 4.42 0.12 (mM)

peonidol
TEAC = 2.20 0.20 (mM)

gradul de metoxilare
al gruparilor OH de pe nucleul B
malvidol
TEAC = 2.10 0.10 (mM)

cianidol
TEAC = 4.42 0.12 (mM)

keracianina
TEAC = 3.20 0.10 (mM)

glicozidarea OH din 3
ideaina
TEAC = 2.90 0.03 (mM)

malvidol
TEAC = 2.10 0.10 (mM)
oenina
TEAC = 1.80 0.02 (mM)

glicozidarea OH din 3

BIBLIOGRAFIE:

1. Rice-Evans C. A., Miller N. J., Paganga G. Structure-antioxidant activity relationships

of flavonoids and phenolic acids. Free Radical Biology & Medicine 1996; 20 (7): 933956.
2.

Cai Y.-Z., Sun M., Xing J., Luo Q., Corke H. Structure-radical scavenging
relationships of phenolic compounds from traditional Chinese medicinal plants. Life
Sciences 2006; 78: 2872-2888.

3.

Flavonoids: chemistry, biochemistry and applications, ed. Andersen O. M., Markham

K. R., CRC Press, 2006.