SNGELE

FIZIOLOGIA
ECHILIBRULUI
FLUIDO-COAGULANT
= procesul de meninere a fluiditii sngelui
- 2 procese antagonice

Hemostaza = procesul care asigur oprirea
hemoragiilor ca urmare a distruciei/injuriei
peretelui capilar prin formarea unei reele de
fibrin.
Hemostaza primara (timp vasculo-plachetar)
Hemostaza secundar (coagularea)

Fibrinoliza = procesul de degradare enzimatic
a retelei de fibrin .

Echilibrul fluido-coagulant
HEMOSTAZA
SECUNDARA
FIBRINOLIZA HEMOSTAZA
PRIMARA
Fibrinogen
Factor tisular
VII
FT-VIIa
X
II IIa
Xa
XI a
IX
VIIIa IXa
XII -> XII a
Fibrina
Va V
VIII
XI
Plasminogen Plasmina
PDF
t -PA u -PA
Timp vascular
Timp plachetar
Hemostaza fiziologic

- 2 caracteristici: este efectiv numai in vivo
oprete numai hemoragiile vaselor mici.
- 2 timpi


I. Hemostaza primar
sau
timpul vasculo-plachetar

1.Timp vascular = vasoconstricie reflex
2.Timp plachetar = formarea trombusului /
dopului alb plachetar temporar
II.Hemostaza secundar
sau
coagularea

1. Generarea complexului protrombinazic
2. Sinteza trombinei
3. Formarea i stabilizarea fibrinei
4. Sinereza i retracia cheagului

cheag rou definitiv


Leziune perete
vascular
Aderare
Agregare tr.


Vasoconstricie
Coagulare

Cheag stabil
Formarea
reelei de
fibrin
Reducerea
pierderilor
de snge
Dop trombocitar
= succesiune de reacii care induc oprirea provizorie a
sngerrii, permind realizarea condiiilor
necesare formrii cheagului definitiv.

I. TIMPUL VASCULAR

II. TIMPUL PLACHETAR



HEMOSTAZA PRIMAR
(TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)

HEMOSTAZA PRIMAR
(TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)
I. TIMPUL VASCULAR
- determinat de leziunea peretelui capilar.
Normal: perete vascular integru
Patologic: leziunea peretelui vascular

Vasoconstricie localizat la nivel arteriole
sfinctere precapilare

I. TIMPUL VASCULAR
Consecine:
1. reducerea debitului sanguin la nivelul leziunii cu
diminuarea consecutiv a pierderilor sanguine

2. favorizarea aderrii trombocitelor la nivelul
structurilor subendoteliale expuse n urma denudrii

3. permite acumularea precursorilor de coagulare
activai la locul de formare a agregatului trombocitar
=> favorizarea hemostazei secundare.

Vasoconstricia poate asigur hemostaza n vasele mici.

Mecanisme
mecanism miogen: leziunea determin direct
contracia fibrelor musculare interesate
mecanism reflex cu participarea fibrelor SNVS
reflex de axon care apare la aplicarea unui stimul
nociv pe tegumente.
mecanism umoral cu participarea
- amine vasoactive (serotonina din plachete i
catecolaminele din atmosfera periplachetar)
- derivai ai acidului arahidonic (TxA
2
sintetizat de
trombocite)
mecanism cu participarea unor factori vasoactivi
derivai din endoteliu eliberai n urma leziunii CE;
ex. endotelina

I. TIMPUL VASCULAR
vasoconstricie
reducerea debitului sanguin la nivelul leziunii
favorizarea aderrii trombocitelor
acumularea precursorilor coagulrii
5. FACTORI
ELIBERAI DE
ENDOTELIUL
LEZAT
endotelin TROMBOCITE
1. MECANISM
MIOGEN
4. MECANISM
UMORAL
5-HT
A
TxA
2
neuron
senzitiv
ORTODROMIC ANTIDROMIC
fibre
nervoase
simpatice
3. REFLEX
DE AXON
2. MECANISM
REFLEX
SIMPATIC
I. TIMPUL VASCULAR
3. REFLEX
DE AXON
2. MECANISM
REFLEX
SIMPATIC
1. MECANISM
MIOGEN
4. MECANISM
UMORAL
5. FACTORI
ELIBERATI DE
ENDOTELIUL
LEZAT
Normal: trombocitele nu ader la endoteliul intact
deoarece: - CE formeaz o suprafa neudabil;
- trombocitele nu sunt activate.

Intervenia trombocitelor presupune:
1. distrugerea CE expunerea structurilor
subendoteliale (fibre colagen, elastin)
2. activarea trombocitelor = modificri funcionale,
biochimice i structurale "inductori":
-slabi: ADP, adrenalina, noradrenalina, serotonina
-puternici: trombina, tripsina
-foarte puternici: colagen, virusuri, complexe Ag-Ac.
II. TIMPUL PLACHETAR
1. Aderarea plachetelor
= fixarea trombocitelor la structuri subendoteliale
strat monocelular.

Mecanism:
- fenomen electrostatic: plachetele ncrcate O sunt
atrase de sarcinile ale moleculelor de colagen;
- fenomen chimico-enzimatic: prin GP de pe membrana
trombocitar care se leag de factorul von
Willebrand fixat pe endoteliu.

Consecine:
mrirea volumului plachetar (swelling )
modificri conformaionale: pierderea formei de
disc + pseudopode
modificri enzimatice => formare de PG i TxA2,
care excit aparatul contractil al plachetei =>
REACTIA ELIBERARE I = expulzarea coninutului
corpilor deni: ADP, Ca
2+
, serotonin, PG, TxA2

II. TIMPUL PLACHETAR - etape
Direcie flux sanguin
Normal
Aderare
Eliberarea constituenilor
din granulele trombocitare
2. Agregarea trombocitelor
= fenomenul de asociere intertrombocitar sub aciunea
unor factori proagregani expulzai (ADP, PG, Tx)

Mecanism
- activarea trombocitelor expunerea GP care
funcioneaz ca receptori pentru proteine adezive (ex.
fibrinogen, factor von Willebrand) agregarea
plachetelor activate.
- de plachetele aderate initial se fixeaz noi straturi de
plachete agregat trombocitar

- Iniial: agregare reversibil (: inductori moderai)
- Ulterior:agregare ireversibil (: inductori puternici)
II. TIMPUL PLACHETAR - etape
Directie flux sanguin
Aderare Agregare
Celulele lezate elibereaz
tromboplastin

coagulare prin mecanism
extrinsec

mici cantiti de trombin

permeabilitatea membranei
trombocitare

ptrunderea Ca2+ plasmatic +
activarea ATP-azei
trombocitare

REACTIA DE ELIBERARE II
= expulzarea coninutului
granulelor, lizozomilor
eliberarea trombosteninei.

Metamorfoza vascoasa
3. Metamorfoza vscoas
= fenomen de transformare trombocitar, cu
distrugerea ireversibil a membranelor celulare
(produs de enzimele lizozomale) i eliberarea tuturor
constituenilor trombocitari

mas de plachete fuzionate cu aspect relativ omogen =
trombus (dop)alb trombocitar temporar

Un numr mic de trombocite agregate rmn nedistruse
i vor interveni n retracia cheagului.

II. TIMPUL PLACHETAR - etape

- realizeaz hemostaza permanent
= modificare a strii fizice a sngelui care trece din
stare lichid n stare de gel
- implic o succesiune de reacii enzimatice n cascad,
cu participarea factorilor plasmatici ai coagulrii
sngelui.

n procesul coagulrii sunt implicai factori cu origine :
plasmatic (factorii plasmatici ai coagulrii)
tisular (tromboplastina tisular)
plachetar (factorii plachetari)
II. HEMOSTAZA SECUNDAR
(COAGULAREA)
NUMR DENUMIRE
I Fibrinogen
II Protrombin
III Tromboplastin tisular
IV Ca
2+
V Proaccelerin
VI anulat
VII Proconvertin
VIII Factor antihemofilic A
IX Factor antihemofilic B
X Factor Stuart-Prower
XI Factor antihemofilic C
XII Factor Hageman
XII Factor stabilizator al fibrinei
FACTORII PLASMATICI AI COAGULRII
XIII
Factori ai fazei de contact (XI, XII)
= factori activai prin contactul cu structurile subendoteliale
expuse n urma leziunii peretelui

Factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII)
= factorii activai de mici cantiti de trombin.
!!Aciunea prelungit a trombinei inactivarea lor

Factori dependeni de vitamina K (II, VII, IX, X)
= factori sintetizai la nivel hepatic n prezena vit. K.
Caracteristica principal: pot lega Ca
2+
, capacitate dat
de prezena acidului -carboxi-glutamic.
n lipsa vitaminei K (malabsorbie intestinal, tratament
cu antivitamine K) sunt sintetizai n form inactiv
( resturile de acid glutamic necarboxilate n poziia ).

Factorul III = tromboplastina tisular

Factorul IV = Ca2+
FACTORII PLASMATICI AI COAGULARII
- GRUPE:

Calea intrinseca
(cateva minute)
Declansata de contactul plasmei cu supafee neregulate,
ncrcate negativ (colagen)
Factorul XIIa poate activa factorul XI
Factorul XIa activeaya factorul IX
Factorul IXa (enzima), in prezenta factorului VIIIa
(cofactor enzimatic)(de catre trombina), determina
activarea factorului X factor Xa.
a = activ
Cale extrinseca
(cateva secunde)
Necesita prezenta unei proteine non-enzimatice =
factorul tisular (FT, factorul III).
FT celule endoteliale, esut cerebral, celule musculare
netede, plaman
In prezenta FT, factorul VII se activeaza VIIa
Factorul VII + FT + Ca2+ activarea factorului X

La thrombinoformation

Trombino-formarea
Fibrino-formarea
Trombino-formarea
Factorul Xa participa la formarea unui complex =
protrombinaza = factor Xa,
factor Va (activat de catre trombina),
PL plachetare
Ca
2+
Protrombinaza induce proteoliza factorului II (protrombina)
trombina.
Trombina (factorul IIa) = enzima care determina
transformarea fibrinogenului (factorul I) in fibrina
Calea comuna
Fibrino-formarea
Sub actiunea trombinei, din fibrinogen sunt eliberate 2
peptide = fibrinopeptide A si B. Monomerii ramasi
polimerizeaza.

Cheag de fibrina instabila (solubila)
XIIIa XIII
Cheag de fibrina stabila (insolubila) = CHEAG ROSU =
retea de fibrina in ochiurile careia exista elem. figurate

Calea comuna

Sinereza = proces spontan de concentrare, prin care lichidul de
imbibiie este expulzat din ochiurile reelei de fibrin
+ volumului cheagului cu 15-20%.
cheag lax (n ochiurile retelei exist ser i elemente figurate).

Mecanism
creterea densitii filamentelor de fibrin (nu prin scurtarea lor).


Retracia cheagului = procesul de scurtare a lungimii filamentelor
de fibrin sub aciunea trombosteninei din trombocite.
Mecanism
- prin contracia trombosteninei coninute de trombocitele intacte
localizate n ochiurile retelei reducerea lungimii filamentelor de
fibrin fixate de acestea cu expulzarea componentelor sanguine
din interiorul cheagului.
- = proces cu consum de ATP (din citoplasma plachetelor) - exist
energie doar pentru o singur retracie, final i ireversibil.

cheag de fibrin ferm, definitiv.
Sinereza i retracia cheagului

Intrinsec
Extrinsec
Comun
Hemostaza secundar
(Coagularea)
Comun
Extrinsec
XII
XIIa
XI
XIa
IX
IXa
VIII
VIIIa
+
+
+
PL
Ca
++

Contact activator
(cu structurile subendoteliale)
IIa (Trombin)
CALEA INTRINSEC
II
XII
XIIa
XI
XIa
IX
IXa
VIII
VIIIa
+
+
+
PL
Ca
++

Extrinsec
VII VIIa
+
+
Ca
++

III
Tromboplastina
tisulara
(III)
Comun
Intrinsec
Contact
Activator
CALEA EXTRINSEC
Cale
comun IXa
VIIIa
+
+
+
PL
Ca
++

Cale
Intrinsec
X
Xa
V
Va + +
+ PL
Ca
++

II IIa
Fibrinogen Fibrin
XIII
(FSF)
XIIIa
Cale
extrinsec
VIIa
+
+
Ca
++

TF
(Trombin)
(Protrombin)

instabila
Fibrin stabila
Cale
extrinsec
Cale
comun
Cale intrinsec
XII
XIIa
XI
XIa
IX
IXa
VIII
VIIIa
+
+
+
PL
Ca
++

Contact
activator
Prekalikrein
Sistem kinine
Kalikrein
SISTEMUL KININELOR
Kininogen
Kinin
IXa
VIIIa
1. Declansarea unor mecanisme care limiteaza
reactia de transformare a protrombinei in
trombina:
activarea limitata si localizata a factorilor XII si
VII care initiaza coagularea pe cale intrinseca si
respectiv extrinseca;
activarea limitata a factorilor V si VIII (excesul
de trombina duce la degradarea acestora);
fluxul sanguin intervine prin antrenarea si dilutia
factorilor activati la locul leziunii;
sistemul de clearance hepatic care limiteaza
coagularea prin indepartarea precursorilor activati.
CONTROLUL COAGULARII
CONTROLUL COAGULARII
2. Interventia unor inhibitori fiziologici ai coagularii
FACTORI FACTORII COAGULRII INHIBAI
Antitrombinele Trombina
Cofactorul II al
heparinei
Trombina
Proteina C Va, VIIIa
Proteina S Va, VIIIa (indirect prin amplificarea
aciunii proteinei C)
C
1
-inhibitorul XIa, XIIa
o
2
-antiplasmina Trombina, XIa
Trombomodulina Trombina (direct),
Va, VIIIa (indirect, prin activarea
proteinei C)
FIZIOLOGIA FIBRINOLIZEI
= procesul de proteoliz dirijat a cheagului de fibrin

Sistemul fibrinolitic - componente:
plasminogenul - precursorul inactiv, existent n plasm

plasmina - enzim proteolitic a reelei de fibrin;
se formeaz n urma modificrilor structurale ale moleculei
de plasminogen

activatorii fiziologici ai plasminogenului
iniiaz transformarea plasminogenului n plasmin

inhibitorii naturali ai fibrinolizei
moduleaz funcia sistemului fibrinolitic: substane exogene
i endogene
FIBRINOLIZA
Plasminogen
Plasmin
Activatori
Activatori tisulari
Activatori plasmatici
Urokinaz
Streptokinaz
Fibrin Fragmente X
Y + D
D + E
Inhibitori
PAI
o
2
-antiplasmina
o
2
-macroglubulina
o
1
-antitripsina

(t-PA)
(u-PA)
1. Plasminogenul
= globulin sintetizat de ficat i prezent n
plasm
- are afinitate | pentru reeaua de fibrin

2. Plasmina
= protein bicatenar cu lanuri peptidice inegale
legate prin puni disulfidice.
= endopeptidaz cu rol n degradarea fibrinei i
a unor factori procoagulani (V, VIII).

Rol: limiteaz extinderea trombusului de fibrin i
previne coagularea intravascular.
Sistemul fibrinolitic - componente
3. Activatorii plasminogenului:
Activatorul tisular al plasminogenului (t-PA)
= GP prezent n ficat, uter, prostat, tiroid, SR, plmn, +
la nivelul peretelui vascular (endoteliu).
- activeaz plasminogenul legat
Activatorii plasmatici ai plasminogenului
= factorul XIa i de kalicrein.
Urokinaza (descoperit iniial n urin) (u-PA)
- exist n celulele endoteliale, macrofage, epit. ci urinare,
muc. gastric, celule tumorale.
= serinproteaz care activeaz plasminogenul circulant
Streptokinaza stimuleaz capacitatea fibrinolitic a
plasmei; determin desfacerea legturii peptidice,
inducnd formarea plasminei.
Sistemul fibrinolitic - componente
4. Inhibitorii naturali ai fibrinolizei:
Inhibitorii activatorului plasminogenului (PAI):
- PAI-1 (din endoteliu, hepatocit, fibroblaste); inhiba t-PA
- PAI-2 (de tip placentar); inhiba u-PA
- PAI-3 i poteneaz activitatea n prezena heparinei.

o2-antiplasmina
= glicoprotein - rol major
- roluri: - efect inhibitor asupra plasminei
- rol n adsorbia plasminogenului pe reeaua de fibrin

o2-macroglobulina, sintetizat n ficat, acioneaz lent,
dup intervenia o2-antiplasminei

Sistemul fibrinolitic - componente
1. Activarea plasminogenului
Mecanism:
t-PA (eliberat din endoteliul vascular) se fixeaz
pe cheagul de fibrin prin intermediul situsurilor
de legare pentru lizin.
n paralel are loc fixarea plasminogenului pe
suprafaa reelei de fibrin, chiar n timpul
formrii acesteia.
pe suprafaa reelei de fibrin att activatorul ct
i plasminogenul sufer modificri care
faciliteaz interaciunea lor i formarea
plasminei active care rmne fixat pe cheag
exercitndu-i astfel efectul local.
ETAPELE FIBRINOLIZEI
2. Degradarea fibrinei
- are loc progresiv :
I. ndeprtarea peptidelor mici de la captul carboxi-
terminal a lanurilor o => fragmente mari
coagulabile, sub influena trombinei.
II. ndeprtarea altor fragmente peptidice din lanurile
| => fragmentul X, coagulabil.
III. din fragmentul X fragmentele Y i D.
IV. din fragmentul Y fragment D i un fragment E.


ETAPELE FIBRINOLIZEI
FIBRINA lant o
lant |
Plasmina
Fragmente mari coagulabile
Fragment X Fragment Y Fragmente D + E
Fragment D
ETAPELE FIBRINOLIZEI
3. Inactivarea plasminei
- Pe msura degradrii fibrinei, plasmina se
desprinde de pe fragmentele proteice i este
inactivat de:
- o2-antiplasmina - inactivare rapida
- o2-macroglobulina - inactivare lent, dupa
interventia antiplasminei
Plasminogen
Plasmin
Activatori
Activatori tisulari
Activatori plasmatici
Urokinaz
Streptokinaz
Fibrin Fragmente X
Y + D
D + E
Inhibitori
PAI
o
2
-antiplasmina
o
2
-macroglubulina
o
1
-antitripsina
- La nivelul microcirculaiei: fibrinoliz | pentru
meninerea permanent n stare liber a cilor
patului vascular.
- n timpul efortului fizic: fibrinoliz |
- La nou-nscut, n sarcin i n menopauz: fibrinoliz +

Fibrinoliza exagerat => tulburri hemoragice
diseminate severe


VARIATII FIZIOLOGICE
PERTURBRI ALE SISTEMULUI
FIBRINOLITIC
Fibrinoliza exagerat => hemoragii
- n insuficien hepatic,
- postoperator,
- n accidente transfuzionale

Coagularea intravascular diseminat (CID)
Cauza: alterri endoteliu + staz capilar + factori
trombogeni.
- Etapa I: agregate trombotice mici, diseminate,
datorit activrii difuze a trombinei.
- Etapa II: consumul anormal de factori procoagulani
stare de hipocoagulabilitate + fibrinoliz
Medicatie
ANTIAGREGANTE PLACHETARE

Aspirina
Mod de actiune: inhiba COX productie + TxA2
agregarii plachetare nu se formeaza trobusul alb
plachetar

Dipiridamol
Mod de actiune: inhibarea fosfodiesterazei |AMPc
fosfolipazei C plachetare inhibarea formarii
trombusului alb plachetar

Clopidogrel
Mod de actiune: reducerea agregarii plachetare prin
modificari ale membranei celulare (+nr. GP) via ADP

Indicatii: prevenirea trombozei
Medicatie
ANTICOAGULANTE - Heparina
Mod de actiune
Modifica conformatia antitrombinei
amplificarea actiunii antitrombinei
Inactiveaza alte enzime cu rol in procesul de
coagulare:
trombina (factorul II)
factorul Xa
Neutralizeaza IXa, XIa si XIIa (actiune mai
redusa).
ANTICOAGULANTE Antivitamine K
Mod de actiune:
Inhiba ciclul de regenerare al vitaminei K
sintezei factorilor dependenti de vitamina KII,
VII, IX, X

Exemple:
Acnocoumarol= Sintrom
Fluindione = Previscan
Warfarine = Coumadine

Indicatii:
prevenirea hemoragiilor
prevenirea si tratamentul trombozelor

Medicatie
FIBRINOLITICE
Streptokinaza, Urokinaza
= induc dizolvarea trombusului dupa constituirea lui
Indicatii: tratamentul emboliilor si trombozelor

ANTIFIBRINOLITICE
Acidul aminocaproic
= actioneaza asupra activatorilor plasminogenului
previne formarea plasminei
Aprotinin (Trasylol)
- Inhiba plasmina reducerea fibrinolizei
Indicatii: fibrinoliza exagerata

Medicatie