ANTIINFLAMATOARELE

NONSTEROIDIENE (AINS)
Prof. Dr Ruxandra Ionescu
AINS
1899 folosirea aspirinei in trat. PR
1949 marcheaza denumirea clasei
sintetizata fenilbutazona
Dupa 1960 crestere impresionanta AINS
286 substante inregistrate (DCI), 1850 denumiri
comerciale
1. folosite frecvent
30milioane consumatori zilnici

2. se urmareste cresterea tolerantei la AINS
FOSFOLIPIDE
MEMBRANARE
ACID
ARAHIDONIC
Leucotriene
Prostaglandine

LOX
COX
AINS
Fosfolipaza A2
MECANISMUL ACTIUNE AINS
J . R. Vane -1971
Ac.arahidonic
CICLOOXIGENAZA (COX)
Sinteza prostaglandinelor
Evolutia
conceptului COX
COX-1
COX
COX-2
1971
1992

CARACTERISTICILE CICLOOXIGENAZELOR
(COX1, COX2)
Sunt produse de gene diferite
Au structuri asemanatoare dar neidentice
MECANISMUL INHIBITIEI COX-1 SI COX2 DE
AINS

COX-1 COX-2
AINS
Acid
Arachidoni
c

buzunar
lateral
AINS
Acid
Arachidon
ic

Arg 120
Arg 120
Diferente structurale
intre COX1 /COX2

canalul
COX2 mai
larg
ISOENZIMELE COX IN INFLAMATIE SI DURERE
(model experimental)
COX-2


COX-1

N
i
v
e
l
u
l

p
r
o
s
t
a
g
l
a
n
d
i
n
e


Inflamat
Normal
COX-1 COX-1
Durere si
inflamatie
Lipsky PE, et al. J Rheumatol. 1998;25:22982303.
IL-1, TNF-, LPS,
oncogene

Rolul PG via COX2

Vasodilatatie
Cresc permeabilitatea vasculara
INFLAMATIE
Rolul PG produse via COX2
Durere
sensibilizarea perifericasensibilizeaza
nociceptorii
sensibilizarea centrala selectarea de noi
fibre nociceptive
Febra


Rolul COX2 in carcinogeneza

PGE2 via COX2 induc :
angiogeneza in tumori cu rol in cresterea si viabilitatea
tumorii

Rolul COX 2 in angiogeneza demonstrat pt. cancerul
colonic, gastric, san, plaman

rezistenta la apoptoza a celulelor tumorale si cresterea
adeziunii la matrice




Rolul COX2 in procese patologice
cerebrale

COX2 - constitutiva la nivel cerebral
- rol in raspunsul la stress
- rol in procese inflamatoare cerebrale
Boala Alzheimer se coreleaza cu nivele crescute ARNm COX2

CARACTERISTICILE CICLOOXIGENAZELOR
COX
COX-1
constitutiva
COX-2
inductibila
TROMBOCIT
MUCOASA
GASTRICA

ENDOTELIU
RINICHI
LEUCOCITE SINOVIOCITE CELULE
ENDOTELIALE
STIMULI
INFLAMATORI
CONDITII
FIZIOLOGICE
Vasodilatatie
Efect
citoprotector
PGI
2
, PGE
2




Mentin perfuzia
renala
eliminarea de
Na si K
Vasoconstr.
Agregare
plachetara
TxA
2
PGI
2
, PGE
2
INFLAMATIE
NEOPLAZII
ALZHEIMER
COX 2 constitutiva
(concentratii mici)
creier, rinichi,
PGI
2
, PGE
2
BLOCAREA COX
COX-1 COX-2
EFECTE ADVERSE
AINS
digestive
renale
antiinflamatoare
antialgice
antipiretice
antineoplazice
incetineste progresia
bolii Alzheimer
EFECTE
MECANISMUL INHIBITIEI COX-1 SI COX2 DE
AINS

COX-1 COX-2
AINS
Acid
Arachidon
ic

buzunar
lateral
AINS
Acid
Arachidon
ic

Arg 120
Arg 120
Diferente structurale
intre COX1 /COX2

canalul
COX2 mai
larg
BAZELE MOLECULARE ALE INHIBITIEI COX2
COX-1
CELECOXIB
Acid
Arachidonic

N
N
COX-2
CELECOXI
B
buzunar
lateral
Acid
Arachidon
ic

N
N
Arg 120
Arg 120
Clasificarea AINS
Derivati de ac. salicilic Acid acetil salicilic, Diflunisal,
Benorilat
Derivati de ac. acetic Diclofenac, Indometacin,
Sulindac,Tolmetin,Etodolac
Derivati de ac. propionic Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen
Derivati de ac. fenamic Ac. Flufenamic, Ac. niflumic,
Oxicami Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam
Acizi carboxilici
Acizi enolici
Derivati de pirazolon Fenilbutazona, Oxifenbutazona
Nimesulid
Non acide Nabumetona
COXIBI Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib
CLASIFICAREA AINS IN FUNCTIE DE
CAPACITATEA INHIBARE COX
COX1 specifici : Aspirina 80mg
COX nespecifici: AINS clasice
COX 2 selective : Meloxicam, Nimesulide
COX2 specifice : Celecoxib, Rofecoxib
Grupul international de studiu al coxibilor
FARMACOCINETICA AINS
Absorbtia
Transport 95% legate proteine plasmatice
Distributia tropism zonele lezate
Metabolizare hepatica, ciclul enterohepatic
Eliminare hepatica, renala
T1/2 < 6 h aspirina, diclofenac
> 6h fenilbutazona, meloxicam, piroxicam
EFECTE ADVERSE
Gastrotoxicitatea () reprezint 50-60% din
toxicitatea total ()
toxicitatea renala, hepatica, hematologica


Fries J., Curr. Opin. Rheum. 1996, 8 (Suppl.): S3-S7
6
5
4
3
2
1
0
a b c d e f g h i j k l
a. aspirin
b. salsalat
c. naproxen
d. sulindac
e. piroxicam
f. tolmetin
g. fenoprofen
h. diclofenac
i. ketoprofen
j. ibuprofen
k. indometacina
l. meclofenamat
TOXICITATE GASTROINTESTINALA
EFECTE
PROSTAGLANDINE
1. Cresterea barierei
mucus
2. Cresterea secretiei
bicarbonat
3. Scaderea secretiei
acide
EFECTE AINS

1. Scad secretia mucus
2. Scad secretia
bicarbonat
3. Cresc secretia acida
SPECTRUL LEZIUNILOR
GASTROINTESTINALE INDUSE DE AINS
EROZIUNI
ULCER GASTRIC
HEMORAGII
PERFORATIE
LEZIUNI GASTRICE
Prezente la> 20% din pacientii care iau AINS
Determina complicatii severe la unii pacienti
MORTALITATEA DATORATA
COMPLICATIILOR GI AINS
Leucemie
SIDA
Toxicitate
AINS
Mielom multiplu
Astm
Neoplasm cervical
B. Hodgkin


Clinic of chronic pain Oxford - Tramer and colab.
Factori risc efecte adverse digestive
varsta >60ani
antecedente ulcer
doze mari AINS
asocieri AINS
-alte AINS
-cortizonice
-anticoagulante
infectie Helicobacter pylori
fumatul, consumul alcool, cafea
adm inhibitori receptori H2
Contracarare efecte adverse
MISOPROSTOL
IPP
COXIBI
AINS SELECTIVE
Risc crescut
1. Antecedente de ulcer complicat, mai ales dac este recent
2. Factori de risc multipli (>2)
Risc moderat (1-2 factori de risc)
1. Vrsta >65 ani
2. Doz crescut de AINS
3. Antecedente de ulcer necomplicat
4. Administrare concomitent de acid acetilsalicilic (inclusiv n doz mic), corticosteroizi sau
anticoagulante
Risc sczut
1. Fr factori de risc
H. Pylori este un factor de risc independent i aditiv i trebuie s fie abordat separat (a se vedea textul i
recomandrile).
Stratificarea riscului GI al AINS

Pacienii cu risc crescut de toxicitate GI a AINS
Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer
Complications, Frank L. Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009, 104:728-738
Acid arahidonic
COX-1

COX-2
PG fiziologice PG fiziologice
PG rol in :
inflamaie
durere
febr
neoplazii
Alzheimer
COXIBII
AINS
Efect citoprotector
Mentin perfuzia renala
Transportul ionic
Agregare plachetara
Lipsky PE et al. J Rheumatol 1998;25:2298-2303
and Smith WL, Dewitt DL. Adv Immunol 1996;62:167-215
constitutiva
inductibila constitutiva
RINICHI
creier
rinichi
Mentinerea
perfuziei renale
Homeostazia
hidro electrolitica

EXPLICATIA EFECTELOR ADVERSE CARDIO-RENALE
AINS vs COXIBI

Sistemul
Renina-angiotensina
S.N.
adrenergic
Vasoconstrictie
renala
P G
Vasodilatatie
renala
aldosteron

PG E2 , PG I2
PG E2, PG I2
MENTINEREA FILTRARII GLOMERULARE
ROLUL PROSTAGLANDINELOR RENALE

HIPOVOLEMIE

EFECT NATRIURETIC, KALIURETIC
CATECOLAMINE
EFECTELE CARDIORENALE ALE PG vs AINS/coxibi
Rolul PG renale

VASODILATATIE
Mentin FPR, FG
NATRIURETIC
KALIURETIC
EFECTE AINS/COXIBI

VASOCONSTRICTIE
Scade perfuzia renala, scade FG
RETENTIE Na/apa
HIPERKALIEMIE
CONSECINTE:
EDEME, HTA, K
INSUFICIENTA CARDIACA
IRA, N. INTERSTITIALE

Rolul prostaglandinelor in mentinerea
homeostaziei cardiovasculare


COX 1
(plachete)
COX 2
(endoteliu)
TxA2
PGI2
prostaciclina
agregare plachetar,
vasoconstricie,
proliferare celule musc.netede
inhib agregarea plachetar
inhiba adeziunea leucocitara
vasodilatatie
1
AINS
CLASICE
COX-1
constitutiva
COX-2
inductibila
TROMBOCIT
CELULE
ENDOTELIALE




TxA
2
PGI
2
COXIBII
Inhibita selectiva COX2 vs nonselectiva
Teoretic
AINS clasice scad risc trombotic
Coxibii cresc riscul trombotic !! Vioxx retras !
Studii modele experimentale:
-deficienta receptori PGI2-
creste risc trombotic

-deficienta r. PGI2,TXA2
scade riscul trombotic
Rofecoxib 25
Placebo
ROFECOXIB - APPROVE
EVENIMENTE ATEROTROMBOTICE
Bresalier RS et al.-NEJM 2005;352:1092-1101
Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer Complications, Frank L.
Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009, 104:728-738
GHID DE PRACTIC ACG
Rezumatul recomandrilor pentru prevenia complicaiilor ulcerului indus de AINS
Riscul gastrointestinal
a
Sczut Moderat Crescut
Risc CV sczut
Doar AINS (AINS cel
mai puin ulcerogen n
cea mai mic doz
eficient)
NSAID+IPP/miso
prostol
Terapie alternativ dac
este posibil sau inhibitor
COX-2
inhibitor+IPP/misoprostol
Risc CV crescut
b
(doz
mic de acid
acetilsalicilic necesar)

Naproxen +
IPP/misoprostol
Naproxen +
IPP/misoprostol
De evitat AINS sau
inhibitori COX-2. De
administrat terapie
alternativ
a
Riscul gastrointestinal este stratificat n sczut (fr factori de risc), moderat (prezena a unul sau doi factori de risc) i crescut
(factori de risc multipli sau complicaii ale unui ulcer n antecedente sau administrarea concomitent de corticosteroizi sau
anticoagulante).
b
Riscul CV crescut este definit arbitrar drept necesarul de acid acetilsalicilic pentru prevenia evenimentelor CV
severe. Toi pacienii cu antecedente de ulcer care necesit AINS trebuie testai pentru prezena H. pylori, iar dac este
prezent infecia, trebuie administrat terapia de eradicare.
Stratificarea riscului GI al AINS
ACG PRACTICE GUIDELINES
Efecte adverse
HEPATICE
Crestere enzime serice
(TGP/TGO)
Colestaza
Sindrom hepatorenal
(ciroza hepatica)

ALERGICE
Respiratorii
rinita
polipoza
astm bronsic
Cutanate
eritem multiform
urticarie
dermatite exfoliative
Alte efecte adverse
Neurologice
cefalee,
ameteli
meningita aseptica

Infectioase mascheaza boli infectioase!
Administrare AINS conditionata de
Interactiuni medicamentoase
Potenteaza: antidiabetice orale
anticoagulante
digoxin, litiu
metotrexat
Scade efectul: diuretice, betablocante, inhibitori
enzima conversie
Efecte adverse
Patologia conexa bolnav
ASPIRINA
MEC. ACTIUNE- acetileaza ireversibil COX
FARMACOCINETICA
Absorbtie rapida
T1/2 dependent doza
Doza mici 2-4h
Doze mari >15h
Eliminare renala
INDICATII: antiagregant plachetar 75-100mg
antiinflamator 3-8g/zi
antialgic, antipiretic 2-3g/zi
uricozuric 4g/zi
EFECTE ADVERSE digestive, hepatice, renale, alergice
INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE
alcalinele scad conc serica aspirina,
vit C creste conc serica aspirina

DERIVATI ACID ACETIC
INDOMETACIN
Foarte bun AI
T1/2 variabil
Indicatii :SS,PR, guta,
Doze 75-150mg/zi
Efecte adverse
specifice: cefalee,
ameteli, stari confuzionale
SULINDAC: Nu are
efecte adverse renale
DICLOFENAC
Reduce producerea
leucotriene
T1/2 scurt
Doze 100-150mg/zi
Efecte adverse-toxicitate
hepatica
Atentie!
- determinare periodica
TGP,TGO
Derivatii acid propionic
Ibuprofenul
F.Bun analgezic
T1/2 scurt
Doze:
600-1200mg/zi efect analgezic
>1200mg/zi efect AI
Efecte adverse nervoase
meningita aseptica limfocitara
Naproxen
F.bun antiinflamator
T1/2 >12 h
Doza 1g/zi
Ketoprofen
F bun analgezic
T1/2 scurt
Doza 300mg/zi atac
150mg/zi intretinere
Derivatii enolici
Fenilbutazona
Cel mai bun AI
Cel mai toxic
T1/2 > 60h
Efecte adverse:
Retentie hidrosalina
Agranulocitoza
Anemie aplastica
Dermatite exfoliative
Hepatite granulomatoase
Piroxicam
T1/2 50h
Doza 20-40mg/zi
Efect maxim 7 zile

Meloxicam
T1/2 lung
Doza 15mg/zi
Toleranta dig. buna
Derivati neacizi
Nimesulide
T1/2 - 5h
Doza 200mg/zi

Celecoxib
Specific COX2
Toleranta dig buna
Doza 200- 400mg/zi
Contraindicat la pacientii cu AVC,
BCI, factori risc aterotrombotic
Etoricoxib (Arcoxia)
60,90,120mg
indicatii artroza, PR, SA, atac
acut guta

Concluzii AINS

Utile in tratamentul simptomatic al
inflamatiei si durerii
Raspuns bun 7-10 zile
Nu se recomanda combinatii AINS
AINS specifice COX2 toleranta dig buna
Coxibii contraindicati la pacientii cu factori
risc aterotrombotic si la cei cu BCI, AVC