Explorarea hemostazei

primare
Lucrare practic
 Cuprins
Date generale
- definiii
- clasificarea hemostazei
Explorarea hemostazei primare
- teste globale
- explorarea vasului sanguin
- explorarea cantitativ i calitativ a trombocitelor
- explorarea factorului von Willebrand
Exemple practice
Definiii
Hemostaza fiziologic - proces de aprare cu rol n prevenirea
pierderilor de snge, n urma unei leziuni a vaselor de calibru mic sau
mijlociu, prin formarea unui dop fibrino-plachetar insolubil (tromb).

Fibrinoliza fiziologic proces de liz a trombusului, cu rol n

meninerea sngelui n artere i vene n stare lichid i meninerea
fluxului sanguin normal.
Definiii

Echilibrul hemostaz fibrinoliz se realizaeaz prin funcionarea

normal a celor dou mecanisme componente alte acestuia, hemostaza i
fibrinoliza
- o tulburare fiziopatologic aprut la nivelul uneia dintre componentele
echilibrului fluido-coagulant induce stri de hipo/hipercoagulabilitate, cu
posibilitatea apariiei manifestrilor clinice de hemoragie / tromboz

Hemostaza fiziologic se desfaoar n dou etape:

Hemostaza primar (timp vasculo-plachetar),
Hemostaza secundar (timp plasmatic sau cascada coagulrii)
 Leziune vascular Colagen subendotelial

Stimulare terminaii vWf

nervoase

gp Ia/IIa - gpVI gp I b
Vasoconstricie
Aderare Tb
Chemoatractant
Trombocite
Activare Tb
Hemostaza TxA2
primar

gp IIb IIIa fibrinogen

DOP Agregare Tb
FIBRINOPLACHETAR
http://www.mhhe.com/biosci/esp/2002_general/Esp/folder_structure/tr/m1/s7/trm1s7_3.htm
 Hemostaza primar
Aderarea plachetar - puni ntre membrana plachetar i
fibrele de colagen subendotelial, formate din:
- factorul von Willebrand (component a factorului plasmatic VIII);
- receptori colagenici specifici pentru factorul von Willebrand (FvW);
- receptori trombocitari specifici pentru FvW (glicoproteina Ib-IX).

Activarea are loc dup ce trombocitele au aderat la fibrele de colagen.

Fixarea FvW la nivelul GP-Ib determin modificri conformaionale
ale lanului alfa transmise prin segmentul intracitoplasmatic la
nivelul enzimelor plachetare activare

Agregarea plachetar - legturi multiple i punctiforme ntre

trombocite vecine care au aderat la fibrele de colagen, realizate prin
intermediul:
- Receptorilor de la nivelul pseudopodelor trombocitelor aderate i
activate (glicoproteina IIb/IIIa)
- moleculelor de fibrinogen
Harrison Principles of Internal Medicine 16th edition
Explorarea hemostazei primare
Indicaiile efecturii testelor de hemostaz sunt:
Apariia unor sngerri spontane, fr existena unui traumatism
Apariia de sngerri excesive dup extracii dentare, manevre
chirurgicale, obstetricale
Controlul tratamentelor anticoagulante, antitrombotice, fibrinolitice
Apariia spontan de peteii, echimoze, purpur
Prezena unor hemartroze, uneori recidivante
naintea efecturii de manevre chirurgicale, obstetricale etc
Pacieni cu afeciuni hepatice
Antecedente heredo-colaterale (boli genetice)
Explorarea hemostazei primare

Teste paraclinice folosite pentru investigarea hemostazei primare:

Timpul de sngerare
Testul de fragilitate capilar Rumpel-Leeds
Numrarea trombocitelor
Frotiul de snge periferic
Studiul factorului von Willebrand
Studiul funciei plachetare
Dozarea anticorpilor antiplachetari
Testul de retracie a cheagului
Explorarea hemostazei primare
1. Timpul de sngerare (TS)
TS timpul scurs din momentul apariiei primei picturi de snge n urma unei
nepturi i pn n momentul n care sngerarea se oprete spontan
Metoda Duke sngerarea este produs prin neparea lobului urechii sau a pulpei
degetului
VN = 2-4 min
Metoda Ivy leziunea este practicat pe faa anterioar a antebraului
VN = 4-10 min

TS este o metod global de explorare a hemostazei primare.

TS testul nu mai este folosit frecvent n multe ri datorit dificultii de a l

standardiza i a variabilitii mari intra- i inter-utilizator.
 Explorarea hemostazei primare
1. Timpul de sngerare (TS)

- Maneta unui tensiometru este plasat la nivelul braului

i meninut la 40 mmHg pentru a controla tonusul capilar i
pentru a face metoda mai sensibil i mai reproductibil,
meninnd presiunea constant la nivelul capilarelor i ajutnd la
standardizarea metodei

- Pielea este nepat cu un ac steril standardizat, realiznd o

incizie de 1 mm, pentru a obine sngerarea

- Leziunea se tamponeaz cu hrtie de filtru la fiecare 30 sec,

pentru a determina cnd s-a oprit sngerarea spontan
Explorarea hemostazei primare
1. Timpul de sngerare (TS)

Alungirea timpului de sngerare (TS) exemple:

A. Vasculopatii dobndite ex. fragilitea vascular asociat diminurii cantitii

de colagen de la nivel dermic n purpura senil

- ereditare ex. defecte genetice ale receptorilor pentru TGF-b (ce

are rol esenial n dezvoltarea normal a vaselor sanguine) n telangiectazia
ereditar hemoragic (b. Osler-Weber-Rendu)
Explorarea hemostazei primare
1. Timpul de sngerare (TS)
Alungirea timpului de sngerare (TS) exemple:

B. Disfuncii ale trombocitelor trombopatii ereditare: ex. expresia

sczut/absena complexului glicoproteic Ib/IX/V n sdr Bernard Soulier (distrofia
trombocitar hemoragic)
- dobndite ex consum de medicamente cu
efect antitrombotic:
inhib enzima COX-1 (ciclooxigenaza 1) care produce tromboxan A2
(aspirina);
blocheaz receptorii trombocitari ai ADP, mpiedicnd atarea
adenozindifosfatului i agregarea trombocitelor (clopidogrel)
Explorarea hemostazei primare
1. Timpul de sngerare (TS)
Alungirea timpului de sngerare (TS) exemple:

C. Trombocitopenii prin defecte de producere ex. Afectarea capacitii

proliferative a mduvei osoase n infecii virale cronice
- prin distribuie anormal ex. Splenomegalia din bolile
hepatice severe
- prin distrucie crescut ex. Boli autoimune
Explorarea hemostazei primare
1. Timpul de sngerare (TS)

Alungirea timpului de sngerare (TS) exemple:

D. Boala von Willebrand prin nivel plasmatic sczut de FvW sau

- prin sinteza uni FvW disfuncional

E. Altele
Anemii severe se modific distribuia trombocitelor i scade interaciunea dintre
trombocite i endoteliul vascular

Hipofibrinogenemie afectarea interaciunii interplachetare

 Explorarea hemostazei primare
PFA-100 (platelet function analyzer-100)
- Reprezint o metod global de explorare a hemostazei primare
- Spre diferen de timpul de sngerare, este un test in vitro fiind mai puin
invaziv, este important n special pentru investigarea hemostazei primare la copii
- Este o metod cu valoare predictiv negativ ridicat = dac testul indic valori
normale, probabilitatea ca pacientul s nu asocieze o tulburare a hemostazei primare
este ridicat
- Se realizeaz cu ajutorul unui sistem de analiz a funciei plachetare, al crui
principiu este simularea in vitro a proceselor de aderare i agregare plachetar
secundare unei injurii vasculare folosind snge venos anticoagulat n cantiti foarte
mici
- Timpul de nchidere reprezint timpul obinut cu ajutorul PFA-100 pn la oprirea
sngerrii simulate in vitro
Explorarea hemostazei primare
PFA-100 (platelet function analyzer-100)

Valori normale: 78-199 s cnd se folosesc colagen i epinefrin

55-137 s cnd se folosesc colagen i ADP
Explorarea hemostazei primare
PFA-100 (platelet function analyzer-100)
Explorarea hemostazei primare
2. Testul fragilitii capilare - Rumpel-Leed
Reprezint o metod clinic de apreciere a rezistenei mecanice a capilarelor sanguine prin
aplicarea unei presiuni negative (cu o ventuz) sau pozitive (cu un garou elastic sau cu
maneta tensiometrului)
Tehnica de lucru
maneta tensiometrului se aplic deasupra plicii cotului sau n treimea superioar a
antebraului, meninndu-se timp de 5 minute la o presiune de aproximativ 90-100 mmHg
(valoarea presiunii arteriale medii).
Distal de zona aplicrii compresiei, presiunea crescut prin staza n sistemul venos i capilar
poate determina efracia capilarelor cu apariia unor hemoragii cutanate punctiforme
(peteii).
Dup 5 minute se ndeprteaz maneta
Se cuantific peteiile cuprinse n aria unui cerc cu diametrul de 20 mm.
Explorarea hemostazei primare
2. Testul fragilitii capilare - Rumpel-Leed
Testul este negativ la < de 10 peteii,
slab pozitiv ntre 10-20 peteii,
pozitiv la 20-40 peteii,
intens pozitiv la > 40 peteii.
Dac n primele 3 minute apar peste 10 peteii, testul este considerat pozitiv i se
ntrerupe.
Modificari patologice:
purpura de natur vascular (cu etiopatogenie multipl)
(http://www.pennhealth.com/ency/images/ency/fullsize/9119.jpg)
purpura trombocitar (cu etiologie, patogenie, manifestri clinico evolutive foarte
variate).
Testul nu este modificat n majoritatea tulburrilor de coagulare.
Explorarea hemostazei primare
3. Numrarea trombocitelor
Valori normale :

Adult : 150.000 - 400.000/L

Trombocitopenia : < 100.000 /L

Trombocitoza : > 400.000/L

> 1.000.000/L

- Aparatele moderne de numrare a trombocitelor ofer i date despre indicii

plachetari, cum ar fi volumul plachetar mediu
Explorarea hemostazei primare
3. Numrarea trombocitelor
Trombocitopenia
I. Cauze centrale
a. Hipoproliferare - nlocuirea esutului medular cu esut tumoral (leucemie, limfom) sau
cu esut de fibroz (post-radioterapie, chimioterapie)
b. Trombocitopoiez ineficient - deficitul de vitamina B12, acid folic

II. Cauze periferice

a. Distribuie periferic anormal
Splenomegalie congestiv (hipertensiune portal), limfoproliferativ, mieloproliferativ
b. Creterea distruciei periferice
Explorarea hemostazei primare
3. Numrarea trombocitelor
Trombocitopenia din cauze periferice

Creterea distruciei periferice de trombocite

Cauze imune ex. Purpura trombocitopenic idiopatic/autoimun

datorit existenei n circulaie a autoanticorpilor antitrombocitari, care
determin distrugerea prematur a trombocitelor n ficat i splin
Explorarea hemostazei primare
3. Numrarea trombocitelor
Trombocitopenia
Creterea distruciei periferice de trombocite
Non-imunologic ex. Purpura trombocitopenic trombotic
Purpura trombocitopenic trombotic (PTT) i sindromul hemolitic-uremic (SHU) -
multiplii microtrombi n vasele mici de la nivelul inimii, creierului i rinichilor care
produc distrucia non-imunologic a Tb ce traverseaz zona vascular afectat.

PTT acut la aduli - frecvent idiopatic, uneori n cursul sarcinii sau indus
medicamentos.

SHU acut la copil n cursul infeciilor cu Escherichia coli O157:H7, Shigella

dysenteriae.
Explorarea hemostazei primare
3. Numrarea trombocitelor
Trombocitopenia expresia clinic
Sngerare muco-cutanat (peteii, echimoze, epistaxis, urogenital, gastrointestinal) -
caracteristic afectrii hemostazei primare.

Un numr de trombocite >100.000/mm3 asigur o hemostaz primar n limite

normale, cu un TS normal i nu se asociaz cu hemoragii clinic manifeste.

Trombocite 50.000100.000/L sngerare excesiv n traumatisme severe sau

intervenii chirurgicale extinse.

Trombocite < 50.000/L sngerare excesiv n traumatisme minore.

Trombocite < 20.000/L sngerare spontan la nivel gastrointestinal, urogenital, SNC

uneori cu risc letal.
Explorarea hemostazei primare
3. Numrarea trombocitelor

Numr crescut de trombocite (trombocitemii)

- Numrul de trombocite din sngele periferic depete limita superioar a

valorilor normale

- Dei n numr ridicat, trombocitemiile pot fi nsoite de hemoragie deoarece

trombocitele pot fi anormale din punct de vedere funcional (trombopatii), mai
frecvent atunci cnd nr Tr > 1 milion/mm3
Explorarea hemostazei primare
3. Numrarea trombocitelor
Numr crescut de trombocite (trombocitemii)

I. Cauza primar: afeciuni mieloproliferative ce pot afecta una sau mai multe linii
hematologice (trombocitoza esenial, policitemia vera)

II. Cauza secundar (reactiv):

Postsplenectomie - splina este principalul organ care ndeprteaz trombocitele

mbtrnite.

Anemia feripriv, anemie posthemoragic, infectii cu leucocitoza.

Explorarea hemostazei primare
4. Frotiul de snge periferic
Este o investigaie util pentru evidenierea:
- Trombocitopeniei datorate agregrii
plachetelor ex n recoltarea sau
anticoagularea inadecvat a sngelui
- Morfologiei plachetare anormale ex
trombocite mari n sdr Bernard-Soulier
- Absenei unor componente
ultrastructurale plachetare - ex. lipsa Frotiu de snge periferic evideniaz plachete
granulelor alfa n sdr plachetelor cenuii gigante (1), leucocite(2) i eritrocite(3)
n sdr Bernard-Soulier
Explorarea hemostazei primare
5. Studiul factorului von Willebrand

Factorul von Willebrand (vWf) mediaz aderarea plachetar la

colagenul expus n urma traumatizrii endoteliului prin intermediul
GpIb/IX.

Cel mai frecvent BvW este uoar cu manifestri clinice minore (nu
apar sngerri spontane).
Explorarea hemostazei primare
5. Studiul factorului von Willebrand
I. Metoda aglutinrii plachetare cu ristocetin
- ristocetina reprezint un reactiv agregant folosit pentru studierea
funciei plachetare (ine locul colagenului)
- n condiii fiziologice, agregarea la ristocetin se produce imediat i
depinde de prezena factorului von Willebrand i a receptorului de pe
membrana plachetar, glicoproteina Ib - IX
- lipsa agregrii la ristocetin indic absena fie a factorului von
Willebrand (boala von Willebrand), fie a GP Ib - IX (sindromul
Bernard-Soulier)
Explorarea hemostazei primare
5. Studiul factorului von Willebrand
I. Metoda aglutinrii plachetare cu ristocetin
- pentru a putea face diferena ntre boala von Willebrand i sdr
Bernard-Soulier, adugam factor von Willebrand (care se gsete n
plasma recoltat de la o persoan sntoas)
dac agregarea se produce, nseamn ca FvW lipsete i diagnosticul
este de boal von Willebrand
dac agregarea nu se produce, GpIb/IX lipsete i diagnosticul este
de sindrom Bernard-Soulier
Explorarea hemostazei primare
5. Studiul factorului von Willebrand
II. Msurarea Antigenului vWf prin metoda ELISA - msoar cantitatea de vWf independent de
funcia acestuia.

III. Msurarea activitii factorului VIII plasmatic

vWF servete ca protein transportoare pt factorul VIII i nivele sczute de vWf determin i scderea
nivelului factorului VIII.

Raportul normal factorVIII/vWf este de 1:1

Determinarea vWf poate fi util n diagnosticarea la femeie a statusului de purttor de hemofilie A.

La femeiele purttoare de hemofilie A (deficit de factor VIII) raportul factor VIII /vWF este de 0,5.
Explorarea hemostazei primare
5. Studiul factorului von Willebrand
vWf i factorul VIII cresc n reaciile de faz acut (stress, afeciuni minore,
traumatisme, inflamaii), sarcin, folosirea de estrogeni, la nou-nscui.

De aceea, concomitent este indicat i msurarea unui reactant de faz

acut - fibrinogen.

O cretere a vWf de la nivel uor sczut spre limita normal n cursul

reaciilor de faz acut poate masca diagnosticul de BvW.

The significance of evaluating conventional inflammatory markers in Von Willebrand factor measurement. Lippi
G, Franchini M, Targher G, Poli G, Guidi GC. Clin Chim Acta. 2007
Explorarea hemostazei primare
Studiul funciei plachetare
6. Teste de agregare plachetar

Peste plasma bogat n trombocite se adaug reactivi ce stimuleaz agregarea

plachetar - ADP (adenozin-difosfat)
- epinefrin
- acid arahidonic
- colagen

Pacienii trebuie s ntrerup medicaia cu aspirin sau alte medicamente ce conin

aceast susbstan sau AINS cu cel puin 7 zile nainte aspirina inhib agregarea
Tb prin inhibarea ciclooxigenazei (formarea TxA2).
Explorarea hemostazei primare
Studiul functiei plachetare
6. Teste de agregare plachetara
n mod normal, nu exist agregare spontan.

Rspuns normal la test: >60% din trombocite agregate pentru fiecare agonist
testat.

Testul de agregare plachetar este util pentru evidenierea unei disfuncii

plachetare.
Deoarece disfunciile plachetare au o prevalen mai sczut dect alte afeciuni
ale hemostazei primare, testele de agregare se efectueaz dac testele anterior
menionate de explorare a hemostazei primare sunt n limite normale.
Explorarea hemostazei primare
Studiul funciei plachetare
6. Teste de agregare plachetar
I. Disfuncii plachetare dobndite

Cel mai frecvent disfunciile plachetare

sunt datorate medicaiei.
Aspirina i compuii nrudii:
- agregarea la acid arahidonic este absent
sau foarte sczut, n timp ce celelalte teste
sunt afectate variabil.

Laboratory evaluation of hemostasis. RS Riley & al.

Explorarea hemostazei primare
Studiul funciei plachetare
6. Teste de agregare plachetar

II. Disfuncii plachetare ereditare

Trombastenia Glanzmann afeciune rar caracterizat de deficien a GPIIb/IIIa.

GPIIb/IIIa mediaz agregarea plachetar prin fibrinogen.

Trombastenia Glanzmann - agregarea plachetar este sczut pentru toi agonitii

care necesit legarea fibrinogenului (ADP, epinefrin, acid arahidonic, colagen)

Rspunsul la ristocetin este n limite normale.

Explorarea hemostazei primare
Studiul funciei plachetare
6. Teste de agregare plachetar
Agregare
ADP Normal
Colagen

Agregare
Ristocetin
Absent
Absent
Se adaug plasm normal cu FVW

Trombastenia Agregare Lipsa agregrii

Glanzmann

Boala von Willebrand Bernard-Soulier

 Explorarea hemostzei primare
7. Anticorpii antitrombocitari
Teste specifice:
Teste imunologice
Anticorpi monoclonali specifici (monoclonal antibody-specific
immobilization of platelet antigens = MAIPA. Ambele masoara
autoanticorpi fata de antigene specifice (complexe GPr) plachetare de
obicei GPr IIb/IIIa si GPr Ib/IX
Sunt pozitive la 60% din pacientii cu purpura trombocitopenica
autoimuna (PTAI).
Sunt negativi la pacientii cu purpura de alta cauza.
Datorita costului ridicat sunt folositi in special in scop de cercetare
 Explorarea hemostzei primare
7. Anticorpii antitrombocitari
Teste Non-specifice
Masoara IG fixate pe Tr. atat pe cei antiplachetari specifici cat si pe
cei nespecifici.
Rezultate pozitive in 90% din cazurile de PTI
Poate fi fals pozitiva la pacientii cu alte cauze de trombocitopenii
Explorarea hemostazei primare
Studiul funciei plachetare
8. Teste de aderare plachetar
Testele de aderare plachetar investigheaz funcia plachetar n situaia n care timpul de
sngerare (TS) este alungit, numrul de trombocite este normal i nu se produce retracia
chegului.
Retracia cheagului reprezint faza hemostazei primare prin care marginile leziunii sunt
apropiate datorit retraciei, facnd procesul de vindecare mai uor.
Retracia cheagului se datoreaz:
- contraciei trombocitelor
- Integrinelor ce ancoreaz trombocitele de filamentele de fibrin

Metoda Salzman = Metoda Hellem modificat (in vitro): se trece o cantitate de snge venos,
recoltat pe anticoagulant, printr-o coloana ce contine bile de sticl.
Se calculeaz numrul de trombocite nainte i dup trecerea prin coloan i se determin
procentul de trombocite care ramn aderate.
Daca sunt funcionale, procentul trombocitelor care ies ar trebui sa fie mai mic decat cel iniial.
 Exemple practice -1
Pacient n vrst de 47 ani cu istoric de chirurgie
abdominal, s-a prezentat pentru sincop i
sngerare gastroinstestinal.
n timpul spitalizrii, tensiunea pacientei a fost
monitorizatcontinuu.
S-a observat apariia unei erupii peteiale subiacent
locului unde a fost montat maneta tensiometrului.

Chiar dac testul Rumple-Leed are semnificaie

mai ales istoric, atenie la semnul Rumple-Leed ce poate fi observat
uneori iatrogen n contextul monitorizrii continue a TA.
The New England Journal of Medicine, 2014
 Exemple practice - 2
Pacienta n vrst de 7 luni este consultat pentru echimoze fr istoric de
traumatism i epistaxis recurent.
Tabloul investigaiilor de laborator relev:
Valoarea obinut Limite normale
Numr trombocite 180 x 103/L 150- 400 x 103/L (adult)
219 465 x 103/L (6 luni - 2 ani)

PFA-100 (Timpul de nchidere) 151 s 55 137 s

Frotiul sanguin periferic Trombocite gigante

Teste de agregare
- Agragarea la ristocetin nu s-a Peste 60% din trombocite agregate
produs pentru fiecare agonist testat
- Agragarea la ristocetin dupa
adugare de plasm normal
nu s-a produs
- Agragarea la ADP 75%, colagen
90%, epinefrin 80%
Exemple practice - 2
Pe baza datelor clinice i paraclinice, pacienta a fost ndrumat spre un
laborator specializat pentru efectuarea flow citometriei, metod ce poate
identifica anomaliile complexului GPIb/IX/V prin utilizarea de anticorpi
ndreptai mpotriva antigenelor studiate.
De asemenea, este necesar consilierea genetic i testarea celorlali
membri ai familiei pentru diagnsoticul sdr Bernard-Soulier.
Observaii:
- Msurarea automat a trombocitelor n sdr Bernard-Soulier poate indica
un numr mai mic de trombocite dect cel real, softul neidentificnd
trombocitele cu diametrul foarte mare
- De asemenea, volumul mediu plachetar poate avea valori fals normale,
nefiind msurate trombocitele neidentificate datorit diametrului mult
crescut
Exemple practice 3
Pacient n vrst de 80 ani, tratat cu heparin inainte i n timpul
unei intervenii cardiace pentru montarea unui balon intraaortic
prezint n a 3-a zi postop scderea nr de trombocite:
Nr trombocite preoperator: 140 x 103/L
Nr trombocite in ziua 3 postop: 30 x 103/L
Se ridic suspiciunea trombocitopeniei datorate montrii balonului
intraaortic, care este ndeprtat, n timpul procedurii pacienta
primind din nou heparin i transfuzie de plachete
 Exemple practice 3
Dup 2 zile de la ndeprtarea balonului intraaortic i transfuzia
trombocitelor, numrul de trombocite rmne sczut: 35 x 103/L

Pacienta dezvolt modificri ischemice la nivelul tuturor degetelor i

gangren la nivelul minii drepte i piciorului stg.

Lipsa tendinei la sngerare, asociat cu status trombotic n prezena

trombocitopeniei severe au ridicat suspiciunea de trombocitopenie indus
de heparin

Testul de identificare a anticorpilor mpotriva complexelor

heparin/factor plachetar 4 a fost pozitiv.
Exemple practice 3
Trombocitopenia indus de heparin
Este o afeciune mediat imunologic cu debut la 4-10 zile de la expunerea
la heparin
Heparina formeaz complexe cu factorul plachetar 4 (FP4)
n trombocitopenia indus de heparin, se sintetizeaz anticorpi care se
leag de complexele heparin/FP4 de pe suprafaa trombocitelor,
activndu-le
Plachetele activate exprim mai mult FP4, realiznd o bucl de feedback
pozitiv ce permite activarea plachetar n continuare
Activarea plachetar are ca i consecine eliberarea de microparticule
plachetare procoagulante, consumarea plachetelor i trombocitopenie
Bibliografie
McPherson RA, Pincus MR. Henry's Clinical Diagnosis and
Management by Laboratory Methods (ed 22). Philadelphia, PA:
Saunders, an imprint of Elsevier Inc (2011)
Porth CM.Essentials of pathophysiology (ed 5). Lippincott Williams &
Wilkins (2011)
Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Prchal
JT. Williams Hematology (ed 8). The McGraw-Hill Companies
Perumal Thiagarajan. Overview of Platelet Disorders
http://emedicine.medscape.com/article/201722-overview