Farmacologia clinic a

medicaiei antianginoase

 Medicaia

antianginoas include
medicamentele care pot nltura
dezechilibrul dintre necesitatea n oxigen
i aprovizionarea deficitar cu oxigen a
miocardului, cauzat de obstrucia
aterosclerotic sau spasmul coronarelor.

Clasificarea preparatelor antianginoase

I. Preparatele ce micoreaz necesitatea n oxigen a

miocardului i maresc aportul oxigenului spre miocard:
1. Nitrovasodilatatoarele:

A. Nitraii organici: nitroglicerin, izosorbid dinitrat,

izosorbid mononitrat, pentaeritril tetranitrat.

B. Compuii similari farmacologici donatori de NO:

molsidomina.
2. Blocantele canalelor de calciu:
A. Fenilalchilamine: verapamil, ronipamil, tiapamil,
galopamil.
B. Benzotiazepine: diltiazem.
C. Dihidropiridine: nifedipin, amlodipin, felodipin,
nimodipin, nicardipin, fendilin, nitrendipin.

3. Activatorii canalelor de potasiu: pinacidil, nicorandil,

minoxidil, diazoxid.
4. Diverse: amiodaron.
II. Preparatele ce micoreaz necesitatea n oxigen a
miocardului:

1. Beta-adrenoblocantele:

A. Neselective: propranolol, timolol, nadolol,

carvedilol.

B. Selective: metoprolol, atenolol, bisoprolol,

nebivolol, betaxolol, acebutolol.

2. Preparatele bradicardice: ivabradin, alinidin.

Nitraii organici:
Farmacodinamia:

n urma
biotransformrii formeaz oxid de azot
(NO) i tionitrii care substituie deficitul
de factor endotelial relaxant, ndeplinind
funcia vasodilatatoare a acestuia.
Biotransformarea n NO este tiol
dependent (depinde de gruprile SH
din cisteina intracelular).

Efecte farmacodinamice:
- efecte vasodilatatoare sistemice
(preponderent a venelor, dar i a arterelor);
- reducerea presarcinii i postsarcinii pentru
inim;
- hipotensiune arterial cu tahicardie reflex;
- aciune coronarodilatatoare;
- aciune antiagregant plachetar;
- relaxarea altor muchi netezi cu efect
antispastic (la nivelul bronhilor, tubului digestiv,
cilor biliare).

 Farmacocinetica:
-

liposolubilitate nalt cu transfer uor prin

membranele biologice;
- absorbie bun din tubul digestiv, mucoasa
bucal, cile aeriene, prin piele;
- biotransformare hepatic catalizat de o
nitroreductaz n prezena glutationului;
- biodisponibilitatea este diferit n dependen
de preparat (nitroglicerina are
biodisponibilitate mic datorit efectului
primului pasaj hepatic).

 Efecte

adverse:
- cefalee (din cauza vasodilataiei cerebrale cu
creterea tensiunii intracraniene);
- hipotensiune arterial ortostatic cu lipotimie
i sincope;
- tahicardie cu creterea contractilitii
miocardului;
- toleran (tiol-dependent) la administrarea
de mai multe ori pe zi;
- methemoglobinemie.

 Indicaii:
-

cardiopatia ischemic, n toate formele

de angin pectoral ( stabil, instabil,
vasospastic), pentru cuparea crizelor i
pentru tratamentul de fond;
- ca vasodilatatoare n tratamentul
complex al insuficienei cardiace.

Beta adrenoblocantele:
Mecanismul

aciunii antianginoase:
- micoreaz necesitatea n oxigen a
miocardului prin diminuarea frecvenei
contraciilor cardiace, diminuarea
contractilitii miocardului i a tensiunii
arteriale sistemice.

Efecte farmacodinamice:
- efect cronotrop negativ, dromotrop negativ, inotrop
negativ, batmotrop negativ, tonotrop negativ;
- reducerea debitului cardiac;
- reducerea tahicardiei induse prin exerciii fizice i
stres;
- antagonizarea tahicardiei induse reflector de
antihipertensivele vasodilatatoare;
- antagonizarea efectelor stimulante cardiace ale
adrenalinei;
- antagonizarea aritmiilor induse de catecolamine,
digitalice, anestezice generale;
- inhibarea secreiei de renin din aparatul juxtaglomerular renal;
- efect antihipertensiv, antiaritmic, antianginos.

 Farmacocinetica:
Beta

blocantele posed profil farmacocinetic

diferit n funcie de caracterul hidrofil sau lipofil
al preparatelor.
Preparatele hidrofile: atenolol, nadolol, sotalol,
nebivolol, betaxolol.
Preparatele lipofile: propranolol, oxprenolol,
metoprolol, timolol, pindolol, acebutolol.

Profilul farmacocinetic al beta blocantelor hidrofile:

- absorbie digestiv mai redus (<60%) comparativ cu
cele lipofile;
- biotransformare hepatic i efectul primului pasaj
hepatic nesemnificative;
- biodisponibilitate per os redus (<60%) datorit
absorbiei reduse (excepie sotalolul ce posed
biodisponibilitate nalt 90-100%);
- excreie renal sub form nemodificat;
- legare n proporie foarte mic de proteinele
plasmatice;
- T 1/2 peste mediu(> 6 ore) i lung (10-20 ore).

Profilul farmacocinetic al beta blocantelor lipofile:

- absorbie digestiv nalt (80-90%);
- biotransformare hepatic masiv cu efect al primului
pasaj hepatic;
- biodisponibilitate per os redus datorit efectului
primului pasaj hepatic;
- legare variat, n funcie de preparat, de proteinele
plasmatice;
- eliminare preponderent hepatic (propranolol,
oxprenolol, labetalol) sau mixt hepatic i renal
(acebutolol, pindolol, timolol);
- T 1/2 relativ scurt (2-5 ore) fiind n corelaie direct cu
biotransformarea hepatic.

Efecte secundare:
- fenomene depresive la administrare ndelungat a
preparatelor lipofile ce trec bariera hemato-encefalic;
- astenie, cauzat de reducerea circulaiei periferice,
mpiedicarea creterii circulaiei periferice la efort fizic;
- bradicardie, bloc AV, decompensarea insuficienei cardiace
la bolnavii cu compensare la limit;
- hipotensiune arterial;
- tulburri ischemice periferice (agravarea sindromului
Raynaud, arteritelor, arteriopatiilor);
- bronhoconstricie cu diminuarea volumului respirator la
astmatici;
- potenarea efectului hipoglicemiantelor;
- creterea concentraiei plasmatice a trigliceridelor,
scderea concentraiei plasmatice a HDL.

 Indicaii:
-

angin pectoral cronic stabil;

- postinfarct acut de miocard (din prima
zi de debut a infarctului fiind administrate
beta blocantele, scad riscul mortalitii
i riscul unui nou infarct).

Blocantele canalelor de calciu:

Mecanismul aciunii antianginoase: Microcanalele de

calciu de tipul L predomin n inim i mushcii netezi.
Acetea conin civa receptori. Dihidropiridinele se
leag de un receptor pe microcanal, pe cnd
verapamilul i diltiazemul se leag de un receptor
asemnator, dar nu identic, n alt regiune a
microcanalului. Cuplarea medicamentului cu
receptorul modific funcia microcanalului scurtnd
intervalul de timp cnd microcanalul este deshis,
diminund esenial influxul de calciu n celul ce
contribuie la o relaxare prelungit a musculaturii
netede, micorarea conductibilitii miocardului,
diminuarea automatismului sinusal i conducerii atrioventriculare.

 Efecte

farmacodinamice:
Fenilalchilaminele:
- efect inotrop negativ, , dromotrop negativ,
cronotrop negativ, batmotrop negativ;
- diminuarea debitului cardiac;
- diminuarea necesitii n oxigen a
miocardului;
- efect vasodilatator i coronarodilatator slab;
- efect antiaritmic, relevant ndeosebi n
aritmiile supra ventriculare.

 Dihidropiridinele:
-

provoac predominant vasodilataie

arteriolar sistemic, coronarian;
- micoreaz postsarcina i respectiv
lucrul inimii i necesitatea n oxigen a
miocardului;
- dilat coronarele i cresc afluxul de
snge oxigenat spre miocard (n repaus
i la efort, n condiii de ischemie.

 Benzotiazepinile:
-

acioneaz asemnator ca preparatele

din grupele descrise mai sus
(fenilanchilaminele, dihidropiridinele)
fiind mai puin active ca verapamilul ca
deprimante a conductibilitii miocardului
i mai active ca vasodilatatoare.

Farmacocinetica:
- absorbie bun din intestin dar biodisponibilitate
limitat dup administrarea oral datorit metabolizrii
la primul pasaj hepatic;
- se leag n proporie mare de proteinele plasmatice;
- se metabolizeaz n ficat cu variaii individuale mari;
- T 1/2 relativ scurt (2-7 ore), compuii noi din grupul
dihidropiridinelor au timp de njumtire lung i se pot
administra ntr-o singur priz n zi.

 Efecte

adverse:
Fenilalchilaminele:
- deprimare excesiv a inimii cu bradicardie
sinusal marcat, bloc AV, decompensarea
insuficienei cardiace, stop cardiac.
Dihidropiridinele:
- hipotensiune arterial;
- arteriolodilataie cu creterea presiunii n
capilare, transudare i apariia edemelor;
- tahicardie reflectorie.

Farmacologia clinic a
preparatelor utilizate n
insuficiena cardiac
(IC).

Clasificarea:
I. Medicamentele inotrop pozitive:
a) Inhibitoarele pompei sarcolemice de
natriu ( Na / K ATP-aza) glicozidele
cardiace.
b) Inhibitoarele fosfodiesterezei:
amrinona, milrinona, enoximona.
c) Stimulatoarele beta adrenergice i
dopaminergice: epinefrina, izoprenalina,
dobutamina, dopamina, ibopamina.

 II.

Inhibitorii enzimei de conersie (IEC)

i blocantele receptorilor angiotensinici.
III. Blocantele beta-adrenergice.
IV. Diureticele.
V. Vasodilatatoarele.

Medicamentele inotrop pozitive:

Glicozidele cardiace:
a) grupa digitoxinei (digitoxin, acetildigitoxin)
laten (8-12 ore) i durat de aciune (2-3
zile) lung;
b) grupa digoxinei (digoxina, lanatozida C)
laten (4-6 ore) i durat de aciune (10-12
ore) inermediar;
c) grupa strofantinei (stofantina G, strofantina
K) laten (7-10 min) i durat de aciune (46 ore) scurt.

Mecanismul de aciune:
Inhib pompa membranar de sodiu-potasiu
(Na / K ATP-aza). Inhib efluxul de sodiu i
influxul de potasiu cu creterea concentraiei
intracitoplasmatice a ionilor de sodiu.
Secundar se activeaz schimbul ionilor Na /
Ca cu influxul de calciu i creterea
concentraiei intracitoplasmatice a ionilor de
calciu. Creterea concentraiei ionilor de calciu
n sarcoplasm contribuie la creterea
intensitii contraciei.

Farmacodinamia:
a) Aciuni cardiace:
- efect inotrop pozitiv
- efect tonotrop pozitiv
- efect batmotrop pozitiv
- efect cronotrop negativ
- efect dromotrop negativ

b) Aciuni extracardiace:
- secundare aciunii inotrop pozitive: creterea
debitului cardiac, scderea TA, ameliorarea irigrii i
oxigenrii esuturilor, reducerea fenomenelor de staz,
aciunea diuretic;
- independente de aciunea cardiac:
- stimularea unor segmente din SNC (centrii vagali,
zona chemoreceptoare declanatoare .a.)
manifestat prin influen neuro-modulatoare,
dereglri dispeptice (greuri, vom), dezorientare,
halucinaii;
- efecte gastro-intestinale (prin mecanism central i
direct): grea, vom, diaree;
- efecte renale benefice ( prin inhibarea Na / K ATPazei renale) cu scderea reabsorbiei tubulare de
natriu i creterea natriiurezei.

 Reacii

adverse: (sunt medicamente cu indice

terapeutic mic):
- Cardiace: bradicardie sinusal, bloc AV,
extrasistole bigeminate, fibrilaie ventricular.
- Digestive: anorexie, grea, vom, diaree,
dureri abdominale.
- Neurologice i psihice: astenie, somnolen,
cefalee, confuzie, halucinaii (mai frecvent la
btrni).
- Oculare: tulburri de vedere (halouri, margini
albe).

 Contraindicaii:
-

bradicardie sinusal, bloc AV;

- tahicardie ventricular;
- sindrom WPW;
- maladii cu obstacol n calea ejeciei
ventriculului stng (cardiomiopatie obstructiv,
stenoza aortic);
- miocarditele acute, cardiomiopatia
hipertrofic.

Pruden n:
- vrstele extreme (nou-nscui, copii,
vrstnici);
- insuficien hepatic i renal;
- dezechilibrele electrolitice (hipo sau
hiperkaliemie, hipomagneziemie).

Principii de utilizare:
Glicozidele cardiace tradiional sunt considerate ca
unele din principalele remedii n tratamentul
insuficienei cardiace cronice, nectnd la faptul c ele
nu ncetinesc progresarea maladiei i nu amelioreaz
pronosticul. ns aceste preparate amelioreaz
simptomatologia clinic i calitatea vieii, micoreaz
numarul de spitalizri cauzate de decompensarea
insuficienei cardiace.
Cea mai eficient este utilizarea glicozidelor la
pacienii cu fracia de ejecie mic ( < 25%), cu
cardiomegalie marcat (indicele cardiotoracal > 55% i
n etiologie neischemic a insuficienei cardiace.

De pe poziiile medicinei bazate pe dovezi, n tratamentul

ICC, actualmente poate fi utilizat numai digoxina,
deoarece utilizarea altor preparate nu are temei.
Administrarea parenteral a glicozidelor este limitat
numai la cazurile de ICC pe fondal de fibrilaie atrial
tahisistolic. Efectul inotrop pozitiv al glicozidelor se
realizeaz numai la utilizarea dozelor mari (pentru
digoxin > 0,375 mg/24 ore), dar la aceste doze este nalt
riscul intoxicarii i nrutirii pronosticului. Din aceste
cosiderente este recomandabil utilizarea digoxinei n
ICC n doze mici ( de obicei < 0,25 mg/24 ore) cnd se
folosete nu efectul inotrop-pozitiv da efectele neuromodulatoare. La pacienii senili i la femei dozele
nictemerale ale digoxinei trebuie sczute pn la
0,0625mg-0,125mg, deoarece anume la aceste categorii
de pacieni mai frecvent apare intoxicaia digitalic i
complicaiile mortale.

 Asocierea

glicozidelor cardiace cu betablocantele se consider optimal,

deoarece n acest caz se poate controla
FCC, se poate diminua riscul aritmiilor
cardiace periculoase pentru via i
agravarea cardiopatiei ischemice.

Inhibitorii enzimei de conversie (IEC)

IEC

se consider o prioritate (preparate de

prima linie) n tratamentul IEC, inclusiv n IC
asimptomatic. Cu peste 15 ani n urm, ntrun studiu multicentric randomizat a fost
confirmat capacitatea lor de a micora riscul
morii la pacienii cu ICC aproape cu 25%.
Efectele pozitive ale IEC nu depind de vrst i
gravitatea ICC. Cele mai studiate preparate
din grupul IEC n tratamentul ICC sunt:
captopril, enalapril, lisinopril, ramipril,
perindopril, fosinopril.

 Administrarea

IEC se ncepe cu doze

mici. Dozele se cresc lent (nu mai
frecvent de o dat n 3 zile, iar n
hipotensiune arterial- odat n 7 zile).
IEC pot fi indicai bolnavilor cu ICC cnd
nivelul TA sistolice >85 mm Hg. Cnd TA
sistolic < 85-100 mm Hg IEC sunt
eficieni, dar doza iniial trebuie s fie
mai mic de 2 ori.

Principiile de dozare a IEC n ICC:

Preparatul

Doza iniial

Doza terapeutic

Doza maxim

Enalapril

2,5mg x 2

10mg x 2

20mg x 2

Captopril

6,25mg x 3(2)

25mg x 3(2)

50mg x 3(2)

Lisinopril

2,5mg x 1

10mg x 1

20mg x 1

Ramipril

2,5mg x 1

5mg x 2

5mg x 2

Perindopril

2mg x 1

4mg x 1

8mg x 1

Fosinopril

5mg x 1

10-20mg x 1(2)

20mg x 1(2)

Beta adrenoblocantele:
n

ICC sistemul simpato-adrenal la bolnavii

decompensai se afl ntr-o stare de
hiperactivitate cronic i determin un
pronostic nefavorabil. Scopul principal n
utilizarea beta-blocantelor - diminuarea
mortalitii i ameliorarea pronosticului.
Actualmente este confirmat c beta-blocantele
nu numai blocheaz aciunea catecolaminelor
asupra receptorilor beta-adrenergici dar
asigur o aciune neuro-umoral complex i
suplimenteaz efectele inhibitorilor enzimei de
conversie.

Efectele beta-blocantelor n ICC:

- diminuarea disfunciei i morii (necroz, apoptoz)
cardiomiocitelor;
- diminuarea intensitii hibernrii cardiomiocitelor;
- ameliorarea indicilor hemodinamici;
- creterea densitii i afinitii beta-adrenoreceptorilor
( n ICC afinitatea lor este diminuat );
- diminuarea hipertrofiei miocardului;
- diminuarea FCC;
- diminuarea ischemiei miocardului n repaus i la efort
fizic;
- diminuarea incidenei aritmiilor ventriculare;
- efect antidefibrilator, diminuarea riscului morii subite.

Actualmente, n studii clinice placebo-controlate s-a

constatat c beta-blocantele pot diminua cu 30%
mortalitatea la pacienii cu ICC decompensat, n
majoritatea cazurilor fiind administrate asociat la IEC.
A fost confirmat eficacitatea, inofensivitatea i
capacitatea de a ameliora pronosticul la bolnavii cu
ICC a preparatelor blocante beta-1 selective
metoprolol, bisoprolol cu eliminare lent a substanei
active i preparatului blocant neselectiv ( beta-1i
beta-2)carvedilol, cu aciune suplimentar alfa-1
blocant i antioxidant, iar la pacienii senili (>70 ani)nebivololul.

Dozele beta-blocantelor n
tratamentul ICC:
Preparatul

Doza
iniial

Doza
terapeutic

Doza
maxim

Bisoprolol

1,25mg

10mg

10mg

Metoprolol

12,5mg

100mg

200mg

Carvedilol

3,125mg

25mg

25mg

Nebivolol

1,25mg

10mg

10mg

Diureticele:
n

tratamentul ICC pot fi utilizate

diureticele dig grupul tiazidelor
(hidroclortiazid, indapamid, clortalidon),
diureticelor de ans (furosemid,
bumetanid, torasemid, acid etacrinic)
inhibitorilor carboanhidrazei
(acetazolamid), antagonitii
aldosteronului (spironolacton).

Principiile de utilizare a diureticelor n ICC:

Diureticele se indic numai cnd exist

simptome clinice de staz (ncepnd cu
gradul II A, clasa funcional II).
- Tratamentul se iniiaz cu doze mici.

- Se recomand efectuarea tratamentului n treptese ncepe cu cel mai slab diuretic din cele posibil
eficiente la pacientul concret (exempluhidroclortiazida), apoi - diureticele de ans,
combinrile diureticelor. Iniial preparatele se
administreaz intern, apoi se poate trece la
administrarea parenteral. Una din urmrile tipice a
utilizrii diureticelor n ICC hiperactivarea sistemului
renin angiotensin aldosteron. Din aceste
considerente, administrarea tiazidelor i diureticelor de
ans se asociaz cu IEC, blocantele receptorilor
angiotensinici i antagonitii aldosteronului.

Vasodilatatoarele:
n

IC se pot utiliza nitraii (nitroglicerin,

izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat),
nitroprusiatul de sodiu. Vasodilatatoarele,
datorit dilatrii venelor i arterelor diminueaz
presarcina i postsarcina ce duce la
micorarea presiunii n capilarile pulmonare,
diminuarea rezistenei vasculare sistemice i
scderea TA.
Nitraii sunt eficieni n
ischemia miocardului, strile acute cauzate de
hipertensiunea arterial i insuficiena
cardiac cronic.

 naintea

administrrii vasodilatatoarelor
trebuie nlturat hipovolemia. Utilizarea
nitrailor poate agrava tahicardia,
bradicardia, dereglrile ventilatorii
perfuzionale n pulmoni.

 Nitroprusiatul

de sodiu este indicat n

tratamentul strilor grave cauzate de
insuficiena cardiac grav ( ndeosebi
cauzat de regurgitarea mitral sau
aortal) i hipertensiunea arterial.

 Principii

de dozare: Nitroglicerina se
administreaz iniial sublingual ( o comprimat
a cte 0,3-0,4 mg fiecare 5-10 min) pn la
apariia posibilitii administrrii i/v.
Infuzia i/v se ncepe cu doza 10-20 mcg/min.
crescnd cu 5-10 mcg/min. fiecare 5-10 min.
pn la obinerea efectului hemodinamic i
clinic scontat.
Nitroprusiatul de sodiu se indic n doza de
0,1-5 mcg/kg/min.(pn la 10 mcg/kg/min.)

Multumesc
pentru atentie