Sunteți pe pagina 1din 103

HEMOSTAZA

FIZIOLOGIA
HEMOSTAZEI
Interacţiune complexă a proceselor
care asigură circulaţia sângelui în
sistemul vascular.
Rolul de formare a cheagului pentru a
preveni pierderea sângelui în cazul
leziunilor vasculare.
Activitatea hemostazei:
Integritatea sistemului vascular
Număr plachete+ funcţia plachetară
Factorii plasmatici ai coagulării
După formarea cheagului intervine sistemul
fibrinolizei pentru dizolvarea lui.
Aceste sisteme sunt menţinute în echilibru de
sistem de enzime litice şi inhibitori.
Hemostaza primară Hemostaza secundară
este primul mecanism este declanşată de
care intervine în cazul activarea sistemului de
unei leziuni vasculare coagulare, al cărui
pentru etanşarea
peretelui vascular. rezultat final este
formarea fibrinei.
Este asigurată de
interacţiunea dintre Este asigurată de
endoteliu, structurile factorii plasmatici de
subendoteliale şi coagulare.
plachete.
Pentru a preveni creşterea excesivă a
cheagului de trombocite şi fibrină şi
extinderea ulterioară a cheagului sub
acţiunea factorilor activaţi de coagulare, are
loc legarea factorilor de către inhibitori.
Dizolvarea cheagului de fibrină = rezultatul
final al fibrinolizei, realizată prin activarea
plasminei.
Dispariţia cheagului permite reluarea
circulaţiei sanguine în vasul complet refăcut.
Cauze de sângerare
4 componente ale hemostazei:
• Peretele vascular
• Numărul şi funcţia trombocitelor
• Sistemul factorilor de coagulare
plasmatici
• Sistemul fibrinolizei
Hemostaza primară

1. Endoteliul vascular
2. Subendoteliul
3. Funcţia plachetară
ENDOTELIUL
VASCULAR
Vasele sanguine-căptuşite cu endoteliu.
Cel. endoteliale- rol esenţial în prevenirea
formării trombilor; barieră între trombocitele
circulante şi ţesutul conjunctiv subendotelial
cu mare capacitate trombogenă.
Cel. endoteliale- implicate activ în controlul
fluxului sanguin, agregării plachetare şi
cascadei coagulării.
Cel. endoteliale
Sursa primară de oxid nitric şi
prostaciclină, ambele importante în
relaxarea fibrelor musculare netede şi
dilatarea vasculară. Leziunile suprafeţei
cel. endoteliale: contracţia fmn +
vasospasm = declanşează formarea
trombului.
Factori celule
endoteliale
Procoagulant Anticoagulant
Contracţia vasculară Inhibă plachetele
Sinteza factori cu rol Oxid nitric
coagulant PC
ADP-ase
Factor VIII Inh form cheagului/liza
HMW vWF Heparan
Fibronectin Trombomodulin
Exprimă atg de activare Inh fact tisular
P-Selectin (GMP 140)
Activator plasminogen
Leziunile cel. endoteliale stimulează activarea
plachetară.
Factorul von Willebrand (vWF) = cofactor
esenţial pentru adeziunea plachetară; se
leagă de factorul VIIIC= complex molecular.
Atg de activare P-selectina = prezentă în
granulele alfa din plachete; rol: stimulează
ataşarea monocitelor şi granulocitelor la
nivelul leziunii vasculare.
Cel. endoteliale normale adiacente leziunii
vasculare : rol important în limitarea formării
cheagului. În prezenţa trombinei, creşte
eliberarea PC de către cel endoteliale
normale > inhibarea activării şi agregării
plachetare.
Sursa primară de activator al plasminogenului
tisular =principala enzimă fibrinolitică.
Subendoteliu
Leziune vasculară/ detaşare endoteliu>
contactul constituenţilor sanguini cu
subendoteliul : acumularea
trombocitelor (adeziune).
Eliberarea tromboplastinei tisulare.
Funcţia plachetară
Plachetele (trombocitele) : fragmente de
citoplasmă de MK eliberate la nivelul MO.
Disc alungit :2-4 microni, volum 5-12 fl.
Durata de viaţă în sângele periferic 9-10 zile.
Lipsa nucleului; citoplasma conţine:
mitocondrii –metabolism aerob
glicogen depozit –glicoliza anaerobă
granule specifice –rol în coagulare
1. Contactul cu ţesutul subendotelial
activează trombocitele cu:
schimbarea imediată a formei, extensia
pseudopodelor şi aderarea la suprafaţa
ţesutului conjunctiv.
Reacţie de eliberare a conţinutului granulelor
trombocitare – activarea altor trombocite.
vWF = cofactor esenţial pentru aderarea şi
legarea ţ.conjunctiv la trombocit prin
intermediul receptorilor plachetari de
suprafaţă GPIb şi GPIIb/Iia>>modificarea
conformaţiei receptorului GPIIb/IIIa şi
agregarea rapidă a trombocitelor la suprafaţa
acestuia.
Această primă fază : reversibilă.
GPIIb/IIIa are rol şi de receptor pentru
fibrinogen.
2. Degranularea şi eliberarea:
ADP din granule dense
FP4 +ß-tromboglobulin +P-selectin din
granule alpha

Generarea TXA2 şi trombinei


ADP
TXA2
Trombina
reprezintă un stimul puternic pentru
activarea ulterioară a trombocitelor şi
agregarea lor.
Substanţe eliberate din
trombocite
1. Substanţe cu proprietăţi agregante: ADP,
Ca2+, Fbg, TXA2.
2.Substanţe ce influenţează coagularea
plasmatică: FV, Fbg, FP3.
3. Substanţe ce reduc permeabilitatea
vasculară: enzime lizozomale (catepsina,
colagenaza, proelastaza)
4. Substanţe ce susţin tonusul vascular:
serotonina, TXA2.
Eliberarea ADP- reglată de:
1. TXA2 +; produs în tr pornind de la
ac.arahidonic
2. Prostaciclin (PGI2) -; produsă în
cel.endoteliale pornind de la
ac.arahidonic
Ac acetilsalicilic inhibă sinteza TXA2,
inhibă agregarea trombocitară.
Cel. endoteliale eliberează PGI2 şi previn
agregarea tr dincolo de sediul leziunii
vasculare, extinderea formării cheagului.
La nivelul leziunii vasculare cheagul plachetar
se formează datorită eliberării TXA2.
PG I2 şi TXA2 asigură hemostaza la nivelul
leziunii vasculare şi previn extinderea
trombozei.
Trombocitele agregate expun pe suprafaţa lor
FP3 la care aderă factorii de
coagulare>>activare factori de
coagulare>>formarea fibrinei care
stabilizează cheagul.
Cheagul trombocitar se formează în câteva
secunde din momentul lezării vasculare şi în
acelaşi timp FP3 devine accesibil la nivelul
suprafeţei trombocitelor. Pe FP3 se leagă
FIX, VIIIC, ulterior V, X, XI.
Hemostaza primară este independentă de
sistemul coagulării, condiţie primară pentru
activarea factorilor de coagulare;
Mecanisme:
Eliberarea tromboplastinei tisulare din
peretele vasculare lezat, care activează
sistemul extrinsec al coagulării
Activarea F XII de către colagen
Activarea F X de către trombocitele activate
Expunerea pe suprafaţa tr a FP3 pe
care se leagă şi sunt activaţi factorii de
coagulare.
Evidenţierea pe trombocitele activate a
situsurilor de legare a factorilor V, VIIIC,
IX, X şi XI.
Reacţii de eliberare: Ca2+, Fbg, factorii
V, XIII.
Mecanismele de reglare
în formarea cheagului
local
Substanţele cu rol agregant şi procoagulant
sunt îndepărtate de curentul sanguin.
Agregarea trombocitară : inhibată de PGI2
eliberată de cel. endoteliale.
Trombina activează factorii V şi VIII,
promovând coagularea.
Activatorii tisulari ai fibrinolizei sunt eliberaţi
de cel. endoteliale şi subendoteliu. Plasmina
are afinitate mare pentru fibrină pe care o
descompune rapid.
Mecanismul activării
plachetare după
leziunea vasculară
1. Tr. vin în contact cu ţ.vascular lezat
2. Tr aderă la colagenul din structurile
subendoteliale prin intermediul FvW.
3. Propagarea tr pentru acoperirea leziunii.
4.Reacţia de eliberare a ADP, Ca….
5. Agregarea tr cu formarea unei bariere
împotriva pierderii de sânge.
6. Evidenţierea FP3 pe suprafaţa tr permite
legarea şi fixarea factorilor de coagulare.
Formarea fibrinei duce la stabilizarea
cheagului .
Dpdv al investigaţiilor de laborator: 2 căi
ale coagulării
1. Extrinsecă PT
2. Intrinsecă PTT
Dpdv fiziologic: 3 componente
principale
1. Activarea factorului Hageman-
factorului tisular
2. Activarea căii comune
3. Formarea cheagului de fibrină
Factor Denumire Cale
Prekalicreina Factor Intrinsecă
Fletchter
HMWK Factor activator Intrinsecă
de contact

I Fibrinogen Ambele

II Protrombina Ambele

III Factor tisular Extrinsecă


Factor Denumire Cale

IV Calciu Ambele
V Proaccelerina Ambele
VI (Va) Accelerina
VII Proconvertina Extrinsecă
VIII Fact. Intrinsecă
antihemofilic A
Factor Denumire Cale

IX Fact Christmas Intrinsecă


Antihemofilic B
X Stuart Prower Ambele

XI Plasma Intrinsec
tromboplast.
antecedent
XII Hageman Intrinsec

XIII Fact stab. al Ambele


Calea intrinsecă: iniţiată de contactul
trombocitelor cu suprafeţele expuse
(lezate) ale cel. endoteliale.
Calea extrinsecă: iniţiată în urma unei
leziuni vasculare cu expunerea
factorului tisular (FIII) (glicoproteină
subendotelială).
Cele 2 căi duc la activarea FX.
Factorul X a are rolul de activare a FVII la
FVII a, iar FVII a hidrolizează şi activează
protrombina la trombina.
Trombina poate activa factorii XI, VIII, V şi în
final transformă fibrinogenul în fibrină (cheag
de fibrină) şi activează FXIII la FXIII a (cu rol
de stabilizare a cheagului).
CASCADA INTRINSECĂ
Necesită F VIII, IX, X, XI, XII, prek,
HMWK, Ca2+, Ph.
Fiecare din căi: conversia F X la FX a.
Iniţiere: expunerea XI, XII, prek şi
HMWK la suprafeţe cu sarcina –
(colagen) : faza de contact.
Prek –Kalicreină –activarea F XII-XII a
XII a –XI: XI a –HMWK: bradik
(vasodilat ++++)
În prezenţa Ca, XI a-IX: IX a (vit. K dep)
IX a clivează X: X a
F VIII a: rol de receptor pentru IX a şi X.
(rol de cofactor)
activat de trombină
CASCADA EXTRINSECĂ
Iniţiată de eliberarea factorului tisular (F
III), cu rol de cofactor în activarea FX
realizată de FVII a.
FVII clivează FX similar cu acţiunea
FIX a din calea intrinsecă.
(F tisular +FVII a activează şi FIX:
legătura dintre cele 2 căi).
Activarea protrombinei
la trombină
Punctul comun al celor 2 căi: activarea FX: X
a.
FX a activează protrombina (FII) la trombină
(FII a).
Trombina converteşte fibrinogenul la fibrină.
Activarea trombinei are loc pe suprafaţa
trombocitelor şi necesită formarea
complexului protrombinază.
Complexul format din: protrombină,
FV a, FX a, Ca, fosfolipide. FV are rol
de cofactor (similar FVIII).
Trombina : rol în coagulare (formarea
fibrinei); în reglarea coagulării: se leagă
de trombomodulină (cel endot)-Prot C:
Prot Ca+++Prot S (cofactor)
degradează FV a şi VIII a.
Controlul activităţii
trombinei
2 mecanisme:
1.forma predominantă a trombinei în
circulaţie: inactivă (protrombină).
2. fiecare etapă a cascadei este regaltă
de mecanisme de feedback ce menţin
balanţa între forma activă, respectiv cea
inactivă.
INHIBITORII TROMBINEI
Antitrombina III cel mai important – şi
IXa, Xa, XIa and XIIa.
Activitatea ATIII potenţată de heparină
ce creşte afinitatea ATIII pentru
trombină. (anticoagulant)
α2-macroglobulina, heparin cofactor II
and α1-antitripsina
Activarea fbg la fibrină
Fbg (FI) : 3 perechi de lanţuri polipeptidice (A
şi B) legate covalent, ce prezintă porţiunile A
şi B numite fibrinopeptide A şi B.
Trombina clivează legăturile între lanţuri şi
desface fibrinopeptidele A şi B>>>generează
monomeri de fibrină ce agregă spontan.
Trombina activează FXIII stabilizator al
cheagului de fibrină.
FIBRINOGEN:
- structura: Aα, Bβ, γ
- masa moleculara = 340 kd
- concentratie plasmatica
FIBRI NOL IZA
NO RMA LA si
PATOL OGI CA
TROMBOZA SANGERARI
FIBRINOGEN:
- structura: Aα, Bβ, γ
- masa moleculara = 340 kd
- concentratie plasmatica
FIBRINOFORMAREA si POLIMERIZAREA
SISTEM UL F IBRI NOLIT IC:
componente
 PLASMINOGEN:
 PLASMINA:
 ACTIVATORII plasminogenului
 INHIBITORII plasminogenului
SISTEM UL F IBRI NOLIT IC:
componente
 PLASMINOGEN:
- sinteza in ficat
- M = 88 kd
- concentratie serica 200 μg/ mL
- timp ½ = 48 ore
Plasminogen: structura
ACTIVAREA PLASMINOGENULUI
SISTEM UL F IBRI NOLIT IC:
componente
 PLASMINA:
- serin proteaza
- timp ½ = 0,1 secunde
- nu exista libera in plasma
SISTEM UL F IBRI NOLIT IC:
componente
 ACTIVATORII plasminogenului
Cale intrinseca :
- subst. nonself incarcate negativ,
fact. activarii de contact ( XII, XI,
kininele, kalikreine )
Calea extrinseca ( cea mai
importanta):
SISTEM UL F IBRI NOLIT IC:
componente
 ACTIVATORII plasminogenului
Calea extrinseca ( cea mai importanta):
t-PA ( activatorul tisular al plasminogenului)
- sinteza in endoteliu

- conc. serica 5 ng/ml ( circula in complex


cu inhibitorul sau natural PAI 1)
- timp ½ 6 min , metabolizare hepatica
- serin proteaza, M = 70kd
t-PA: structura
SISTEM UL F IBRI NOLIT IC:
componente
 ACTIVATORII plasminogenului
Calea extrinseca :
Urokinaza (u-PA):
- sintetizata ca prourokinaza ( single chain
scu-PA), M = 54 kd
- conc. serica 4 ng/ ml
- timp ½ 3-6 min
- prin activare => u-PA ( dublu lant)
scu-PA: structura
SI STEMU L FI BRI NOLI TI C

 AGENTI FIBRINOLITICI EXOGENI:


Streptokinaza : cultura de streptococ beta-
hemolitic
- se leaga de plasminogenul liber (non-
selectiv) => complexe care activeaza alte
molecule de plasmina => liza cheagului
- sv = 30 min
APSAC (fibrin specific): complex de
streptokinaza cu plasminogen modificat
(anisocylat)
- sv = 17 min
SI STEMU L
AN TI FIBRI NOLITI C: componente
 alfa 2 antiplasmina:
- sinteza in ficat si trombocit
- M = 58 kd
- conc serica 69 µg / ml
- timp ½ 72 ore
- formeaza complexe stabile cu
plasmina=> metabolizare hepatica
SI STEMU L
AN TI FIBRI NOLITI C: componente
 Inhibitorul activatorului de
plasminogen:
PAI 1
PAI 2
PAI 3
SI STEMU L
AN TI FIBRI NOLITI C: componente
 Alte mecanisme antifibrinolitice:
- TAFI ( Inhibitorul fibrinolizei activat de
trombina) => scade afinitatea fibrinei
pentru
T-PA
- Trombina => inactivare urokinaza
FIBRINOLIZA
Actiunea PLASMINEI pe fibrinogen
Actiunea PLASMINEI pe reteaua de fibrina
FIBRI NOL IZA
PATOL OGI CA

BOLI HEPATICE
FIBRINOLIZA PRIMARA
FIBRINOLIZA SECUNDARA
FI BR INOLI ZA
PAT OL OGIC A: boli
hepati ce
 Ficatul are un rol central in:
- sinteza de AT III, plasminogen,
antiplasmine, fibrinogen, fact. V, II, VII, IX, X
- metabolizarea activatorilor endogeni ai
plasminogenului
- metabolizarea PDF
FIB RI NOLI ZA PRI MARA
(f ibri noge noli za)
 Etiologie:
- boli hepatice
- cancere (in special urogenitale => urokinaze)
- leucemia acuta promielocitara
- chirurgia cardiaca
- hipoxia / hipoperfuzia
- cauze genetice : deficit PAI 1 sau alfa 2
antiplasmina
FIB RI NOLI ZA PRI MARA
(f ibri noge noli za)
 Fiziopatologie:
supraactivare de PLASMINA=>
- consumul rapid de antiplasmine
- proteoliza: fibrina / fibrinogen
F VIII c, FXIII, V, VII
complement
- activare bradikinina=> hipotensiune severa
FIB RI NOLI ZA PRI MARA
(f ibri noge noli za)
 Tablou clinic (similar CID):
 Tablou de laborator:
- Tb - N.
- Fbg – scazut
- PTT / TQ / TT - prelungite ( PDF cant mare)
- TLCE scurtat: 70- 120 min = Fb-liza frustra
40 – 70 min = Fb-liza subacuta
20-40 min = Fb-liza acuta
< 20 min = Fb-liza supraacuta
FIB RI NOLI ZA PRI MARA
(f ibri noge noli za)

 Tablou de laborator:
- plasminogen, alfa2 antiplasmina – scazute
- FDP prezent
- Fibrinopeptidele A / D-dimerii sunt absenti
( dg diferential cu CID)
FIB RI NOLI ZA PRI MARA
(f ibri noge noli za)

 Tratament:
antifibrinolitice – EACA iv 0,1g / kg la 6 ore
(max 24 g / 24 ore)
- Acid tranexamic iv 10
mg/kg / 24 ore
ATENTIE fibrinoliza secundara din CID