1

Lp 13 – Fibrinoliza

Fibrinoliza

 Odata ce fibrina nu mai e necesara (dupa vindecarea leziunii vasculare) se activeaza sistemul fibrinolitic care
converteste fibrina la produsii solubili de degradare prin actiunea unei serin proteaze – plasmina.
 In cdt. fiziologica fibrinoliza este reglata precis de activatori, inhibitori si cofactori ai fibrinolizei.

Componentele sistemului fibrinolitic

Plasminogenul
 polipeptid sintetizat hepatic, codificat pe cz 6, sinteza de plasminogen este amplificata de IL6
 activatorii plasminogenului cliveaza o legatura arginina-valina (pozitia 561-562) si formeaza plasmina
 prezinta situsuri de legare pentru fibrina, receptori celulari, activatorii plasminogenului si α2 antiplasmina

Activatorii plasminogenului = activatorii fibrinolizei

a) t-PA (tissue plasminogen activator) – activatorul tisular al plasminogenului
 sintetizat /secretat de cel endoteliale din arteriole/venulele ca single chain t-PA (mai putin activ decat two
chains t-PA format in prezenta plasminei, kalicreinei)
 eficienta lui creste in prezenta fibrinei de > 100 ori – fibrina este astfel principalul declansator al fibrinolizei;
b) u-PA (urokinase plasminogen activator) - urokinaza
 sintetizata de celulele epiteliale renale, macrofage dar si celulele endoteliale, leucocite, fibroblasti si unele
celule tumorale ca prourokinaza (single chain urokinase) care in prezenta plasminei, kalicreinei devine two
chains u-PA
 activeaza plasminogenul atat in prezenta fibrinei cat si in absenta ei.

Plasmina
 serin proteaza rezultata din proteoliza plasminogenului
 efect proteolitic asupra fibrinogenului circulant (fibrinogenoliza)
 rol central in degradarea fibrinei (fibrinoliza)
 efect proteolitic asupra FV, FVIII, FXIII, fvW
 rol in remodelarea tisulara si vindecare in special prin activarea TGFβ
 2

1. degradarea fibrinogenului
- fibrinogenul are situri diferite de clivaj pentru plasmina si pentru trombina
- plasmina cliveaza fibrinogenul la niv domeniului D capatul carboxiterminal si formeaza fragmentele Aα si Bβ si
fragmentul X – inca coagulabil sub actiunea trombinei, care apoi este clivat la domeniul D si fragmentul Y (D+E
domain) apoi cliveaza si fragm Y la domeniile E si D
- fragmentul X, Y si E contin fibrinopeptidele A si B (asupra fibrinogenului nu a actionat inca trombina)
2. degradarea fibrinei
- actiunea plasminei asupra fibrinei solubile conduce la formarea de fragmente X, Y, D,E care nu contin
fibrinopeptidele A si B la nivelul domeniului E.
- actiunea plasminei asupra fibrinei cross-linkata conduce la formarea de fragmente D cross linkate cu fragmente E
numite D dimeri.
- PDF (produsii de degradare ai fibrinei) au urmatoarele roluri: inhibarea plachetelor activate, potentarea efectului
hipotensiv al bradikininei, functie chemotaxica si imunomodulatoare, inhibitori de trombina.

Inhibitorii fibrinolizei
a) Inhibitorii activatorilor de plasmniogen
 PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1) – inhibitorul activatorului de plasminogen
- PAI-1 este cel mai important si cel mai rapid inhibitor al t-PA si u-PA
- este eliberat de celulele endoteliale, monocite/macrofage, hepatocite, adipocite, plachete – este ubicuu
- cresc expresia PAI-1: citokine proinflamatorii, IL1, TNFα, TGFβ, Angiotensina II, trombina
 PAI-2(plasminogen activator inhibitor 2)
- PAI-2 – inhiba t-PA si u-PA; a fost izolat in plasma doar in timpul sarcinii (sintetizat de placenta).
b) Inhibitorii de plasmina
actiunile plasminei sunt modulate negativ de o familie de inhibitori de proteaze serice numite serpine – actioneaza
prin formarea unui complex ireversibil cu situsul activ al proteazei care cliveaza inhibitorul in acest proces
(actioneaza ca inhibitor suicidal – atat proteaza cat si inhibitorul isi pierd astfel activitatea)
 α2 antiplasmina (α2-AP) =sintetizata hepatic dar exista si constitutiv in granulele α clare ale plachetelor;
plasmina care difuzeaza de pe plachetele activate de la niv. trombului este rapid inactivata de α2-AP,
actioneaza rapid fiind principalul inhibitor de plasmina;
 α2 macroglobulina – actiune tardiva, lenta si nespecifica;
 α1 antitripsina, nexina – inhibitor noncirculant (la suprafata celulara) de trombina, Xa, urokinaza, plasmina

TAFI – inhibitorul fibrinolizei activat de trombina

 carboxipeptidaza B/U are specificitate pentru reziduurile carboxiterminale de lizina ale cheagului de fibrina
prevenind legarea plasminogenului si activarea acestuia la plasmina (mediata de t-PA).
 activarea prot C prin inhibarea VIIIa, Va scadea cantitatea de trombina, va scadea TAFI fiind astfel profibrinolitica.

Tratamentul trombolitic
- scopul tratamentului trombolitic este restabilirea fluxului sg. in vasele obstruate prin accelerarea fibrinolizei
- indicatiile terapiei : IMA, AVC ischemic , embolia pulmonara masiva, ischemia periferica acuta
 fereastra terapeutica: primele 6 ore pentru IMA respectiv primele 3 ore pentru AVC ischemic;
 absenta contraindicatiilor: traumatisme craniene, ulcer g-i activ, etc
- streptokinaza, APSAC (anisoylated plasminogen streptokinase activator complex) - potential antigenic
- urokinaza
- rt-PA (t-PA recombinat) de tipul alteplase, reteplase sau tenecteplase
 3

Evaluarea fibrinolizei

1. Testul de liza spontana a cheagului (TLCS) - valoarea normala: peste 24 ore

- sangele total este lasat sa se coaguleze la 37 grade si se urmareste periodic (in continuarea testului de coagulare)
- scurtarea timpului de liza: sd. fibrinolitic primar (fibrinogenoliza) sau secundar (fibrinoliza) - CID, TEP, TVP
2. Testul de liza a cheagului euglobinic (TLCE) - valoarea normala: 60 min
- se foloseste plasma anticoagulata diluata cu apa distilata (pentru a diminua activitatea inhibitorilor fibrinolizei
PAI1/α2 antiplasmina, α2 macroglobulina) peste care se adauga acid acetic (pentru a precipita proteinele);
- se centrifugheaza iar precipitatul euglobinic rezultat (contine pasminogen, t-PA, fibrinogen) este resolubilizat cu
o solutie tampon la care se adauga trombina pentru a forma cheagul euglobinic;
- se masoare timpul de la formarea cheagului pana la resolubilizare (liza)
- scurtarea timpului de liza: sd. fibrinolitic primar (fibrinogenoliza) sau secundar (fibrinoliza) - CID, TEP, TVP
0-15 min 15-30 min 30-60 min
sindrom fibrinolitic supraacut sindrom fibrinolitic acut sindrom fibrinolitic subacut

3. Teste de dozare a PDF (fbg, fibrina)

 latex aglutinare sau ELISA : valori normale sub 10 microg/ml
- valori crescute: sd. fibrinolitic primar (fibrinogenoliza) sau secundar (fibrinoliza) - CID, TEP, TVP
4. Teste de dozare a D- dimerilor
 latex aglutinare sau ELISA: valori normale = 0.22–0.74 microg/ml
- sunt produsi de degradare ai fibrinei cross-link (nu apar secundar degradarii fibrinogenului)
- valori crescute: sd. fibrinolitic secundar (fibrinoliza) - CID, TEP, TVP

Sd. fibrinolitic primar (fibrinoliza nu este secundara trombozei)

- Deficit congenital de α2 antiplasmina; Deficit congenital de PAI 1
- Deficit dobandit de α2 antiplasmina: deficit de sinteza din insuficienta hepatica; In plus nu mai functioneaza
clearance-ul activatorilor plasminogenului (t-PA, u-PA) care ar trebui indepartati hepatic dupa fixarea lor de
catre receptorii de clearance: LPR/MR => hiperfibrinoliza primara cu tendinta la sangerari severe.

Coagularea intravasculara diseminata (CID)

Definitie: Sd. cliniopatologic in care coagularea intravasculara este indusa de prezenta agentilor procoagulantilor
(produsi sau introdusi intracirculator) care depasesc mecanismele anticoagulante. CID determina ischemie tisulara
secundara formarii microtrombilor ocluzivi si sangerare secundar consumarii plachetelor si si a factorilor de
coagulare si activarii fibrinolizei.
Triggerul este expunerea sangelui la factorul tisular (TF) secundar infectiilor sistemice severe – sepsis,
traumatismelor severe – sindrom de strivire, complicatiilor obstreticoginecologice sau neoplaziilor.
Clinic: tromboze diseminate, sd. hemoragipar sever, anemie hemolitica, insuficiente multiple de organ, soc
Paraclinic:
- anemie hemolitica intravasculara microangiopatica; trombocitopenie, leucocitoza
- aPTT,PT(QT), TT, TR initial normal apoi crescut
- fibrinogen <150 mg/dl, dozarea fact coagularii: valori scazute (prin consum)
- dozarea anticoagulantilor naturali (AT III, prot C/S): valori scazute
- PDF + D-dimeri crescuti
Tratament: detectarea precoce, tratarea agresiva a cauzei (sepsisul), asistarea functiilor vitale,
- heparina – pt. un nr. limitar de pacienti,
- concentrate plasmatice/trombocitare (pentru suplinirea pierderilor prin consum),
- proteina C activata recombinata (pt. efectul antiinflamator si anticoagulant).