ANALGEZICE/ ANTIPIRETICE/ ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

= medicamente care reduc/suprimă durerea, inflamatia şi combat febra.

Febra = creşterea temperaturii corpului din cauza funcţionării centrilor termoreglatori
din hipotalamus la un nivel exagerat, dar cu păstrarea echilibrului dintre termogeneză şi
termoliză.
Acţiunea analgezică: mecanism periferic de inhibare a COX cu ↓ formării de PGE1
(algogenă) → ↓ eliberării de substanţă P si mecanism central, talamic de ↑ a pragului perceperii
durerii.
Acţiunea antipiretică: inhibarea COX la nivel central, hipotalamic, cu ↓ formării de
PGE2 (pirogenă) → este readus la normal nivelul crescut al funcţionării centrilor termoreglării.
Acţiunea antiinflamatoare: inhibarea COX, mecanism comun cu AINS
COX prezintă 2 izoforme:
- COX-1: izoformă constitutivă, prezentă în toate ţesuturile. Participă la formarea
eicosanoidelor benefice: PGE2 - acţiune bronhodilatatoare, protectoare gastrică,
vasodilatatoare pe arteriolele renale → ↑ filtrarea glomerulară, efect natriuretic; PGI2
(prostaciclina) – acţiune antitrombogenă, antiaterosclerotică, protectoare gastrică,
vasodilatatoare renală; TXA2 (tromboxani) efect proagregant plachetar. Astfel,
inhibarea COX-1 conduce la apariţia efectelor secundare nedorite!
- COX-2: constitutivă în unele ţesuturi (rinichi şi creier), inductibilă în toate ţesuturile
organismului în prezenţa stimulilor proinflamatori. Participă la formarea eicosanoidelor
cu rol algic, inflamator: PGE1, PGF1α. Inhibarea COX- 2 de către medicamente
conduce la apariţia efectelor antiinflamatoare benefice.
Inhibiţia COX1 duce la: scăderea sintezei de tromboxan în plachetele sanguine cu apariţia
efectului antiagregant plachetar; scăderea formării prostaglandinelor la nivelul mucoasei
gastrice şi apariţia efectului ulcerigen;
Inhibiţia COX2 scade sinteza prostaciclinei în endoteliu şi poate avea efect protrombotic.
Semne clinice: calor, rubor, tumor, dolor, functio laesa.
Farmacoterapie – Indicaţii
Dureri slabe sau moderate de diverse etiologii - cefalee, nevralgii, artralgii, dismenoree,
colici, fracturi. Scăderea febrei ca medicaţie simptomatică în infecţii virale, microbiene.
Angine, otite, colică renală, tromboflebite, hemoroizi, dismenoree, afecţiuni
stomatologice, dureri datorită metastazelor osoase.
 Pentru efectul antiinflamator de obicei, se folosesc asocieri:
- Aspirină + paracetamol – sinergism de adiţie
- Analgezic antipiretic + analgezic opioid – sinergism de potenţare
- Analgezic antipiretic + cafeină în migrenă
- Analgezic antipiretic + decongestionante SM (pseudoefedrină)
Farmacotoxicologie
1. RA digestive: disconfort gastric, greaţă, vomă, diaree, ulcer gastroduodenal, hemoragie
digestivă, perforaţie.
Reacţiile adverse digestive sunt datorate inhibării sintezei de PGE2 care stimulează secreția
mucusului protector la nivel gastric.
Din punct de vedere al toxicităţii gastrointestinale se pot subclasifica în:
– AINS cu risc crescut: fenilbutazonă, indometacin, piroxicam
– AINS cu risc mediu: naproxen, ketoprofen, diclofenac
– AINS cu risc redus: ibuprofen, inhibitori selectivi COX2

2. RA hematologice: agranulocitoză. Pentru coxibe a fost semnalat riscul protrombotic

(acest efect a fost semnalat prima oară la rofecoxib care a fost retras de pe piaţa
farmaceutică). AINS inhibă agregarea plachetară, ceea ce poate creşte riscul de sângerare
la pacienţi trataţi concomitent cu anticoagulante (acenocumarol sau heparine fracţionate) sau
cu antiagregante plachetare.
3. RA renale – prin inhibiţia neselectivă a COX, AINS inhibă sinteza prostaglandinelor
renale, responsabile de efectul vasodilatator la acest nivel. La nivel renal AINS produc:
scăderea fluxului sanguin renal cu scăderea ratei filtrării glomerulare, retenție
hidrosalină, nefrită tubulo-interstițială acută, necroză papilară acută, insuficienţă renală acută.
4. RA cardiovasculare – creşterea tensiunii arteriale apare prin inhibarea sintezei
prostaglandinelor vasodilatatoare renale, consecinţa inhibiţiei COX constitutive (AINS scad
efectul diureticelor şi al antihipertensivelor prin retenţia hidrosalină)
5. RA hepatice – creşterea transaminazelor serice şi apariţia hepatitei în special în primele trei
luni de terapie şi este evidentă la pacienţi cu antecedente de ciroză sau hepatită. Acest fenomen
a fost evidenţiat în special pentru nimesulid.
6. RA la nivelul aparatului respirator produc bronhoconstricție însoţită sau nu de agravarea
unui astm bronșic.
7. RA de tip anafilactic (erupții cutanate, bronhospasm) induse de AINS. Acestea sunt mai
frecvente la astmatici şi la indivizi cu teren atopic (prezintă frecvent: eczeme, urticarie,
conjunctivită, dermatită de contact, rinită sau alte fenomene alergice).
8. Infertilitate masculină (prin afectarea motilității spermatozoizilor).
9. Pentru aspirină a fost evidenţiat sindrom Reye la copii (4 ani) în cadrul infecţiilor virale.
10. Apariţia accidentelor tromboembolice, evidenţiate la inhibitorii selectivi COX2 din clasa
coxibilor (rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, celecoxib, rofecoxib). Acest efect apare deoarece,
în urma inhibării selective a COX2 , scade sinteza prostaciclinei (PGI2) la nivelul endoteliului
vascular. PGI2 este principalul autacoid cu efect antiagregant plachetar.

AINS – avertizări EMA

Pentru piroxicam a fost semnalat riscul mare de inducere a reacţiilor adverse
gastrointestinale (ulcer) şi a reacţiilor adverse cutanate. În urma acestor precizări s-a
restricţionat utilizarea piroxicamului la o durată de 14 zile, urmată de reevaluarea terapiei. Doza
maximă utilizată recomandată este de 20 mg/zi.
La nimesulid a fost semnalată afectarea hepatică iar prescrierea lui se recomandă doar
în tratamentul durerilor acute sau al dismenoreei (medicament de a doua linie), cu o durată
maximă a tratamentului de 14 zile.
Pentru clasa inhibitorilor selectivi COX2 s-au precizat evenimentele adverse
tromboembolice, iar în 2011 a fost emisă avertizarea EMA care precizează că pacienţii care
utilizează pe termen lung celecoxib prezintă risc mare de evenimente tromboembolice.
În iunie 2013, EMA a făcut precizarea că şi pentru diclofenac există un risc (relativ
scăzut) de inducere a evenimentelor tromboembolice, datorat inhibiţiei COX2.

REPREZENTANTI:
Analgezice antipiretice: Acid acetilsalicilic, Metamizol, Paracetamol,
AINS: Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Celecoxib, Etoricoxib, Nimesulid

Acidul acetilsalicilic
Farmacocinetică: Se absoarbe relativ bine mai ales în stomac şi duodenul superior.
Acidul salicilic se biotransformă hepatic.
Farmacodinamie: Analgezic antipiretic moderat; Antiagregant plachetar la doze mici,
subanalgezice - prin inhibarea COX-1 din trombocite, cu inhibarea formării de TXA2;
Uricozurică la doze mari. La doze uzuale, AAS creşte uricemia => CI în gută;
Hipocolesterolemiantă; Hipoglicemiantă
Farmacotoxicologie:
1) Efecte secundare: ap. digestiv: hipersecreţie gastrică acidă, ↓ cantităţii de mucus gastric
protector => gastralgii, reactivarea ulcerului la ulceroşi (prin ↓ formării de PGE2, PGI2)
microhemoragii gastrice (↓ formării de TXA2). Este CI la pacienţii cu ulcer gastro-duodenal.
- ap. respirator: bronhoconstricţie (↓ formării de PGE2). Este CI la pacienţii cu astm bronşic.
- ap. excretor renal: ↓ filtrarea glomerulară → retenţie hidrosalină
- la nivel sanguin: hipocoagulabilitate cu favorizarea hemoragiilor la doze mici;
hipercoagulabilitare (hiperagregare plachetară) cu favorizarea accidentelor trombotice la doze
mari.
2) Efecte toxice la doze mari: euforie, tulburări de echilibru, tulburări auditive
3) Reacţii alergice: erupţii cutanate, edem laringian, şoc anafilactic – mai ales la indivizii cu
teren atopic.
4) Sindromul Reye: apare frecvent la copiii mai mici de 4 ani care primesc AAS ca antipiretic
în infecţiile virale.
5) Intoxicaţia acută cu salicilaţi: manifestată prin alcaloză respiratorie, urmată de acidoză
metabolică, convulsii, delir.
Farmacoterapie şi farmacografie:
Dureri moderate, febră: Doze = 500 mg x 3-4/zi; Afecţiuni tromboembolice – profilactic în
doze de 75-300 mg/zi; Afecţiuni reumatismale: rar, în doze de 1g x 3-5/zi

Metamizol
Farmacoterapie: analgesic, antipiretic mai intens, efect antispastic, efect
antiinflamator slab la doze terapeutice
Farmacotoxicologie: cazuri de agranulocitoză (de aceea, a trecut de la OTC la
prescripţie), posibili noduli locali după administrarea intravasculară
Farmacografie: în dureri, febră 500 mg-1g x 2-3/zi la adult; 125-375 mgx2-3/zi la copil
Paracetamol
Farmacodinamie: acţiune analgezică, antipiretică moderată. NU prezintă efect
antiinflamator la doze terapeutice.
Farmacotoxicologie: La doze mari apar următoarele reacţii adverse – toxicitate
hepatică, toxicitate renală, methemoglobinemie. Mai rar: trombocitopenie, rabdomioliză,
erupţii cutanate. La doze duble faţă de doza maximă zilnică (4g/zi) apare intoxicaţia acută
manifestată prin necroză acută hepatică, dureri în hipocondrul drept, hepatomegalie, icter,
↑transaminazelor hepatice, encefalopatie. 20% din cazuri au sfârşit letal.
Antidot specific: acetilcisteina, administrată i.v. în primele 12h.

Diclofenac
Inhibitor neselectiv al COX cu efect antiinflamator, analgezic, antipiretic.
Indicaţii: PAR, artroze, criza de gută, dureri după extracţii dentare, inflamaţii în sfera
genitală. Administrare: Oral, 50–200 mg/zi. Intrarectal 100 mg de 1–2 ori/zi. Doza maximă
150–200 mg/zi.

Ibuprofen
Acţiune antiinflamatoare mai redusă, dar cu toleranţă digestivă superioară. Acţiune
analgezică egală cu paracetamol. Util în pediatrie. Inactiv în spondilita anchilozantă.
Indicaţii: Reumatism articular şi extraarticular, Afecţiuni ortopedice: entorse, luxaţii,
Inflamaţii în sfera ORL, stomatologie
Precautii: La copii cu diaree este contraindicat ibuprofen ca antipiretic din cauza
riscului de insuficienţă renală acută.

Ketoprofen
Indicaţii: Tratamentul durerii şi al inflamaţiei în bolile inflamatorii articulare: artrita
reumatoidă, spondilartrite seronegative (spondilita anchilozantă, artrita psoriazică, artrita
reactivă ce apare în urma infecțiilor), guta, artroza, reumatism extraarticular inclusiv tendinite,
bursite, capsulite la nivelul articulației umărului). Tratamentul durerii: dureri post-traumatice,
dureri post-operatorii (după intervențiile chirurgicale); dismenoree; metastaze osoase cu durere
intensă.
 Farmacografie: Oral 150–200 mg/zi, în 2–4 prize. Intrarectal 100 mg seara. Injectabil
100–200, în 2 prize, cure scurte (2–3 zile)

Celecoxib
Inhibitor selectiv COX2. Absorbţie digestivă crescută; alimentele îi scad absorbţia.
Indicații: Artroză: 200 mg/zi, în 1–2 prize. La nevoie 200 mg × 2/zi. Poliartrită
reumatoidă: 200–400 mg/zi, în 1–2 prize. Doza maximă 400 mg/zi. Vârstnici: 200 mg/zi.

Etoricoxib
Farmacocinetica: Bine absorbit din tubul digestiv. Metabolizare în proporţie mare.
Farmacodinamie: Inhibitor selectiv al COX2, cu efect antiinflamator şi analgezic.
Indicatii: Boală artrozică (60 mg o dată/zi), poliartrită reumatoidă (90 mg o dată/zi),
durere şi inflamaţie în artrita gutoasă acută (120 mg o dată/zi).

Nimesulid
Farmacodinamie: Inhibitor selectiv al COX2, cu acţiune antiinflamatoare, analgezică,
antipiretică. Inactivează radicalii liberi.
Indicatii: Inflamaţii articulare şi ale ţesuturilor moi. Dureri postoperatorii şi
posttraumatice. Febră şi dureri în inflamaţii acute ale căilor respiratorii superioare, gurii,
aparatului excretor. Dureri menstruale. Toxic hepatic.
Farmacografie: Oral, adulţi şi copii peste 12 ani, 50–200 mg de 2 ori/zi după mese.
 HORMONI CORTICOSTEROIZI – AIS

Corticosuprarenala secretă zilnic 20 – 25 mg hidrocortizon, cu cea mai intensă secreţie

între orele 0 a.m – 10 a.m, cu un maxim între orele 5 a.m – 9 a.m şi cu un minim în timpul
nopţii. În situaţii de criză, biosinteza şi secreţia de hormoni creşte de câteva ori.

Actiunile hormonilor glucocorticosteroizi

- Acţiuni metabolice de tip glucocorticoid:
Metabolismul glucidic: Stimulează gluconeogeneza hepatică; Stimulează formarea şi
depozitarea glicogenului în ficat (prin stimularea glicogensintetazei); Scad utilizarea glucozei
în periferie; Asigură menţinerea glicemiei fiziologice şi aprovizionarea cu glucoză a ţesuturilor
glucozo – dependente: creier, inimă etc.
Metabolismul proteic: Stimulează catabolismul proteic, determinând bilanţ azotat negativ în
muşchi, oase, piele, ţesut conjunctiv şi limfoid; Stimulează sinteza proteică la nivelul ficatului
(cresc captarea aminoacizilor în hepatocite);
Metabolismul lipidic: Au acţiune “permisivă”, favorizând acţiunea altor substanţe biologic
active care intervin direct în metabolismul lipidic; Stimulează procesul de lipoliză în adipocite
(prin intermediul catecolaminelor); La doze mari, administrate timp îndelungat, duc la
redistribuirea caracteristică a ţesutului adipos în jumătatea superioară a trunchiului.
- Acţiuni farmacologice specifice:
Acţiune antiinflamatoare şi imunosupresivă: Reduc inflamaţia indiferent de agentul cauzal,
efectul fiind dependent de doză; Sunt activi în toate fazele inflamaţiei: exudativă, necrotică,
proliferativă; Se acumulează în ţesutul inflamat şi induc: Inhibă migrarea leucocitelor şi
procesul de fagocitoză; Cresc rezistenţa capilară; Scad formarea edemului local; Menţin
răspunsul presor al vaselor la catecolamine; Inhibă procesele de regenerare în faza proliferativă
a inflamaţiei prin scăderea numărului de fibroblaşti şi scăderea proliferării capilarelor; Efectul
imunosupresiv apare prin inhibiţia sintezei de citokine: interleukine, interferon alfa şi gama,
TNF alfa;
Acţiune antialergică: Inhibă eliberarea IL2 din limfocitele T; Inhibă eliberarea IL1 şi TNFα
din monocitele activate prin antigen; Scad procesele de amplificare a răspunsului imun; La
doze mari, scad producerea de anticorpi;
Acţiune asupra ţesutului limfoid – efect limfolitic: Scad sinteza proteică limfocitară în timus,
ganglioni limfatici, splină, limfocite circulante; Induc limfopenie trecătoare (are loc
redistribuirea limfocitelor din sânge spre ţesuturile limfoide);
Acţiune asupra hematiilor: cresc numărul hematiilor şi concentraţia hemoglobinei în sânge,
cresc durata de viaţă a hematiilor;
- Actiunile hormonilor glucocorticosteroizi asupra aparatelor si sistemelor
Aparat cardiovascular: Efectele sunt datorate în principal acţiunii mineralocorticoide (retenţie
de sodiu şi apă);
NB! În hipocorticism scade volemia, creşte vâscozitatea sângelui, creşte permeabilitatea
capilară, scade răspunsul vasomotor la acţiunea presoare a catecolaminelor. Se înregistrează
hipotensiune arterială, colaps cardiovascular.
Muşchi striaţi: În insuficienţa corticosuprarenală scade forţa de contracţie, scade rezistenţa la
oboseală, ca o consecinţă a efectelor metabolice şi hidroelectrolitice pe aparatul cardiovascular.
SNC – au efecte indirecte, astfel că în insuficienţa corticosuprarenală cronică (boala Addison)
apare: apatie, depresie, iritabilitate.
Aparat digestiv: creşte secreţia de HCl şi pepsină.
Sânge: creşte numărul de eritrocite şi hemoglobina • scade numărul de bazofile, eozinofile,
monocite, limfocite;

Clasificare după durata efectului:

- Durată scurtă (< 12 h): hidrocortizon, cortizon
- Durată medie (12 – 36 h): prednisone, prednisolon, metilprednisolon, triamcinolone
- Durată lungă (>24 h): dexametazon, betametazon

Clasificare după calea de administrare:

Oral: prednison, prednisolon, metilprednisolon, dexametazon
Injectabil: hidrocortizon, betametazon, dexametazon.
Local: beclometazon, betametazon, clobetasolpropionat, hidrocortizonbutirat,
fluocinolonacetonid, mometazon etc.
Reacții adverse de natură endocrină
Hipercorticism exogen – apare la doze mari, administrate timp îndelungat; produc
fenomene asemănătoare sindromului Cushing cu: Redistribuirea țesutului adipos (facies în lună
plină); Pilozitate; Acnee; Insomnie; Diabet; Obezitate; Osteoporoză; Creșterea tensiunii
arteriale; Edeme;
Hipocorticism endogen – la tratament îndelungat cu glucocorticosteroizi sistemici sau
locali (aplicați pe suprafețe mari), scade secreția de ACTH și are loc inhibarea axului
hipotalamo – hipofizar – corticosuprarenal.
La întreruperea bruscă a tratamentului cu glucocorticosteroizi apare insuficiența
corticosuprarenală iatrogenă.

Reacții adverse datorate acțiunilor metabolice sau farmacologice

1. Diabet cortizonic: – Pot agrava și activa un diabet latent; – Agravează diabetul
manifest; – Induc diabet de ”novo”, diabet cortizonic;
2. Osteoporoză și osteonecroză (apare la tratamente peste 1 an, frecvent la menopauză).
Sunt afectate mai ales vertebrele și coastele (tasări, fracturi). Poate aparea mai rar
necroză aseptică osoasă (frecvent este afectat capul femural).
3. Miopatie cortizonică – manifestată prin atrofie și oboseală musculară;
4. Întârzierea creșterii la copii;
5. Atrofia pielii: – Apare la aplicarea locală, timp îndelungat și se manifestă prin:
Striuri; Vergeturi; Echimoze; Favorizarea infecțiilor bacteriene și micotice;
6. Retenție hidrosalină însoțită de hipertensiune arterială și edeme; Scăderea rezistenței la
infecții, datorită deprimării sistemului imun;
7. Aparat digestiv: Ulcer gastric sau duodenal, greu de evidențiat radiologic, deoarece nu
este însoțit de fenomene inflamatorii; Ulcerul este nedureros, dar poate fi însoțit de
complicații: hemoragii, perforații;
8. SNC: excitație, insomnie, tulburări psihotice, apariția crizelor la epileptici;
9. Ochi: creșterea presiunii intraoculare cu apariția glaucomului cortizonic;
10. Sânge: hipercoagulabilitate cu favorizarea fenomenelor tromboembolice;
11. Risc fetal: se monitorizează fătul (la mamele tratate cu glucocorticosteroizi) pentru a
evidenția insuficiența CSR;
Contraindicații: Ulcer gastro-duodenal; Insuficiență cardiacă; HTA; Osteoporoză;
Insuficiență renală avansată; Diabet; Psihoze; Boli infecțioase; Convulsii; Sarcină (prudență,
administrare exclusiv în situații care pun viața mamei în pericol); Alăptare; Perioada de
creștere,

Farmacoterapie: În cursul tratamentului cortizonic se urmăresc: Glicemia și glicozuria;

Control radiologic al coloanei vertebrale; Temperatura corpului; Tensiunea arterială; EKG;
Diureza; Greutatea corporală;
În cursul tratamentului cortizonic, dieta trebuie să fie hiperproteică, iar înainte de intervenții
chirurgicale se administrează steroizi anabolizanți:
La femei însărcinate se administrează doze minime și numai în afecțiuni severe: boala Addison,
astm bronșic sever; dermatoze grave.
Înaintea nașterii se administrează ACTH timp de câteva zile (dacă nu se face această
administrare pentru reluarea secreției glandei corticosuprarenale, se administrează
corticosteroizi la nou născut.

Indicații terapeutice:
1. Insuficiența corticosuprarenală cronică (boala Addison) - se utilizează
glucocorticosteroizi naturali: hidrocortizon, cortizon (oral sau i.m), asociați cu
mineralocorticosteroizi.
2. Insuficiența corticosuprarenală acută: hidrocortizon i.v sau i.m.
3. Hiperplazia congenitală a suprarenalelor
4. Sindrom Cushing în timpul și după rezecția chirurgicală a unei tumori secretante de
hidrocortizon. Utilizare în scop diagnostic – testul de supresie prin dexametazonă:
Utilizat pentru diagnosticul sindromului Cushing – la administrarea de dexametazonă
scade secreția de ACTH, dar nu scade eliminarea renală a metaboliților
hidrocortizonului.
5. Boli inflamatorii severe: poliartrită reumatoidă, reumatism articular acut, artrită acută
gutoasă;
6. Colagenoze: lupus eritematos diseminat, nefrită lupică, poliartrită nodoasă;
7. Boli hepatice și digestive: hepatită cronică activă, hepatită alcoolică, colită ulceroasă,
boala Chron;
8. Boli renale: glomerulonefrită acut progresivă, sindrom nefrotic;
9. Stări infecțioase (pentru efectul antiinflamator și pentru creșterea capacității
organismului în criză), asociat cu antibiotice și chimioterapice active pe agentul
patogen: febră tifoidă, meningite tuberculoase, encefalite virotice.
10. Reacții alergice grave: șoc anafilactic;
11. Astm bronșic;
12. Transplant de organ;
13. Stări de șoc și colaps;
14. Edem cerebral;
15. Leucemie acută la copil asociat cu antitumorale;
16. Limfoame maligne, asociat cu antitumorale;