ANTIINFLAMATOARELE NONSTEROIDIENE (AINS)

Prof. Dr Ruxandra Ionescu

AINS
1899 folosirea aspirinei in trat. PR 1949 marcheaza denumirea clasei

sintetizata fenilbutazona

Dupa 1960 crestere impresionanta AINS 1. folosite frecvent 30milioane consumatori zilnici 2. se urmareste cresterea tolerantei la AINS

286 substante inregistrate (DCI), 1850 denumiri comerciale

MECANISMUL ACTIUNE AINS J. R. Vane -1971

FOSFOLIPIDE MEMBRANARE
Fosfolipaza A2

CICLOOXIGENAZA (COX)

AINS
ACID ARAHIDONIC
LOX

COX Ac.arahidonic

Leucotriene

Prostaglandine

Sinteza prostaglandinelor

Evolutia conceptului COX COX

1971

1992 COX-2 COX-1

CARACTERISTICILE CICLOOXIGENAZELOR (COX1, COX2)

Sunt produse de gene diferite Au structuri asemanatoare dar neidentice

MECANISMUL INHIBITIEI COX-1 SI COX2 DE AINS

COX-1

COX-2
canalul COX2 mai larg

AINS

AINS

Acid Arachidoni c

Arg 120

Acid Arachidon ic

buzunar lateral

Diferente structurale intre COX1 /COX2

Arg 120

ISOENZIMELE COX IN INFLAMATIE SI DURERE

(model experimental)
Nivelul prostaglandine

Durere si inflamatie
COX-2
IL-1, TNF-, LPS, oncogene

COX-1

COX-1

COX-1

Normal

Inflamat

Lipsky PE, et al. J Rheumatol. 1998;25:22982303.

Rolul PG via COX2

INFLAMATIE

Vasodilatatie Cresc permeabilitatea vasculara

Rolul PG produse via COX2

Durere sensibilizarea perifericasensibilizeaza nociceptorii sensibilizarea centrala selectarea de noi fibre nociceptive Febra

Rolul COX2 in carcinogeneza

PGE2 via COX2 induc : angiogeneza in tumori cu rol in cresterea si viabilitatea tumorii Rolul COX 2 in angiogeneza demonstrat pt. cancerul colonic, gastric, san, plaman

rezistenta la apoptoza a celulelor tumorale si cresterea adeziunii la matrice

Rolul COX2 in procese patologice cerebrale

COX2 - constitutiva la nivel cerebral

- rol in raspunsul la stress - rol in procese inflamatoare cerebrale Boala Alzheimer se coreleaza cu nivele crescute ARNm COX2

CARACTERISTICILE CICLOOXIGENAZELOR
CONDITII FIZIOLOGICE

COX

STIMULI INFLAMATORI

COX-1
constitutiva
LEUCOCITE

COX-2
inductibila
SINOVIOCITE CELULE ENDOTELIALE

TROMBOCIT

MUCOASA GASTRICA ENDOTELIU

RINICHI

PGI2, PGE2 PGI2, PGE2

Mentin perfuzia renala eliminarea de Na si K

TxA2
Vasoconstr. Agregare plachetara

PGI2, PGE2
Vasodilatatie Efect citoprotector

INFLAMATIE NEOPLAZII ALZHEIMER

COX 2 constitutiva
(concentratii mici)

creier, rinichi,

BLOCAREA COX

COX-1
EFECTE ADVERSE AINS
digestive renale

COX-2
EFECTE
antiinflamatoare antialgice antipiretice antineoplazice incetineste progresia bolii Alzheimer

MECANISMUL INHIBITIEI COX-1 SI COX2 DE AINS

COX-1

COX-2
canalul COX2 mai larg

AINS

AINS

Acid Arachidon ic

Arg 120

Acid Arachidon ic

buzunar lateral

Arg 120

Diferente structurale intre COX1 /COX2

BAZELE MOLECULARE ALE INHIBITIEI COX2

COX-1

COX-2

CELECOXI B
Acid Arachidonic
N

Arg 120
N N

Acid Arachidon ic

Arg 120buzunar lateral

CELECOXIB

Clasificarea AINS
Acizi carboxilici Derivati de ac. salicilic Derivati de ac. acetic Derivati de ac. propionic Derivati de ac. fenamic Acizi enolici Derivati de pirazolon Oxicami Non acide
COXIBI

Acid acetil salicilic, Diflunisal, Benorilat Diclofenac, Indometacin, Sulindac,Tolmetin,Etodolac Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen Ac. Flufenamic, Ac. niflumic,

Fenilbutazona, Oxifenbutazona Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam Nabumetona Nimesulid

Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib

CLASIFICAREA AINS IN FUNCTIE DE CAPACITATEA INHIBARE COX

COX1 COX COX 2 COX2

specifici : Aspirina 80mg nespecifici: AINS clasice selective : Meloxicam, Nimesulide specifice : Celecoxib, Rofecoxib

Grupul international de studiu al coxibilor

FARMACOCINETICA AINS

Absorbtia Transport Distributia Metabolizare Eliminare T1/2 < 6 h > 6h

95% legate proteine plasmatice tropism zonele lezate hepatica, ciclul enterohepatic hepatica, renala aspirina, diclofenac fenilbutazona, meloxicam, piroxicam

EFECTE ADVERSE

Gastrotoxicitatea () reprezint 50-60% din toxicitatea total () toxicitatea renala, hepatica, hematologica

a. b. c. d. e. f. g. h. i. j. k. l.

aspirin salsalat naproxen sulindac piroxicam tolmetin fenoprofen diclofenac ketoprofen ibuprofen indometacina meclofenamat

4
3 2 1 0 a b c d e f g h i j k l

Fries J., Curr. Opin. Rheum. 1996, 8 (Suppl.): S3-S7

TOXICITATE GASTROINTESTINALA
EFECTE PROSTAGLANDINE 1. Cresterea barierei mucus 2. Cresterea secretiei bicarbonat 3. Scaderea secretiei acide
1.

EFECTE AINS

Scad secretia mucus 2. Scad secretia bicarbonat 3. Cresc secretia acida

SPECTRUL LEZIUNILOR GASTROINTESTINALE INDUSE DE AINS

EROZIUNI ULCER GASTRIC HEMORAGII PERFORATIE

LEZIUNI GASTRICE

Prezente la> 20% din pacientii care iau AINS Determina complicatii severe la unii pacienti

MORTALITATEA DATORATA COMPLICATIILOR GI AINS

Leucemie Toxicitate SIDA AINS

Mielom multiplu

Astm Neoplasm cervica B. Hodgkin

Clinic of chronic pain Oxford - Tramer and colab.

Factori risc efecte adverse digestive

varsta >60ani antecedente ulcer Contracarare efecte adverse doze mari AINS MISOPROSTOL asocieri AINS IPP -alte AINS COXIBI -cortizonice AINS SELECTIVE -anticoagulante infectie Helicobacter pylori fumatul, consumul alcool, cafea adm inhibitori receptori H2

Stratificarea riscului GI al AINS

Pacienii cu risc crescut de toxicitate GI a AINS
Risc crescut 1. Antecedente de ulcer complicat, mai ales dac este recent 2. Factori de risc multipli (>2) Risc moderat (1-2 factori de risc) 1. Vrsta >65 ani 2. Doz crescut de AINS 3. Antecedente de ulcer necomplicat 4. Administrare concomitent de acid acetilsalicilic (inclusiv n doz mic), corticosteroizi sau anticoagulante Risc sczut 1. Fr factori de risc
H. Pylori este un factor de risc independent i aditiv i trebuie s fie abordat separat (a se vedea textul i recomandrile). Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer Complications, Frank L. Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009, 104:728-738

EXPLICATIA EFECTELOR ADVERSE CARDIO-RENALE

AINS vs COXIBI
Acid arahidonic

COX-1
constitutiva

AINS COXIBII

COX-2
inductibila constitutiva
RINICHI creier rinichi

PG fiziologice

PG rol in :
inflamaie durere febr neoplazii Alzheimer

PG fiziologice

Efect citoprotector Mentin perfuzia renala Transportul ionic Agregare plachetara

Mentinerea perfuziei renale Homeostazia hidro electrolitica

Lipsky PE et al. J Rheumatol 1998;25:2298-2303 and Smith WL, Dewitt DL. Adv Immunol 1996;62:167-215

ROLUL PROSTAGLANDINELOR RENALE

Sistemul Renina-angiotensina PG E2 , PG I2

aldosteron
Vasoconstrictie renala Vasodilatatie renala

HIPOVOLEMIE

PG

PG E2, PG I2
CATECOLAMINE

S.N. adrenergic

MENTINEREA FILTRARII GLOMERULARE EFECT NATRIURETIC, KALIURETIC

EFECTELE CARDIORENALE ALE PG vs AINS/coxibi

Rolul PG renale

EFECTE AINS/COXIBI

VASODILATATIE
Mentin FPR, FG

NATRIURETIC KALIURETIC

VASOCONSTRICTIE Scade perfuzia renala, scade FG

RETENTIE Na/apa HIPERKALIEMIE CONSECINTE: EDEME, HTA, K INSUFICIENTA CARDIACA IRA, N. INTERSTITIALE

Rolul prostaglandinelor in mentinerea homeostaziei cardiovasculare

COX 1 (plachete)

COX 2 (endoteliu)

TxA2

PGI2 prostaciclina inhib agregarea plachetar inhiba adeziunea leucocitara vasodilatatie

agregare plachetar, vasoconstricie, proliferare celule musc.netede

Inhibita selectiva COX2 vs nonselectiva

Studii modele experimentale:
-deficienta

receptori PGI2creste risc trombotic r. PGI2,TXA2

AINS

COXIBII

-deficienta

scade riscul trombotic

CLASICE

COX-1
constitutiva

COX-2
inductibila
CELULE ENDOTELIALE

TROMBOCIT

TxA2

Teoretic AINS clasice scad risc trombotic PGI2 Coxibii cresc riscul trombotic !! Vioxx retras !

ROFECOXIB - APPROVE EVENIMENTE ATEROTROMBOTICE

Rofecoxib

25

Placebo

Bresalier RS et al.-NEJM 2005;352:1092-1101

Stratificarea riscului GHID DE PRACTIC ACG

GI al AINS ACG PRACTICE GUIDELINES

Riscul gastrointestinala Sczut
Doar AINS (AINS cel mai puin ulcerogen n cea mai mic doz eficient)

Rezumatul recomandrilor pentru prevenia complicaiilor ulcerului indus de AINS

Moderat
NSAID+IPP/miso prostol

Crescut
Terapie alternativ dac este posibil sau inhibitor COX-2 inhibitor+IPP/misoprostol De evitat AINS sau inhibitori COX-2. De administrat terapie alternativ

Risc CV sczut

Risc CV crescutb (doz mic de acid acetilsalicilic necesar)

aRiscul

Naproxen + IPP/misoprostol

Naproxen + IPP/misoprostol

gastrointestinal este stratificat n sczut (fr factori de risc), moderat (prezena a unul sau doi factori de risc) i crescut (factori de risc multipli sau complicaii ale unui ulcer n antecedente sau administrarea concomitent de corticosteroizi sau anticoagulante). bRiscul CV crescut este definit arbitrar drept necesarul de acid acetilsalicilic pentru prevenia evenimentelor CV severe. Toi pacienii cu antecedente de ulcer care necesit AINS trebuie testai pentru prezena H. pylori, iar dac este prezent infecia, trebuie administrat terapia de eradicare.

Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer Complications, Frank L. Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009, 104:728-738

Efecte adverse

HEPATICE Crestere enzime serice (TGP/TGO) Colestaza Sindrom hepatorenal (ciroza hepatica)

ALERGICE Respiratorii rinita polipoza astm bronsic Cutanate eritem multiform urticarie dermatite exfoliative

Alte efecte adverse

Neurologice cefalee, ameteli meningita aseptica Infectioase mascheaza boli infectioase!

Administrare AINS conditionata de

Interactiuni medicamentoase Potenteaza: antidiabetice orale

anticoagulante digoxin, litiu metotrexat

Scade efectul:
enzima conversie

diuretice, betablocante, inhibitori

Efecte adverse Patologia conexa bolnav

ASPIRINA
MEC. ACTIUNE- acetileaza ireversibil COX FARMACOCINETICA Absorbtie rapida T1/2 dependent doza Doza mici 2-4h Doze mari >15h Eliminare renala INDICATII: antiagregant plachetar 75-100mg antiinflamator 3-8g/zi antialgic, antipiretic 2-3g/zi uricozuric 4g/zi EFECTE ADVERSE digestive, hepatice, renale, alergice INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE alcalinele scad conc serica aspirina, vit C creste conc serica aspirina

DERIVATI ACID ACETIC

INDOMETACIN Foarte bun AI T1/2 variabil Indicatii :SS,PR, guta, Doze 75-150mg/zi Efecte adverse specifice: cefalee, ameteli, stari confuzionale SULINDAC: Nu are efecte adverse renale

DICLOFENAC Reduce producerea leucotriene T1/2 scurt Doze 100-150mg/zi Efecte adverse-toxicitate hepatica Atentie! - determinare periodica TGP,TGO

Derivatii acid propionic

Ibuprofenul F.Bun analgezic T1/2 scurt Doze:

600-1200mg/zi efect analgezic >1200mg/zi efect AI Efecte adverse nervoase meningita aseptica limfocitara

Naproxen F.bun antiinflamator T1/2 >12 h Doza 1g/zi Ketoprofen F bun analgezic T1/2 scurt Doza 300mg/zi atac 150mg/zi intretinere

Derivatii enolici
Fenilbutazona Cel mai bun AI Cel mai toxic T1/2 > 60h Efecte adverse:

Piroxicam T1/2 50h Doza 20-40mg/zi Efect maxim 7 zile

Retentie hidrosalina Agranulocitoza Anemie aplastica Dermatite exfoliative Hepatite granulomatoase

Meloxicam T1/2 lung Doza 15mg/zi Toleranta dig. buna

Derivati neacizi
Nimesulide T1/2 - 5h Doza 200mg/zi

Celecoxib Specific COX2 Toleranta dig buna

Doza 200- 400mg/zi Contraindicat la pacientii cu AVC, BCI, factori risc aterotrombotic

60,90,120mg indicatii artroza, PR, SA, atac acut guta

Etoricoxib (Arcoxia)

Concluzii AINS
Utile in tratamentul simptomatic al inflamatiei si durerii Raspuns bun 7-10 zile Nu se recomanda combinatii AINS AINS specifice COX2 toleranta dig buna Coxibii contraindicati la pacientii cu factori risc aterotrombotic si la cei cu BCI, AVC