CURS HEMOSTAZA PRIMARA

Conf. Dr . Roxana Maria Nemes

Definitie: Hemostaza fiziologica este ansamblul mecanismelor implicate in oprirea unei hemoragii
consecutiva lezarii vaselor mici si mijlocii arteriole, capilare, venule).
Ea nu intervine in caz de lezare a vaselor mari arteriale sau venoase) unde este necesara hemostaza
chirurgicala.
Elemente cu rol in hemostaza
- peretele vascular
- trombocitele, factori plasmatici, factori tisulari
ce duc la nivelul vasului lezat la formarea unui cheag rosu fiind urmat de refacerea refacerea
peretelui vascular si repermeabilizarea vasului.
Etapele
1.

2.

3.
4.

Hemostaza primara
reversibila in prezenta unor concentratii mici de ADP
Hemostaza secundara
cascada coagularii (timp plasmatic)
ireversibila cu formarea cheagului trombocitar in prezenta ADP crescut si Tx A2
Retractia chagului
Fibrinoliza

Imediat dupa lezarea vasului (timpul vasculo-endotelial) apare o vasoconstrictie reflexa si

tranzitorie local a vasului lezat ce variaza ca intensitate si durata in functie de tipul vasului:
-

La nivelul arteriolelor periferice dureaza in medie 2-3 min pana la 120 min si poate reduce
calibrul vasului lezat pana la aproximativ 30% din diametrul initial
Datorata contactiei directe a fibrelor musculare la care se adauga un mecanism reflex
simpatic (fibre aferente de tip IV ce stimuleaza centrii vasoconstrictori medulari)
In amonte si aval de leziune apare vasodilatatia ce produce devierea sangelui din zona
lezata, dar si scaderea presiunii din vasul lezat (colabarea pasiva a vasului)
Toate aceste mecanisme prin scaderea vitezei de circulatie si a presiunii la nivelul vasului
favorizeaza aderarea si agregarea plachetara.

Modificarile plachetare determina formarea trombusului alb, plachetar.

a. Aderarea trombocitelor - pasiv
b. Agregarea plachetara - activ
c. Metamorfoza vascoasa
Aderarea trombocitelor - pasiv
Are loc la nivelul microfibrilelor subendoteliale si la membrana bazala de colagen
1

 Se face prin Factorul Von Willebrand si fibronectina

FVW circula in plasma si formeaza cu factorul VIII plasmatic un complex macromolecular
FVW interactioneaza cu membrana trombocitelor prin GP IbIX ducand la aderarea Tr la
leziunea peretelui vascular
GP Ib impreuna cu GP IX (ce fix fact XI-Rosenthal) formeaza complexul molecular glicocalicina

Hemostaza definitiva (coagularea sangelui)

Coagularea se desfasoara in patru etape :

formarea complexului protrombinazic;
formarea trombinei din protrombina sub actiunea complexului protrombinazic;
formarea fibrinei din fibrinogen sub actiunea trombinei;
consolidarea retelei de fibrina sub actiunea factorului XIII.
Reactiile implicate pot fi realizate prin factori cuprinsi exclusiv in plasma (calea
intrinseca) sau cu participarea unor factori tisulari din afara sangelui (calea extrinseca).
Calea extrinseca denumita si calea factorului tisular , mult mai rapida, este
produsa de lezarea tesuturilor sau a vaselor, cu eliberarea locala de factor tisular. Factorul
tisular leaga si activeaza factorul VII. Factorul VIIa initiaza calea comuna prin activarea
factorului V (in prezenta calciului si a unui fosfolipid plachetar ).
Calea intrinseca se poate active pe doua cai :

prin factorul de contact (factorul XII): acesta se

leaga la suprafetele incarcate negativ ale
peretelui vascular lezat si sub influena HMWK
se transforma in factorul XII activ. Factorul XIIa
activeaza factorul XI, iar acesta activeaza
factorul IX.
pe calea extrinseca , prin activarea factorului VII activand direct factorul IX.
Cele doua cai (extriseca si intrinseca) au acelasi rezultat final si anume : activarea
factorului X. Pe cale extrinseca factorul X este activat de factorul VIIa impreuna cu factorul
tisular in prezenta ionilor de calciu. Pe cale intrinseca factorul X este activat de factorul IXa,
impreuna cu factorul VIII, cu un fosfolopid plachetar si de asemenea in prezenta ionilor de
calciu.
Factorul Xa, in prezenta calciului, a unui fosfolipid plachetar si a factorului V, transforma
protrombina in trombina, iar trombina determina scindareaa moleculei de fibrinogen in
monomerii de fibrina. Monomerii de fibrina rezultati se leaga intre ei non-covalent, formand
un gel, apoi iau nastere legaturi covalente incrucisate printr-un fenomen de transglutaminare
2

catalizat de factorul XIIIa. Reteaua de fibrina, cuprinzand in ochiuri hematii si plachete ,

formeaza trombusul rosu, care se consolideza prin sinereza si retractie.

TULBURARILE HEMOSTAZEI
O hemostaza eficienta presupune:
perete vascular cu structura si functionalitate normala;
trombocite in numar normal si cu functionalitate corecta;
prezenta de factori ai coagularii functionali;
factorii sistemului fibrinolitic prezenti in
cantitate suficienta si in echilibru fiziologic.
Orice alterare cantitativa (deficit sau exces) sau calitativa a acestor factori duce la alterarea
echilibrului cu devierea sistemului hemostatic:
- spre o stare de deficit (diateza hemoragica)
- stare de exces functional (diateza trombotica).

DIATEZELE TROMBOTICE
Trombozele pot fi arteriale sau venoase, urmate sau nu de accidente embolice ceea ce
creaza boala trombo-embolica.
3

Manifestari tromboembolice mai frecvente sunt :

tromboze venoase profunde;

embolii pulmonare;

tromboze cerebro-vasculare;

atacuri ischemice tranzitorii;

tromboze coronariene;

tromboza vaselor retiniene.

Exista trei factori primari care conduc la formarea trombusului:

modificari in curgerea lenta a sangelui;

modificari in factorii activatori si inhibitori circulanti ai coagularii;

modificari la nivelul peretelui vascular.

Trombina este enzima cheie care mentine echilibrul intre hemostaza normala si
mecanismele inhibitorii ce limiteaza formarea si extensia trombusului.
Trombina eliberata in circulatie este diluata in fluxul sanguin si este mentinuta la o
concentratie sub pragul critic prin mai multe mecanisme inhibitorii:
- antitrombina III (AT-III): este o alfa -2-globulina sintetizata in ficat si celulele
endoteliale; are rolul de a inhiba proteazele coagularii ca: trombina, Xa, IXa, XIIa si
kalikreina prin formarea de complexe inactive enzime-inhibitor
- cofactorul II al heparinei (HC-II) este o glicoproteina cu greutate moleculara de
64000 daltoni; are capacitatea de a inhiba trombina prin formarea unui complex
echimolecular cu aceasta. HC-II inhiba actiunea trombinei asupra fibrinogenului dar si asupra
trombocitelor (agregare, eliberare de granule). Actiunea inhibitorie este potentata de heparina,
heparinele cu afinitate scazuta pentru AT-III, dermatin sulfat, dextran sulfat si alte
polizaharide sulfatate. HC-II nu poate inhiba factorii Xa, IXa, XIa sau plasmina dar poate
inhiba chemotripsina
- sistemul proteina C (PC) si proteina S (PS) - ambele sintetizate in ficat , dependente de
vitamina K .
PC circula in plasma sub forma inactiva si este activate de catre trombina fixata pe un
receptor de la suprafata endoteliului vascular (trombomodulina). Sub aceasta forma trombina
devenita activator al unui sistem anticoagulant, isi pierde propietatile procoagulante. Proteina
C activata interactioneaza cu substratele sale, Va si VIIIa dupa fixarea pe un fosfolipid
membranar si in prezenta PS si V. PS reprezinta un cofactor pentru actiunile proteinei C de
inactivare a factorilor Va si VIIIa , de accelerare a fibrinolizei. PS are si o activitate
anticoagulanta independenta de PC prin inhibarea directa a complexelor enzimatice
procoagulante. PS circula liber (40%) si fixat la o proteina din sistemul complement. Numai
forma libera asigura activitatea anticoagulanta.

Factorii de risc in tromboza arteriala:

Obezitate;
sex masculin;
fumat excesiv;
HTA;
4

Diabet zaharat;
LDL colesterol;
Hipertrigliceridemie;
Antecedente familiale;
Policitemie vera;
Sindrom de hipervascozitate;
Sindrom de leucostaza;
Hipertrofie ventriculara stanga;
Contraceptive orale si estrogeni;
Lipoproteina A;

Deficite proteine sanguine;

Trombocitemie.
Factori de risc in tromboza venoasa:
contraceptie orala;
vene varicoase;
infectii;
traumatisme;
chirurgie generala;
chirurgie ortopedica;
anestezie generala;
sarcina;
neoplaziile;
imobilizare;
insuficienta cardiaca congestiva;
sindrom nefrotic;
deficite ale proteinelor sanguine;
trombocitemie;
boli inflamatorii digestive.

Termenul de trombofilie este utilizat, de obicei, pentru a desemna anomaliile

constitutionale sau dobandite ale mecanismelor hemostazei, anomalii care pot predispune la
tromboze.
Principalele anomalii ale hemostazei, asociate cu un risc trombotic sau tromboembolic crescut sunt reprezentate de:
deficitul de antitrombina III;
deficitul de proteina C , proteina S;
deficit de cofactor II al heparinei ;

mutatia genei factorului V , cu producerea unui factor V rezistent la actiunea

proteinei C activate;
mutatia G20210A a genei protrombinei;
prezenta anticorpilor antifosfolipidici.
5

hiperhomocisteinemia.

1. Deficitul in antitrombina III: poate fi ereditar sau dobandit.

Deficitul ereditar in AT-III a fost denumit initial ca trombofilie ereditara. Termen
utilizat in prezent pentru toate deficitele ereditare care antreneaza risc trombotic crescut; este
o boala cu transmitere AD; marea majoritate a pacientilor sunt heterozigoti.
Deficitul poate fi:

cantitativ (tipul I, forma heterozigota cu

reducerea cantitatii de AT-III , si forma
homozigota cu absenta AT-III) ;
functional (tipul II , caracterizat prin nivele
anormale ale AT-III antigen dar cu activitate
functionala diminuata).

Deficitul dobandit survine in caz de :

CID
Tromboze profunde extinse (venoase sau arteriale);
Embolii pulmonare;
Tratamentul cu L-asparaginaza;
Terapie hormonala de substitutie;
Contraceptie orala;
Hepatite acute;
Hepatopatii cronice;
Sindrom nefrotic.

Manifestari:
1. debut in adolescenta sau la adultul tanar;
2.
accidente trombotice venoase profunde;
3.
embolii pulmonare-relativ frecvente;
4. situs-urile mai frecvent implicate : venele membrelor inferioare , venele ilio- femurale,
mezenterice, vena cava,venele renale,retiniene;
5.
uneori implicarea venelor cerebrale si suprahepatice (sindrom Budd-Chiari);
6.
caracteristic:caracterul recidivant al trombozelor venoase profunde ;
7.
trombozele arteriale sunt rare; trombozele pot fi precipitate de factorii obisnuiti;
8.
manifestarile apar la heterozigoti;
9. trombozele apar cand activitatea AT-III este sub 75%.
Investigatii de laborator :
-testele globale ale coagularii, testele de fibrinoliza, de sangerare si de agregare plachetara
sunt normale;
- aPTT nu este alungit prin administrarea de heparina;
- dozarea activitatii biologice AT-III- scazuta;
- dozarea imunologica AT-III-scazuta in deficitele cantitative si normala in deficitele
6

calitative.
- dozarea imunologica AT-III-scazuta in deficitele cantitative si normala in deficitele
calitative.
2. Deficitul in cofactor II al heparinei (HC-II)
- deficitele ereditare sunt numai cantitative (tipul I);
- deficitele dobandite survin doar in cazul aparitiei activitatii sistemice a coagularii, nu si locale ,
deci in CID
Aceste deficite reprezinta o cauza rara de tromboze , astfel incat diagnosticul este unul de
excludere.
3. Deficitul in proteina C
Deficitul ereditar are o transmitere AD; reprezinta cauza a 5-10% din cazurile de
hipercoagulabilitate. Se prezinta sub doua tipuri: tipul I (cantitativ) si tipul II (calitativ sau
functional);
Deficitul dobandit apare in :
Manifestari:
-

CID (consum);
Hepatopatii severe (deficit de sinteza);
Purpura trombotica trombocitopenica (hiperconsum);
Sindromul hemolitic uremic (hiperconsum).

Homozigotii decedeaza adesea in copilarie prin tromboze profunde;

La heterozigoti boala debuteaza in adolescenta sau la adultul tanar cu tromboze
recurente venoase cu embolii pulmonare;
- Administrarea de anticoagulante orale antreneaza necroza cutanata.
Investigatii de laborator:
- Dozajul functional al proteinei C scazut;
- Dozajul imunologic al proteinei C scazut in deficitele cantitative si normal in
deficitele calitative
4. Deficitul in proteina S:
Deficitul ereditar are o transmitere AD; reprezinta peste 10% din cauza trombozelor profunde la
pacientii sub 45 ani. Au fost comunicate ambele tipuri de deficite (tipul I si tipul II).
Deficitul dobandit survine in :
-

CID;
Diabet zaharat;
Hepatopatii cronice;
Sindrom nefrotic;
Trombocitemie esentiala;
Sarcina;
Contraceptie orala.

Manifestari:
7

Pacientii homozigoti au manifestari precoce si severe de tipul purpurei fulminans;

Pacientii heterozigoti au tendinta crescuta pentru tromboze profunde +/- embolii

pulmonare, tromboza vaselor mezenterice si alte situs-uri mai rare;
- Administrarea de anticoagulante orale determina necroza cutanata.
Investigatii de laborator :
- testele globale de hemostaza sunt normale;
- dozarea functioanala a proteinei S scazuta.
5.Deficite ale sistemului fibrinolitic asociate cu tromboze :
a).Deficite ereditare :
- Deficite ale plasminogenului;
- Deficite ale activatorului plasminogenului;
- Deficite ale inhibitorilor activatorilor fibrinogenului.
b).Deficite dobandite:
- Diabetul zaharat asociaza anomalii ale functiei trombocitare, factorilor
coagularii si sistemului fibrinolitic ;
- Neoplasmele - asociaza cresterea concentratiei factorilor coagularii cu alterarea
componentelor sistemului fibrinolitic; elementul central este cresterea
concentratiei sanguine si tisulare a PAI-1;
- Tratamentul hormonal- mai ales cel substitutiv cu doze fiziologice de hormoni
estrogeni, asociaza risc trombotic cardio-vascular si cerebral crescut.
6.Rezistenta plasmatica la proteina C activata: mutatia punctiforma in gena factorului V (inlocuirea
argininei 506 cu glutamina) determina un factor V modificat structural numit factor V Leiden ,
care este rezistent la actiunea proteinei C activate. Reprezinta un factor de risc ereditar pentru
tromboza ce a fost descoperit recent.
7.Mutatia G20210A din gena protrombinei afost descrisa pentru prima data in 1996; este o
anomalie ereditara cu transmitere AD; prezenta mutatiei antreneaza o crestere a riscului si
incidentei trombozelor venoase si mai putin a celor arteriale.
8. Hiperhomocisteinemia
Mecanismele prin care hiperhomocisteinemia antreneaza un risc trombotic crescut nu
sunt bine definite. Au fost formulate mai multe mecanisme :
- toxicitate endoteliala directa prin inhibarea oxidului nitric ;
- homocisteinilarea proteinelor cu inactivarea acestora (se poate incorpora in
factorul V antrenand rezistenta la proteina C activata);
- activarea sistemului coagularii si inhibarea sistemului fibrinolitic.
Cauzele pot fi ereditare sau dobandite (fumatul , consumul de alcool, deficite vitaminice
B12, folati, B 6, insuficienta renala).
9.Prezenta de anticoagulanti circulanti (sindromul antifosfolipidic ) - reprezinta la ora actuala , cea
mai frecventa cauza de deficit proteic sanguin dobandit asociat cu tromboze in sistemul
arterial si/sau venos; sindromul se caracterizeaza prin prezenta unor anticorpi
circulanti care sunt orientati impotriva unor structuri care participa la procesul
hemostazei, interferand cu acesta si antrenand risc crescut pentru tromboze.
8

Anticorpii antifosfolipidici sunt de doua tipuri :

- anticorpi anticardiolipinici;
- anticoagulantul lupic.
Se descrie un sindrom antifosfolipidic primar (la persoane aparent sanatoase) si unul
secundar (la persoanele cu LES, alte boli autoimune, diverse infectii sau dupa unele
medicamente).
In sindromul antifosfolipidic lupic domina trombozele venoase, cele arteriale fiind rare; in
schimb in sindromul trombotic anticardiolipinic frecventa trombozelor arteriale este mai mare
(coronare, artere periferice, retiniene, cerebrale) ca si a manifestarilor cutanate si a avortului
spontan.
Odata un eveniment trombotic produs, terapia pe termen lung cu warfarina trebuie
considerata. Nivelul INR de atins este cel de 3, fiind superior tintei de 2-3 in preventia
recurentelor.
Pacientele cu avorturi spontane repetate trebuie sa primeasca aspirina si
heparina cu greutate moleculara joasa in timpul sarcinii.
Se recomanda screening paraclinic pentru diagnosticul trombofiliilor la pacientii cu:
- antecedente familiale de boala venoasa tromboembolica;
- accidente tromboembolice recidivante;
- tromboze la varste tinere (sub 45 ani);
- accidente trombotice svenoase si arteriale asociate ;
- accidente trombotice in cursul sarcinii, a tratamentului contraceptiv;
- pierderi recurente de sarcina;
- tromboze cu localizari rare (cerebrale, carotidiene, mezenterice, renale, membru
superior, vena porta);
- necroze cutanate la administrarea de anticoagulante orale;
- purpura fulminans neonatala;
- prezenta unei boli sistemice care poate sugera un sindrom cu anticorpi
antifosfolipidici.
DIATEZELE HEMORAGICE
Diatezele hemoragice pot fi datorate:
unui defect vascular (purpure vasculare );
unei alterari plachetare numerice (trombopenie sau trombocitemie) sau functionale (trombopatie)
- (purpure trombopenice/trombopatice );
unei tulburari ale coagularii (coagulopatii).
Manifestarile sindroamelor hemoragice:
a) sangerari cutaneo-mucoase:
- purpura ( petesiala, echimotica, nodulara, necrotica);
9

- bule hemoragice bucale.

b) sangerari exteriorizate :
- epistaxis, gingivoragii, hemoptizii;
- hematemeze, melena, rectoragii;
- hematurii;
- meno-metroragii.
c) sangerari interne : hematoame, hemartroze, hemoragii retiniene, cerebro- meningee.
Abordarea pacientilor cu manifestari hemoragice
O anamneza corecta si amanuntita reprezinta o metoda importanta in incercarea de a
determina, la un pacient, prezenta si semnificatia unor manifestari hemoragice anormale.
Acest fapt este cu atat mai indicat in doua situatii:
1. atunci cand examenul clinic sau antecedentele medicale sugereaza o tulburare a
hemostazei.
2. in cazul pacientilor , chiar fara manifestari hemoragice efidente dar care au
indicatie de interventie chirurgicala majora.
In toate aceste cazuri cateva informatii de ordin general si specific sunt absolut necesare:
-

prezenta in antecedente a unor episoade hemoragice anormale;

prezenta unor simptome sau semen suggestive pentru afectiuni care asociaza
;anomalii ale hemostazei- hepatopatii, insuficienta renala , ccolagenoze, neoplazii;
medicatia administrate anterior;
prezenta de afectiuni hemoragice in antecedentele familiale;
prezenta de sangerari prelungite din mai multe situ-suri concomitant
sangerare prelungita la taierea cordonului ombilical (sugestiv pentru deficitul in
factor XIII)
sangerare prelungita la circumcizie (sugestiv pentru hemofilie )
epistaxis prelungit;
menoragiile, mai ales in asociere cu alte manifestari hemoragice;
sangerari abundente, prelungite din rani minore;
aparitia de echimoze la traumatisme minore , la injectii intramusculare ;
sangerari abundente si/sau prelungite dupa extractii dentare;
sangerari abundente dupa interventii chirurgicale sau nastere pe cai naturale;
sangerari disproportionat de abundente dupa traumatisme accidentale.

PURPURELE VASCULARE
Sunt afectiuni apartinand patologiei hemostazei primare si se datoreaza unui deficit
functional sau structural al peretelui vascular, in timp ce trombocitele si cei doi factori ai
coagularii implicati (factorul von Willebrand si fibrinogenul) sunt normali.
Tipuri etiologice
10

1. Purpure vasculare autoimune:

purpure alergice: purpura reumatoida Schoenlein-Henoch;
purpure medicamentoase: atropina, ampicilina, antivitaminice K, chinina, barbiturice ,
fenacetina, fenilbutazona, sulfonamide;
purpura fulminans.
2. Purpure vasculare infectioase:
bacteriene (meningococ , septicemii , febra tifoida, scarlatina, difterie, tuberculoza,
endocardite, leptospiroze);
virale (gripa, rujeola, rubeola, varicela);
Rickettsiene (tifos);
Protozoare (malarie, toxoplasmoza).
3. Purpure vasculare prin malformatii structurale:
Telangiectazia hemoragica ereditara;
Fragilitate
capilara ereditara
: sdr. Ehlers-Danlos,
boala Marfan,
osteogeneza imperfecta, pseudoxantoma elasticum;
Fragilitate vasculara dobandita: scorbut, purpura senila, corticoterapia prelungita,
boala Cushing, purpura casectica.
4. Purpure vasculare de etiologie mixta:
Purpura prin autosensibilizare la hematii si sdr. inrudite: hipersensibilitate la AND,
purpura psihogena;
Paraproteinemii:
purpura hiperimunglobulinemica
primitiva,
purpura
crioglobulinemica, purpura hiperglobulinemica din ciroze, sarcoidoza;
Purpura ortostatica, purpura mecanica;
Purpure dermatologice: angiom serpiginos, boala Schamberg, dermatita pigmentara
cu lichenificare, purpura anulara telangiectatica.

Purpura reumatoida
-

afectiune predilecta a copilului si adultului tanar, mai frecventa la sexul masculin

are coafectare articulara si renala

este un proces inflamator care afecteaza mai ales arteriolele si capilarele si care
duce la formarea de infiltrate perivasculare continand fibrina dar si la aparitia de
revarsate serosangvinolente subcutanate, submucose si subseroase

Mecanism patogenic:
-

mecanism imunologic datorat infectiei cu streptococ (debut in general la 1 3

saptamani dupa o angina streptococica)

mecanismul de CID cu depozite ocluzive de fibrina

purpura cutanata palpabila

dureri articulare fugace

dureri abdominale difuze, colici

Clinic:

11

hematurie macroscopica

PURPURE TROMBOCITOPENICE
Termenul de purpura trombocitopenica defineste un sindrom hemoragic ce asociaza purpura
si trombocitopenie (definita ca o scadere a numarului plachetelor sub 150000 mmc); sindromul
hemoragic din trombocitopenii se caracterizeaza prin anomalii ale hemostazei primare; se
manifesta prin hemoragii cutaneo-mucoase.
Gradul de severitate al sindromului hemoragic poate fi apreciat in functie de extinderea
purpurei, existenta bulelor hemoragice la nivelul cavitatii bucale, repetarea epistaxisului si
prezenta hemoragiilor retiniene la examinarea fondului de ochi.
Aparitia sindromului hemoragic nu este constanta si severitatea sa nu este strict corelata cu
cifra plachetara . In general, se apreciaza ca intre 50 000- 100 000 / mmc , sangerarile survin in
contextul unei cauze adaugate (sdr inflamator, infectios, trombopatie asociata, anemie), ele
putand fi spontane la sub 50 000/mmc si mai ales sub 20 000/mmc.
In plan biologic testele hemostazei arata :
trombocitopenie- sub 50 000/mmc;
timpul de singerare alungit;
modificarea retractibilitatii cheagului;
testul Rumpell-Leed pozitiv;
testele de coagulare sint normale.
Patru mecanisme pot conduce la o trombocitopenie:
1.diminuarea productiei plachetare;
2. cresterea distuctiei plachetare;
3. tulburarea repartitiei cu stocare excesiva la nivel splenic;
4. dilutie prin aport transfuzional excesiv , mai ales cu singe integral.

Clasificarea

etiologica

a trombocitopeniilor

I. Trombocitopenii centrale (deficit de productie)

1. Constitutionale:
Autosomal recesive : boala Fanconi, Bernard-Soulier, amegacariocitoza.
Autosomal dominante : boala May-Hegglin;
Gonosomal recesiva ;sdr. Wiskott- Aldrich;
Alte trombopenii familiale.
2. Dobandite- primitive : aplazii medulare, dismielopoieza.
-secundare: toxice (diuretice, saruri de aur, estrogeni, Biseptol, intoxicatie
alcoolica cauta), infectii virale, invadarea maduvei (leucemii acute, limfoame,
mielom, metastaze).
12

II. Trombocitopenii periferice

1.Prin exces de distrugere:

Mecanism autoimun - purpura trombopenica autoimuna idiopatica;

-purpure in boli autoimune (LES);
-purpure in sdr. limfoproliferativ (LLC).
Mecanism imunoalergic medicamentos: fenilbutazona, aspirina, rifampicina, heparine,
sulfamide, chinidina;
Prin alloimunizare; incompatibilitate feto-materna, post-transfuzionala
Virale: HIV, CMV, rujeola, rubeola, hepatita virala.
2. Prin exces de consum:
Coagulare intravasculara diseminata;
Coagulare intravasculara localizata: hemangiom gigant, desectie de aorta;
Microangiopatii difuze: sdr. hemolitic uremic, sdr. moscowitz
Septicemii, paludism;
Mecanica: proteze valvulare
3. Prin tulburare de repartitie:
Hemoragii masive;
Transfuzii masive de sange conservat (dilutie );
Hipersplenism.

TROMBOCITOPATII
Trombocitopatiile reprezinta anomalii functionale ale trombocitelor. Pot fi
constitutionale sau dobandite.
A.Trombopatii constitutionale : sunt boli relativ rare, transmise genetic.
Trombastenia Glanzmann se caracterizeaza prin anomalii cantitative sau calitative ale
glicoproteinei GP IIbIIIa, care reprezinta un receptor pentru fibrinogen (cu rol in agregarea
plachetara), factorul von Willwbrand, fibronectina. Consecinta va fi o absenta a angregarii
trombocitare. Anomaliile functionale ale acestei boli pot fi reproduse de anticorpii
antitrombocitari din cadrul unui sindrom disimun sau de tratamente anti-agregante de tipul
inhibitorilor GP IIb-IIIa. Nu exista tratament specific. In cazul unor situatii cu risc traumatic si
hemoragic se vor administra transfuzii cu concentratat plachetar. Administrarea de desmopresina
poate determina scurtarea TS in anumite situatii.
Boala Bernard-Soulier denumita si distrofia trombocitara hemoragica sau sindromul
trombocitelor gigante; se caracterizeaza prin alungirea timpului de sangerare, trobocite de talie
mare si cu anomalii morfologice si alterari ale timpului de consum de protrombina.
Este o boala rara cu transmitere autosomal recesiva.
Este rezultatul unui deficit cantitativ sau unei anomalii calitative a complexului GP Ib-IXV (acesta este receptorul pentru fixarea factorului von Willebrand); consecinta va fi alterarea
adezivitatii plachetare, traducandu-se printr-un sindrom hemoragic important; nu exista tratament
specific; se poate recurge la transfuzii plachetare, dar exista riscul alloimunizarii; administrarea
13

de desmopresina poate ameliora tranzitoriu timpul de sangerare.

B.Trombocitopatii dobandite:
Boli autoimune : colagenoze, PTI (purpura trombocitopenica idiopatica );
Boli mieloproliferative;
Gamapatiile monoclonale;
By-pass-ul cardiopulmonar : determina activarea si fragmentare trombocitara prin
antrenarea aderentei si agregarii la fibrina depusa in circuit, urmate apoi de traumatism
mecanic.
Uremia : la acesti pacienti se evidentiaza in circulatie acidul quanidinosuccinic si acidul
hidroxifenolic care inhiba functia factorului 3 palchetar; se asociaza si o alterare a
metabolismului prostaglandinic, a nucleotidelor trombocitare.
Hepatopatiile cronice sunt adesea asociate cu o alterare semnificativa a functiei
trombocitare, manifesta clinic. Alaturi de trombocitopenia indusa de hipersplenismul
secundar se asociaza:
- adezivitate trombocitara redusa;
- agregabilitate indusa de ADP, adrenalina, trombina-anormala;
- scaderea disponibilitatii factorului 3 trombocitar;
- activarea primitiva a sistemului fibrinolitic cu cresterea PDF circulanti care altereaza
functiile trombocitare. Fragmentele D si e au o afinitate crescuta pentru membrana
trombocitelor, se fixeaza pe aceasta si interfera cu functiile ei.
Anomalii ale functiei trombocitare induse de medicamente trei mecanisme par a fi
implicate:
- interactiunea medicamentelor cu membrana trombocitara sau cu receptori
membranari (amitriptilina, imipramina, clorpromazina, isoproterenol, propranolol,
cefalotin, ampicilina, alcoolul)
- interactiunea cu caile de biosinteza a prostaglandinelor (aspirina,
antiinflamatoarele nesteroidiene, antiagregante plachetare);
- interactiunea cu activitatea fosfodiesterazelor ( cafeina, dipiridamolul,
aminofilina, teofilina, papaverina, vincristina, vinblastina, colchicina ).

COAGULOPATIILE
I.
II.

Coagulopatii ereditare
Coagulopatii dobandite

I.

Coagulopatii ereditare:
hemofiliile;
alterari ereditare alefibrinogenului ( afibrinogenemia,hipofibrinogenemia,
disfibrinogenemia);

14

deficit ereditar de protrombina, de factor V ( parahemofilie ), de factor VII, FX, F XI

( hemofilie C ), F XII , de prekalikreina, de kininogen cu greutate moleculara mare, FXIII.

Hemofiliile :
boli hemoragice determinate genetic cu transmitere autosomal recesiva (legata de
cromosomul X)
se datoreaza unor anomalii moleculare a unei proteine cu rol in coagulare denumita factor
anti-hemofilic
existenta a doi factori anti- hemofilici A si B
doua forme de hemofilie : A si B. Hemofilia A este forma cea mai frecventa ( 80-85% din
cazuri )
factorul VIII (anti-hemofilic A) este sintetizat in ficat. Exista mai multe forme de factor
VIII in sange, toate formand un complex cu factorul Willebrand
factorul IX (anti-hemofilic B) este un factor vitamina-K dependent, sintetizat in ficat
hemofiliile sunt caracterizate prin sinteza cantitativ diminuata sau calitativ alterata a
factorilor antihemofilici
sunt intalnite exclusiv la sexul masculin, sunt boli familiale transmise de la o generatie la
alta de catre mame.

Genele ce codifica cei doi factori se afla pe bratul lung al cromozomului X. Mutatii sau deletii la
nivelul acestor gene vor determina deficite cantitative sau calitative ale unuia din factori cu
afectarea coagularii si cresterea riscului hemoragic.
Manifestarile clinice ale bolii sunt variabile in functie de severitatea bolii (data de importanta
deficitului in F VIII, F IX).
Clasificarea hemofiliilor in functie de concentratia factorilor VIII, IX:
- < 1%
hemofilie severa sangerare spontana;
- 1-5%
hemofilie moderata sangerare dupa trauma;
- 6-24% hemofilie usoara
sangerare dupa interventii chirurgicale sau trauma
majore;
- 25-49%
- limita inferioara a normalului sau subnormal- foarte putin probabil
sa sangereze.
Alte aspecte:
- sangerarile au o durata prelungita, fara tendinta spontana de oprire
- au, de regula, un sediu profund intracavitar sau intravisceral : hemartroze, pericardita
hemoragica, pleurezie hemoragica, hematoame abdominale sau pot fi exteriorizate
prin : hematemeza, melena, hemoptizie, hematurie
- hemoragiile pot apare ca urmare a unor traumatisme chiar inaparente

II.

Coagulopatii dobandite
Anomaliile dobandite ale factorilor coagularii pot complica evolutia unui spectru larg de
patologii. Spre deosebire de formele ereditare, deficitele sunt mult mai complexe, implica mai
multi factori ai coagularii, pot asocia trobocitopenie, trombocitopatii, inhibitori ai coagularii,
anomalii vasculare.
a). Defecte in sinteza factorilor coagularii:
15

1. deficit in sinteza factorilor dependenti de vitamina K:

boala hemoragica a nou-nascutilor;
- sindroame colestatice intra sau extrahepatice;
- sindroame de malabsorbtie;
- deficit nutritional;
- administrarea de medicamente cu actiune de antagonisti ai vit K (cumarinice, indandione ), de
alterare a florei intestinale (antibiotice cu spectru larg, sulfamide), chelatori lipide
(colestiramina ).
2 . boala hepatica : afectarea functiilor hepatice poate antrena alterari complexe ale
hemostazei:
- deficit in biosinteza factorilor coagularii si inhibitori
- sinteza de factori anormali, cu deficite functionale;
- deficit in procesul de clearance plasmatic al factorilor coagularii activati;
- accelerarea distructiei factorilor coagularii;
- trombocitopenie;
- trombocitopatie.
b). distructia sau consumul excesiv al factorilor coagularii- coagularea intravasculara
diseminata sau localizata;
c). prezenta de inhibitori patologici ai coagularii prezenta de anticorpi specifici anti-VIII, -IX, -X,
-XIII,-VII, anti factor von Willebrand.
d). alte coagulopatii :
- dupa transfuzii masive;
- sangerari asociate cu circulatia extracorporala se datoreaza dilutiei factorilor coagularii,
neutralizarea incompleta a heparinei, distructie trombocitara dobandita, trombocitopenie,
activarea trombocitelor si factorilor pe suprafetele artificiale.
- anomalii induse de medicamente: antibiotice (altereaza flora intestinala si sinteza vit K),
aspariginaza (determina deficit de fibrinogen si alti factori ai coagularii), citostatice (afecteaza
fibrinoformarea).

BOALA WILLEBRAND
Boala von Willebrand este o afectiune genetica caracterizata prin tulburari hemoragice
cauzate de deficienta unei proteine cunoscuta sub numele de factorul von Willebrand.
Factorul von Willebrand este o glicoproteina care circula in plasma in concentratii de 10 mg/ml.
Ca raspuns la numerosi stimuli factorul von Willebrand este eliberat din granulele depozit din
plachete si celulele endoteliale. Factorul von Willebrand are doua roluri:
mediaza adeziunea plachetelor la locul de leziune vasculara (in mod normal factorul von
Willebrand nu interactioneaza cu plachetele, dar in conditiile lezarii peretelui vascular
sufera o modificare conformationala prin interactiunea cu colagenul denudat; aceasta
modificare conformationala a factorului von Willebrand permite legarea de receptorul
trombocitelor);
leaga si stabilizeaza factorul procoagulant VIII.
16

Boala von Willebrand poate fi clasificata in trei categorii principale:

Tipul1 se caracterizeaza prin scaderi cantitative de factor von Willebrand (20-50% din valorile
normale) si factor VIII.
Tipul 2 se caracterizeaza prin anomalii calitative ale factorului von Willebrand.
Tipul 3 prezinta o deficienta cantitativa severa in care exista nivele foarte mici ale factorului von
Willebrand si ale factorului VIIIC, absenta de factor von Willebrand din plachete si celule
endoteliale, tulburari importante de coagulare. In acest caz nu exista raspuns terapeutic favorabil
la transfuzii.

COAGULAREA INTRAVASCULARA DISEMINATA

(boala trombo-embolica generalizata, fibrinoliza secundara)
CID reprezinta un sindrom caracterizat prin tromboza si hemoragie la nivel sistemic.
Tromboza poate fi microvasculara sau in marile vase, fiind astfel responsabila de producerea de
ischemii in diverse teritorii.
CID reprezinta activarea atat a sistemului procoagulant, cat si a celui fibrinolitic. Astfel
CID consta in activarea sistemica a trombinei circulante si a plasminei circulante, rezultand
tromboza difuza si fibrinoliza secundara. Fibrinoliza secundara poate predomina tabloul clinic
prin producerea de hemoragii.
CID este o complicatie nespecifica ce apare in alte boli prin:
- patrunderea in circulatie de tromboplastina tisulara (factor III) ca urmare ca: traumatisme
tisulare severe din sindroamele de strivire si necrozele tisulare, interventii chirurgicale
laborioase
- invazie de toxine bacteriene sau virale ce lezeaza endoteliul vascular activeaza factorul XII si
complementul producand eliberarea de tromboplastina plachetara: septicemii cu gramnegativi sau gram-pozitivi, citomegalovirus, hepatite, varicela, HIV
- secundar unor conflicte imunologice : soc anafilactic, respingere de grefa
- alterari endoteliale diseminate din : vasculite, embolie pulmonara, arsuri
- deficit al clearance-ului hepatic din insuficiente hepatice acute
- tulburari ale circulatiei in starile de soc
Mecanismul patogenic recunoaste ca element de baza generarea unei cantitati foarte mari de
trombina libera in circulatie, ce duce la :
- transformarea masiva a fibrinogenului in fibrina si depunerea acesteia in arteriole, venule si
capilare din organe si tesuturi cu aparitia necrozei ischemice (rinichi necroza corticala
determina anurie, plamani hemoptizie si insuficienta respiratorie acuta, leziuni cutanate,
purpura necrotica extinsa, echimoze cu extindere rapida, etc.)
- consumul unor factori de coagulare (II, V, VII) si al trombocitelor, ce duce la hemoragii si
anemie
- activarea secundara a fibrinolizei ce agraveaza sangerarile
In ceea ce priveste datele de laborator nu exista un consens in privinta diagnosticului
pozitiv de CID. Este importanta interpretarea datelor de laborator in contextul clinic si
fiziopatologic respectiv.
Teste diagnostice pentru CID:
- APTT crescut;
17

- TP crescut;
- TT prelungit;
- Fibrinogen scazut;
- Trombocite in numar scazut;
- D-dimeri prezenti;
- PDF prezenti.
La aproximativ 50% din pacienti valorile APTT si TP sunt doar usor crescute. Explicatia
posibila pentru un CID cu valori normale sau usor crescute ale APTT si TP este activarea globala,
sistemica a tuturor factorilor de coagulare din circulatia sanguina, fibrinogenoformarea fiind
accelerata.
Fibrinogenul, fiind un reactant de faza acuta, poate exista un CID cu nivele normale de
fibrinogen.
Timpul de trombina poate fi normal (cand exista fibrinogen normal) sau poate creste cand
exista PDF si fibringenul este scazut. Frotiul periferic arata in peste 90% din cazuri o scadere a
numarului de trombocite in caz de CID, dar o trombocitopenie franca este intalnita in numai 48%
dintre cazuri. Consumul crescut de trombocite si sechestrarea acestora in reteaua de fibrina
determina scaderea numarului de trombocite. Compensator se accelereaza trombocitogeneza
medulara, in sangele periferic predominand elemente tinere cu durata scazuta de supravietuire.
Testele de functie plachetara: TS si testul de agregare sunt anormale in CID. Analiza Ddimerilor are o sensibilitate de 85% si o specificitate de 97% pentru predictia diagnosticului de
CID. Combinand prezenta PDF cu prezenta D-dimerilor, sensibilitatea este de 100% si
specificitatea de 97% pentru diagnosticul de CID.
Tratamentul CID trebuie individualizat si adaptat in functie de etiologia sindromului,
varsta pacientului, statusul hemodinamic, localizarea si severitatea hemoragiilor si trombozelor.
Obiectivele si etapele tratamentului CID urmaresc:
- Tratarea si indepartarea procesului declansant (tratarea afectiunii de baza);
- Oprirea procesului de coagulare intravasculara;
- Tratamentul substitutiv al factorilor deficitari prin consum sau distrugere;
- Inhibarea fibrinolizei reziduale;
- Tratamentul complicatiilor.
1. Oprirea procesului de coagulare intravasculara : este o etapa hotaratoare in strategia
terapeutica, tinand cont de faptul ca pimum movens este coagularea care
determina obstructia vasculara cu hipoxie si cu cel mai mare impact asupra morbiditatii si
mortalitatii.
Se administreaza
heparina calcica in doze de 80-100 UI / Kg la 4-6 ore interval
, sau heparine fractionate in doze de 100-150 UI/Kg la 12-24 ore interval.
Mai recent au intrat in uz concentratele de ATIII singure sau in asociere cu heparina.
Alte incercari au fost : asocierea de agenti antiplachetari , Hirudina recombinanta, defibrotide.
2. Substituirea factorilor deficienti prin consum sau distrugere :
- Concentrate trombocitare;
- Crioprecipitat; plasma proaspata;
- Concentrate de eritrocite spalate;
- Solutii macromoleculare; concentrate de AT III.
18

3. inhibarea fibrinolizei secundare:

- Acid epsilon amino caproic
- Acid tranexamic.
OBSERVATII
Hemoragii cutanate (purpure)
-

peteii = pete hemoragice superficiale de dimensiuni mici (milimetri) diseminate pe

trunchi sau pe membre
echimoze (vnti) = pete hemoragice superficiale extinse pe o suprafa ceva mai
mare, sngele infiltrnd difuz esutul
pete hemoragice n dungi = apar la nivelul plicilor cutanate prin microtraumatisme
exercitate de lenjeria de corp sau prin grataj cnd exist prurit

19