HEMOSTAZA

- DR MIHAELA ANDREESCU -
HEMOSTAZA FIZIOLOGICA
 HEMOSTAZA

DEFINIŢIE: Ansamblu complex de fenomene biochimice care apar ca urmare a unei leziuni
vasculare şi care au drept scop oprirea sângerării. Ea presupune participarea unui complex de
factori: vasculari, trombocitari, plasmatici şi tisulari.

LEZIUNEA VASCULARĂ:
- MECANICĂ – soluţie de continuitate la nivelul peretelui vascular
- INFECŢIOASĂ – endotoxine, microorganisme
- INFLAMATORIE – acţiunea asupra celulei endoteliale a citokinelor (TNF SAU IL-1),
radicalilor superoxizi din leucocite
- IMUNOLOGICĂ – activarea complementului, complexe imune circulante
- BIOCHIMICĂ – hiperglicemia, hipercolesterolemia, hiperhomocisteinemia
 ECHILIBRU FLUIDO-COAGULANT AL SÂNGELUI
HOMEOSTAZIA HEMOSTAZEI
OPRIREA MENTINEREA FLUXULUI
SANGERARII SANGVIN NORMAL

MECANISME HEMOSTATICE MECANISME ANTITROMBOTICE

➢ HEMOSTAZA VASCULARA ➢ FIBRINOLIZA FIZIOLOGICA
➢ HEMOSTAZA TROMBOCITARA ➢ ANTICOAGULANTII
➢ COAGULAREA NATURALI
 HEMOSTAZA

 Hemostaza primară este primul  Hemostaza secundară este

mecanism care intervine în cazul declanşată de activarea sistemului
unei leziuni vasculare pentru de coagulare, al cărui rezultat final
etanşarea peretelui vascular. este formarea fibrinei.

 Este asigurată de interacţiunea

dintre endoteliu, structurile  Este asigurată de factorii
subendoteliale şi plachete. plasmatici de coagulare.
 FIBRINOLIZA

 Pentru a preveni creşterea excesivă a cheagului de trombocite şi

fibrină şi extinderea ulterioară a cheagului sub acţiunea factorilor
activaţi de coagulare, are loc legarea factorilor de către inhibitori.
 Dizolvarea cheagului de fibrină => rezultatul final al fibrinolizei,
realizată prin activarea plasminei.
 Dispariţia cheagului permite reluarea circulaţiei sanguine în vasul
complet refăcut.
 ETAPELE ECHILIBRULUI FLUIDO-COAGULANT AL SÂNGELUI

➢ HEMOSTAZA PRIMARA:

- HEMOSTAZA VASCULARĂ

- HEMOSTAZA TROMBOCITARĂ

➢ HEMOSTAZA SECUNDARĂ =
COAGULAREA PROPRIU-ZISĂ

➢ FIBRINOLIZA FIZIOLOGICĂ

➢ FAZA DE ACŢIUNE A SISTEMULUI

MONOCITO-MACROFAGIC

➢ FAZA REOLOGICĂ

➢ FAZA DE REPARARE VASCULARĂ =

REENDOTELIZAREA
 HEMOSTAZA PRIMARA

Timpul Vascular Timpul Plachetar

 HEMOSTAZA PRIMARĂ
DEFINIŢIE: Succesiune de reacţii care induc oprirea provizorie a
sângerării prin vasoconstricţia vasului lezat şi formarea cheagului
de trombocite.

➢ ENDOTELIU NORMAL => NO ↑ şi PGI2↑

➢ non – aderent, vasodilatator, antiagregant
➢ anticoagulant, profibrinolitic

➢ ENDOTELIU LEZAT => NO ↓şi PGI2↓

➢ aderent, vasoconstrictor, proagregant,
➢ procoagulant, antifibrinolitic

DEZVOLTAREA PLĂCII DE ATEROM

Ruptura plăcii de aterom => formarea trombilor.
 TIMPUL VASCULAR

DEFINIŢIE: leziunea peretelui vascular determină vasoconstricţie la nivelul arteriolelor şi a

sfincterelor precapilare:
➢ Mecanism MIOGENIC – leziunea peretelui vascular determină prin mechanism direct contracţia
fibrelor musculare de la nivelul zonei lezate => vasoconstricţie LOCALĂ (spasm local miogenic);
➢ Mecanism NERVOS REFLEX – stimularea algoreceptorilor cutanaţi şi tisulari declanşează prin
activare simpatică => vasocontricţie TERITORIALĂ.
➢ Mecanism UMORAL - factori eliberaţi din endoteliu şi trombocite => vasoconstricţie LOCALĂ:
- amine vasoactive: serotonina şi catecolaminele din “atmosfera periplachetară”
- derivaţi ai acidului arahidonic: TxA2
- factori derivaţidin endoteliu:endotelina -1
 FIZIOLOGIA HEMOSTAZEI VASCULARE

Ca urmare a vasoconstricţiei se realizează:

➢ reducerea lumenului vascular

➢ marginalizarea trombocitelor ► medierea

interacţiunii lor cu peretele vascular

➢ încetinirea fluxului sangvin ► dezvoltarea

reacţiilor enzimatice locale

Eliberarea unor MEDIATORI CHIMICI de la

nivelul celulei endoteliale.

11 11
 ENDOTELIUL VASCULAR

 Vasele sanguine - căptuşite cu

endoteliu.
 Celulele endoteliale - rol esenţial
în prevenirea formării
trombilor; barieră între
trombocitele circulante şi ţesutul
conjunctiv subendotelial cu mare
capacitate trombogenă.
 Celulele endoteliale - implicate
activ în controlul fluxului sanguin,
agregării plachetare şi
cascadei coagulării.
 CELULA ENDOTELIALA ANTICOAGULANT
➢ Inhibă plachetele
PROCOAGULANT - Oxid nitric, PC, ADP-ase (respinge
electrostatic trombocitele electronegative)
➢ Contracţia vasculară
➢ Inhiba formarea cheagului/determina liza
➢ Sinteza factori cu rol coagulant
- Eliberare prostacicline PGI si EDRF
- Factor VIII si Factor V (endothelium derived relaxing factor), cu rol
- HMW vWF vasodilatator
- Fibronectin - Trombomodulin, u rol in activarea proteinei C
a coagularii
- Exprimă atg de activare P -
Selectin (GMP 140) - Eliberare TFPI cu rol de inhibare a caii
extrinseci a coagularii
- Eliberare PAI
- Eliberare t-PA(tissue plasminogen activator)
 CELULA ENDOTELIALA
 În condiţii fiziologice (endoteliile intacte): echilibru a acestor mecanisme (usoara
preponderentă a proprietatilor antitrombotice) => TROMBOREGLARE

 Leziune vasculara => echilibrul este perturbat şi vor deveni preponderente

mecanismele protrombotice

STRUCTURILE SUBENDOTELIALE

 Colagen, microfibrile de elastina, factor von Willebrand

 FUNCTIE: aderare trombocitara.

 Contactul cu ţesutul subendotelial activează trombocitele cu:
- schimbarea imediată a formei, extensia pseudopodelor şi aderarea la suprafaţa
ţesutului conjunctiv.
- reacţie de eliberare a conţinutului granulelor trombocitare – activarea altor
trombocite.
- aceasta prima faza: reversibila.
▪ Degranularea şi eliberarea:
- ADP din granule dense
- FP4 +ß-tromboglobulin +P-selectin din granule alpha
- Generarea TXA2 şi trombinei, care reprezintă un stimul puternic pentru activarea
ulterioară a trombocitelor şi agregarea lor.
 TIMPUL PLACHETAR
Trombocitul = cel mai mic element figurat al sângelui
➢ este o celulă anucleată - un fragment de citoplasma de megakariocit
➢ diametru de 2,5 - 4μm, volum de 7μm3
➢ în condiţii normale (nestimulat) - disc biconvex cu suprafaţa netedă
➢ 150000 - 450000/mmc
Durata de viaţă a trombocitelor = 8-12 zile; îndepartate din circulaţie în sistemului monocito-macrofagic în
special în splină.
Membrana trombocitara = strat dublu lipidic bogat in fosfolipide si cholesterol.
In membrana trombocitara sunt inglobate o serie de GLICOPROTEINE cu rol de receptor:
➢ GLICOPROTEINA Ib/IX/V - receptorul pentru FACTORUL VON WILLEBRAND
➢ COMPLEXUL GLICOPROTEIC GPIIB/IIIA - receptorul pentru FIBRINOGEN si secundar
pentru FvW,
➢ COMPLEXUL GLICOPROTEIC IA/IIA = receptorul pentru COLAGEN
➢ COMPLEXUL GLICOPROTEIC IC/IIA = receptorul pentru FIBRONECTINĂ
➢ GP IV = receptorul pentru TROMBOSPONDINA (rol in consolidarea agregatelor trombocitare)
 SISTEMUL DE GRANULE
GRANULELE ALFA
➢ FIBRINOGEN, FvWillebrand, FV

➢ PDGF (platelet derived grow factor)

➢ Beta-tromboglobulin, F4 plachetar =
markeri de activare trombocitară

➢ Tromboxan A2

CORPUSCULII DENŞI
➢ ADP, ATP

➢ Serotonină, Calciu
TIMPUL PLACHETAR
 TIMPUL PLACHETAR
(a) ADERAREA= fixarea trombocitelor pe structuri subendoteliale =>
formarea unui “strat plachetar unicelular” de trombocite activate
➢ MECANISM CHIMICO-ENZIMATIC→ aderarea fermă a Tr. la
peretele vascular prin glicoproteine membranare
- GpIa: fixarea direct pe microfibrilele colagene
- GpIb: fixarea indirectă pe microfibrilele colagene prin
intermediul VIII –vWF
➢ MECANISM ELECTROSTATIC→trombocitele incărcate electric
negative sunt atrase de sarcinile pozitive ale structurilor subendoteliale

(b) ACTIVAREA – indusă de aderare:

➢ MODIFICĂRI STRUCTURALE: mărirea volumului plachetar
(25%) si modificarea formei → sferică cu prelungiri
➢ MODIFICĂRI SECRETORII
- prima degranulare Tr. = exocitoza corpilor denşi (serotonina→
vasoconstricţie; ADP, trombină → agregarea trombocitelor);
- producţia de TxA2→agregarea Tr.;
- ↑expresiei GpIIb/IIIa care fixează fibrinogenul şi “recrutează”
alte trombocite activate.
 TIMPUL PLACHETAR
(c) AGREGAREA = procesul de ataşare inter-trombocitară prin
complexul fibrinogen/GpIIb/IIIa => “trombus plachetar lax”
➢ MECANISM: ADP, TxA2 şi trombina se fixează pe
receptori specifici care determina ↑ IP3 si ↑Ca2+intracelular
➢ Efecte pro-agregante (a-II-adegranulare a Tr.= exocitoza
granulelor α cu eliberare de fibrinogen şi VIII – vWF; activarea
sintezei de TxA2; ↑expresiei GpIIb/ IIIa)
EFECTELE AGREGĂRII:
➢ Exocitoza granulelor α → fibrinogen, FP3, f.Vşi VIII care
activează mecanismul intrinsec al coagulării si generează un strat de
fibrină la suprafaţa tr. agregate care consolidează cheagul trombocitar
➢ Expulzarea conţinutului lizozomal → metamorfoza vâscoasă

(d) METAMORFOZA VÂSCOASĂ - digestia ireversibilă a membranei

trombocitare sub acţiunea enzimelor lizozomale cu eliberarea tuturor
constituenţilor trombocitari
EFECTELE METAMORFOZEI VÂSCOASE:
➢ Formarea cheagului alb trombocitar
➢ Păstrarea unui număr mic Tr. nedistruse cu rol în retracţia
cheagului de fibrină (producţia de trombostenină)
HEMOSTAZA SECUNDARA
 HEMOSTAZA SECUNDARA
DEFINIŢIE: Procesul de activare în cascadă a factorilor plasmatici ai coagulării, cu scopul final de
formare a reţelei de fibrină care va consolida agregatele trombocitare (dop plachetar alb) şi va
realiza o hemostază eficientă.

➢ Implică o succesiune de reacţii enzimatice “în

cascadă” cu participarea unor factori: plasmatici
(I →XIII), tisulari (f.III) şi trombocitari (Fp3)

Factorii plasmatici ai coagulării:

➢ glicoproteine cu activitate enzimatică proteolitică
➢ se găsesc în plasmă sub formă inactivă
➢ se activează “în cascadă”, printr-un proces de
proteoliză limitată
➢ reactia accelerata de o alta proteina, care nu intra
in reactie, ci numai o accelereaza = cofactor/accelerator
(FVIII, FV, FIII, prekalikreina)
 HEMOSTAZA SECUNDARA

Factorii plasmatici ai coagulării:

Sintetizaţi în ficat dependent de vitamina K (II, VII, IX si X)

Sintetizati in ficat independent de vitamina K (I, V, VIII, XI, XII)

Originea şi în trombocite (V, VIII, FIBRINOGEN) sau endoteliile vasculare (V, VIII)

La procesul coagularii mai participa:

Prekalikreina

Kininogenul cu greutate moleculară mare (HMWK)

Fosfolipidele de membrană trombocitară

FACTORII FAZEI DE CONTACT:

FXII, FXI, Prekalikreina, HMWK

 CLASIFICARE FACTORI PLASMATICI AI COAGULARII
a. Factorii FAZEI DE CONTACT - XII, XI
- activaţi prin contactul cu structurile subendoteliale (colagen) şi de sistemul kininelor plasmatice
- activează mecanismul intrinsec al coagulării
- NU necesită pentru activare prezenţa Ca2+
b. Factorii DEPENDENŢI DE VITAMINA K - II, VII, IX, X
- factori sintetizaţi exclusiv hepaticîn prezenţa vitaminei K
- implicaţi în mecanismul extrinsec al coagulării
- pot lega ionii de Ca2+ in prezenţa vit.K
- sunt exploraţi prin timpul Quick (TQ = 15 sec);
c. Factorii TROMBINOSENSIBILI - I, V, VIII, XIII
- sintetizaţi în ficat şi trombocite
- factori instabili consumaţi în timpul mecanismului
intrinsec al coagulării prin acţiunea prelungită a trombinei
care determină activarea sistemului proteină C /proteină S
si inactivarea factorilor Va şi VIIIa
- exploraţi prin timpul de tromboplastină parţial
activate (APTT = 20 –50 sec).
 HEMOSTAZA SECUNDARA
➢ Dpdv al investigaţiilor de
laborator – 2 căi ale coagulării:
1. Extrinsecă (PT)
2. Intrinsecă (APTT)

➢ Dpdv fiziologic - 3 componente

principale:
1. Activarea factorului
Hageman - factorului tisular
2. Activarea căii comune
3. Formarea cheagului de
fibrină
➢ Calea intrinsecă: iniţiată de contactul
trombocitelor cu suprafeţele expuse (lezate)
ale cel. endoteliale.

➢ Calea extrinsecă: iniţiată în urma unei leziuni

vasculare cu expunerea factorului tisular (FIII)
(glicoproteină subendotelială).

➢ Cele 2 căi duc la activarea FX.

➢ Factorul X a are rolul de activare a FVII la FVII a,

iar FVII a hidrolizează şi activează protrombina la
trombina.

➢ Trombina poate activa factorii XI, VIII, V şi în final

transformă fibrinogenul în fibrină (cheag de fibrină)
şi activează FXIII la FXIII a (cu rol de stabilizare a
cheagului).
NOI MODELE ALE COAGULARII (Hoffman) - trei faze succesive:

➢ INITIEREA prin factorul tisular/FVII care duce la generarea a

mici cantitati de trombina (pe fosta cale extrinseca)
➢ AMPLIFICAREA - trombina rezultata in prima faza amplifica
activarea plachetara si activeaza cofactorii coagularii
(FVIII si FV) si FXI;
➢ PROPAGAREA se formeaza mari cantitati de
trombina la suprafata trombocitelor, cu formarea
fibrinei si, in final, a dopului hemostatic secundar
(FXIII)
 TROMBINA
➢ FORMAREA TROMBINEI - are loc pe suprafaţa trombocitelor din protrombină (factorul II) sub acţiunea
complexului protrombinazic
➢ COMPLEXUL PROTROMBINAZIC:
- Xa→factor enzymatic principal care scindează protrombina în trombină
- Va, Ca2+, Fp3→cofactori enzimatici care cresc viteza reacţiei
➢ TROMBINA= enzimă proteolitică:
- degradează fibrinogenul→fibrină
- acţiune autocatalitică→auto-formarea trombinei
- activează factorii trombino-sensibili → I, V, VIII şi XIII
- activează trombocitele → eliberare Fp3
➢ Controlul activităţii trombinei - 2 mecanisme:
- forma predominantă a trombinei în circulaţie: inactivă (protrombină).
- fiecare etapă a cascadei este regaltă de mecanisme de feedback ce
menţin balanţa între forma activă, respectiv cea inactivă.
➢ INHIBITORII TROMBINEI:
- Antitrombina III cel mai important – şi IXa, Xa, XIa and XIIa. Activitatea ATIII potenţată de
heparină ce creşte afinitatea ATIII pentru trombină. (anticoagulant)
- altii: a2-macroglobulina, heparin cofactor II and a1-antitripsina
 FIBRINA
➢ FORMAREA FIBRINEI - sub acţiunea trombinei,
factorului XIIIa şi în prezenţa Ca2+.
a. Etapa proteolitică: formarea monomerilor
de fibrină
b. Etapa de polimerizare: formarea legăturilor
de HIDROGEN între monomerii de fibrină care
polimerizează spontan => CHEAG DE
FIBRINĂ INSTABIL CHIMIC ŞI MECANIC
c. Etapa de stabilizare: sub acţiunea
factorului XIII (FSF)se formeazălegături
COVALENTE
între monomerii de fibrină => CHEAG DE
FIBRINĂ STABIL CHIMIC, INSTABIL MECANIC ce
cuprinde plasmă, eritrocite şi trombocite si aderă
de peretele vascular.
 RETRACTIA CHEAGULUI
➢ scurtarea lungimii filamentelor de fibrină, la 20 – 60 min de la debutul coagulării
➢ necesită prezenţa trombocitelor intacte şi o cantitate normală de fibrinogen (2 –4 g/l)

MECANISM:
➢ tr. intacte localizate în nodurile reţelei de fibrină emit pseudopode care se fixează pe filamentele de fibrină
➢ contracţia trombosteninei determină “retragerea” pseudopodelor, cu:
- reducerea lungimii filamentelor de fibrină
- expulzarea componentelor sanguine
- distrugerea tuturor trombocitelor
=> CHEAG DE FIBRINĂ STABIL CHIMIC ŞI MECANIC

FORMAREA CHEAGULUI DE FIBRINĂ este urmată de

➢ invadarea cheagului de către fibroblaşti→ reparare tisulară
împreună cu factorii de creştere produşi de trombocite
=> ŢESUT CONJUNCTIV fibros în 1 - 2 săptămâni
➢ dizolvarea cheagului de fibrină prin fibrinoliză
=> REPERMEABILIZAREA VASULUI
FIBRINOLIZA
 FIBRINOLIZA

DEFINIŢIE - proteoliza dirijată a

cheagului de fibrină sub acţiunea
SISTEMULUI FIBRINOLITIC:
➢ Plasminogen - plasmină
➢ activatori ai plasminogenului →
t –PA (tisular), u –PA (urokinaza)
➢ inhibitorii fiziologici ai activării
plasminogenului → PAI –1
➢ inhibitorul plasminei →
α2–antiplasmina
 FACTORII FIBRINOLIZEI
➢ PLASMINOGENUL - precursor inactiv, existent în plasmă, sintetizat în ficat si activat la
suprafaţa cheagului de fibrină
➢ PLASMINA- enzimă proteolitică a reţelei de fibrină şi a unor factori de coagulare (II, V, VIII,
XII), substratul sau de actiune fiind fibrina si fibrinogenul
 fragmenteaza cheagul, dand nastere PDF = markerul fibrinolizei fibrinei
 inactivata sub influenta alfa2 antiplasminei
 ACTIVATORII FIBRINOLIZEI

➢ Activatorul tisular al plasminogenului (t-PA)

- eliberat din celula endotelială
- eliberat de ţesuturile lezate

➢ Urokinaza (u –PA)
- eliberată din celula epitelială a ductului excretor renal
- asigură liza cheagurilor de fibrină la nivelul ductelor renale

➢ Factori exogeni – streptokinaza şi stafilokinaza

- împiedică formarea unei “bariere” împotriva migrării
bacteriene

➢ Factorul XIIa şi kalicreina

- activeaza plasminogenul in prezenta unui cofactor
(prekalikreina)
- cuplează mecanismul intrinsic al coagulării cu fibrinoliza.
 INHIBITORII FIBRINOLIZEI
➢ ALFA 2 ANTIPLASMINA
- urmele de plasmina care scapa de la suprafata fibrinei
vor fi neutralizate prin formare de complexe plasmina – alfa2
antiplasmina;
- sintetizata in ficat si trombocit;
- formeaza complexe stabile cu plasmina => metabolizare
hepatica;
➢ PAI 1 (inhibitorul activatorului plasminogenului)
- sintetizat in ficat, endoteliu, tesut adipos,
- t-PA-ul activat la suprafata placii de fibrina si care trece
in circulatie va fi indepartat prin cuplare cu PAI

➢ Alte mecanisme antifibrinolitice:

- TAFI ( Inhibitorul fibrinolizei activat de trombina) => scade
afinitatea fibrinei pentru t-PA
- Trombina => inactivare urokinaza
 ETAPELE FIBRINOLIZEI
➢ Activarea plasminogenului în plasmină

➢ Degradarea fibrinei în fragmente PDF

(X, Y, D, E)
- metabolizare hepatica
- eliminare urinară

➢ Inactivarea plasminei de către α2 -

antiplasmina

Fiziologic, FIBRINOLIZA are loc doar la suprafata

PLĂCII DE FIBRINĂ
ALTE MECANISME ANTICOAGULANTE
FIZIOLOGICE
 MECANISMELE ANTICOAGULANTE FIZIOLOGICE
➢ Mecanisme biochimice complexe care alaturi de FIBRINOLIZA FIZIOLOGICA previn obstruarea
trombotica a vaselor

➢ Unul din capetele echilibrului fluido-coagulant al sangelui sau homeostaziei hemostazei

PROTEINELE ANTICOAGULANTE
➢ ANTITROMBINELE - ATIII sintetizata la nivelul ficatului si in celula endoteliala, cu 2 situsuri active (unul pentru
trombina si factorii coagularii - FX a, FIXa, FXIa - si altul pentru heparina); intra in competitive cu fibrinogenul ca
substrat al trombinei (in masura in care ATIII este saturate, trombina va actiona asupra fibrinogenului);
➢ COFACTORUL II AL HEPARINEI proteaza cu structura si functie asemanatoare ATIII care actioneaza doar
asupra trombinei nu si asupra factorilor coagularii amintiti mai sus;
➢ TFPI (TISSUE FACTOR PATWAY INHIBITOR) – proteaza eliberata de celula endoteliala care foormeaza
complexe cu factorul Xa si il inhiba; principalul mechanism anticoagulant al caii intrinseci;
➢ SISTEMUL PROTEINEI C AL COAGULARII:
➢ PROTEINA C sintetizata sub forma inactiva la nivelul ficatului, dependent de vit K
➢ PROTEINA S
➢ TROMBOMODULINUL
Proteina C activata sub actiunea trombinei legata de trombomodulin la suprafata celulei endoteliale intra in complex cu
co-factorul sau, proteina S, cu ionii de calciu si fosfolipidele din membrana trombocitara si inactiveaza factorii Va si
VIIIa, stimuleaza sinteza de t-PA si inhiba sinteza de PAI.
EXPLORAREA PARACLINICAL A
HEMOSTAZEI
 EXPLORAREA PARACLINICA A HEMOSTAZEI VASCULARE

➢ TIMPUL DE SANGERARE (TS):

- masurarea duratei de sangerare provocata de o incizie tegumentara; valori normale 2-4min; valori peste 5min:
purpure vasculare, trombocitopenii, trombopatii congenitale sau dobandite (consum Aspirina), Boala von Willebrand;

➢ TESTUL FRAGILITATII CAPILARE:

- aprecierea numarului de petesii dupa aplicarea unei presiuni (manseta tensiometrului/ventuza) la nivelul
tegumentului; valori normale: 0-10 petesii; pozitiv in purpure vasculare, trombocitopenii, trombopatii, trombocitoze,
uremie, DZ, 8% dintre sanatosi.

➢ Determinari ale endotelin-1, E-selectinul, ICAM, VCAM, FvW, trombomodulin, fibronectin, t-PA

- Imunofluorescenta (in supernatant de culturi celulare)

- Imunohistochimie (pe sectiuni tisulare inghetate si fixate).

- Dozari serice (RIA, ELISA) ale t-PA, vWF, fibronectinului, endotelinului-1 - markeri indirecti ai celulei endoteliale.

41
 EXPLORAREA PARACLINICA A TROMBOCITULUI
➢ NUMARATOAREA DE TROMBOCITE (Metoda clasica – camera de numarat Burger- Turck; Metoda automata – analizoarele de hematologie
(numar de trombocite, volum trombocitar mediu, trombocitocrit, curba de distributie a volumelor trombocitare)

➢ CORECTIA NUMARULUI DE TROMBOCITE (erori nontehnice ale numaratorii automate)

➢ DIMENSIUNILE TROMBOCITULUI
- volumul trombocitar crescut in turnover-ul trombocitar accelerat, megakariopoieza accelerata, in sindromul Bernard Soulier

- volumul trombocitar scazut in sepsis, in hipersplenism, in sindromul Wiskott - Aldrich

➢ MORFOLOGIA TROMBOCITARA (trombocite hipo sau hipergranulare)

➢ ETALAREA PE FROTIU A TROMBOCITELOR (izolate, grupe mici, mijlocii, mari sau plaje trombocitare)

➢ PRECURSORII SERIEI megakariocitare in periferie (megakarioblasti, fragmente de nucleu de megakariocit sau micromegakariocite)

➢ MASURAREA DURATEI DE VIATA

- izolarea trombocitelor, fixarea cu izotopi radioactivi, reinjectarea si urmarirea captarii lor splenice

➢ DOZARILE COMPONENTELOR STRUCTURALE ALE TROMBOCITULUI (Glicoproteinele de membrana; Nucleotidele; Beta-

tromboglobulina; factorul 4 plachetar; Prostaglandinele).
 EXPLORAREA PARACLINICA A TROMBOCITULUI
➢ CITOMETRIA DE FLUX PENTRU TROMBOCIT:
- marcarea trombocitelor, cu anticorpi monoclonali specifici (de suprafata si intracelulari)
- evalueaza glicoproteinele de membrana
- prezenta unei activari trombocitare
- anticorpii antitrombocitari IgG anti GPIIb/IIIa in PTI

➢ EVALUAREA CALITATII TROMBOCITELOR

- ADEZIVITATEA PLACHETARA - PFA-100 = platelet function analyser (trecerea plasmei citrate bogate in trombocite, printr-o
fanta a unei membrane incarcate cu COLAGEN+ADP sau COLAGEN + EPINEFRINA si masurarea timpului de obturare a fantei). Adezivitatea
trombocitara scade in unele trombopatii, sindromul Bernard- Soulier, boala von Willebrand, tratamentul cu
aspirina si creste in starile pretrombotice;

- AGREGAREA TROMBOCITARA - Se studiaza intr-un agregometru in care sunt introdusi diversi agonisti : ADP, COLAGEN,
EPINEFRINA, ACID ARAHIDONIC, RISTOCETINA. Modificarile sunt inregistrate sub forma unei curbe de agregare. Valoarea diagnostica:
screening pentru diagnosticul bolii von Willebrand (RIPA); diagnosticul trombopatiilor congenitale si
dobandite; monitorizarea terapiei antiagregante; evaluarea predispozitiei la tromboza
EXPLORAREA PARACLINICA A TROMBOCITULUI
Agregare Normal
ADP
Colagen
Agregare
Ristocetină

Absentă
Absentă
Se adaugă plasmă normală
(cu factor von W.)

Agregare Lipsa agregării

Trombastenia
Glanzmann

Boala von Willebrand Bernard-Soulier

 EXPLORAREA PARACLINICA A HEMOSTAZEI SECUNDARE
PRINCIPIUL TESTELOR DE COAGULARE: recoltarea sangelui pe anticoagulant ► blocarea ionilor de calciu ► blocarea
coagularii. IN VITRO - se reia coagularea in plasma aducand CALCIU + FACTOR TISULAR/ CEFALINA/TROMBINA se
masoara timpul de aparitie al cheagului.

➢ Timp de coagulare

➢ Timp Howell – timp de recalcificare a plasmei

➢ Timpul partial de tromboplastina (PTT)

➢ Timpul partial de tromboplastină activat (APTT)

➢ Timpul de protrombina - Timpul Quick

➢ International Normalised Ratio - INR

➢ Timpul de Trombina (TT)

➢ Timpul de Reptilaza

➢ Concentraţia factorilor coagulării

➢ Fibrinogen 45
 EXPLORAREA PARACLINICA A HEMOSTAZEI SECUNDARE

➢ TIMPUL HOWELL (timp de recalcificare a plasmei) - Explorează căile intrinsecă şi comună ale coagulării, inclusiv
factorul plachetar 3. Valori crescute - deficit al factorilor de coagulare ce participă la calea intrinsecă şi comună si in
trombopatii;

➢ TIMPUL DE PROTROMBINA (Timpul Quick) – Explorează căile extrinsecă şi comună ale coagulării. Peste plasma
săracă în trombocite se adaugă tromboplastină (factorul tisular) si CaCl2. => activarea coagulării pe calea extrinsecă.
Scurtarea PT-ului nu poate cuantifica starea de hipercoagulabilitate (sarcina, calibrare nepotrivita). Prelungirea PT-ului -
patologia caii extrinseci: deficienta congenitala de FVII, FX, FV, FII sau deficiente dobandite (suferinte hepatice
sau CID), monitorizarea terapiei anticoagulante cu antivitamine K

➢ ACTIVITATEA DE PROTROMBINA (AP) = raportarea la PT-ul unei plasme normale

➢ INDICE DE PROTROMBINA (IP); IP= PT BOLNAV /PT NORMAL; INR = (IP)ISI – expresia standardizata a TQ
- SCOP PROFILACTIC INR = 2-3

- SCOP TERAPEUTIC INR = 2,5-3,5 -4

INR = TQ pacient/TQ martor x ISI (indicele de sensibilitate al tromboplastinei folosite in laborator).

46
 EXPLORAREA PARACLINICA A HEMOSTAZEI SECUNDARE

➢ TIMPUL DE TROMBINA – timpul de coagulare al unei plasme sarace in trombocite la adaus de TROMBINA. (test de explorare al caii
commune, ce reia coagularea de la trombina in jos). Prelungirea sa:

➢ Prezenta de antitrombine (terapeutice – heparinoterapia sau anormale – paraproteine, PDF)

➢ Anomalii ale fibrinogenului: afibrinogenemia congenitala, disfibrinogenemia congenitala, hipofibrinogenemia congenitala,

fibrinoliza primara, CID.

➢ TIMPUL DE CEFALINA - timpul de coagulare al unei plasme sarace in trombocite, la adaus de calciu si cefalina (inlocuitor al
fosfolipidelor trombocitare). Investigheaza calea intrinsecă şi calea comună a coagulării, independent de factorii plachetari.

- Timp de Tromboplastina Partiala (PTT)

- Timp de Tromboplastina Partial Activata (APTT) – se adauga si un activator al factorului de contact FXII.
- SCURTAREA PTT – nu poate cuantifica hipercoagulabilitatea
- PRELUNGIREA PTT:
- patologia caii intrinseci si commune (deficientele congenitale de XII, XI, X, IX, VIII, V, II, hepatopatii, CID)
- monitorizarea heparinoterapiei (interval optim terapeutic 1,5-2,5 x media intervalului de normalitate)
EXPLORAREA PARACLINICA A HEMOSTAZEI SECUNDARE
 ALTE METODE DE EXPLORARE A COAGULARII

➢ Dozarea factorilor plasmatici ai coagularii (I – XIII)

- METODE: COAGULOMETRICA
CROMOGENICA
IMUNOLOGICA
➢ CERCETAREA PREZENTEI INHIBITORILOR

- Testul de corectie cu plasma normala

- Amestecul in parti egale de plasma de bolnav si de plasma normala
- Corectarea PTT, PT, TT=>DEFICIT DE FACTOR
- PREZENTA DE ANTICORPI => aportul de plasma normala nu corecteaza testele de coagulare.
EXPLORAREA PARACLINICAL A
FIBRINOLIZEI
 EXPLORAREA PARACLINICA A FIBRINOLIZEI
➢ Timpul de liză a cheagului euglobulinic - TLCE evaluează atât prezenţa fibrinolizinelor primare (proteine asociate
cu neoplasme sau şoc), cât şi a fibrinolizinelor secundare (de ex., plasmina).

➢ Produşii de degradare a fibrinei (PDF) - rezultă în urma degradării polimerilor de fibrină, sub acţiunea plasminei.
Când sunt prezenţi în cantitate mare, au efect anticoagulant, inhibând conversia fibrinogenului la fibrină.

➢ D-Dimerii - se produc împreună cu PDF, prin acţiunea plasminei asupra fibrinei. Cantitatea de D-Dimeri plasmatici reflectă în
mod direct cantitatea de fibrină degradată. Valori crescute in CID (test de confirmare a CID-ului), tromboze venoase, tromboze
arteroale (nu exista tromboze fara D-Dimeri crescuti), neoplasme.

➢ Plasminogenul - sintetizat în ficat, reprezinta principala fibrinolizină, convertit în plasmină prin acţiunea proteolitică a
activatorului tisular al plasminogenului (tPA). Nivel scăzut de plasminogen în status hiperfibrinolitic (ex : CID) - prin consum;
insuficienţă hepatică – deficit de sinteză. Nivelul scăzut de plasminogen creşte riscul de apariţie a trombozelor.

➢ Inhibitorul activatorilor de plasminogen (PAI-1) - principalul inactivator al sistemului fibrinolitic. Inhibă tPA şi alţi
activatori ai plasminogenului, limitând producţia plasminei şi fibrinoliza. Nivelul crescut – risc de tromboze.

➢ Activatorul tisular al plasminogenului (tPA) 51

HEMOSTAZA PATOLOGICA
 PATOLOGIA HEMOSTAZEI VASCULARE

Sindromul hemoragipar datorat afectarii peretelui vascular se caracterizeaza prin PURPURA VASCULARA
Diagnosticul este în principal CLINIC, pe baza aspectelor caracteristice ale leziunilor purpurice:
➢ PETEŞII - leziuni purpurice cu diametrul sub 3 mm , care nu dispar la vitropresiune
➢ ECHIMOZE - leziuni de dimensiuni mai mari de 3 mm , a căror culoare variază în funcţie de metabolizarea
hemoglobinei extravazate
➢ ECTAZII VASCULARE ( angiectazii ) - dilataţii patologice ale vaselor sanguine ca urmare a alterărilor
ţesutului de susţinere; dispar la vitropresiune
➢ PURPURA PALPABILĂ – extravazarea sângelui în ţesuturi este asociată cu o inflamaţie a structurilor
peretelui vascular
➢ PURPURA UMEDĂ – sindrom hemoragipar mucos (epistaxis, gingivoragii, meno-metroragii, hemoptizii,
hemoragii gastrointestinale)
Diagnosticul paraclinic are la dispoziţie puţine teste de laborator care sunt puţin sensibile şi nespecifice
acestei patologii (pot fi modificate şi în patologia trombocitară), sunt nestandardizate şi depind foarte mult de
operator şi capacitatea acestuia de interpretare
Diagnosticul acestor afecţiuni este de fapt unul de EXCLUDERE a unor afecţiuni ale hemostazei
trombocitare sau a coagulării.
 CLASIFICAREA PURPURELOR VASCULARE
I. Purpure vasculare prin afectarea ţesutului conjunctiv:
➢ Anomalii ale colagenului Boala Ehlers – Danlos,
Osteogenesis imperfecta, Sindromul Marfan
➢ Anomalii ale fibrelor elastice: Pseudoxantomul elastic
➢ Anomalii dobandite ale tesutului conjunctiv: Purpura vasculara din scorbut,
Purpura vasculara casectica, Purpura vasculara senila, Purpura vasculara din
excesul de corticoizi, Purpura vasculara din amiloidoza
II. Purpure vasculare prin afectarea subendoteliului:
➢ Telangiectazia hemoragica ereditara (Boala Rendu-Osler),
➢ Hemangiomul cavernos
III. Purpure vasculare prin afectarea endoteliului:
➢ Purpura Henoch-Schonlein (purpura anafilactoida)
➢ Purpure vasculare disglobulinemice (crioglobulinemii, Boala
Waldenstrom, mielom multiplu),
➢ Purpura vasculara mecanica,
➢ Vasculite.
 PATOLOGIA HEMOSTAZEI TROMBOCITARE
➢ Tulburări cantitative
- scăderea numărului de trombocite = TROMBOCITOPENII
- creşterea numărului de trombocite = TROMBOCITOZE
➢ Tulburări calitative ale trombocitelor = TROMBOPATII
PURPURELE TROMBOCITOPENICE
➢ CLINIC - SINDROM HEMORAGIPAR CUTANEO-MUCOS care apare post-traumatic > 30.000/mmc si
spontan la un număr mai mic de trombocite (de multe ori < 10000/mm3) şi în funcţie de toleranţa bolnavului.
➢ PARACLINIC:
- Timp de sângerare, Testul fragilităţii capilare = alterate
- Numărul de trombocite este scăzut
- Funcţia trombocitară este normal/alterata in trombopatii
- Timpul Howell este prelungit
- Retracţia cheagului este deficitară
- Restul testelor de explorare a hemostazei sunt normale.
 CLASIFICAREA PURPURELOR TROMBOCITARE
➢ DEFICIT DE PRODUCTIE

- Scaderea numarului de megakariocite din MO (aplazii medulare, infiltrarea maduvei din afectiunile oncologice, congenitala);

- Trombocitopoeza ineficace (deficit de B12, ac folic, forme ereditare - sindrom Alport, anomalia May- Hegglin),

- Deficit de trombopoetina

➢ DISTRUCTIE ACCELERATA

- Mecanism imun (autoanticorpi - PTI sau purpura aotumuna secundara, alloanticorpi – posttransfuzionala, neonatala, medicamente)

- Consum (PTT, SHU,CID, vasculite, proteze vasculare)

➢ DISTRIBUTIE ANORMALA

- Splenomegalie (congestiva, neoplazica, infiltrativa, infectioasa)

- Anestezie hipotermica

➢ DILUTIE/PIERDERI NEINLOCUITE

- Transfuzii masive

- Circulatie extracorporeala
 PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ IDIOPATICĂ (PTI)/
TROMBOCITOPENIA IMUNA PRIMARA

Trombocitopenie imuna produsa prin prezenta de autoanticorpi antitrombocitari (de tip IgG, mai rar IgM) care
sunt responsabili de distrugerea trombocitelor la nivelul sistemului monocito-macrofagic splenic/hepatic, in
absenţa unei afecţiuni cunoscute, a expunerii la toxice /consumului de medicamente (diagnostic de excludere)
➢ PTI acut - mai frecvent la copii (incidenţă maximă 2 - 6 ani), ambele sexe sunt afectate in mod egal, in 90% din cazuri, exista in
antecedente istoric de infecţii virale respiratorii/ vaccinări recente. Debut - brutal cu sangerari grave ce se instaleaza in cateva ore,
bule hemoragipare ale cavitatii bucală, epistaxis,gingivoragii, hematurie sau hemoragii digestive. Prognosticul este bun, în 85% din
cazuri apărând remisiune spontană în 3-6 săptămâni când numărul de trombocite revine la normal.
➢ PTI cronic - mai frecvent la adult (incidenţa max 20 - 40 ani), incidenta usor crescuta la femei (2-3:1). Debut - insidios, cu
sindrom hemoragipar de intensitate mai mică, caracterizat prin peteşii, echimoze, epistaxis repetitiv, gingivoragii, metroragii şi mai
rar hemoragii digestive. Evoluţie cronica,de-a lungul mai multor ani, cu exacerbări periodice.
- PTI/ ITP NOU DIAGNOSTICAT= in primele 3 luni de la diagnostic
- PTI /ITP PERSISTENT= 3-12 luni
- PTI/ITP CRONIC= cu evolutie peste 12 luni
Paraclinic: numărul de trombocite scazut , frotiul medular cu seria megakariocitară bogată, durata de
supravieţuire a trombocitelor - 1-2 zile, timpul de sângerare este prelungit, testele de coagulare şi fibrinoliză - în
limite normale,
Anticorpii antitrombocitari pot fi puşi în evidenţă prin diferite metode imunologice sau citometrie de flux
 PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ IDIOPATICĂ (PTI)
TRATAMENT
➢ PTI acut - ALGORITM DE TRATAMENT
=> Tratament simptomatic (repaus la pat, evitarea traumatismelor)
=> Tratament paleativ - îngrijirea leziunilor hemoragice de la nivelul mucoaselor (igienă bucală, antibiotice, antimicotice)
=> Corticoterapia de scurta durata( Prednison 1-2 mg/kgc) – in cazuri grave; raspuns bun la tratament
=> Substituţie - masă trombocitară aleasă in hemoragii grave
=> Gama-globulină (400 mg/kgv,iv, 5 zile)- hemoragii cerebrale
=> Splenectomia - risc crescut; nu se practică decât ca şi măsură de urgenţă pentru cazurile care nu răspund la tratament
=> Plasmafereza- in cazuri grave, care nu raspund la tratamentele anterioare
➢ PTI cronic – ALGORITM DE TRATAMENT
=> Corticoterapia (Prednison1.5-2mg/kgc per os, Dexametazona 40mg/zi, 4 zile, pulsterapie Metil prednisol)
=> Imunoglobuline iv (Se poate asocia corticoterapia, preferabil in urgente majore)
=> Splenectomia (indicată în PTI corticorezistenta/contraindicaţii pentru corticoterapie, răspuns bun la 70-80% cazuri)
=> Terapia imunosupresiva (Azathioprina, Ciclofosfamida, Ciclosporina, Vincristin),
=> Hormoni androgeni (Danazol - de preferat la femei postmenopauza si la splenectomizati),
=> Anticorpi monoclonali anti CD20 – Rituximab;
=> Agonisti ai receptorilor de trombopoetina (Romiplostin si Eltrombopag).
 PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICĂ
➢ Sindrom de agregare intravasc a tromb. care se caracterizeaza prin urmatoarea “constelatie” de manifestari:
Purpura trombocitop + An hemolitica microangiopatica + Afectare neurologica + Afectare renala + Febra
➢ Fiziopatologie: leziuni ale endoteliilor vasculare prin mecanisme mediate imun/toxic direct => eliberare crescută
de multimeri cu GM mare de FvW => hiperagregabilitate; tulburări ale proteolizei FvW prin deficienţă
congenitală/dobândită a metaloproteazei serice (ADAMTS 13) responsabilă de proteoliza multimerilor cu
greutăţi moleculare foarte mari => microtrombi diseminati in circulatie => tulburari ale circulatiei in organele vitale
➢ Clinic: sindrom neurologic (cefalee, vertij, convulsii, pareze, afazie până la comă); afectare renala
(hematurie, proteinurie, retenţie azotată până la insuficienţă renală acută); sindrom hemoragipar (peteşii,
echimoze, hematurie, hemoragii gastro-intestinale); febră
➢ Paraclinic: Trombocitopenie sub 50.000/mmc; ADAMTS 13 scazut; Megakariocite - normale sau chiar
crescute în măduvă; Durata de supravieţuire a trombocitelor - 24 ore; Anemia hemolitică microangiopatică
(Hb<10g/dL, reticulocite crescute; FSP: macrocite policromatofile+ eritroblasti+ Er fragmentate); Teste de
hemoliză pozitive (LDH-ul, bilirubina); Testele pentru IRA positive; Histopatologic - trombi hialini;
➢ Tratament:
➢ Tratament substitutiv cu PPC 30 ml/kgc
➢ Plasmafereza cu schimb de plasma - a îmbunătăţit prognosticul bolii şi rata de supravieţuire
➢ Exangvinotransfuzia – îndepărtarea a 40ml/kg corp de sânge şi înlocuirea cu un volum egal de plasmă proaspătă congelată (PPC)
➢ Transfuzie de masa eritrocitara (ME)
➢ Transfuzia de MT-numai in situatii exceptionale (hemoragii cerebrale)
 CRESTEREA NUMARULUI DE TROMBOCITE
➢ Trombocitoză = creşterea reactivă a numărului
de trombocite:
- Creşteri fiziologice a numărului de tr (efortul
fizic intens, ovulaţia, lăuzia),
- Creşteri patologice al numărului de trombocite:
a. infecţii, inflamaţii cronice, neoplazii
b. eficienta de fier, regenerări ale măduvei
osoase în terapia cu Fe şi acid folic,
c. anemii post sângerări masive,
d. postchirurgical, post-splenectomie,
➢ Trombocitemie = creştere cu caracter malign a numărului de trombocite (mieloproliferari,
unele SMD).
 TROMBOPATII
➢ Congenitale:

➢ Anomalii ale glicoproteinelor de membrană trombocitară: Trombastenia Glanzmann, Sindromul

Bernard Soulier, Deficitul de aderare la colagen

➢ Anomalii ale granulelor trombocitare: Boala rezervorului de stocare, Sindromul placuţelor cenuşii

➢ Anomalii ale metabolismului trombocitar: Defecte ale metabolismului acidului arachidonic, Defecte
ale mobilizării calciului

➢ Dobandite:
➢ Medicamente (antiinflamatoare nesteroidiene, agenţii antiagreganţi, analgezice, unele
antihipertensive, unele antibiotice, antidepresive triciclice);
➢ Sindroame mielodisplazice;
➢ Neoplazii myeloproliferative.
 PATOLOGIA HEMOSTAZEI SECUNDARE

➢ Boala von Willebrand

➢ Hemofilia A
➢ Hemofilia B
➢ Deficienta de vitamina K
➢ Alte coagulopatii dobandite:
- boli hepatice,
- boli renale,
- neoplazii,
➢ Prezenta de inhibitori ai factorilor coagularii
➢ Coagularea intravasculara diseminata
 BOALA VON WILLEBRAND
Se caracterizeaza prin anomalii a doua proteine plasmatice:
➢ FvWillebrand - glicoproteină plasmatică sintetizata in principal de celula endoteliala, care favorizeaza ADERAREA
indirectă a TROMBOCITELOR la structurile subendoteliale (GPIb/IX/V- vWF- colagen/fibre de elastină ale
subendoteliului), AGREGAREA TROMBOCITARĂ indusa de ristocetina si transportul plasmatic al FVIII:C;
➢ FVIIIC = rol de cofactor al FIX

Exista 3 tipuri de boala: Tipul 1 (deficienta cantitativa, 70% din cazuri), Tipul 2 (deficienta calitativa, cu scaderea
functie legate de trombocit sau a afinitatii de FVIII:C), Tipul 3 (deficienta severa de FvW cu FVIII:C sub 5%)
Clinic: Sindromul hemoragipar variază foarte mult ca intensitate de la un tip la altul de boală şi chiar la acelaşi
pacient; se manifesta atat la barbati cat si la femei
➢ Epistaxis – din copilarie, care este întâlnit la 60% din cazuri
➢ Gingivoragii, Sângerări prelungite după extracţii dentare
➢ Meno-metroragii
➢ Hemoragii post intervenţii chirurgicale şi postpartum
➢ Hematoame intramusculare şi hemartroze – mult mai rar (în tipul 3 de boală)
 BOALA VON WILLEBRAND

Paraclinic:
➢ Timpul de sângerare – este prelungit
➢ Numărul de trombocite – este normal
➢ PT normal; PTT (K), TH – prelungite
➢ Agregarea trombocitară indusă de ristocetină (RIPA) – este scăzută sau absentă (cu exceptia 2B- RIPA crescut)
➢ Antigenul factorului von willebrand (Ag:vWF) – este scazut dar poate fi normal în tipul 2
➢ Cofactorul ristocetinei (FvW : RCoF)- scazut
➢ CBA (Colagen Binding Activity) - scazut
➢ Factorul VIII (FVIII:C) este scăzut mai ales în tipul 3
➢ analiza electroforetică a multimerilor de factor von WILLEBRAND – diagnosticul de subtip 2
➢ Analiza moleculară a genei ce codifica vWF
Tratament:
➢ terapie substitutivă in sindroame hemoragipare severe: Willate, Crioprecipitat, concentrat intermediar purificat de F VIII,
➢ terapie hormonală (contraceptive orale) - in menometroragii
➢ terapie antifibrinolitică (Acid tranexamic) - in extractii dentare
➢ DESMOPRESIN (DDAVP) = un analog de vasopresină care stimulează sinteza de vWF la nivelul celulei endoteliale (indicate
în special în tipul 1 de boală, ineficientă în tipul 3); contraindicată în tipul 2B.
 HEMOFILIA A (HEMOFILIA CLASICĂ)

Deficienţa cantitativă sau calitativă a factorului VIII:C. Transmitere genetica legata de cromozomul X (boala
manifestă apare la sexul masculin, femeile fiind purtătoare)

Clinic:
 hematoame intramusculare= HEMATOAME

 hemoragii intraarticulare= HEMARTROZE , în special la nivelul articulaţiilor mari ; revarsatul articular provoaca
distensia distensia sinovialei cu blocarea articulatiei in pozitie antalgica; se complică în timp cu artroze şi impotenţă
funcţională= ARTROPATIA HEMOFILICA

 hemoragii gastro-intestinale

 hemoragii la nivelul organelor interne, hemoragii retroperitoneale

 sângerări prelungite post-extracţii dentare şi post-intervenţii chirurgicale

 hemoragii posttraumatice (hematoame, sângerări prelungite din plăgile tăiate)

 HEMOFILIA A (HEMOFILIA CLASICĂ)
Paraclinic:
➢ TS, numărul de trombocite - normale, PT normal
➢ TH, PTT(K) prelungite (in functie de nivelul FVIII)
Diagnosticul de certitudine = dozarea factorului VIII (coagulometric, imunologic) - nivele plasmatice scăzute

Dgn prenatal - an cromozomială prin amniocenteză sau dozarea factorului VIII (sânge fetal după săptămâna a 18-a)
Depistarea purtătoarelor: raportul F VIII/factor von Willebrand scazut < 0,7 (VN=1); conf analiză cromozomială

Forme hemofilie:
➢ FORMA SEVERĂ – Factorul VIII < 1%. (70% din cazuri) – SH sever, spontan
➢ FORME MEDII – Factorul VIII = 1-5% - (15% din cazuri); SH post traumatisme minore
➢ FORME UŞOARE – Factorul VIII = 5% (15% din cazuri); SH post tramatisme severe
➢ FORME FOARTE USOARE- Factor VIII= 5-25%
Tratament:
➢ Tratament substitutiv cu PPC, crioprecipitat, factor VIII,
➢ Terapia cu factor VII recombinat în scopul stimulării coagulării pe calea extrinsecă
➢ Tratamente ortopedice
➢ Recuperarea mobilitătii articulare
➢ Tratamente chirurgicale în cazul hematoamelor mari profunde sau intramusculare
 HEMOFILIA B (HEMOFILIA CHRISTMAS)
Deficienţa factorului IX. Transmitere genetica legata de cromozomul X.

Clinic:
➢ Sindrom hemoragipar asemănător celui din hemofilia A
➢ Deosebirea clinică - tipul sever de hemofilie B (factor IX < 1%) este mai puţin frecvent comparativ cu tipul sever de hemofilie A.

Paraclinic:
➢ TS, numărul de trombocite - normale, PT normal
➢ TH, PTT(K) prelungite (in functie de nivelul FIX)

Diagnosticul de certitudine = dozarea factorului IX (coagulometric, imunologic) - nivele plasmatice scăzute

Forme hemofilie:
➢ FORMELE SEVERE – concentraţia de factor IX este sub 1% ( in 50% din cazuri)
➢ FORMELE MEDII – concentraţia de FIX 1-5% (in 30% din cazuri)
➢ FORME UŞOARE – FIX = 5-30% (in 20% din cazuri)
Tratament:
➢ Tratament substitutiv cu PPC,
➢ concentrat de complex protrombinic – conţin factorii coagulării dependenţi de vitamina K printre care şi FIX
 DEFICIENŢA CONGENITALĂ A ALTOR FACTORI AI COAGULĂRII
➢ Reprezintă 1% din patologia congenitală a coagulării

➢ Clinic - sindrom hemoragipar de intensitate variabila

Prelungirea timpului de coagulare corespunzător căii pe care se află factorul deficient

➢ Diagnostic paraclinic - dozarea factorilor coagulării

➢ Tratamentul - substituţie (plasmă proaspătă congelată sau concentrat de complex protrombinic pentru
deficitul de factori VII, X şi II)
 AFECŢIUNI DOBÂNDITE ALE COAGULARII
1. Deficienta de vitamina K: sindrom hemoragipar de intensitate variabilă, caracterizat prin alungirea PT, ulterior şi
prelungirea PTT iar tratamentul - oral sau parenteral, vitamina K naturala sau sintetica
➢ la nou-născut în primele zile (absenţa sintezei de vitamină K de către bacteriile intestinale, continut scazut de vitamina
K in laptele matern)
➢ alimentaţia parenterală prelungită mai ales asociată cu antibioterapie
➢ terapia cu anticoagulante cumarinice (Sintrom, Trombostop)
➢ afecţiuni hepatice, boli obstructive ale căilor biliare
➢ patologia intestinului (boala celiaca, parazitoze, intestin scurt, diarei cronice)
➢ sindroamele de malabsorbţie
➢ deficite nutriţionale

2. Afectiunile hepatice: Tulburări în sinteza factorilor plasmatici ai coagulării (cu excepţia factorului VIII care este
semnificativ crescut), Tulburări ale capacităţii de epurare a ficatului, Creşterea activităţii fibrinolitice în ciroza hepatică şi
insuficienţa hepatica, Trombocitopenie şi tulburări ale funcţiei trombocitare, Scăderea sintezei anticoagulanţilor naturali şi în
special a antitrombinei III
3. Alte coagulopatii dobandite: boli renale, neoplazii, prezenta unor inhibitori ai factorilor coagularii (in urma terapiei
substitutive).
 COAGULAREA INTRAVASCULARĂ DISEMINATĂ (CID)

➢ Coagularea intravasculară diseminată este caracterizată prin activarea sistemică a sistemului de coagulare
al sangelui cu generarea si depozitarea de fibrina si formarea de trombi microvasculari in diferite organe
contribuind la dezvoltarea insuficientei multiple de organ.

➢ Exista doua forme:

➢ Acuta – expunerea brusca a sangelui la procoagulanti, incluzand tromboplastina tisulara => coagulare intravasculara cu
depasirea mecanismelor hemostatice compensatorii si dezvoltarea coagulopatiei de consum si a hemoragiilor

➢ Cronica – reflecta un status compensat care se dezvolta cand sangele este expus continuu sau intermitent la cantitati mici de
factor tisular. Mecanismele compensatorii hepatice si din maduva osoasa nu sunt depasite iar evidentele clinice si de laborator
sunt minime. Coagulopatia de consum cronica este comuna tuturor tumorilor solide si anevrismelor aortice mari.

➢ Dezechilibru intre proprietatile procoagulante (care predomina) si cele anticoagulante de la nivelul endoteliilor
vasculare. Este cauzat de eliberarea unor factori tisulari cu efect coagulant (venin de sarpe, neoplasme), de
infectii bacteriene, virale, parazitare si de conjuncturi patologice (uremie, sindrom hemolitic, febra persistenta).
 COAGULAREA INTRAVASCULARĂ DISEMINATĂ (CID)
FIZIOPATOGENIE
➢ Consum de factori de coagulare FI, II,V, VIII, XIII si activarea secundara a fibrinolizei - accentueaza consumul de FI, V, VIII,
➢ Consum de trombocite = trombocitopenie prin consum; Consum de eritrocite = anemie microangiopatica (fragmentarea
intravasculara a eritrocitelor)
➢ Calea exitrinseca: initiata de activarea FVII, trigger: tromboplastina tisulara

➢ Calea intrinseca: initiata de activarea FXII, trigger in vivo: colagenul dezgolit din subendoteliul vascular

➢ Calea comuna: activarea FX este urmata de continuarea activarii in cascada, pana la formarea cheagului de fibrina

In conditii fiziologice coagularea este declansata de o leziune vasculara si toate secventele se deruleaza la acest
nivel; in plasma circulanta nu se formeza trombina iar eventualele urme care scapa sunt neutralizate de ATIII. In
CID trombina se formeaza liber in plasma, iar mecanismele antitrombinice sunt depasite
➢ vasele mici sunt obstruate de trombi fibrinoplachetari – FENOMENE OCLUZIV ISCHEMICE IN ORGANE SI TESUTURI

➢ In vasele mari se formeaza retele de filamente de fibrina in care sunt sectionate eritrocitele – HEMOLIZA INTRAVASCULARA cu
aparitia de eritrocite fragmentate (schizocite) pe FSP

In conditi fiziologice, fibrinoliza se activeaza in interiorul cheagului de fibrina. In CID se produce activarea
secundara a fibrinolizei, initial fenomen benefic care lizeaza cheagurile generate de CID; in dinamica determina
instalarea sau agravarea sindromului hemoragic prin consum suplimentar de fibrinogen si factori de coagulare.
 COAGULAREA
INTRAVASCULARĂ
DISEMINATĂ
(CID/DICen)
 COAGULAREA INTRAVASCULARĂ DISEMINATĂ (CID)

➢ MANIFESTĂRILE CLINICE ALE BOLII DE BAZĂ

➢ SINDROMUL HEMORAGIPAR, caracterizat prin
➢ echimoze întinse, “în hartă geografică”, peteşii
➢ hematoame la locul de venopuncţie sau a cateterelor, gingivoragii, epistaxisuri

➢ hemoragiile gastro-intestinale, hemoptizia sau hematuria, hemoragiile prin locurile de dren sau traheostoma în cavităţile seroase

În CID-ul cronic sdr hemoragipar este mai puţin frust, fiind caracterizat prin echimoze, episoade repetate de epistaxis sau alte
sângerări mucoase.
➢ MANIFESTARI TROMBOTICE :
➢ necroze extinse extremitaţi (falange, nas) ca urmare a ocluziilor trombotice şi a infarctelor tegumentare, întâlnite în CID-ul acut,
➢ CID-ul cronic - episoade de tromboflebită recurentă; de exemplu semnul Trousseau = tromboflebite migratorii recurente, este o
manifestare frecvent întâlnită în CID-ul cronic asociat neoplaziilor.

➢ MANIFESTĂRI ALE SUFERINŢEI DE ORGAN prin hipoperfuzie şi anume: insuficienţă renală acută, detresă respiratorie,
suferinţă hepatică, tulburări funcţionale ale sistemului nervos central (comă, delir, reacţii meningeale);

➢ ANEMIE HEMOLITICA MICROANGIOPATICA (consecutiv pasajului eritrocitelor prin reţeaua de fibrină de la nivelul
microtrombilor diseminaţi în circulaţie).
COAGULAREA INTRAVASCULARĂ DISEMINATĂ (CID)
 COAGULAREA INTRAVASCULARĂ DISEMINATĂ (CID)

Paraclinic: datele de laborator în CID sunt variabile în timp, modificându-se cu rapiditate în funcţie de progresia
bolii sau de introducerea terapiei. Rezultatele testelor de laborator trebuie interpretate în contextul bolilor
declanşatoare ale CID-ului (ex. nivelul fibrinogenului în CID-ul consecutiv unui proces infecţios cu
hiperfibrinogenemie).
TESTE DE SCREENING
➢ Trombocitopenie variabila (50.000 ►2000 –3000/mmc) + tulburări ale agregării trombocitare

➢ TS prelungit; PT şi PTT – în limite normale sau foarte uşor prelungiţi în fazele iniţiale ale CID-ului; se prelungesc progresiv în faza
secundară. Timpul de trombină (TT) prelungit
➢ Concentraţiile plasmatice de fibrinogen şi factori ai coagulării (în special factorii VIII, V şi XIII) sunt scăzute

➢ HLG – anemie microangiopatica - schizocite, microsferocite, hematii în coif sau alte fragmente eritrocitare
➢ Teste de hemoliza pozitive (nivele crescute de LDH, scăderea haptoglobinei serice, hemoglobinemie şi hemoglobinurie)

➢ nivele crescute de produşi de degradare ai fibrinei şi fibrinogenului (PDF) si D-Dimeri

➢ Antitrombina III – test important în diagnosticul şi monitorizarea terapiei CID

➢ nivele plasmatice scăzute de plasminogen, prezenţa plasminei libere în circulaţie, α2 antiplasmina, PAI1 - scăzute , evidenţierea
complexelor PAP, plasmină – alfa2 macroglobulină
 COAGULAREA INTRAVASCULARĂ DISEMINATĂ (CID)
TRATAMENT – PRINCIPII:

➢ Tratamentul afecţiunii primare care a generat CID

➢ Neutralizarea trombinei deja existente (oprirea procesului de coagulare intravasculara)

➢ Substituţia factorilor de coagulare, a trombocitelor şi a hemoglobinei

➢ Combaterea fibrinolizei secundare

➢ Tratamentul complicaţiilor

➢ Noi terapii in CID:

 Infuzia de proteină C activata - in faza de hipercoagulabilitate;

 Factorul VII recombinant – administrat în sindroamele hemoragipare fulminante, cu scopul de a activa

coagularea pe calea extrinsecă.
FIBRINOLIZA PATOLOGICA
 FIBRINOLIZA PATOLOGICA

Afectiuni congenitale/dobandite manifestate clinic fie prin sindrom hemoragipar, fie prin manifestari trombotice.
➢ ACTIVAREA fibrinolizei => SINDROM HEMORAGIPAR

Sindromul hemoragipar datorat tulburarilor de fibrinoliza se caracteriz. prin aparitia hemoragiilor in doi timpi (apare o noua
sangerare la cateva ore dupa punctii venoase, biopsii, interventii chirurgicale, ca urmare a lizei premature a dopului hemostatic).
➢ DEPRIMAREA fibrinolizei => MANIFESTARI TROMBOTICE

➢ Anomalii congenitale care predispun la sangerare: ➢ Anomalii dobandite care duc la sangerare (activare fibrinoliza)
Deficitul de α2 – antiplasmina Ciroza hepatica,
Deficitul de PAI Leucemia acuta promielocitara
Cresteri cu caracter familial al t-PA Amiloidoza
Sindrom nefrotic
CID si fibrinoliza primara
➢ Anomalii congenitale care predispun la tromboza:
Scaderea activitatii t-PA ➢ Anomalii doband care duc la tromboza (deprimarea fibrinolizei)
Anomalii cantit si calitative ale plasminogenului Status postoperator,
Cresteri cu caracter familial al PAI Vasculite,
Neoplazii
 FIBRINOLIZA PRIMARA
➢ Activarea spontană, sistemică, a fibrinolizei, independent de activarea coagulării, urmată de o degradare
proteolitica exagerata a fibrinogenului şi a altor proteine (FV, FVIII, FXIII, complementul) cu apariţia unui
sindrom hemoragipar mai mult sau mai puţin sever

ETIOPATOGENIE:
➢ Afecţiuni severe ale ficatului (ciroză hepatică)

➢ Neoplazii urogenital (carcinomul metastazant de prostată)

➢ Intervenţii chirurgicale la nivelul aparatului uro-genital, a pancreasului, plămânului, bypass cardio-vascular

➢ Leucemia acută promielocitară (LAM3)

➢ Supradozarea terapiei trombolitice (steptokinaza)

➢ Hipoxia

➢ Şocul termic (arsuri grave)

➢ Electrocutarea
 Fibrinoliza primară CID
Număr trombocite Normal Scăzut
PT,PTT Normale/uşor prelungite Prelungite
FV, FVIII, FXIII Scăzuţi Normali/scazuţi
Fibrinogen Scăzut Scăzut
ATIII Normală Scăzută
TMF Negativ Pozitiv
TLCE Scăzut Mult scăzut
PDF Intens pozitiv Intens pozitiv
Plasminogen Scăzut Scăzut
D-Dimeri Normali Crescuţi
Frotiul periferic Relativ normal Anemie microangiopatică
80
 FIBRINOLIZA PRIMARA
TRATAMENTUL:
➢ Agenţi antifibrinolitici

➢ acidului epsilon amino-caproic (EACA)

➢ acidul tranexamic care !nu se administrează decât dacă este exclus diagnosticul de CID, în special prin testul D-Dimerilor

➢ Terapie substitutiva