Curs - Fiziopatologia Echilibrului Fluido-Coagulant (2023-2024)

Echilibrul fluido - coagulant
MECANISMELE
HEMOSTAZA ANTICOAGULANTE/
ANTITROMBOTICE
Echilibrul fluido-coagulant rezultă din funcţionarea în limite fiziologice a unor

mecanisme care acționează în sens opus (unele opresc sângerările, altele limitează
formarea trombusului/dopului fibrinoplachetar și mențin fluiditatea sângelui) dar care
se desfășoară, în cea mai mare parte, simultan:
- hemostaza și
- mecanismele anticoagulante/antitrombotice.
MECANISMELE
ANTITROMBOTICE
1. Hemostaza fiziologică
- mecanism de apărare locală;
- factorul declanșator este leziunea vasculară;
- rol în oprirea sângerării (în vase de calibru mic/mijlociu), în principal, prin

formarea trombusului/dopului fibrino-plachetar ;
MECANISMELE
ANTITROMBOTICE
Hemostaza fiziologică se desfășoară în condițiile interacțiunii dintre:

- peretele vascular, cu componentele:
- fibrele musculare netede;
- endoteliul
– factor von Willebrand (FvW);
- factor activator plachetar, platelet activating factor (PAF);
- factor tisular (FT)/FIII;
- structurile subendoteliale – colagen;
- plachete/trombocite;
- factori plasmatici (factorii de coagulare - FC).
MECANISMELE
ANTITROMBOTICE
2. Mecanismele anticoagulante/antitrombotice:
- limitează formarea trombusului la nivelul leziunii vasculare (se opun trombozei)
și mențin fluiditatea sângelui;
- permit reluarea circulaţiei sanguine;
- componente:
- factori eliberați de endoteliul vascular integru, cu efect anticoagulant/
antitrombotic și vasodilatator:
- prostaciclina/prostaglandina I2 (PGI2);
- oxidul nitric;
- tissue factor pathway inhibitor (TFPI);
- tissue plasminogen activator (t-PA);
- inhibitorii plasmatici ai FC: antitrombina;
- sistemul fibrinolitic (plasmina, enzima activă).
În condiții patologice, apar tulburări ale echilibrului fluido-coagulant:
- deficitul de hemostază (hipocoagulabilitate) → se exprimă clinic prin

hemoragii (sindroame hemoragice)
- de cauză vasculară (vasculopatii);
- de cauză trombocitară (trombopatii, trombocitopenii);
- de cauză plasmatică (coagulopatii);
- coagularea intravasculară diseminată (CID) - deficit de FC și exces
de fibrinoliză (hiperfibrinoliză secundară)
- excesul de hemostază (hipercoagulabilitate) → se exprimă clinic prin

tromboze (cu consecințe fiziopatologice locale sau la distanță → sindroame
tromboembolice).
Hemostaza fiziologică
Hemostaza se realizează cu participarea factorilor:

- vasculari;
- plachetari/trombocitari;
- plasmatici.
Clasic, hemostaza cuprinde:

I. Hemostaza primară (sunt implicați, predominant, factori vasculari
și trombocitari);
II. Hemostaza secundară (sunt implicați, predominant, factori
plasmatici).
In vitro, fenomenele sunt influenţate de condiţiile de laborator în care se desfăşoară,
fiind valabilă schema “clasică” de desfășurare a hemostazei.
In vivo, evenimentele hemostazei nu au loc într-o strictă succesiune → leziunea
vasculară induce simultan:
- vasoconstricţie locală;
- expunerea structurilor subendoteliale (colagen) și contactul
acestora cu sângele (trombocite, factori de coagulare, inhibitori etc.).
Hemostaza primară
Hemostaza primară are ca rezultat constituirea trombusului alb/dopului plachetar.

Acesta este format din trombocite și fibrină care le consolidează (punțile de agregare)
și opreşte, temporar (pe durata vasoconstricției), sângerarea.
Hemostaza primară se realizează în special cu
participarea vaselor și trombocitelor.
# Rolul vaselor:
- modificările hemodinamice locale;
- activitatea endoteliului vascular;
- structurile subendoteliale (colagen)
# Rolul trombocitelor
- aderare trombocitelor la colagenul
subendotelial (expus intravascular);
1. Aderarea plachetară, prin legătura formată între GP Ib-IX-V
- activarea și agregarea trombocitelor aderate; și FvW, respectiv, GP VI și colagen.
2. Activarea plachetară, cu eliminarea granulelor plachetare

- fuziunea/metamorfoza vâscoasă a și emiterea de pseudopode.
trombocitelor agregate. 3. Agregarea plachetară, dependentă de receptorul GPIIb-

IIIa/IIb3.
Yip J, Shen Y, Berndt MC, Andrews RK. Primary platelet adhesion receptors. IUBMB Life. 2005 Feb;57(2):103-8. doi: 10.1080/15216540500078962. PMID: 16036569.
Hemostaza primară
- Rolul vaselor –
1. Modificările hemodinamice
* Vasoconstricţia la nivel lezional, prin:
- mecanism reflex, cu participarea fibrelor sistemului nervos vegetativ

simpatic;
- mecanism miogen: contracție fibre musculare netede (spasm muscular),

inițiată de lezarea directă a peretelui vascular;
- mecanism umoral: efect al factorilor eliberați de țesuturile lezate și de

trombocitele activate: endotelină, noradrenalină (NA), serotonină (5-HT),
tromboxan A2 (TxA2) etc.
* Vasodilatația la nivelul vaselor colaterale (din ţesuturi învecinate)

- prin vasoconstricţie, fluxul sanguin aferent vasului lezat este deviat în vase
colaterale (neafectate) care se dilată;
- efect al mediatorilor eliberaţi din trombocitele activate (PGI2).
Hemostaza primară
- Rolul vaselor –
* Alte modificări:
- aplatizarea pasivă a vasului lezat (prin pierderea de sânge și prin edemul
ţesuturilor adiacente);
- creşterea vâscozităţii sângelui (prin pierdere locală de plasmă);
- scăderea presiunii hidrostatice intravasculare (prin pierderea de sânge);
Rolul modificărilor hemodinamice:

- induc reducerea/sistarea pierderilor de sânge;
- favorizează aderarea şi agregarea plachetară (condiţionează efectul
hemostatic eficient al mecanismelor trombocitare).
! Modificările hemodinamice au loc doar dacă, anterior lezării parietale, vasele

interesate erau normale din punct de vedere structural şi funcţional.
Hemostaza primară
- Rolul vaselor –
2. Activitatea endoteliului vascular → sinteză și eliberare:

- FvW → rol în aderarea plachetară
- PAF (platelet activating factor), factor activator plachetar
- factor tisular (FT)/FIII → declanșarea coagulării pe calea extrinsecă (CE)
3. structurile subendoteliale
Structurile subendoteliale (colagen), expuse prin lezarea stratului de celule
endoteliale:
- inițiază aderarea, activarea și agregarea trombocitelor;
- inițiază coagularea pe calea intrinsecă (CI), prin activarea GPIbα →
GPIX → fixare și activare FXI.
Hemostaza primară
Trombocitele: - Rolul trombocitelor –
- rol în hemostaza primară

- formarea trombusului alb/dopului plachetar;
* leziune vasculară → aderare și activare trombocitară →
eliberare ADP, TxA2 → amplificare evenimente → atragere
și activare trombocite vecine → formare dop plachetar;
- participă la vasoconstricția locală (prin eliberare de TxA2, serotonină etc.)
- rol în hemostaza secundară
- activare plachetară → fosfolipide exprimate membranar → membrana
plachetară devine intens electronegativă și permite fixarea proteinelor
plasmatice electropozitive (factorii coagulării);
- conținutul granulațiilor (FI, FV, FVIII, FSF/FXIII), eliberat în urma activării
plachetare, rol în hemostaza secundară;
- rol în refacerea peretelui vascular
- PDGF (platelet derived growth factor) - factorul de creștere derivat
din plachete - stimulează proliferarea celulelor endoteliale, a fibrelor
musculare netede și a fibroblaștilor din peretele vascular → vindecarea
leziunilor parietale.
Hemostaza primară
- Rolul trombocitelor –
Receptori (R) trombocitari
I. Complexul receptorial GPIb-IX-V
II. GPVI și GPIa
III. GPIIb - IIIa/αIIbβ3
http://usmle287.wordpress.com/2012/09/25/platelet-adhesionaggregationactivation/
Hemostaza primară
- Rolul trombocitelor – Domeniul major de legare
al complexului GPIb-IX-V
• FvW,
• trombina,
I. Complexul receptorial GPIb-IX-V • F XI, XII, HMW kininogen
GPIb este un heterodimer transmembranar:

GPIbα
- lanţul alfa (GPIbα) este format din 3 segmente:
N
1) extramembranar - conţine spre
capătul extern, NH2-terminal
extramembrana
- situs legare FvW, cu rol în aderare, GPIX
alcătuit din 7 secvenţe repetitive, SR GPIbβ
(short repeats), cu un conţinut crescut
de leucină; TM
- situs legare trombină;
2) transmembranar (TM);
intracitoplasmati
3) intracitoplasmatic (în contact cu enzime
plachetare);
C
- lanţul beta (GPIbβ) nu participă la aderare și are rol
structural (este legat de lanţul alfa pe care îl leagă de
GPIX).
Hemostaza primară
b
Activare GPIbα
coagulare N
Legarea FvW la GPIbα induce modificări conformaționale/ FXI
semnale transmise: GPIX
a) intracitoplasmatic (prin TM), la fosfolipaza A2

GPIbβ
(PLA2) și fosfolipaza C (PLC) care se
activează, cu formare de TxA2 → agregare
plachetară (prin activarea GPIIb-IIIa/ αIIbβ3);
b) la GPIX (prin TM și GPIbβ)
GPIX este R pentru FXI → activare FXI (amplificată de

FXa și de trombina rezultată din CE) → activare C
coagulare pe CI.
a
Activare PLA2 și PLC →
TxA2 →
activare GPIIb-IIIa/αIIbβ3 →
agregare
Hemostaza primară
- Rolul trombocitelor – GPIbα
N
GPIbα prezintă un situs de legare la trombină (rol în activarea

GPIX
optimă a plachetelor, la concentrații mici ale trombinei).
GPIbβ trombină
Această activare plachetară este
independentă de activarea realizată de
trombină prin PAR (protease-activated
receptor), R activați de proteaze.
II. GPVI și GPIa sunt R pentru colagen.

C
Aderarea plachetară la fibrele de colagen se
face prin FvW sau direct prin GPVI și GPIa.
Szalai G, LaRue AC, Watson DK. Molecular mechanisms of megakaryopoiesis. Cell Mol Life
Sci. 2006 Nov;63(21):2460-76. doi: 10.1007/s00018-006-6190-8. PMID: 16909203
Hemostaza primară
III. GPIIb - IIIa/αIIbβ3 este un R exprimat pe membrana plachetară, heterodimer:

* GPIIb este activată de proteinkinaza C (PKC) → apar modificări conformaţionale ale
GPIIb care se transmit componentei GPIIIa → are loc agregarea plachetară
* GPIIIa activată de la nivelul unui

pseudopod fixează capătul unei molecule
de fibrinogen circulant → se formează
punţi de fibrinogen între pseudopode
vecine.
GPIIb-IIIa/αIIbβ3 este receptor (R) pentru:

- fibrinogen → rol în absorbția
fibrinogenului și agregarea plachetară;
- FvW → rol în amplificarea aderării
plachetare.
Szalai G, LaRue AC, Watson DK. Molecular mechanisms of megakaryopoiesis. Cell Mol Life
Sci. 2006 Nov;63(21):2460-76. doi: 10.1007/s00018-006-6190-8. PMID: 16909203
Hemostaza primară
Aderarea plachetară
- constă în ataşarea trombocitelor la fibrele de colagen din structura subendotelială
a peretelui vascular lezat, direct (prin R specifici, GPVI, GPIa) sau prin intermediul
punţilor de aderare;
- punțile de aderare (între membrana trombocitară şi fibrele de colagen) sunt
reprezentate de FvW care se leagă la nivelul R specifici:
- R colagenului vascular;
- R trombocitar (GPIb).
FvW se leagă mai întâi, cu unul dintre capete, de R colagenici (expuși intravascular)
faţă de care are afinitate (fenomenul de atașare este pasiv).
În urma legării de R colagenici, FvW suferă modificări conformaţionale care induc

afinitatea acestuia pentru R trombocitari → recunoaşterea FvW de către GPIb.
! Expunerea colagenului, element esențial (sarcini electrice negative expuse)

Hemostaza primară
În condiţii patologice, deficitul de hemostază prin alterarea aderării plachetare

poate avea drept cauză:
1) afectarea fibrelor de colagen din structura peretelui vascular, din punct de
vedere cantitativ sau calitativ (vasculopatii);
2) afectarea plachetară
- cantitativă (trombocitopenie);
- calitativă (trombopatie)
ex: distrofia trombocitară hemoragică (deficitul GPIb);
3) afectarea plasmatică
ex: boala von Willebrand (deficitul FvW).

Diagnostic diferențial: Testul aglutinării la ristocetină
Hemostaza primară
Activarea plachetară
Factori care inițiază și amplifică activarea plachetară:
a) activarea plachetară este inițiată de procesul de aderare: semnalele apărute în urma
fixării FvW la GPIb sunt transmise prin segmentul intracitoplasmatic al GPIbα și inițiază
activarea enzimatică (PLA2, PLC) → ADP, TxA2, serotonină;
b) substanțele eliberate din plachetele activate
(ADP, TxA2, serotonină) se fixează pe R
membranari specifici și induc activare enzimatică
(PLA2, PLC) suplimentară → este amplificată
activarea plachetară;
* În condiții fiziologice, sunt activate
doar plachetele aderate, nu şi
plachetele circulante.
c) trombina rezultată (cantități mici) din activarea
CE (prin expunerea FT/FIII la nivelul leziunii
vasculare) amplifică activarea plachetară, prin:
- legarea la GPIb;
- legarea la PAR trombocitari.
Hemostaza primară
Căi de semnalizare intracelulară
Principalii modulatori ai activității plachetare: serotonina/5-hidroxitriptamina (5HT); TxA2, PGI2

(prostaciclina); ADP; trombina;
PGI2 ADP Trombină 5HT TxA2
IP P2Y12 PAR1 5HT2a TP

P2Y1 PAR4
Acești liganzi leagă R membranari specifici (IP, P2Y12, P2Y1, PAR1, PAR4, 5HT2a TP), cuplați
cu proteine G (G) - 4 subfamilii : stimulatoare/inhibitoare, (Gs/Gi), Gq, G13.
Căile de semnalizare intracelulară, prin modificarea activității unor enzime (adenilat-ciclaza – AC,
PLC), au acțiuni intracelulare diferite (activare/inhibiție plachetară).
Acțiunile intracelulare au loc prin stimularea/inhibarea formării/eliberării mesagerilor secunzi:
- AMPc (adenozin monofosfat ciclic);
- GMPc (guanozin monofosfat ciclic);
- IP3 (inozitol-1,4,5-trifosfat),
- DAG (diacilglicerol);
- Ca2+.
Activarea trombocitelor prin intermediul receptorilor
cuplati cu proteine G
Hemostaza primară
* Legarea PGI2 la R specifici (IP) în contact cu Gs

induce:
→ activare AC
→ stimulare sinteză AMPc (mesager secund)
→ activare proteinkinaze dependente de AMPc
→ fosforilări
Fosforilarea domeniului intracitoplasmatic al

GPIb → inhibiția activării și agregării
plachetare
Gs stimulează calea de semnalizare AC/AMPc/

proteinkinaze dependente de AMPc → acțiune
intracelulară de inhibare a activării plachetare.
Hemostaza primară
* Legarea ADP și trombină la R specifici în contact

cu Gi induce:
- activare redusă a AC
- sinteză redusă AMPc
- activare redusă proteinkinaze
dependente de AMPc
- fosforilări reduse
Gi inhibă calea de semnalizare AC/AMPc/
proteinkinaze dependente de AMPc → acțiune
intracelulară de activare plachetară.
Hemostaza primară
Activarea plachetară este dependentă de nivelul

intracelular al AMPc:
1) scăderea AMPc induce activare plachetară;
2) creșterea AMPc inhibă activarea plachetară.
! Principii ale terapiei antiagregante plachetare → efectul

antiagregant plachetar poate fi obținut prin:
- activarea adenilatciclazei (prin PGI2);
- inhibiția fosfodiesterazei (PDE) care
hidrolizează (și scade) AMPc;
- blocarea R pentru ADP (P2Y12, P2Y1)
- Clopidogrel (Plavix)
- Ticlopidină (Ticlid)
Hemostaza primară
* Legarea ADP, trombină, serotonină, TxA2, PAF de R

specifici (PAR, 5HT2a, TP) în contact cu Gq → activare
PLCβ
Calea fosfatidilinozitolilor:
PLCβ hidrolizează PIP2 (fosfatidil-inozitol 4,5-bifosfat) →
formare IP3 și DAG, precum și eliberare de Ca2+
(mesageri secunzi)
Hemostaza primară
IP3 induce creșterea concentrației

intracitoplasmatice a calciului, [Ca2+]IC → efecte:
• este activată MLCK (myosin light chain kinase)
- kinaza lanțurilor ușoare de miozină;
• MLCK activată fosforilează MLC (myosin light
chain) - lanțurile ușoare de miozină;
• crește interacțiunea actină – miozină →
contracția citoscheletul plachetar care induce:
- modificarea formei trombocitului;
- degranulare (reacție de eliberare
trombocitară).
* Patologic: Deficit ereditar al reacției de eliberare

trombocitară, prin deficitul căii fosfatidilinozitolului:
- există deficit al R pentru IP3 la nivelul
granulelor dense → scade eliberarea Ca2+;
- PLC are activitate normală.
Hemostaza primară
DAG și Ca2+ activează kinaze:
- MAPK (mitogen – activated – protein - kinase),

proteinkinaza activată de mitogeni → efecte:
- activare PLA2 → sinteză TxA2;
- modificare formă și degranulare
plachetară;
- proteinkinaza C (PKC) → fosforilări → efecte:
- activare GPIIb-IIIa/αIIbβ3 → agregare;
* GPIIb-IIIa, R pentru fibrinogen

și pentru FvW → agregare plachetară
dar și amplificarea aderării, cu
activare plachetară suplimentară
- degranulare plachetară;
- activare PLA2 → sinteză TxA2.
Hemostaza primară
* Activarea PLA2 → eliberare din IP de acid arahidonic, din care, pe calea ciclooxigenazei și apoi
a tromboxan-sintazei, rezultă TxA2.
* Terapie antiagregantă plachetară – Principii: inhibiția ireversibilă a ciclooxigenazei,

cu scăderea sintezei de TxA2 (Ex.: Aspirină)
Efecte ale TxA2:

- eliberat extracelular, stimulează
contracția mușchiului neted vascular →
menţine în timp vasoconstricţia locală;
- stimulează suplimentar (prin fixarea pe
R specifici, TP) activarea plachetară.
Hemostaza primară
TxA2 fixat pe R specifici (TP) → activare suplimentară a

Gq și G13.
Legarea TxA2 de R specifici (TP) în contact cu Gq →

stimulare cale semnalizare intracelulară, prin stimularea
activității PLC → efecte:
- mobilizare Ca2+ din granule dense și

intensificarea reacţiei de eliberare;
- activare PKC → activare suplimentară a
GPIIb-IIIa/αIIbβ3 → amplificare agregare
plachetară.
Hemostaza primară
Calea preferențială pentru activarea trombocitară indusă
de trombină și TxA2 este cea cuplată cu G13.
Legarea trombinei și TxA2 la R specifici (PAR și TP) în

contact cu G13 induce:
→ activarea ROCK (Rho-associated protein
kinase), protein-kinaza asociată Rho;
→ ROCK activată fosforilează (inactivând)
MPase, enzimă care defosforilează MLC;
* MPase (myosin phosphatase)/MLCP (myosin
light chain phosphatase), miozin fosfatază/
fosfataza lanțurilor ușoare de miozină
Efectele trombinei și ale TxA2 de inactivare a MPase și

de activare a MLCK (indusă de creșterea [Ca2+]IC) fac
să predomine procesul de fosforilare a MLC → contracție
citochelet, cu efecte plachetare:
- modificare formă;
- degranulare.
Hemostaza primară
Consecințele activării plachetare:
* sinteză plachetară TxA2, prin activarea PLA2;
* modificări morfologice (modificări ale formei plachetare și emitere

pseudopode);
- creșterea [Ca2+]IC → contracție proteine citoscheletale (în prezența

ATP)
* degranularea/reacția de eliberare (release reaction) → eliberare mediatori cu

rol în amplificarea hemostazei primare și secundare;
* activare GPIIb-IIIa/αIIbβ3 → legare fibrinogen → agregare plachetară;

Hemostaza primară
* activarea PKC intensifică fosforilările

- fosforilarea proteinelor membranare → exprimare fosfolipide → membrana
plachetară devine intens electronegativă → fixează proteine plasmatice
electropozitive (factori coagulare) → amplificarea coagulării;
- activarea suplimentară a căii de semnalizare intracelulară fosfatidil-inozitol
→ amplificarea activării plachetare;
* fosforilarea fosfatidil-inozitol (PI), fosfolipid membranar
→ fosfatidil-inozitol 4,5-bifosfat (PIP2)
- fosforilarea segmentelor intracitoplasmatice ale R plachetari →
internalizarea şi distrugerea intralizozomală a acestora → inhibarea
funcției plachetare.
Tulburări ale hemostazei primare
* Vasculopatii (afecțiuni congenitale/dobândite ale peretelui vascular)
* Trombopatii (afecțiuni congenitale/dobândite, cu alterarea funcțiilor trombocitare)
* Trombocitopenii (afecțiuni congenitale/dobândite, cu scăderea numărului de

trombocite
* Boala von Willebrand (deficitul factorului plasmatic FvW )

Din punct de vedere clinic, în funcție de severitatea afectării hemostazei primare, pot
apărea:
- hemoragii mai abundente/prelungite după traumatisme;
- hemoragii spontane, în absența unui traumatism evident.
* În condiții fiziologice, în zone cu regim presional crescut, fluxul

sanguin poate induce microfisuri endoteliale care necesită declanșarea
hemostazei → în lipsa vasoconstricției și aderării plachetare, pot
apărea hemoragii spontane.
* Trombocitele au rol în menţinerea integrităţii peretelui vascular;

PDGF (platelet derived growth factor)
Sângerări caracteristice afectării hemostazei primare:

- cutanate (peteșii, purpură, echimoze);
- mucoase: gingivoragii, epistaxis, hemoptizie, hematurie, sângerări genitale,
gastrointestinale (hematemeză și melenă) etc.
1. Vasculopatii (purpurele vasculare)
- ereditare:
- Telangiectazia hemoragică ereditară (sindromul Ősler – Weber - Rendu)
- Sindroamele Ehlers-Danlos
- dobândite:
- Purpure vasculare alergice (purpura anafilactică/purpura Henoch-Schönlein)
- Purpura senilă, infecțioasă, hormonală etc.
2. Trombopatii
- ereditare
- Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul Bernard-Soulier)
- Trombastenia Glanzmann
- Deficitul ereditar al reacției de eliberare trombocitară
- dobândite
- Trombopatiile din Trombocitemii
- Trombopatiile din boli autoimune
- Trombopatiile medicamentoase
3. Trombocitopenii
- Trombocitopenii de cauză centrală:
1. scăderea numărului CSP (celule stem pluripotente);
2. tulburări cantitative sau calitative ale sintezei de ADN;
3. afectarea cantitativă sau calitativă a MOH (măduva osoasă hematoformatoare)
- Trombocitopenii de cauze periferice

1. distrugerea de trombocite:
- mecanisme imune (prin Ac antitrombocitari):
- PTA/PTI (purpura trombocitopenică autoimună /purpura
trombocitopenică idiopatică;
- TIH (trombocitopenia indusă de heparină)
- distrucția non-imunologică:
- PTT (Purpura trombotică trombocitopenică)
2. sechestrarea crescută a trombocitelor/tulburările de distribuție
- splenomegalie, cu hipersplenism
- hemangioame (tumori vasculare) gigante
3. consumul crescut de trombocite
- CID (coagulare intravasculară diseminată)
4. Boala von Willebrand (defect de aderare plachetară la fibrele de colagen, de cauză plasmatică)
Purpure vasculare
- Vasculopatii ereditare -
Telangiectazia hemoragică ereditară (sindromul Ősler – Weber - Rendu)

Afecțiune genetică ereditară (transmitere autozomal dominantă) care determină un
defect de angiogeneză (sunt afectate vasele mici - capilare, arteriole), cu caracter
generalizat:
- piele (purpură);
- mucoase: nazală (epistaxis, frecvent întâlnit), gastrointestinală (hemoragii
“oculte”), urogenitală (hematurie microscopică) etc.;
- organe: plămâni, ficat, SNC (accident vascular cerebral) etc.
Defectul structural vascular (care explică afectarea hemostazei primare) constă în:
- absența fibrelor de colagen → defect de aderare trombocitară;
- absența fibrelor musculare netede → lipsa vasoconstricției.
Leziunile sunt segmentare (nu interesează întregul traiect vascular).
La nivelul leziunilor, pereţii vasculari sunt foarte subţiri (formaţi aproape exclusiv din
endoteliu) și prezintă mici ectazii (dilataţii) care se pot rupe uşor, la eforturi mici
(tuse) → hemoragii (pierderile cronice de sânge pot induce anemie feriprivă).
Purpure vasculare
Sindroamele Ehlers-Danlos (SED)
Afecțiuni genetice ereditare (transmitere autosomal dominantă/recesivă, în funcție de

tipul de sindrom), caracterizate prin tulburarea sintezei fibrelor de colagen din punct
de vedere cantitativ sau calitativ.
Clinic, SED se caracterizează prin:
- hipermobilitate articulară, explicată prin hiperlaxitate ligamentară;
- hiperelasticitate tegumentară, cu pliuri cutanate mari;
- manifestări hemoragice, uneori foarte grave (anomalii
structurale ale vaselor de calibru mare).
Purpure vasculare
Există mai multe tipuri de SED. Tipul 4 și tipul 6 evoluează cu vasculopatie.
SED - Tipul 4 (SED vascular)
- deficit major în sinteza colagenului tip III din structura:
- peretelui arcului aortic (pot apărea anevrisme aortice, cu

hemoragii de gravitate extremă);
- peretelui intestinal (pot apărea rupturi intestinale, cu hemoragii şi
peritonite).
SED - Tipul 6
- defect calitativ al fibrelor de colagen
* absenţa lizilhidroxilazei (enzimă cu rol în formarea hidroxilizinei,

componentă a R colagenici pentru FvW) → defect de aderare a
trombocitelor la fibrele de colagen.
Purpure vasculare
- Vasculopatii dobândite -
Vasculopatii dobândite
- Purpure vasculare alergice
* Purpura anafilactică (purpura reumatoidă, purpura Henoch-Schönlein)
* Purpure medicamentoase (penicilină)
* Boli de colagen (lupus eritematos sistemic - LES)
- Purpura senilă
- Purpura prin deficit de vitamina C
- Purpura infecțioasă
- Purpura hormonală
- Purpura mecanică
Purpure vasculare
- Vasculopatii dobândite –
purpura Henoch-Schönlein (PHS)
# PURPURA ANAFILACTICĂ (purpura reumatoidă, purpura Henoch-Schönlein - PHS)

PHS apare predominant la copii, după o infecţie (căi respiratorii superioare - angină cu
streptococ β - hemolitic, tract digestiv - enterocolită etc.), ca vasculită cu complexe
imune (CI) care afectează vase mici.
Manifestări clinice ale PHS:

- febră;
- cutanate (purpură);
- articulare (dureri/artralgii, artrită);
- gastrointestinale: dureri cu caracter de colică,
hemoragii digestive (melenă, hematemeză);
- renale (nefrită), în 40% dintre cazuri (aprox.
20% evoluează spre IRC);
- insuficiență renală acută (IRA), în forme severe de
boală.
Purpure vasculare
În PHS, mecanismul patogen este formarea de CI (circulante - CIC, precum și CI la nivel tisular:
mezangial, perivascular etc.) ce conțin Imunoglobuline (Ig) tip A1.
La pacienți cu PHS se pot constata:

- expunerea la antigene (infecții, alimente, medicamente, vaccinuri) → activare sistem imun
al mucoasei → producție IgA1 (proteine glicozilate, rol in apărarea mucoaselor);
- niveluri plasmatice crescute de IgA1;
- Ig A1 glicozilată “aberant”/Ig A1 deficientă în galactoză, Gd-IgA1 (galactose-deficient

IgA1), la pacienții cu afectare renală;
Limfocitele B (LB) de la nivelul mucoaselor (și al MOH) au activitate scăzută /
absentă a 1,3-galactoziltransferază (determinată genetic sau indusă de citokine).
Gd-IgA1 polimerizează → complexe recunoscute de IgA1/IgG (specifice

polizaharidelor glicozilate aberant ale Gd-IgA1) numite Ac anti-glican → CIC
(IgG-Gd-IgA1 sau IgA1-Gd-IgA1) cu dimensiuni mari → captare dificilă de către R
hepatici pentru asialoglicoproteine → nivel plasmatic crescut de CIC.
- CIC pot avea dimensiuni mici, IgA1 poate fi glicozilată normal (PHS fără afectare renală).
Purpure vasculare
CI ajunse perivascular pot induce inflamație (vasculită), în mai multe organe, acest mecanism
nefiind pe deplin elucidat.
- CIC pot extravaza prin joncțiunile interendoteliale, în anumite zone (tegument, perete
intestinal, capilare glomerulare renale, membrane sinoviale etc.) în care există condiţii
hemodinamice particulare, favorizante:
- presiune hidrostatică mare;
- vase cu bifurcații sau curburi (flux sanguin turbulent);
- regim de filtrare (renal, sinovial, ocular) etc.
→ sunt favorizate extravazarea şi depozitarea CIC perivascular.
- Există studii care susțin rolul unor mecanisme dependente de IgE; argumente:
- nivelurile plasmatice crescute de IgE;
- numărul mare de mastocite (epitelial, intestinal, articular, depozite dermice
perivasculare);
- concentrația crescută de proteina cationică eozinofilică (Eosinophil Cationic
Protein - ECP) care induce degranularea mastocitelor;
→ eliberare histamină → creșterea permeabilității vasculare care
favorizează extravazarea și depozitarea CIC în diferite organe.
Purpure vasculare
CI activează complementul (C) → anafilatoxine (C3a, C5a) cu efecte:

- degranularea mastocitelor → histamină, rol în formarea edemului, prin creșterea
permeabilității vasculare și vasodilataţie → crește suplimentar cantitatea de CI
care ajung perivascular → amplificarea fenomenelor;
- chemotaxia → atragerea în focar și activarea celulelor proinflamatoare circulante,
neutrofile și celule mononucleare;
- activarea celulelor endoteliale, a celulelor mezangiale etc.
Activarea celulelor proinflamatoare → eliberare enzime proteolitice şi sinteză de

mediatori inflamatori: citokine (TNF, IL-6, IL-8, TGF‐β), oxid nitric, specii reactive de
oxigen, leukotriene etc.
Purpure vasculare
Enzimele proteolitice și speciile reactive de oxigen au efect distructiv asupra:

- peretelui vascular → leziuni hemoragice (purpură);
- celulelor parenchimatoase → în organe pot apărea necroze → insuficiențe
de organ (ex.: insuficiență renală – IR).
PHS cu evoluţie severă:

- inflamaţia excesivă la nivel glomerular poate induce obstrucții, cu
scăderea drastică a filtrării → insuficiență renală acută (IRA);
- leziunile endoteliale întinse pot induce CID, cu activarea hemostazei,
formarea de microtrombi plachetari → obstrucţii → micronecroze →
insuficienţe de organ.
Purpure vasculare
Formarea depozitelor mezangiale de CIC care conțin IgA1 glicozilată aberant.
A. IgA1 sunt produse de plasmocitele de la nivelul mucoasei. Citokine secretate de LT (APRIL –

a proliferation-inducing ligand) promovează switch-ul de clasă al LB care devin plasmocite
secretante de IgA1. Inhibitorii acestor citokine reprezintă potențiale ținte terapeutice.
B. În PHS, se produce Gd-IgA1 →

auto-Ac specifici Gd-IgA1 (Anti-Gd-
IgA1 auto Ab) → complexe Gd-IgA1-
auto-Ac ce activează calea alternă a
complementului.
C. Complexele imune se pot depune

la nivel glomerular → inflamație
locală, proliferare celulară și fibroză.
Sursa://cjasn.asnjournals.org/content/early/2017/02/02/CJ
N.07420716/F1.expansion.html
Purpure vasculare
Purpura senilă
Procese degenerative cu caracter generalizat, caracteristice vârstei înaintate →

pierderea elasticității țesutului perivascular, modificări în structura colagenică a
peretelui vascular → pereți vasculari friabili → sindrom purpuric.
Purpura prin deficit de vitamina C

Deficitul de vitamina C afectează sinteza colagenului (cantitativ și calitativ):
→ deficitul cantitativ de colagen → vase friabile → fisuri spontane;
→ defect de sinteză a hidroxiprolinei

(componentă a R colagenici) → deficit
colagenic calitativ → deficit de aderare
plachetară.
Purpure vasculare
Purpura infecțioasă
Bolile infecțioase severe, cu hemoculturi pozitive, pot induce leziuni vasculare:
- efect direct al agentului infecțios/toxinelor bacteriene → leziuni endoteliale;
- declanșarea CID (în condițiile șocului septic), cu ocluzii embolice vase mici.
Purpura hormonală
Excesul de hormoni glucocorticoizi (sindrom Cushing/steroizi în terapie cronică) și
tiroidieni alterează structura proteică normală a peretelui vascular → purpură prin:
- intensificarea catabolismului proteic;
- scăderea sintezei proteice (a colagenului).
* hormonii tiroidieni
- în concentrații fiziologice, stimulează atât sinteza cât și
catabolismul proteic;
- în doze mari, predomină catabolismul proteic.
Purpura mecanică
Dacă există o structură vasculară fragilă, creşterea presiunii hidrostatice intravasculare,
în condiții de stază la nivelul membrelor inferioare (ortostatism prelungit), suprasolicită
pereții vasculari fragili → poate apărea purpura mecanică.
Purpure trombocitare
- Trombopatii -
Trombopatii – caracteristici generale
- Trombocitele sunt alterate din punct de vedere funcţional
- deficite ale R trombocitari (GPIb-IX-V, GPIIb-IIIa/αIIbβ3);
- deficite ale căilor de activare trombocitară (PLA2, ciclooxigenază,

tromboxan-sintază) → afectarea reacției de eliberare etc.
- deficite ale granulaţiilor plachetare (platelet storage pool deficiency) -

granulațiile sunt absente/în număr redus/nu pot fi eliberate
- Numărul de trombocite în sângele periferic este variabil (normal, scăzut

sau crescut).
- Trombopatii -
Trombopatii
- ereditare
I. Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul Bernard-Soulier)
II. Trombastenia Glanzmann
III. Deficitul ereditar al reacției de eliberare trombocitară
- dobândite
I. Trombocitemiile
II. Trombopatiile din boli autoimune
III. Trombopatiile medicamentoase
- Trombopatii ereditare -
I. Distrofia trombocitară hemoragică (SINDROMUL BERNARD – SOULIER)
Afecțiune genetică ereditară (transmitere autosomal recesivă), deficitul plachetar al

GPIb → defect de aderare
Trombocitele au dimensiuni mari (aspect “limfocitoid”) şi granulaţii bine dezvoltate,

situate central în celulă.
Clinic, gravitatea bolii diferă:

- forma homozigotă → hemoragiile sunt severe;
- forma heterozigotă → hemoragiile sunt moderate sau lipsesc.
* Deficitul GPIb determină defect de aderare plachetară explicat prin:
- defecte ale domeniului extramembranar al lanțului α al GPIb (scade

conţinutului de leucină) → deficit de legare cu FvW;
- deficitul sintezei lanţului β al GP-Ib → afectarea formării complexului

receptorial GPIb-IX-V.
Distrofia trombocitară hemoragică - Teste de laborator
- timpul de sângerare crescut;
- numărul de trombocite normal/scăzut (trombocitele mari pot “scăpa” procesului de

numărare);
- frotiul de sânge periferic: morfologie trombocitară anormală;
- testul aglutinării la ristocetină: absența aglutinării (nu se corectează cu FvW);
- timpii de coagulare (timp de protrombină/TQ, timp de tromboplastină parțială

activat/APTT, timp de trombină/TT), valori normale;
- hematurie (microscopică);
- anemie feriprivă, cu hiposideremie (prin pierderi cronice de sânge).
II. Trombastenia Glanzmann
Afecţiune genetică ereditară (transmitere autosomal recesivă), cu anomalii funcţionale
trombocitare:
* deficit de GPIIb-IIIa/αIIbβ3 → deficit de legare a fibrinogenului → tulburare
severă a agregării plachetare;
* deficit de trombostenină/actomiozină plachetară, cu consecințe:
→ scade reacţia de eliberare → scade activarea plachetară;
→ scade expresia membranară a GPIIb-IIIa/αIIbβ3 → este
accentuat deficitul GPIIb-IIIa/αIIbβ3;
* deficite enzimatice:
1. deficite ale enzimelor implicate în glicoliza trombocitară
(gliceraldehid-3 -fosfatdehidrogenaza, piruvatkinaza) → scade
producţia de ATP → afectarea proceselor energodependente:
- reacţia de eliberare trombocitară;
- emiterea de pseudopode;
2. deficit de PKC → scad fosforilările și activarea GPIIb-IIIa/αIIbβ3
→ scad activarea și agregarea plachetară.
Trombastenia Glanzmann - Teste de laborator
- timpul de sângerare crescut;
- numărul de trombocite normal/scăzut (trombocitele mari pot “scăpa”

procesului de numărare);
- frotiul de sânge periferic: morfologie trombocitară anormală;
- testele funcționale trombocitare: incapacitatea trombocitelor de a agrega, în

prezența inductorilor (ADP, colagen, acid arahidonic, epinefrina etc.);
- testul aglutinării la ristocetină: aglutinare prezentă/aglutinare normală;
- retracţia mult întârziată a cheagului (deficit de trombostenină);
- timpii de coagulare (TQ, APTT, TT), valori normale;
- hematurie (microscopică);
- anemie feriprivă, cu hiposideremie (prin pierderi cronice de sânge).
III. Deficitul ereditar al reacției de eliberare trombocitară
1) Absența granulațiilor trombocitare
I. Absența granulațiilor 𝜶 care conțin: FvW, FT/FIII, FI, FSF, FV, FVIII; factor
plachetar 4 (Fp4), antiheparinic; factor plachetar 3 (Fp3) → consecințe:
→ deficit de aderare, prin deficit de FvW;
→ deficit de coagulare, prin deficit de FT/FIII, FI, Fp4, Fp3, FSF;
→ deficit de activare plachetară → scade exprimarea GPIIb-IIIa →

deficit agregare plachetară;
II. Absența granulațiilor β (dense) care conțin factori cu rol în activarea

plachetară (ADP, Ca, serotonină, TxA2 etc.) → deficit agregare prin:
→ deficit de activare plachetară (deficit de ATP);
→ deficit de emitere a pseudopodelor etc.

2) Deficite ale căilor de activare plachetară
I. Tulburările căii acidului arahidonic → scade sinteza TxA2 → deficit de TxA2, în

condițiile existenței granulațiilor β → deficit de agregare (trombocitele nu agregă
sub acțiunea inductorilor specifici, colagen, ADP)
* Deficitul de PLA2
- în laborator, defectul de agregare poate fi
corectat prin adaugare de acid arahidonic
* Deficitul de ciclooxigenază poate fi:
- dobândit (tratament cronic cu Aspirină)
- ereditar
- defectul de agregare poate fi corectat prin
adăugare de PG
* Deficitul de tromboxan-sintază
- defectul se corectează la adăugare de TxA2
II. Deficitul căii fosfatidilinozitolului: deficitul R pentru IP3 la nivelul granulelor

dense → deficit de eliberare a calciului; PLC are activitate normală.
- Trombopatii dobândite-
Trombopatii dobândite
I. Trombocitemiile
III. Trombopatiile medicamentoase

- Trombopatii dobândite -
I. Trombocitemiile
Trombocitemie esențială: creşterea numărului de trombocite în sângele periferic, în

neoplazii mieloproliferative (Myeloproliferative Neoplasms - MPN).
Numărul de trombocite în sângele periferic: 1 milion/mm3.
Tipuri de neoplazii mieloproliferative:

- leucemia mieloidă cronică (Chronic Myelogenous Leukemia - CML)
- tipuri non-CML
- policitemia vera, Polycythemia Vera (PV)
- trombocitemia esențială, Essential Thrombocythemia (ET)
- mielofibroza primară, Primary Myelofibrosis (PMF)
Trombocitele anormale din punct de vedere funcţional pot explica (în mare parte)
manifestările hemoragice.
Există studii care implică și scăderea activității FvW, precum și deficiența dobândită de
antitrombină III, proteina C si proteina S (deși, în majoritatea cazurilor, agregarea la
ristocetină și timpii de coagulare au valori normale).
Mecanismele prin care trombocitemia produce hemoragie/tromboză nu sunt complet

definite. Rol important au scăderea agregării plachetare și hiperagregabilitatea.
50-60% dintre pacienții cu trombocitemie esențială prezintă mutații (ex: V617F,

înlocuirea valinei cu fenilalanina) ale genei JAK2 (Janus-associated kinase2), tirozin-
kinază citoplasmatică.
JAK2 este o enzimă implicată în proliferarea și diferențierea celulelor mieloide, având
rol în transmiterea intracelulară a semnalului indus de citokine și factori de creștere:
- eritropoietină;
- trombopoietină;
- IL-3, IL-5;
- IGF 1 (insulin-like growth factor 1);
- GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor).
JAK2 are 7 domenii (JH1 - JH7), dintre care:
- JH1, domeniul tirozinkinazic, cu domeniul catalitic (funcție de tirozin-kinază) la

capătul C-terminal, stimulează căile de semnalizare intracelulară și proliferarea
hematopoietică);
- JH2, inhibitorul domeniului tirozinkinazic/negative autoregulatory pseudokinase

domain, cu Valina în poziția 617, inhibă căile de semnalizare intracelulară
(inhibă proliferarea hematopoietică).
JH2 prezintă asemănare cu JH1 dar nu are activitate catalitică (pseudokinază)
Adaptare dupa Genome Biol. 2004; 5(12): 253 Reprezentare schematica a structurii primare a Janus-kinazelor (Jaks)
Mutații dobândite (V617F) ale genei JAK2 liniilor celulare mieloide → afectarea
domeniului JH2 (inhibitorul domeniului tirozinkinazic, JH1) → căile de semnalizare
intracelulară sunt autonom/excesiv activate.
Consecințe:
- proliferare celulară citokin-independentă (căi de semnalizare

intracelulară activate chiar în lipsa trombopoietinei);
- hipersensibilitate la citokine (căi de semnalizare intracelulară

activate excesiv, neconcordant, cu nivelul trombopoietinei); .
Pacientii cu trombocitoză esențială

au niveluri plasmatice normale sau
scăzute ale trombopoietinei (TPO),
probabil prin creșterea clearance-
ului TPO (există masă trombocitară
circulantă crescută).
Adaptare dupa Genome Biol. 2004; 5(12): 253 Reprezentare schematica a structurii primare a Janus-kinazelor (Jaks)
Trombocitemia esențială - Teste de laborator și manifestări clinice
- numărul de trombocite în sângele periferic crescut (uneori peste 1 milion/mm3);

- trombopoietina (TPO), niveluri plasmatice normale/scăzute;
- timpul de sângerare prelungit/normal;
- teste funcționale plachetare:
- agregare trombocitară redusă sau
- agregarea plachetară spontană (hiperagregabilitate)
- aglutinare la ristocetină normală;
- durată de viață a trombocitelor normală;
- episoade trombotice/hemoragice (prin hiperagregare/scăderea agregării);
- frotiu sânge periferic: sunt prezenți precursori imaturi (megatrombocite);
- puncția biopsie medulară: hipercelularitate medulară (în 90% dintre cazuri),
hiperplazie megakariocitară - megakariocite (celule gigantice);
- mutația JAK2 prezentă, la 50-60% dintre pacienți.
Afecţiuni cu patogenie autoimună: lupus eritematos sistemic (LES), dermatomiozită,

sclerodermie, spondilită ankilozantă etc.
Autoanticorpii (IgG) caracteristici bolilor autoimune se pot cupla cu R trombocitari şi

pot afecta funcţia acestora → trombopatie.
III. Trombopatii medicamentoase
Ex: Aspirina scade agregarea plachetară, prin

inhibarea ciclooxigenazei → scade producţia
de prostaglandine și Tx A2 → este inhibată
activarea plachetară (eliberarea mediatorilor
trombocitari, exprimarea R de agregare etc.).
- Trombocitopenii -
Trombocitopeniile sunt caracterizate prin scăderea numărului de trombocite în

sângele periferic, sub minima intervalului de valori normale.
N: 150000 – 450000/mm3
Manifestările hemoragice apar în trombocitopenii severe (20.000 - 50.000/mm3).
Trombocitopeniile severe induc o întârziere a evenimentelor hemostazei primare

(trombocitare), în raport cu durata vasoconstricţiei (un număr redus de trombocite
aderă și dopul format este incomplet hemostatic).
Trombocitopenii - Teste de laborator
- număr scăzut de trombocite în sângele periferic;

- timp de sângerare alungit;
- timpii de coagulare (TQ, APTT și TT), valori normale.
- Trombocitopenii -
* Formarea megakariocitelor (trombocitopoieza) la nivelul măduvei osoase

hematogene (MOH) presupune:
- procesul de diferenţiere din celula stem pluripotentă (CSP);
- proliferarea şi maturarea celulară, inclusiv endomitoza (diviziuni repetitive

cromozomiale, în absenţa diviziunilor nucleare, de la 2n la 128n)
* Pe măsură ce numărul de cromozomi se dublează (creşte gradul

poliploidiei, până la 64 seturi de cromozomi), apar modificări celulare:
- volum citoplasmatic crescut;
- meganucleu cu aspect neregulat.
* Diferențierea și endomitoza megakariocitelor au loc sub acțiunea trombopoietinei.
* Megakariocitele trec în circulaţie, sunt fragmentate și formează trombocite. Acestea

pot fi depozitate în splină (până la 1/3 din totalul sanguin), fiind eliberate în condiții de
sângerare.
- Trombocitopenii -
Trombocitopenii – clasificare etiopatogenică
1. Trombocitopenii de cauză centrală:

1. scăderea numărului CSP;
3. afectarea cantitativă sau calitativă a MOH
2. Trombocitopenii de cauze periferice
- mecanisme imune (Ac antitrombocitari): PTA/PTI; TIH
- distrucția non-imunologică: PTT
2. sechestrarea trombocitelor/tulburările de distribuție
- hemangioame (tumori vasculare) foarte mari
3. consumul crescut de trombocite, în coagularea intravasculară

diseminată (CID)
- Trombocitopenii -
Trombocitopenii – Caracteristici generale
1. Trombocitopenii de cauză centrală

- producţia de megakariocite la nivelul MOH este scăzută;
- precursorii megakariocitari intramedulari pot prezenta tulburări de
diferenţiere, proliferare, maturare;
- durata de viaţă a trombocitelor circulante este normală.

- producţia de megakariocite este normală/intensificată (compensator)
- durata de viaţă a trombocitelor circulante este scăzută/normală
Puncția – biopsie medulară, utilizată pentru diagnostic diferențial:

- megakariocite absente/număr scăzut/morfologie anormală → trombocitopenie
de cauză centrală;
- megakariocite număr normal/crescut → trombocitopenie de cauză periferică.
- Trombocitopenii de cauză centrală -
1. Scăderea numărului de CSP (anemia aplastică)
a. Anemia aplastică congenitală (Boala Fanconi):
- este consecința unui defect genetic al CSP de la nivelul MOH;

- se caracterizează prin afectarea hematopoiezei pe toate liniile celulare →
pancitopenie (anemie, leucopenie și trombocitopenie), cu manifestări clinice
și complicații corespunzătoare (astenie, paloare, infecții, sângerări etc.);
- pacienții asociază malformații, unele grave (cardiace, renale, scheletice etc.),
nanism hipofizar, hipogonadism etc. → durată de viață scurtă.
b. Anemia aplastică dobândită
* Anemia aplastică autoimună
Mecanismele imunologice pot fi declanşate de exprimarea pe membrana CSP

de structuri antigenice care induc răspunsuri imune autoreactive (sinteză de
auto-anticorpi anti-CSP), cu efect citotoxic.
2. Tulburări cantitative sau calitative ale sintezei de ADN
a. Deficitul de vitamina B12 şi/sau acid folic (rol în sinteza ADN)

Deficitul asociat de vitamina B12 şi acid folic determină scăderea sintezei de ADN, cu afectare
celulară generalizată:
- a celulelor hematopoietice (scade sinteza ADN la nivelul MOH)
- anemie megaloblastică (eritrocite cu dimensiuni mari, raport nucleu/citoplasmă
crescut față de celulele normoblastice);
- leucopenie (neutrofile hipersegmentate);
- trombocitopenie (megakariocite anormale → trombocitopoieză ineficientă);
- a celulelor non-hematopoietice → manifestări:
- atrofie a epiteliilor (ex.: atrofia epiteliului digestiv, cu gastrită atrofică);
- afectare neurologică (demielinizări).
b. Administrare de medicamente (ex: tratamentul cu citostatice)

Citostaticele determină scăderea sintezei de ADN:
- citostaticele, analogi “falşi”; analogii (parte din structura secvențelor de ADN) nu sunt
recunoscuţi de ADN – polimerază;
- unele citostatice au funcție de inhibitori metabolici (ex.: metotrexat).
Cauzele deficitului de vitamină B12
- aportul inadecvat
- dietă vegetariană (produsele animale - carne, lactate, ouă – sunt surse de vit. B12)
- malnutriție (ex.: alcoolism cronic)
- tulburările de absorbţie
- gastrita atrofică (cu aclorhidrie gastrică)
În anemia pernicioasă/anemia Biermer există gastrită atrofică și deficit de factor
intrinsec (FI)/Castle, prin auto-Ac anti-celule parietale gastrice și Ac anti-FI.
- neoplasme gastrice, gastrectomii, chirurgie bariatrică, rezecții intestinale
- utilizare pe termen lung de medicamente antiacide
- insuficiența pancreatică (în duoden, vit. B12 este eliberată de către proteaze pancreatice)
- competiția biologică pentru vit. B12
- infestarea cu taenia Diphyllobothrium latum
- exacerbarea florei microbiene intestinale
- necesarul crescut
- anemii/trombocitopenii regenerative (prin mecanism periferic: distrugere, consum crescut)
- sarcină
- neoplazii
* Cauzele deficitului de acid folic
- dietă inadecvată (aport redus de vegetale, alcoolism cronic, nutriție parenterală)

- deficit de absorbție
- sindroame de malabsorbție
- boli inflamatoare intestinale
- chirurgie bariatrică
- interacțiuni medicamentoase (anticonvulsivante, contraceptive orale)
- pierderi (hemodializă)
- necesar crescut (sarcină, lactație, creștere, neoplazii, anemii regenerative)
- utilizare blocată (metotrexat)
3 Afectarea cantitativă/calitativă a ţesutului medular hematogen
a. Înlocuirea/infiltrarea MOH cu alte tipuri de ţesuturi

- neoplazii mieloproliferative (MPN, Myeloproliferative Neoplasms)
- metastaze
- mielom multiplu
- tuberculoză osoasă (forma miliară)
- monocite/macrofage (boala Gaucher):
* deficit genetic de glucocerebrozidaza/β–glucozidaza acidă (rol:
scindează glucocerebrozida → glucoză şi ceramidă) → acumulare
substrat nedegradat în lizozomii macrofagelor → celule mari, nucleu
excentric (celule Gaucher), în splină, ficat, MOH, schelet etc.
b. Afectarea funcțională a MOH (efectul toxic medular)

- medicamente (citostatice, săruri de aur);
- radioterapie;
- consum cronic de alcool, droguri (cocaina);
- infecții (citomegalovirus) etc.
- Trombocitopenii -
Trombocitopenii – clasificare etiopatogenică
1. Trombocitopenii de cauză centrală:

1. scăderea numărului CSP;
3. afectarea cantitativă sau calitativă a MOH
- mecanisme imune (Ac antitrombocitari): PTA/PTI; TIH
- distrucția non-imunologică: PTT
2. sechestrarea trombocitelor/tulburările de distribuție
- hemangioame (tumori vasculare) foarte mari
3. consumul crescut de trombocite, în coagularea intravasculară

diseminată (CID)
- Trombocitopenii de cauză periferică -
Trombocitopenii de cauze periferice
1. distrugerea de trombocite
- mecanism imun
- mecanism non-imun
2. “sechestrarea” trombocitelor/tulburările de distribuție
- splenomegalia și hipersplenismul
- hemangioame foarte mari
3. consumul crescut de trombocite - CID

1. distrugerea de trombocite
* MECANISMUL IMUN
- Purpura trombocitopenică autoimună (PTA)/purpura

trombocitopenică idiopatică (PTI)
- Trombocitopenia indusă de heparină (TIH)
* MECANISMUL NON-IMUN
- Purpura trombotică trombocitopenică (PTT)

Purpura trombocitopenică autoimună (PTA)/purpura trombocitopenică

idiopatică (PTI)
 trombocitopenie < 50 000/mm3

 număr normal/crescut de megakariocite la nivelul MOH
 durata de viața a trombocitelor circulante este redusă
Distrugerea trombocitelor se face prin mecanism imun: apar Ac-antitrombocitari

circulanți (IgG) care se fixează la nivelul structurilor membranare trombocitare →
opsonizare → distrugere prematură de trombocite:
- în circulație;
- intrasplenic (macrofagele recunosc Ig care opsonizează trombocitele).
1) PTA - Forma cu debut acut apare la copii (2-9 ani), ca puseu de trombocitopenie
severă (uneori sub 20 000/mm3), în convalescența unei viroze (rubeolă, rujeolă,
varicelă, parotidită epidemică, mononucleoză infecţioasă, gripă etc.), cu tendință la
remisiune spontană în câteva luni, raport fete/baieti: 1/1.
Mecanism patogen
Există asemănare (mimetism molecular) între Ag virale și componente ale membranei

trombocitare, cu formare de Ac anti-virali care opsonizează și trombocitele.
Trombocitele opsonizate sunt distruse prematur (scade durata de viață) prin:
- activarea complementului (C), cu formarea complexului

de atac al membranei (membrane attack complex - MAC);
- fagocitoză (de către macrofage care exprimă FcγR).

PTA cu debut acut - Teste de laborator
- trombocitopenie severă (< 20 000/mm3);

- Ac antitrombocitari (IgG), la testul Coombs direct;
- durata de viață a trombocitelor mult scăzută (ore);
- semne ale hiperproducţiei (compensatoare) medulare de megakariocite :

- directe (puncția - biopsie medulară → medulograma arată
hipercelularitate, cu procent crescut de megakariocite);
- indirecte (frotiul de sânge periferic → trombocite tinere, cu dimensiuni
mari/megatrombocite);
- nivelul trombopoietinei în plasmă normal/crescut;
- timp de sângerare prelungit (neconcordant cu severitatea trombocitopeniei);

* plachetele tinere cu dimensiuni mari (megatrombocite) au
capacitate hemostatică mai mare;
- timpii de coagulare (TQ, APTT, TT) au valori normale.

2) PTA - Forma cronică (boala Werlhof) apare la adult, raport femei/bărbați: 3/1.
Trombocitopenia are debut progresiv, cu manifestări clinice mai puțin severe dar cu
tendință la remisiune spontană mai redusă (comparativ cu PTA - forma cu debut
acut).
Forma cronică a PTA, boală autoimună în care se constată:

- apar modificări ale R trombocitari (structuri non-self) → sinteză auto-Ac;
- Ac antitrombocitari (IgG) se leagă la nivelul R trombocitari (GPIIb-IIIa/αIIbβ3,
GPIb–IX-V) → opsonizare;
- trombocitele opsonizate sunt distruse prin mecanisme citolitice (activarea C,
fagocitoză);
- unele trombocite care nu sunt distruse pot avea deficite funcționale (R
blocați de Ac) → trombopatie;
- scăderea toleranţei imune
PTA forma cronică - Teste de laborator

- trombocitopenie marcată (< 30 000/mm3);
- Ac antitrombocitari (IgG) la testul Coombs direct;
- durata de viaţă a trombocitelor redusă;
- testele funcționale trombocitare pot fi alterate (trombopatie)
- în sângele periferic, megatrombocite;
- medulograma, aspect variabil:
- mai frecvent, hipercelularitate, cu procent crescut de megakariocite
(mecanism compensator);
- în unele cazuri, procent scăzut de megakariocite
Poate apărea o reacție încrucişată a Ac antitrombocitari cu
megakariocitele medulare → trombocitopoieză ineficientă crescută
(componenta centrală a trombocitopeniei);
- timpul de sângerare prelungit;
- anemie (tendința la remisiune spontană, mai redusă în PTA forma cronică)
- anemie feriprivă (prin sângerare cronică);
- anemie hemolitică autoimună (sindrom Evans).
Trombocitopenia indusă de heparină (TIH)/

Heparin-induced thrombocytopenia (HIT)
Trombocitopenia, asociată (sau nu) cu tromboze, apare după tratament anticoagulant

(heparină).
TIH - Tipul I (apare în primele 48-72 de ore de la inițierea tratamentului cu heparină):
- răspuns non-imunologic la tratamentul cu heparină;
- interacțiune directă între heparină și trombocite circulante

→ aglutinare plachetară;
- trombocitopenie ușoară (rar sub 100.000/mm3) și

tranzitorie, reversibilă la aprox. 4 zile de la oprirea
tratamentului cu heparină;
- nu se constată tromboze.
TIH - Tipul II: forma tardivă (apare până la 15 zile de la administrarea heparinei),
severă, cu evoluție progresivă
- Heparina se leagă de Fp4 (factor plachetar antiheparinic) → modificări conformaționale

ale Fp4 → imunogenitate (1)
- Apar Ac (IgG) anti-Fp4 care formează un CI trimolecular, Fp4 – heparină - IgG (2)
- Acest CI induce activare celulară (plachetară, endotelială) → consecințe:
- CI se fixează pe suprafața plachetară,
prin R plachetar FcγIIa (3), cu efecte:
→ activare plachetară (4a)
→ eliberare microparticule
protrombotice, inclusiv Fp4
(4b) → amplificare fenomen;
- CI interacționează cu celule endoteliale,
cu efecte:
→ afectare endotelială
mediată imun (5)
→ eliberare FT/FIII, cu
activarea coagulării (CE).
Consecințe fiziopatologice
Ac anti – Fp4 induși de tratamentul cu heparină (Ac activatori plachetari şi endoteliali)
induc un status hipercoagulant/protrombotic → tromboze și trombocitopenie.
- Activarea plachetară excesivă induce:
- eliberare microparticule/granulații → amplificarea activării
plachetare → tromboze;
- trombocitopenie (prin clearance-ul plachetelor activate, opsonizate),
rareori sub 20.000/mm3 → hemoragiile sunt relativ rare;
- translocarea pe fața externă a membranei plachetare de fosfolipide
electronegative, cu stimularea coagulării → trombină în exces.
- Afectarea endotelială mediată imun → eliberare FT/FIII → activare coagulare

→ trombină în exces → tromboze
Purpura trombotică trombocitopenică (sindromul Moschowitz) este o afecțiune rară

a hemostazei caracterizată prin microtromboze extensive în microcirculație (caracter
sistemic) ce induc distrucția non-imunologică a trombocitelor, cu trombocitopenie,
precum și microangiopatie trombotică.
Patogenie
Persistența multimerilor FvW în circulație induce
aglutinarea spontană a plachetelor și activarea
coagulării → consecințe:
- microtrombi în microcirculație (formați
din plachete, fibrină în cantitate mică și
hematii)
- microangiopatie trombotică și
- trombocitopenie.
1) Purpura trombotică trombocitopenică (PTT) – forma idiopatică:
- prin Ac circulanți, este inhibată enzima responsabilă de clivarea multimerilor

FvW, ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a
ThromboSpondin type 1 motif, member 13) sau VWFCP (von Willebrand
factor-cleaving protease);
* metaloproteinază: activitate modulată
de zinc și calciu (cofactori)
- lipsa clivării FvW induce aglutinarea

spontană a trombocitelor, cu formare de
microtrombi, microangiopatie trombotică
și trombocitopenie.
2) PTT – forma secundară

- activitatea ADAMTS13 nu este la fel de scăzută (comparativ cu forma idiopatică);
- purpura este asociată unor condiții patologice (factori predispozanți):
- neoplazii;
- transplant de măduvă osoasă;
- sarcină;
- medicamente (chinina, ciclosporina, interferon-α);
- infecție HIV etc.
3) PTT - forma în care disfuncția enzimei ADAMTS13 este determinată genetic (formă
rară) - sindromul Upshaw-Schulman
În PTT:
- la trecerea prin zone cu microangiopatie, hematiile sunt supuse stresului
mecanic → lezarea membranelor celulare → hemoliza intravasculară →
anemie hemolitică microangiopatică și formare de schizocite.
- reducerea fluxului de sânge (prin tromboză și leziune celulară) poate induce
ischemie tisulară și necroze care pot explica insuficiențele de organ (ex.: IR).
PTT - Teste de laborator:
- trombocitopenie (20 000 - 50 000/mm3);

- durata de viaţă a trombocitelor scăzută;
- frotiu de sânge periferic: megatrombocite și schizocite;
- medulograma: hipercelularitate cu procent crescut de megakariocite;
- timp de sângerare prelungit;
- timpii de coagulare (TQ, APTT, TT), valori normale (diagnostic diferențial cu CID);
- anemie
- anemie hemolitică microangiopatică;
- anemie feriprivă (normocitară sau microcitară), cu hiposideremie;
- creșterea bilirubinei, a LDH (hemoliză);
- D-dimerii prezenți (semnificație: activarea coagulării și, secundar, a fibrinolizei);
* D-dimerii rezultă din degradarea fibrinei (nu şi a FI), sub acţiunea plasminei.
- fibrinogenul este normal/crescut (diagnostic diferențial cu CID);
- prezența anticorpilor anti - ADAMTS13, la testul Coombs direct;
- activitate scăzută a ADAMTS13.
2. “sechestrarea” trombocitelor/tulburările de distribuție
1) Splenomegalia și hipersplenismul
a) Splenomegalia din hipertensiunea portală (HTP), în ciroza hepatică

decompensată vascular, induce trombocitopenie prin:
- creșterea presiunii hidrostatice în venele intrasplenice, în condiții de stază
→ scade efluxul de trombocite din splină;
→ hipoxia intrasplenică → tulburări funcționale splenice;
- dezorganizarea structurii splenice (remanieri vasculare și parenchimatoase),

reduce rata de transformare a megatrombocitelor în trombocite.
b) Splenomegalia prin infiltrarea splinei (cu sechestrare crescută a trombocitelor)

poate induce trombocitopenie:
- neoplazii ale țesutului limfoid (limfoame);
- boli infecțioase (malarie, TBC) → hiperplazie reactivă a țesutului limfoid
- tezaurismoze (boala Gaucher).
Splenomegalia și hipersplenismul induc pancitopenie.

2) Hemangioamele foarte mari pot induce trombocitopenie.
Endoteliul anormal (cu discontinuități, leziuni induse de hipoxie etc.) care delimitează
hemangioamele (tumori vasculare) poate iniția, local, fenomene descrise în CID:
- activarea coagulării (coagulare intravasculară localizată) → consum crescut

de factori de coagulare;
- activare trombocitară → microtromboze → consum local crescut de plachete;
- activarea fibrinolizei, efect al eliberării t-PA → consum crescut de fibrinogen.
La pacienți cu hemangioame foarte mari, cu ritm rapid de dezvoltare, pot apărea

modificări clinice și de laborator asemănătoare cu cele întâlnite în CID :
- trombocitopenie;
- hipofibrinogenemie;
- anemie hemolitică microangiopatică etc.
Diagnostic diferențial
* In trombocitopenii de cauză periferică prin creșterea “sechestrării”

intrasplenice, durata de viață a trombocitelor este normală.
* In trombocitopenii de cauză periferică prin distrugere imună/non-

imunologică, durata de viața a trombocitelor și timpul de tranzit
intracirculator sunt scăzute.
Hemostaza secundară
Hemostaza secundară are loc simultan cu hemostaza primară şi presupune
coagularea şi retracţia cheagului.
Coagularea se desfașoară pe principiul “cascadei enzimatice”, etapa finală fiind

transformarea fibrinogenului în fibrină.
Dopul plachetar rezultat din hemostaza primară (hemostatic doar pe durata

vasoconstricţiei) este consolidat prin formarea şi depozitarea pe suprafaţa
trombocitară, în straturi multiple, a reţelei de fibrină.
Leziunea parietală:
- induce aderarea, activarea şi agregarea plachetară;
- contribuie şi la declanşarea coagulării pe cele două căi, calea extrinsecă
(CE) și calea intrinsecă (CI).
In vivo, căile coagulării nu au ca rezultat comun formarea rețelei de fibrină:

- activarea CI (prin contactul FXII și al trombocitelor cu colagenul vasului
lezat) se finalizează cu formarea rețelei de fibrină;
- activarea CE (prin eliberarea de factori tisulari de la nivelul vasului lezat)
amplifică activarea CI dar nu are capacitatea de a genera reţea de
fibrină.
→ Defectul unei căi (exemplu: defectul CI în hemofilia A) nu este
compensat prin funcţionarea normală a celeilalte.
Factorul coagulării Sinonim
Factor I Fibrinogen
Factor II Protrombină
Factor III Factor tisular/tromboplastina tisulară
Factor IV Calciu
Factor V Proaccelerină
Factor VII Proconvertină/Accelerator al conversiei protrombinei
serice, Serum Prothrombin Conversion Accelerator
(SPCA)
Factor VIII Factor antihemofilic A/globulina antihemofilică A
Factor IX Factor antihemofilic B/globulina antihemofilică B/
Factor Christmas
Factor X Factor Stuart-Prower
Factor XI Factor antihemofilic C/globulina antihemofilică C
Factor XII Factor Hageman
Factor XIII Factor stabilizator al fibrinei (FSF)
Prekalikreina (PK) Factor Fletcher
Kininogen cu GM mare (HMWK) Factor Fitzgerald
Factori de coagulare (FC)

1. enzimatici (enzime proteolitice, inițial inactive): FII, FIX, FX, FXI;
2. cofactorii participă indirect la coagulare (fixează la suprafaţa membranei
trombocitare factorii enzimatici):
- FVIII (fixează FIX);
- FV (fixează FX).
* Legarea factorilor dependenți de vit. K ( II, VII, IX, X ) de
fosfolipide se face prin intermediul Ca; cofactorii VIIIa și Va
nu necesită Ca.
3. substrat: fibrinogen (FI).
GRUPUL FACTORILOR DE FACTORII DE COAGULARE

COAGULARE
Factori vitamina K-dependenți II, VII, IX, X
Cofactori V, VIII
Activatori ai sistemului de contact XI, XII, PK, Kininogen
Factori fibrino-formatori Fibrinogen, XIII (FSF)
Etapele coagulării
I. Formarea complexului de activare a protrombinei
(protrombinaza)
II. Transformarea protrombinei (FII) în trombină (FIIa)
III. Transformarea fibrinogenului (FI) în fibrină
Dopul fibrinoplachetar/trombusul:
- înglobează elemente figurate sanguine și plasmă;
- se retractă (după 20-60 min.);
* activare plachetară → contracție
citoschelet (trombostenină,
actină, miozină) → contracție
plachetară → scad dimensiunile
- elimină lichid (ser) care nu conține
fibrinogen (GM mare) și alți factori de
coagulare → nu coagulează;
- trombocitele înglobate continuă să
elibereze substanțe procoagulante (FSF)
→ rețeaua de fibrină se consolidează.
Calea intrinsecă (coagularea propriu-zisă)
CI este activată (mai lent decât CE) la contactul suprafețelor electronegative (vasculară
si plachetară) cu fluxul sanguin.
Fixarea FvW la colagenul vascular (electronegativ) → modificări conformaţionale ale
FvW care se transmit:
a) FVIII care fixează FIX plasmatic;
b) prin GP-Ibα, la GP-IX care fixează FXI → activarea FXI (este amplificată de
FXIIa și de trombina formată pe CE).
FXII, HMWK (high – molecular - weight
kininogen) și PK (prekalicreina),
electropozitive, se fixează la leziunea
vasculară.
HMWK fixat acţionează pe FXII fixat →
FXIIa (enzimă activă) care transformă:
- PK fixată în kalicreină (K) activă;
- FXI în enzimă activă (FXIa).
Kalicreina accelerează activarea FXII și
FXI;
FXIa activează FIX → FIXa.
In vivo, existenţa unui mecanism alternativ de activare a FXI poate explica faptul că
pacienţii cu deficit (chiar sever) de FXII, HMWK sau PK pot avea o hemostază
normală, fără hemoragii evidente clinic.
In vivo, activarea CI nu implică factorii de contact → FXII are rol în:
- declanşarea reacţiei inflamatoare locale şi în
- activarea fibrinolizei.
Pe suprafaţa plachetară se formează

complexul enzimatic (tenaza) de
transformare a FX în FXa, generat pe CI,
format din FVIIIa, FIXa şi FXIa.
* FIX şi FX pot fi activaţi de FVIIa
generat pe CE (conexiune CI-CE)
Reacţia de eliberare trombocitară induce
exprimarea unui R membranar (Fp3) care
fixează FV → modificări conformaţionale
ale FV care permit fixarea FX.
FXa, FVa și fosfolipide plachetare (Fp3) și tisulare (FIII/FT) formează complexul de

activare a protrombinei (numit protrombinaza), în care FXa este componenta enzimatică.
FXa fixează FII (protrombina) din jurul trombocitului → clivare și eliberare de trombină
(FIIa).
Trombina rezultată din CI clivează lanţurile α și β din structura fibrinogenului (FI):
→ eliberare fibrinopeptide A şi B;
→ lanţul gamma (monomerul de
fibrină) polimerizează → fibrina
solubilă.
Fibrina solubilă este transformată în fibrină
insolubilă prin legarea lanţurilor de fibrină
(polimeri de fibrină) de către FXIIIa, factor
stabilizator al fibrinei (FSF).
Punţile de fibrină de la suprafaţa dopului se
ataşează la colagen (R colagenici specifici
pentru fibrină) → dopul fibrinoplachetar
Calea extrinsecă:
- cale de iniţiere a coagulării, activată (odată cu apariția leziunii vasculare) la
contactul factorului tisular (FT/FIII) cu sângele;
- expunerea FT/FIII subendotelial la fluxul sanguin → contactul cu FVII
plasmatic → FVIIa;
* interacţiunea FT/FIII-FVII plasmatic este permanent activă (CE, rol
în coagularea bazală) și determină activarea FVII → FVIIa.
Etape ale CE
a) Eliberarea/expunerea FT/FIII, format din:
- fosfolipide membranare tisulare;
- componenta lipoproteică,
enzimatică (enzimă proteolitică).
b) Componenta enzimatică a FT formează
complex cu FVII plasmatic → FVIIa
FVIIa, în prezența Ca, activează FX → FXa
c) Legarea FX de fosfolipide (FT/Fp3) și de FV → FXa;

FV este activat de FIIa → FVa;
FVa amplifică activarea FII → FIIa
Se formează complexul enzimatic (FXa, FVa, Fp3/FT, Ca) de activare a FII, în care:
- FXa este proteaza activă (transformă FII în FIIa);
- FVa și fosfolipidele (FT și Fp3) amplifică
activitatea proteazică;
* Traumatisme tisulare severe →
CE rapid activată (15 secunde),
intensitate mare, limitată de
cantitatea de FT eliberat și de
nivelul plasmatic al FVII, FX, FV
Inițial, se formează cantităţi reduse de FIIa
care are însă un efect de feedback pozitiv
(accelerează coagularea, prin activarea FV).
Mecanisme de reglare a coagulării
Procesul de coagulare este supus permanent mecanismelor de reglare.

* În condiţii fiziologice, trombusul hemostatic nu se extinde dincolo de sediul leziunii
vasculare. Trombozarea vaselor este limitată/împiedicată prin:
- efectul fluxului sanguin normal care reduce concentraţia factorilor
procoagulanţi şi posibilitatea fixării acestora la nivel vascular;
- efectul anticoagulant al:
- factorilor produși de endoteliul vascular integru;
- componentelor sanguine
- inhibitorilor plasmatici ai factorilor coagulării;
- sistemul fibrinolizei fiziologice.
* În condiții patologice, activarea excesivă a coagulării și reducerea mecanismelor
anticoagulante pot determina stare de hipercoagulabilitate (status protrombotic).
Mecanisme implicate în fiziopatologia trombozei:
- modificări patologice ale fluxului sanguin (staza venoasă);
- leziuni la nivelul peretelui vascular;
- modificări în compoziţia normală a sângelui.
Tulburări ale hemostazei secundare
Mackman N. Triggers, targets and treatments for thrombosis. Nature, 2008, 451 (7181):914-8.
A. Tromboza arterială este declanșată de ruperea plăcilor aterosclerotice la nivelul peretelui

arterial, cu efecte:
- discontinuitatea la nivelul endoteliului → recrutare locală de trombocite → trombii
arteriali sunt bogați în trombocite (trombi albi) și relativ săraci în fibrină
Interacțiunea colagen - FvW - R plachetari → aderare la peretele vascular,
activare (cu eliberarea granulelor) și agregarea plachetară → creșterea
rapidă a trombusului (trombus ocluziv)
- eliberarea FT (în concentrații crescute în placa aterosclerotică) în lumenul vasului de
sânge, cu activarea coagulării.
Activarea coagulării se produce atât în tromboza arterială cât și în cea
venoasă → rețea de fibrină
Mackman N. Triggers, targets and treatments for thrombosis. Nature, 2008, 451 (7181):914-8.
B. Tromboza venoasă se constituie în absența unei leziuni vasculare. La nivelul endoteliului,

proprietățile anticoagulante se reduc, iar cele procoagulante devin predominante.
Tromboza venoasă poate fi declanșată de:
- modificări ale fluxului sanguin (staza venoasă);
- se acumulează FC activați și este favorizată fixarea parietală;
- scade interacțiunea cu factorii inhibitori circulanți;
- modificări ale nivelului plasmatic/activității inhibitorilor coagulării;
* deficit/structuri disfuncţionale de antitrombină, proteină C, proteină S;
* deficit al fibrinolizei.
Trombii venoși sunt bogați în fibrină și eritrocite (trombi roșii) și relativ săraci în trombocite.
Trombii formaţi în vene

Extremitățile friabile ale trombilor formați în venele membrelor inferioare se
pot desprinde → embolii pulmonare.
Trombii formaţi în artere:
- pot fi dislocaţi de la nivelul peretelui arterial → embolii la distanţă, cu sindrom

de ischemie tranzitor/permanent
Ex: Ischemie în circulaţia cerebrală şi/sau retiniană:
- tranzitorie, accident ischemic tranzitor (AIT) →

disfuncţii neurologice tranzitorii, cu orbire temporară
monoculară (amauroză tranzitorie/fugace);
- permanentă, accidente vasculare cerebrale (AVC);
- tromboza (pe placa de aterom ruptă) în circulaţia coronariană poate induce:

→ obstrucție parțială (exprimată prin angină instabilă);
→ obstrucție totală (exprimată prin infarct miocardic acut).
Coagulopatii
Coagulopatiile induc manifestări hemoragice care apar spontan sau în urma lezării
peretelui vascular, sunt mai abundente şi/sau durează mai mult decât în condiţii
fiziologice.
Coagulopatiile se caracterizează prin sângerări “în doi timpi”:
- prima sângerare, spontană/post-traumatică, se opreşte după un

timp (în condiţiile în care hemostaza primară funcţionează normal);
- a doua sângerare apare când vasoconstricţia încetează; dopul

plachetar, insuficient fixat la peretele vascular (în lipsa reţelei de
fibrină), este dislocat odată cu reluarea fluxului sanguin.
Coagulopatii
Clasificarea Coagulopatiilor, din punct de vedere al mecanismului de producere:
1. coagulopatii prin deficite genetice ale factorilor plasmatici ai coagulării

- anomalii gonosomiale, ex: cromozomul (cz.) X (hemofilia A);
- anomalii autosomale (afibrinogenemie, deficit de FXIII etc.).
* Cel mai frecvent, deficitele genetice sunt izolate (interesează un

singur factor de coagulare).
2. coagulopatii prin deficite dobândite ale factorilor plasmatici ai coagulării

- coagulopatia din hipovitaminoza K
- coagulopatia din insuficienţa hepatică
- coagulopatia de consum - coagularea intravasculară diseminată (CID)
* Cel mai frecvent, deficitele dobândite sunt asociate (interesează

mai mulți factori de coagulare).
- Coagulopatii prin deficite genetice -
1. coagulopatii prin deficite genetice ale factorilor plasmatici ai coagulării
FVIII este sintetizat de hepatocite, celule endoteliale după codul unei gene a cz. X.
FvW este sintetizat de celule endoteliale, megakariocite după codul unei gene a cz. 12.
FvW circulă în plasmă sub forma unui complex proteic (multimeri).

Fiecare monomer FvW conține un situs de legare a FVIII.
Structura multimerului de factor von Willebrand
Fiecare monomer FvW conține un situs de

legare a FVIII, la capătul N-terminal al moleculei.
Monomerii FvW sunt uniți prin legături disulfidice.
Multimerii maturi pot lega o moleculă de FVIII,
pentru fiecare subunitate monomerică.
- Coagulopatii prin deficite genetice -
Legarea FVIII la FvW are rol:
- în stabilizarea FVIII în circulație, prin formarea complexului FvW-FVIII;

- în protecţia FVIII (FVIII este degradat de proteina C);
- în concentrarea FVIII la nivelul leziunii vasculare care conţine FvW aderat.
→ modificarea nivelului plasmatic al monomerilor FvW este însoțită

de modificarea concordantă a nivelului plasmatic al FVIII.
Astfel, deficitul de FVIII poate avea două cauze:
1. anomalii ale cz. X care induc scăderea sintezei FVIII (hemofilia A);
2. anomalii ale cz. 12 care induc:

- scăderea sintezei de monomeri FvW şi, secundar,
- deficit de FVIII (boala von Willebrand, tipurile 1 și 3).
- Coagulopatii prin deficite genetice –
Hemofilia A
Hemofilia A, boală produsă prin mutații ale genei F8 localizată pe cr. X.
- în 70% dintre cazuri, boală genetică, ereditară (National Organization for

Rare Diseases, 2017), ca trăsătură X-linkată recesivă;
- în 30% dintre cazuri, boala apare de novo, spontan, fără istoric familial;
- deficit genetic de sinteză a FVIII;
- sinteza FvW este normală;
→ este afectată doar coagularea (hemostaza secundară).

Hemofilia A
Dacă mama este purtătoare heterozigotă,

având un cr. X normal și un cr. X patologic
(cu mutația genei F8/gena hemofiliei), iar
tatăl este sănătos (cr. X normal), există:
- risc 50% ca fiecare fiu să aibă
hemofilie A (cr. X patologic de la
mama purtătoare);
- risc 50% ca fiecare fiică să fie
purtătoare heterozigotă (un cr. X
patologic de la mama purtătoare).
http://www.hemophiliafed.org/bleeding-disorders/hemophilia/inheritance/
Hemofilia A
Dacă tatăl este hemofilic (cr. X patologic),

iar mama este sănătoasă:
- toate fiicele vor fi purtătoare
(un cr. X patologic, de la tatăl
hemofilic);
- toți fiii vor fi sănătoși (cr. X
normal, de la mama sănătoasă).
Hemofilia A
Dacă tatăl este hemofilic, iar mama este

purtătoare, există:
- risc 50% ca fiecare fiu să
aibă hemofilie A (cr. X patologic
de la mama purtătoare);
- risc 50% ca fiecare fiică să
fie afectată:
- risc 50% să aibă hemofilie
A, forma homozigotă (doi
cr. X patologici)
- risc 50% să fie purtătoare
(un cr. X patologic de la
tatăl hemofilic).
Hemofilia A
În hemofilia A, dopul plachetar este slab ancorat la peretele vascular → poate fi

mobilizat odată cu reluarea fluxului sanguin (după dispariţia vasoconstricţiei).
Boala se manifestă prin sindrom hemoragic și are evoluție cronică.
Deficitul de FVIII afectează:

- fixarea FIX pe membrana plachetară (pe
CI, FVIII fixează FIX plasmatic);
- formarea tenazei (complex enzimatic de
activare a FX pe CI, format din FVIIIa,
FIXa şi FXIa) pe membrana plachetară;
- formarea protrombinazei (complex
enzimatic format din FVa, FXa, Ca și
Fp3/FIII) → cantităţi insuficiente de
trombină;
- fibrinoformarea.
Hemofilia A
Manifestările hemoragice depind de gradul deficitului de FVIII.
Există toleranţă relativ mare la deficitul de FVIII pentrucă acesta este un cofactor care
nu participă direct la reacţiile enzimatice pe care însă le favorizează:
- FVIII fixează FIX;
- FXIa activează FIX → FIXa;
- FIXa activează FX → FXa.
* Deficit moderat de FVIII:

→ fixare redusă a FIX → activare redusă a FIX dar suficientă pentru activarea
FX → FXa.
* Deficit sever de FVIII:

→ se formează cantităţi mici de FIXa, insuficiente pentru activarea FX;
→ cantităţile insuficiente de protrombinază scindează o cantitate mică de
FII (protrombină) → cantităţi reduse de trombină (FIIa);
→ se formează cantități reduse de fibrină.
Hemofilia A
În funcție de nivelul deficitului de FVIII:
Forma severă de hemofilie A, în care:
- c% plasmatică a FVIII este sub 1% din valoarea normală;

- pot apărea sângerări spontane, chiar de la naşterea (la secționarea
cordonului ombilical).
Forma uşoară de hemofilie A, în care:
- c% plasmatică a FVIII este peste 5% din valoarea normală;

- manifestările hemoragice spontane lipsesc;
- pot apărea sângerări prelungite în timp şi/sau mai abundente după
extracţii dentare, intervenții chirurgicale, accidente etc.
Hemofilia A
Hemofilia A - Teste de laborator
- concentrația plasmatică a FVIII scăzută;

- timpul de sângerare (TS) normal;
- APTT crescut (concentrație plasmatică a FVIII sub 20%);
- timpul Quick (TQ) normal;
- timpul de trombină (TT) normal;
- anemie feriprivă, cu hiposideremie (prin pierderi cronice de sânge);
- studiile mutațiilor genice care afectează sinteza de FVIII, efectuate cu
metoda polymerase chain reaction (PCR) și studiului ADN-ului cu enzime de
restricție → heterogenitate mutațională → diversitate privind severitatea
manifestărilor clinice.
HEMOFILIA B (Boala Christmas) - Deficitul factorului plasmatic IX
HEMOFILIA C (Boala Rosenthal) - Deficitul factorului plasmatic XI
HEMOFILIA HAGEMAN - Deficitul factorului plasmatic XII
- boală genetică ereditară transmisă autosomal, foarte rară, fără

manifestări hemoragice
- predispune la tromboze (FXII activează plasminogenul →
deficitul FXII poate induce deficit de fibrinoliză).
Parahemofilii
Parahemofilia Alexander - Deficitul factorului plasmatic VII
Parahemofilia Owren - Deficitul factorului plasmatic V
Parahemofilia Stuart-Prower - Deficitul factorului plasmatic X

Boala von Willebrand
Boala von Willebrand (von Willebrand Disease - VWD)
VWD: afecţiune genetică ereditară, transmisă autosomal dominant, indusă de anomalii

ale cz. 12, care determină afectarea cantitativă (tipul 1 și tipul 3) sau calitativă (tipul 2 -
subtipurile 2A, 2B, 2M și 2N) a FvW, asociată/neasociată cu un deficit de FVIII.
FvW se sintetizează (celule endoteliale, megakariocite) sub formă de monomeri care

se asamblează → multimeri (forma activă a FvW).
Tipul 1: deficitul cantitativ parțial de FvW și, secundar, de FVIII, forma cea mai
frecventă de VWD
→ concentraţia plasmatică a FvW este scăzută moderat
Tipul 2: → concentrația plasmatică a FvW este normală

→ FvW este disfuncţional
Tipul 3: deficitul cantitativ sever de FvW și, secundar, de FVIII, forma severă a bolii
→ concentrația plasmatică a FvW este mult scăzută
Tipul 1 VWD : deficitul cantitativ parţial de FvW
În tipul 1 VWD este alterat transportul intracelular al monomerilor FvW

→ scade secreția FvW și
→ există retenție intracelulară a FvW
Consecințele scăderii c% plasmatice a monomerilor FvW

- scade c% plasmatică a multimerilor FvW (forma activă) → deficit
hemostază primară
- scade c% plasmatică a FVIII → este afectată formarea reţelei de
fibrină → deficit hemostază secundară
Hemoragiile pot fi:

- caracteristice tulburărilor hemostazei primare (sângerări mucoase
şi tegumentare);
- asemănătoare celor întâlnite în hemofilia A (forme medii).
Tipul 2 VWD: FvW este disfuncţional
In funcție de modul în care apare defectul funcțional, tipul 2 se clasifică: 2A,

2B, 2M, 2N
Tipul 2A: sinteză normală de monomeri FvW, cu deficit al multimerilor
a) subtipul 1: este alterată formarea multimerilor → deficit funcțional al

FvW → scade interacțiunea FvW - trombocite
b) subtipul 2:
- multimerii FvW sunt corect formați și eliberați în plasmă;
- există un catabolism accelerat al multimerilor FvW de către

enzima responsabilă de clivarea acestora, ADAMTS13/VWFCP
A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1
motif, member 13/von Willebrand factor-cleaving protease
Tipul 2B: există afinitate anormală a FvW pentru R trombocitari (GPIb) →

FvW se leagă de trombocit fără legarea, în prealabil, la colagen → efecte:
- legarea “inadecvată” a FvW la GPIb, cu adsorbţia spontană a

FvW pe suprafaţa plachetară
→ scade aderarea plachetară;
→ scade nivelul plasmatic al FvW;
- aglutinare intravasculară a plachetelor (formarea complexelor
FvW-trombocite) → Testul aglutinării plachetare la ristocetină
evidențiază interacțiunea crescută a FvW cu plachetele;
- trombocitopenie, prin îndepărtarea din circulație a complexelor
FvW-trombocite.
Manifestările hemoragice la pacienți cu VWD tip 2 pot fi consecința afectării hemostazei

primare prin:
- anomalii funcționale ale FvW;
- nivel plasmatic scăzut al FvW (tipul 2B) și
- trombocitopenie (tipul 2B).
Tipul 3: deficitul cantitativ sever de FvW (deficit global de sinteză a FvW și deficit de
FVIII, forma severă a bolii)
Scăderea severă a monomerilor FvW din circulaţie → consecințe:
- scăderea c% plasmatice a FvW → afectarea hemostazei primare;
- scăderea c% plasmatice a FVIII (similară celei din hemofilia A) →
afectarea hemostazei secundare.
Modificarea nivelului plasmatic al monomerilor FvW este
însoțită de o modificare concordantă a nivelului plasmatic al
FVIII.
Hemoragiile care apar în VWD - tipul 3 sunt caracteristice:
- tulburărilor hemostazei primare (hemoragii mucoase și tegumentare) și
- tulburărilor hemostazei secundare (hemoragii articulare etc.).
Boala von Willebrand - teste de laborator
- concentrația plasmatică a FvW normală/scăzută (moderat sau sever);

- activitatea FvW normală/scăzută;
- nivelul plasmatic al FVIII poate fi:
- normal (în VWD tip 2);
- scăzut (în VWD tipurile 1 și 3) → APTT crescut;
- testul aglutinării plachetare la ristocetină poate arăta:

- lipsa aglutinării, corectată prin adăugare de plasmă normală (conține FvW);
- interacțiunea crescută a FvW cu plachetele (în tipul 2B);
- timpul de sângerare prelungit;

- număr trombocite în sângele periferic normal/trombocitopenie (VWD-tip 2B);
- TQ normal, TT normal; APTT normal/crescut;
- anemie feriprivă, cu hiposideremie (prin pierderi cronice de sânge);
- determinarea subtipului de boală (electroforeza plasmei, analiză multimerică)
- analiza genetică etc.
Afibrinogenemia
Afibrinogenemia este o boală genetică ereditară transmisă autosomal recesiv.
Rolul fibrinogenului (FI):

- FI se fixează la nivelul R trombocitari specifici (GPIIb-IIIa/αIIbβ3) →
punți de agregare plachetară;
- FI se transformă în fibrină.
Scăderea/lipsa fibrinogenului plasmatic determină hemoragii explicate prin:

- afectarea hemostazei primare (plachetele aderă dar nu agregă);
- afectarea hemostazei secundare (nu se formează reţeaua de fibrină).
Manifestările hemoragice:
- pot apărea încă de la naştere;
- hemoragii tegumentare şi mucoase;
- hemartroze (nu apar anchiloze datorită lipsei reţelei de fibrină).
Deficitul de FXIII
Deficitul de FXIII/FSF este o boală genetică ereditară rară.
FXIII stabilizează rețeaua de fibrină (formează legături între lanţuri gamma

adiacente).
Deficit de FXIII → cheag instabil → sângerările pot apărea la distanță în timp

(ore sau zile) → timpii de coagulare pot avea valori normale.
Există medicamente (ex.: izoniazida) care se leagă la nivelul situs-urilor de

cuplare a FXIII cu fibrina → blocarea activităţii enzimatice a FXIII
(consecințele sunt aceleași cu ale deficitului de FXIII).
- Coagulopatii prin deficite dobândite –
2. coagulopatii prin deficite dobândite ale factorilor plasmatici ai coagulării
Coagulopatiile prin deficite dobândite ale factorilor plasmatici ai coagulării (sunt de

obicei deficite asociate) pot apărea în situaţii patologice diverse:
- tulburarea activării și/sau sintezei hepatice a factorilor coagulării

- deficitul de vitamină K
- insuficienţa hepatică
- creșterea consumului factorilor coagulării

- coagularea intravasculară diseminată (CID)
Deficitul de vitamina K
Vitamina K, liposolubilă, rol important în hemostază → deficitul vit. K induce coagulopatie

(deficit de FC) care se manifestă prin sângerări (echimoze, hemoragii la nivelul plăgilor etc.).
Surse de vitamină K sunt:

- aportul exogen (alimente vegetale), sursă vit. K1 (filochinona/fitomenadiona);
- aportul endogen (flora bacteriană intestinală), sursă vit. K2 (menachinona) și K3
(menadiona).
Vit. K1 se absoarbe (împreună cu grăsimile alimentare) la nivelul intestinului subțire și

intră în structura chilomicronilor → limfă → sânge → ficat (pe calea arterei hepatice).
* La câteva ore după masă, vit. K1 poate fi identificată în
chilomicronii restanți, precum și în LDL, VLDL.
* Absorbţia vit. K (liposolubilă) are loc în prezenţa:
- sărurilor biliare;
- lipazelor pancreatice.
Vit. K2 si K3: produse la nivel intestinal (mai ales în colon), sub acțiunea florei
bacteriene locale (Bacteroides, Enterobacter, Veillonella, Eubacteriun lentum, inclusiv
anumite tulpini de E Coli), transportate (legate de proteine circulante - albumină), prin
circulația mezenterică și vena portă, la ficat.
În ficat, are loc utilizarea vit. K :
- cea mai mare parte este transformată din forma inactivă în cea activă (epoxid de
vit. K), sub acţiunea carboxilaz-epoxidazei, la nivelul microsomilor hepatocitari;
- o mică parte este depozitată hepatic.
Vit. K este cofactor în carboxilarea enzimatică a FII, VII, IX, X (FC care necesită ioni de calciu şi
vitamina K pentru activare) → factori vit. K – dependenţi
Factorii vit. K – dependenţi conţin spre capătul NH2-terminal secvenţe poliglutamat, cu un

conţinut bogat în resturi de acid glutamic (secvenţe de activare).
Vit. K activează carboxilaza hepatică-vitamina K-dependentă

care inserează o grupare carboxil (COOH) suplimentară în
poziţia gamma a fiecărui rest de acid glutamic → resturi γ-
carboxiglutamice.
Resturile γ-carboxiglutamice conferă electronegativitate
extremităţii NH2-terminale → la acest nivel se ataşează ionii
de calciu care induc factorilor II, VII, IX, X activitate
proteazică (ionii de Ca fixează FC la nivelul suprafeţelor
fosfolipidice electronegative; FC stabilesc legături prin punți
de Ca).
Mecanismele hipovitaminozei K
* Hipovitaminoza K prin deficit de aport

- la copilul mic (boala hemoragică a nou-născutului)
- la adult (regim alimentar carential, antibioterapie orală)
* Hipovitaminoza K prin deficit de absorbţie intestinală

- sindroame de malabsorbitie
- colestază
- deficit de lipaze (insuficiență pancreatică)
* Hipovitaminoza K prin tulburări de transport (hipertensiunea portală - HTP)
* Hipovitaminoza K prin tulburări de utilizare

- afecțiuni hepatice acute (hepatită virală acută, forme severe)
- afecţiuni hepatice cronice (ex: ciroza biliară primitivă)
* Hipovitaminoza K de cauze iatrogene (warfarina)

* Hipovitaminoza K prin deficit de aport
a) la copilul mic (boala hemoragică a nou-născutului)
Nou-născutul asociază:
- aport exogen scăzut (laptele matern conţine cantități mici de vit. K);
- aport endogen scăzut (floră intestinală absentă);
- rezerve hepatice minime de vit. K.
Riscul de boală hemoragică apare în special la:

- nou-născuţi prematuri;
- nou-născuţi care primesc antibiotice oral, direct sau indirect (de la mamă, prin
secreţia lactată).
Profilaxia constă în administrarea de vit. K:

- la mamă (înainte de travaliu);
- la toţi nou-născuţii.
b) la adult
Hipovitaminoza K prin deficit de aport la adult apare prin:
- scăderea aportului exogen

- regim alimentar carenţial - malnutriţie (vârstă înaintată, alcoolism etc.)
- regim alimentar dezechilibrat (alimentaţie săracă în vegetale);
- afecțiuni (ex: stricturi esofagiene) în care pacienţii sunt alimentaţi
parenteral sau prin sonde;
- scăderea aportului endogen - administrare orală de antibiotice cu spectru

larg care distrug flora bacteriană intestinală.
* Hipovitaminoza K prin deficit de absorbție intestinală

a) sindroamele de malabsorbţie
- afectarea mucoasei intestinale (leziuni
întinse tip inflamator/neoplazic/necrotic etc.);
- sindroame diareice grave (ex: intoleranţe
alimentare);
- rezecţii intestinale etc.
b) colestaza (induce deficit de săruri biliare)

- litiaza coledociană;
- cancer de cap de pancreas; cancerul
ampulei Vater;
- ciroza biliară primitivă (colestază
intrahepatică) etc.
c) insuficienţa pancreatică (deficit de lipaze)

* Hipovitaminoza K prin tulburări de transport
În HTP din ciroza hepatică (CH), şunturile porto-cave devin funcționale → sângele
din circulaţia portală trece direct în circulaţia sistemică, ocolind ficatul →
- deficit de activare a vit. K;
- scăderea rezervelor hepatice de vit. K.
* Hipovitaminoza K prin tulburări de utilizare hepatică a vitaminei K
a) afecţiuni hepatice cronice, cu distrugeri de parenchim hepatic;

b) forme grave de hepatită acută virală, cu insuficienţă hepatică.
Consecințe:
- disfuncțiie hepatocitare → scad activarea vitaminei K;
- citoliza hepatică → scad rezervele hepatice de vit. K.
* Hipovitaminoza K poate avea şi cauze iatrogene (anticoagulante orale: warfarina).

Coagulopatie indusă de hipovitaminoza K – Investigații
- timpul de sângerare (TS) normal;

- APTT crescut;
- TQ crescut;
Testul Koller
Administrarea de vit. K la pacienți cu TQ crescut poate avea ca

rezultat:
- TQ se corectează (test Koller pozitiv) → deficit vit. K;
- TQ nu se corectează (test Koller negativ) → deficit de

sinteză a FC (insuficiență hepatică).
- timpul de trombină (TT) normal;

- activitate fibrinolitică normală.
Insuficiența hepatică
Insuficiența hepatică (IH): sindrom clinico-biologic determinat de reducerea globală

(reversibilă/ireversibilă) a funcțiilor hepatice, indusă de scăderea masei de
hepatocite funcționale,
- prin afectare intrinsecă (citoliză hepatică și leziuni ultrastructurale în

hepatocite restante) sau
- secundară leziunilor vasculare/conjunctive.
O cauză majoră de insuficiență hepatică este ciroza hepatică (CH).

Cauzele afectării echilibrului fluido-coagulant în IH din CH:
- trombocitopenia (prin splenomegalie şi hipersplenism, efecte ale HTP);
- scăderea sintezei hepatice a FC → coagulopatie;
- deficitul de activare a FC dependenți de vitamina K
- deficit de vitamina K prin deficit de

- aport exogen și/sau endogen (regim carențial, antibioterapie orală)
- absorbţie, prin deficit de săruri biliare (colestază, în ciroza biliară) și stază în
teritoriul port
- transport (în HTP)
- activare/depozitare (leziuni parenchimatoase, scăderea rezervelor)
- deficit de γ-carboxilare a proteinelor FII, VII, IX, X, independent de vit. K (disfuncție
hepatocitară);
- scăderea sintezei hepatice a inhibitorilor coagulării (AT) → hipercoagulabilitate;

- scăderea inactivării hepatice a activatorilor fibrinolizei → hiperfibrinoliză;
- scăderea sintezei hepatice a inhibitorilor fibrinolizei → hiperfibrinoliză etc.
Coagulopatia din IH:
- se caracterizează prin scăderea concentrației plasmatice a FC;
- sunt implicate următoarele mecanisme (cu pondere variabilă):

1. scăderea sintezei/activării hepatice a factorilor de coagulare;
2. creşterea consumului periferic al factorilor de coagulare;
3. activarea excesivă a fibrinolizei.
1. Scăderea sintezei hepatice a factorilor coagulării în IH
În IH, pe măsură ce numărul de hepatocite funcționale scade, primele deficite care

apar sunt ale FC cu T1/2 scăzut (deficitul FVII apare primul - hipoproconvertinemia).
Scăderea sintezei hepatice a FVII arată debutul coagulopatiei şi este evidenţiată de

alungirea moderată a timpului Quick (TQ).
În evoluția IH, TQ se alungește progresiv dar apar și modificări ale APTT și TT, în
funcție de deficitele de FC apărute.
2. Creșterea consumului periferic al factorilor coagulării în IH din CH
Consumul periferic de FC poate crește în condițiile decompensării

vasculare (HTP), caracteristică CH (remanieri structurale intrahepatice
→ reducerea patului vascular hepatic → HTP).
Tulburări fiziopatologice din HTP pot induce activarea coagulării →

consum crescut de FC:
1) scăderea întoarcerii venoase → scăderea presarcinii →

scăderea DC → vasoconstricție periferică selectivă →
hipoxie tisulară → leziuni endoteliale;
2) staza în teritoriul port → trecerea endotoxinelor de la

nivelul intestinului direct în circulaţia sistemică (prin şunturi
porto-cave) → leziuni endoteliale.
3. Activarea excesivă a fibrinolizei în IH - mecanisme:

a) Intensificarea procesului de transformare a plasminogenului în plasmină, prin exces
de activatori ai fibrinolizei:
- scade metabolizarea hepatică a

activatorilor fibrinolizei;
- scade sinteza hepatică de

antitrombină, cu rol inhibitor
asupra trombinei.
Trombina în exces stimulează

PAR 2 endoteliali → creşte
eliberarea t-PA → este activată
transformarea plasminogenului
în plasmină.
b) Scăderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei (alfa 2-antiplasmina) → deficit

de inhibitori ai fibrinolizei
Cantităţile crescute de plasmină circulantă

agravează coagulopatia:
- plasmina lizează factori de
coagulare: FI, FV, FVIII;
- plasmina lizează fibrina.
Produșii de degradare rezultați

(PDF, D-dimeri) inhibă trombina.
Coagularea intravasculară diseminată (CID)
Coagularea intravasculară diseminată/coagulopatie de consum
CID este un sindrom clinico-biologic plurietiologic determinat de activarea coagulării la

nivelul microcirculației, în teritorii vasculare întinse, frecvent cu evoluție gravă.
În CID, există leziuni endoteliale întinse care induc un dezechilibru între proprietăţile
procoagulante (predomină) şi cele anticoagulante/antitrombotice endoteliale:
1. activarea coagulării, pe CI și CE → cantități excesive de trombină;
2. reducerea proprietăţilor anticoagulante/antitrombotice ale

endoteliilor, indusă de:
a) alterarea mecanismului anticoagulant al antitrombinei

(AT) și trombomodulinei;
b) scăderea sintezei de PG cu efect antiagregant (PGI2).
Consumul crescut de FC într-un ritm care depășește capacitatea ficatului (chiar

neafectat) de a menține nivelul plasmatic normal al FC → coagulopatie de consum.
Leziunile endoteliale pot fi:
- MINIME (celulele endoteliale sunt integre structural dar prezintă tulburări funcționale)
Hipoxie locală severă → ↓ metabolismul energetic celular → ↓ producția ATP

→ ↓ capacitatea celulară de a menține polaritatea normală a membranelor
endoteliale → endotelii electronegative pe suprafețe mari → fixare și activare
de factori ai CI (FXII, FXI, HMWK, PK, VIII etc.)
- SEVERE (celulele endoteliale sunt lezate, colagenul subendotelial este expus →

activarea coagulării, precum și aderarea, activarea, degranularea și agregarea
plachetară).
1. ACTIVAREA COAGULĂRII
Activarea CID pe cale intrinsecă
Leziuni endoteliale microvasculare întinse pot apărea în situații patologice diverse:

- stări de șoc (există hipoxie tisulară severă și acidoză metabolică gravă);
- infecții severe (septicemii, cu endotoxine în cantități mari)
- boli autoimune (complexe imune circulante – CIC - în exces/anormale).
Activarea CID pe cale extrinsecă
În condiții fiziologice, există un echilibru între activatorii și inhibitorii CE:

- CE este activată de FT (eliberat din peretele vascular) care ia contact cu FVII;
- CE este inhibată de TFPI (tissue factor pathway inhibitor).
În condiții patologice, un dezechilibru între activatorii și inhibitorii CE poate fi indus de:
a) eliberarea masivă de FT din ţesuturi distruse:

- tumori;
- ţesut traumatizat/necrozat (accidente, striviri, IMA întins, pancreatită
acută, hemoliză intravasculară etc.)
- intervenţii chirurgicale pe organe cu conținut bogat în FT (plămân,
SNC, placentă etc.);
b) eliberarea masivă de FT din celulele endoteliale sub acţiunea citokinelor

produse în focare inflamatoare parenchimatoase;
c) scăderea capacităţii de sinteză endotelială a inhibitorului CE (TFPI).

2. REDUCEREA PROPRIETĂŢILOR ANTICOAGULANTE / ANTITROMBOTICE ALE

ENDOTELIILOR
a. Alterarea mecanismului anticoagulant al AT și trombomodulinei
În condiții fiziologice:
- AT plasmatică (cofactor pentru trombină) se fixează pe celula

endotelială la nivelul proteoglicanilor (heparansulfat) → are loc
interacţiunea trombină - AT → trombina îşi modifică proprietăţile:
- pierde afinitatea pentru fibrinogen;
- pierde afinitatea pentru celulele endoteliale (se desprinde).
- trombina este refixată de trombomodulină (R endotelial) şi activează

proteina C care inactivează FV şi FVIII → efect anticoagulant.
În condiții patologice, mecanismul anticoagulant al AT și trombomodulinei

este alterat :
- celulele endoteliale lezate:
- nu depun pe suprafaţă heparansulfat;
- nu exprimă trombomodulina;
- citokinele scad expresia trombomodulinei.
b. Scăderea sintezei de PG cu efect antiagregant (PGI2)
* în condiții fiziologice, celulele endoteliale sintetizează PGI2 (prostaciclina),

cu efect vasodilatator și antiagregant plachetar;
* lezarea endotelială induce scăderea sintezei PGI2 → sunt favorizate

activarea și agregarea plachetară → microtrombi în microcirculație.
În CID, este activată excesiv Fibrinoliza:
- secundar activării în exces a coagulării → în CID, hiperfibrinoliză secundară;

- leziunea endotelială → eliberarea t-PA → activarea fibrinolizei.
Hiperfibrinoliza → exces de plasmină circulantă care lizează:
- factori de coagulare: FI, FV, FVIII → accentuarea coagulopatiei de consum;
- fibrina → PDF, D-dimeri care inhibă:

- funcția plachetară,
- trombina și
- polimerizarea fibrinei.
În CID, hiperfibrinoliza agravează coagulopatia indusă

de consumul crescut de FC → clinic, hemoragii
Mecanisme fiziopatologice în CID
- Hemoragiile, induse de:
- consumul crescut de FC, prin activarea excesivă a coagulării → scade nivelul plasmatic
al FC (coagulopatie de consum) → scăderea fibrinogenului;
- trombocitopenie (prin consum crescut);
- activarea excesivă a fibrinolizei (hiperfibrinoliză secundară), cu agravarea deficitului de

hemostază (prin accentuarea deficitului de FC, dar și prin efectele excesului de D-dimeri:
inhibiția funcției plachetare, a trombinei și a polimerizării fibrinei);
- Formarea în microcirculaţie a microtrombilor → hipoxie şi zone de necroză în parenchimul

organelor → insuficienţe multiple de organ
- Anemia hemolitică microangiopatică, prin distrugerea eritrocitelor la trecerea acestora prin teritorii
microvasculare cu depuneri de fibrină (efect mecanic)
- Starea de şoc poate fi indusă de produșii cu efect vasodilatator (bradikinina) eliberați în urma
activării excesive a coagulării și inflamației.
CID - Teste de laborator
- trombocitopenie;
- timp de sângerare crescut (trombocitopenie; D-dimerii inhibă funcția plachetară);
- factorii de coagulare, nivel plasmatic scăzut;
- fibrinogenul scăzut;
- TQ și APTT, valori crescute (consum de factori de coagulare, hiperfibrinoliză);
- TT crescut (fibrinogen scăzut; D-dimerii inhibă trombina și polimerizarea fibrinei);
- D-dimerii prezenți;
- antitrombina, proteina C și S, scăzute;
- anemie hemolitică microangiopatică (teste de anemie, bilirubina crescută etc.).

Curs - Fiziopatologia Echilibrului Fluido-Coagulant (2023-2024)

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Curs - Fiziopatologia Echilibrului Fluido-Coagulant (2023-2024)

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Echilibrul fluido - coagulant

Echilibrul fluido-coagulant rezultă din funcţionarea în limite fiziologice a unor

- factorul declanșator este leziunea vasculară;

- rol în oprirea sângerării (în vase de calibru mic/mijlociu), în principal, prin

Hemostaza fiziologică se desfășoară în condițiile interacțiunii dintre:

În condiții patologice, apar tulburări ale echilibrului fluido-coagulant:

- deficitul de hemostază (hipocoagulabilitate) → se exprimă clinic prin

- excesul de hemostază (hipercoagulabilitate) → se exprimă clinic prin

Hemostaza se realizează cu participarea factorilor:

Clasic, hemostaza cuprinde:

Hemostaza primară are ca rezultat constituirea trombusului alb/dopului plachetar.

2. Activarea plachetară, cu eliminarea granulelor plachetare

trombocitelor agregate. 3. Agregarea plachetară, dependentă de receptorul GPIIb-

* Vasoconstricţia la nivel lezional, prin:

- mecanism reflex, cu participarea fibrelor sistemului nervos vegetativ

- mecanism miogen: contracție fibre musculare netede (spasm muscular),

- mecanism umoral: efect al factorilor eliberați de țesuturile lezate și de

* Vasodilatația la nivelul vaselor colaterale (din ţesuturi învecinate)

Rolul modificărilor hemodinamice:

! Modificările hemodinamice au loc doar dacă, anterior lezării parietale, vasele

2. Activitatea endoteliului vascular → sinteză și eliberare:

- rol în hemostaza primară

Receptori (R) trombocitari

I. Complexul receptorial GPIb-IX-V

II. GPVI și GPIa

III. GPIIb - IIIa/αIIbβ3

GPIb este un heterodimer transmembranar:

a) intracitoplasmatic (prin TM), la fosfolipaza A2

b) la GPIX (prin TM și GPIbβ)

GPIX este R pentru FXI → activare FXI (amplificată de

GPIbα prezintă un situs de legare la trombină (rol în activarea

II. GPVI și GPIa sunt R pentru colagen.

III. GPIIb - IIIa/αIIbβ3 este un R exprimat pe membrana plachetară, heterodimer:

* GPIIIa activată de la nivelul unui

GPIIb-IIIa/αIIbβ3 este receptor (R) pentru:

În urma legării de R colagenici, FvW suferă modificări conformaţionale care induc

! Expunerea colagenului, element esențial (sarcini electrice negative expuse)

În condiţii patologice, deficitul de hemostază prin alterarea aderării plachetare

ex: boala von Willebrand (deficitul FvW).

Principalii modulatori ai activității plachetare: serotonina/5-hidroxitriptamina (5HT); TxA2, PGI2

PGI2 ADP Trombină 5HT TxA2

IP P2Y12 PAR1 5HT2a TP

* Legarea PGI2 la R specifici (IP) în contact cu Gs

Fosforilarea domeniului intracitoplasmatic al

Gs stimulează calea de semnalizare AC/AMPc/

* Legarea ADP și trombină la R specifici în contact

Activarea plachetară este dependentă de nivelul

2) creșterea AMPc inhibă activarea plachetară.

! Principii ale terapiei antiagregante plachetare → efectul

* Legarea ADP, trombină, serotonină, TxA2, PAF de R

IP3 induce creșterea concentrației

* Patologic: Deficit ereditar al reacției de eliberare

DAG și Ca2+ activează kinaze:

- MAPK (mitogen – activated – protein - kinase),

* GPIIb-IIIa, R pentru fibrinogen

* Terapie antiagregantă plachetară – Principii: inhibiția ireversibilă a ciclooxigenazei,

Efecte ale TxA2:

TxA2 fixat pe R specifici (TP) → activare suplimentară a

Legarea TxA2 de R specifici (TP) în contact cu Gq →

- mobilizare Ca2+ din granule dense și

Legarea trombinei și TxA2 la R specifici (PAR și TP) în

Efectele trombinei și ale TxA2 de inactivare a MPase și

Consecințele activării plachetare: