4/6/2016

ANALGEZICE – ANTIPIRETICE –
ANTIINFLAMATOARE

CLASIFICARE:

 1. antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

 2. antiinflamatoare steroidiene (glucocortociozii
glucocortociozii))
 3. analgezice – antipiretice fara efect antiinflamator
 4. antireumatismale modificatoare ale bolii
 5. antiinflamatoare
fl cu actiune pe sistemull imunitar

1
 4/6/2016

 Efectul
analgezic difera de cel al opioidelor
(nu actioneaza prin cresterea
suportabilitatii)

 Intensitatea efectului analgezic este

comparabila cu a codeinei

 Influenteaza mai mult durerea fazica

(brusca, cu caracter ascutit)

2
 4/6/2016

COX
 două tipuri de enzime ciclooxigenaze (COX): COX1, COX2
 COX1 - enzimă constitutivă
 reticulul endoplasmatic
 produsă ă în
î condiţii de repaos (de celule cu rol de control
homeostatic: protectia mucoasei gastrice, functie renala,
plachetara)
 COX2 - enzimă inductibilă
 în membrana nucleară a unor celule cum ar fi celulele
endoteliale, macrofage, fibroblaşti sinoviali, mastocite,
condrocite, osteoblaşti
 răspuns la diferite citokine inflamatorii (IL1, TNFα) eliberate
din macrofage ca raspuns la endotoxinele bacteriene
 COX2 este responsabilă de sinteza prostagladinelor
inflamatorii:: PgE1, PgE2
inflamatorii

COX
 COX-3 sunt exprimate în cortexul cerebral şi în miocard

 COX-3
activitatea COX 3 este selectiv inhibată de medicamente
antipiretice şi analgetice cum ar fi ACETAMINOFEN
ACETAMINOFEN!!,
antipirina, dipirone

 Inhibarea COX-
COX-3 reprezintă mecanismul principal prin care
aceste medicamente scad durerea şi posibil şi febra
febra!!!
!!!

3
 4/6/2016

AINS
 majoritatea sunt acizi organici slabi;

 sunt bine absorbite

absorbite,, iar alimentelele le influen
influenţţeaza
puţţin biodisponibilitatea
pu

 majoritatea sunt metabolizate la nivel hepatic

hepatic,, în
proporţţie ridicata
propor

p p p
 se elimina în principal renala, însa cele mai
pe cale renala,
multe dintre ele prezinta si CHEH

 majoritatea sunt iritante gastric

gastric,, propor
proporţţional cu
cantitatea de medicament administrata.
administrata.

4
4/6/2016

5
 4/6/2016

Mecanisme de acţiune:

- Inhibarea COX 1,2

- inhiba NFkB (factor cu rol important in transcriptia
genelor pentru mediatorii inflamatori)

Efecte FD:

 Antiinflamator:
Antiinflamator:
i hib ireversibil
 inhiba i ibil COX
CO -1, COX
COX- CO -2– reducerea
COX- d D + edem
VD d
 inhiba migrarea PMN si macrofagelor
macrofagelor în focarul inflamator
 inhiba sinteza factorului reumatoid

 Antipiretic:
Antipiretic:
 SNC: inhiba sinteza de IL-1 IL 1 de catre hipotalamus care
elibereaza PgE2 care reseteaza (cresc) limita pt
temperatura corporala
 periferic: VD si transpiraţ
transpiraţia determina pierderi de caldura;
caldura
scade sensibilitatea receptorilor periferici pentru IL-1.

6
 4/6/2016

Efecte FD:

 Analgezic
Analgezic::
i hib
 inhiba t ii subcorticali
centrii b ti li aii durerii
d ii sii eliberarea
lib
substanţei P
substanţ
 scaderea nivelului de Pg scade sensibilitatea
nociceptiva (bradikinina, serotonina)
 Antiagregant plachetar
 inhibarea COX plachetara prin acetilare ireversibila
(aceasta va inhiba eliberarea de TxA2 cu proprietati
agregante plachetare).
 Efectul: se manifesta doar la doze mici (80-325 mg/zi),
se pierde la cresterea dozei; se menţine 5-7 zile dupa
ultima doza.

 Efecte FD:

 micsoreaza motilitatea intestinala

 reduc mişcarea apei şi electroliţilor spre lumenul intestinal
→ I: la bolnavii cu diaree consecutivă iradierii intestinului
(injectabil
injectabil))

 inhibă contracţiile uterine → I: dismenoree sau pentru

prevenirea naşterii premature

 favorizeaza închider
închidereaea canalului arterial (comunicare între
artera
t pulmonară
l ă şii aortă,
tă caracteristică
t i ti ă circulaţiei
i l ţi i fetale)
f t l )
 I:→ indicate la nou-
nou-născuţii la care persistă acest canal
arterial (indometacin
indometacin))
 CI: în preajma naşterii, moment în care, pe lângă
întârzierea declanşării travaliului, hemoragii
hemoragii,, pot favoriza
închiderea prematură a canalului arterial

7
 4/6/2016

 Efecte FD:

 Efecte asupra nivelului de acid uric

Efecte
 doze medii (analgezice) → scade eliminarea acidului uric prin
inhibarea secreţiei sale urinare
 nu este indicată folosirea sa ca analgezic la pacienţii cu gută,

 antagonizează actiunea medicamentelor uricozurice

 doze mari (antiinflamatorii) → efect uricozuric prin scăderea

reabsorbţiei acidului uric în tubii contorţi proximali.
 SNC:
 la doze mici: efect euforic discret
 la doze toxice: inhibarea centrului respirator, hipertermie,
hipertermie,
halucinaţţii, delir
halucina delir,, coma

Indicaţii:

 antipiretic - 2-4 g
g/zi
/zi
 analgezic - 2-4 g
g/zi
/zi
 antiinflamator - 3-8 g/zi
 antiagregant -  375 mg/zi

 Cresterea
C Ph--ului
Ph l i ii creste solubilitatea
l bili cu favorizarea
f i absorbtiei
b bi i →
este avantajoasă administrarea sub formă de preparate tamponate
(asociere cu antiacide, alcalinizante)
 Alcalinizarea urinii favorizeaza eliminarea

8
 4/6/2016

 INDICAŢ
INDICAŢII:

 antiagregant plachetar (la doze de pâna la 325 mg/zi)

 analgezic (cefalee,
(cefalee nevralgii,
nevralgii mialgii,
mialgii artralgii,
artralgii dismenoree,
dismenoree dureri
postoperatorii, entorse, lombalgii, MTS osoase, durere postoperatorie)
 antipiretic
 antiinflamator (reumatismul poliarticular acut, poliartrita
reumatoidă, spondilita anchilopoietică)
 scade frecvenţa cancerului de colon si rectal
 diaree dupa radioterapie
 ? Boala Alzheimer

Asocierea AINS cu analgezicele opiacee, cu medica

medicaţţia antidepresiva,
precum si cu terapia nefarmacologica, pemite poten
potenţţarea analgeziei
analgeziei..

 EFECTE ADVERSE:
ADVERSE:

 Gastrointestinale (Pg au efect citoprotector, COX2 are rol in vindecarea

l i il gastrice):
leziunilor i )
 Greturi si varsaturi, diaree/constipatie
 Ulceraţţii
Ulcera ii,, m
microhemoragii,
icrohemoragii, perforare mucoasa digestiva
 risc ulcerigen: fenilbutazona > indometacin > naproxen >
piroxicam

 Hepatice:
 sindrom Reye (encefalita postvirala + afectare hepatica cu
hiperamoniemie) la copii cu afecţiuni febrile virale (viroze
respiratorii, rujeola, varicela)
 Cresterea enzimelor hepatice si rar hepatita

9
 4/6/2016

 EFECTE ADVERSE:
ADVERSE:
 Renale:
 inhibării sintezei de Pg (rol vasodilatator la nivel arterial
renall + de
d stimulare
ti l ţi i d
a secreţiei i ă şii aldosteron)
de renină ld t )→
retenţie hidrosalină
 fenomene sunt marcate pentru fenilbutazonă şi tind să se
estompeze după 2-3 săptămâni de tratament prin intervenţia unor
procese compensatorii.
 !!! PRUDENTA LA bolnavii cu IC sau ascită

 scăderea fluxului sanguin renal şi a filtrării glomerulare →

IR reversibila la bolnavii cu afecţiuni renale cronice

 “nefropatie fenacetinică” cu fenomene de nefrită

interstiţială, sindrom nefrotic şi chiar necroză papilară.
papilară

10
 4/6/2016

 EFECTE ADVERSE:
ADVERSE:

 pot afecta fertilitatea masculină

 Bronsice:bronhoconstric
bronhoconstricţţie
ie,, cu reacţiile de tip
anafilactoid, edem laringian
 Sindromul este mai frecvent la bolnavii astmatici şi la
alergici
 cauza> inhibarea COX deviază metabolismul acidului
arahidonic spre sinteza de leucotriene (LT)

 EFECTE ADVERSE:
ADVERSE:

 Hematologice:
 la doze mici: efect antiagregant plachetar (inhibitoarele
COX1
COX 1)
 la doze toxice (>6g/zi): efect anticoagulant (inhibarea
sintezei de protrombina
protrombina))
 inhibitoarele specifice ale COX
COX--2 cre
cresc
sc agregabilitatea
plachetară, cu favorizarea trombozelor arteriale (sinteza de
prostaciclină este legată de activitatea COX COX--2, iar
prostaciclina
t i li este
t cunoscută
tă a avea efect
f t antiagregant
ti t
plachetar)).
plachetar

 Cardiovascular:
 Favorizeaza HTA prin inhibarea COX
COX22 din macula densa

11
 4/6/2016

 EFECTE ADVERSE:
ADVERSE:

 Imunosupresie
Imunosupresie: pe componenta
celulara(prin stimulare limfocite T
supresoare)

 Rash (acid mefenamic, sulindac),

sindrom Stevens Johnson

 Agravarea leziunilor cartilajului

articular

 Simptomatologie SALICILISM (intoxicatie)

intoxicatie)

 ti it
tinnitus, tij pierderea
vertij, i d l i
auzului
 hipertermie, hipoglicemie (↑periferica a consumului de
O2 – decuplarea fosforilarii oxidative)
 alcaloză respiratorie, hiperventilatie
 acidoză metabolică
 pierderea renală de bicarbonat cu sodiu, potasiu şi apă
– deshidratare

12
 4/6/2016

 CONTRAINDICA
CONTRAINDICAŢ
ŢII:

 hemofilie tip A/
A/boli
boli hepatice
grave/hipoprotrombinemie/
grave/hipoprotrombinemie /deficienta de vitamina K
 ulcer peptic
 la copii mici cu afec
afecţţiuni febrile virale (viroze
respiratorii,, rujeola
respiratorii rujeola,, varicela
varicela))
 AB si alte forme de alergie
 sarcina
sarcina,, alaptare
 psihoze endogene
 IR
 IH
 IC

13
 4/6/2016

 INTERAC
INTERACŢŢIUNI:
 cu alte AINS, uricozurice (probenecid
probenecid,, sulfinpirazona
sulfinpirazona),
),
fenitoin,, metotrexat
fenitoin metotrexat,, antidiabetice orale cresc
t ţiil
concentraţiile l ti
plasmatice i
prin d l
deplasarea d
de pe
proteinele plasmatice

 cu GC scade nivelul plasmatic de salicilaţi (cresc

eliminarea renala)

 cu diuretice → scad efectele diuretic si natriuretic al

diureticelor de ansa, scade activitatea farmacologica a
spironolactonei

 INTERAC
INTERACŢŢIUNI:
 cu betablocante si IECA → scad efectele

 cu acetazolamida → creste eliminarea de salicilaţi

 cu penicilina G → competiţioneaza la mecanismul de

secreţie tubulara renala si scade efectul uricozuric al
AAS

 cu clorura de amoniu → scade eliminarea salicilaţilor

 alcoolul etilic → agraveaza sângerarea gastro-

intestinala produsa de salicilaţi

14
 4/6/2016

 FD:
 efect antiinflamator slab
 efecte analgezic si antipiretic de intensitate medie

 Avantaje:
 se concentreaza mai puţin în sinoviala, lezeaza mai puin
cartilajul articular
 pot fi administraţi la persoane cu afecţiuni hematologice, renale,
bronsice!

 Diflunisalul(derivat fluorat) – efect antiinflamator mai

puternic decat aspirina
 Mesalamina (acid 5-aminosalicilic) – folosit in bolile
inflamatorii intestinale

15
 4/6/2016

INDICATII:
 Administrare locala
 veruci plantare
 infectii fungice

 hiperkeratoza

16
 4/6/2016

 Ketoprofen
 inhiba 5-LO si sinteza de LT B4 (poate
(poate fi administrat la
persoanele cu AB
AB))!!!
!!!/
/stabilizeaza membrana lizozomala
lizozomala,,
anatgonizeaza bradikinina
 Trece in lichidul sinovial unde persista la nivele superioare
concentratiei serice,
serice, peste 4 ore de la administrarea orala
 I: guta,
guta, RA, OA, MS, PO

 Naproxen
 actiune antiinflamatorie apropiata indometacinului dar mai
bine tolerat digestiv
 I: dureri cronice eventual asociat cu codeina
codeina,, guta,
guta, RA, OA, MS,
PO, D
 RA: icter,
icter, agranulocitoza

17
 4/6/2016

 Ibuprofen
 f bun analgezic si cu potenta antiinflamatoare asemanatoare
aspirinei
 I: dureri acute (cefalee,
cefalee, dismenoree,
dismenoree, lombalgii,
lombalgii, MTS osoase,
osoase,
durere postoperatorie)
postoperatorie)
 RA: meningita aseptica limfocitara reversibila la pacientii cu
LES
 600--1200mg/zi
600 1200mg/zi,, 4
4--6 DP

 Efecte adverse:
 SNC:: tinitus,
tinitus, hipoacuzie,
hipoacuzie, vertij
vertij,, cefalee
 efecte digestive mult reduse comparativ
cu AAS
AAS
 retenţ
etenţie de apa si NaCl
 medulotoxicitate
 nefrotoxicitate
 hepatotoxicitate
 reacţii alergice

18
 4/6/2016

Ketoprofen circula legat de albuminele

plasmatice în proporţie de 99%, dar nu
deplaseaza de pe proteinele de transport AO
i i sii nici
cumarinice i i digitalicele.
di i li l

Ketoprofen este singurul AINS care poate fi

indicat la pacien
pacienţţii trata
trataţţi cu AO cumarinice
sau cu digitalicele

Ketoprofen - de elecţelecţie ca antiinflamator,

antiinflamator,
analgezic si antipiretic la pacien
pacienţţii
diagnosticaţţi cu AB!
diagnostica

Ibuprofen de elecţ
elecţie
în migrena
antipiretic si analgezic la copii

19
 4/6/2016

 MEC: inhibarea usor selectiv COX-2

Eficienta asemanatoare indometacinului

dar efecte secundare mai reduse
 I:
 afec
fecţţiuni inflamatorii articulare (poliartrita reumatoida,
osteoartrite etc) si extraarticulare (flebite, tromboflebite)
 criza acuta de guta
 analgezic (în colici biliare, renale, postoperator, flebite,
tromboflebite, traumatisme osteoarticulare, dismenoree)

 Avantaje:
 se concentreaza puternic în sinoviala
 nu agraveaza puternic leziunile cartilajului articular

 RA:
 cresterea transaminazelor serice
serice!!
 efecte gastro
gastro--intestinale puternice
 retenţţie de apa si sare puternic
reten
 medulotoxicitate de intensitate slaba (granulocitopenie)
granulocitopenie)
 nefrotoxicitate

20
 4/6/2016

 MEC: inhibarea COX

COX--1 >> COX
COX--2.
 FD:
 efect antiinflamator foarte puternic
puternic!!!!
!!!!
 efect analgezic mai slab
 I:
 afecţ
fecţiuni inflamatorii articulare (poliartrita
reumatoida, osteoartrite etc) și extraarticulare
reumatoida,
(pericardite
pericardite,, pleurite
pleurite,, pleurezii
pleurezii,, uveita etc)
 criza acuta de guta
 analgezic în colici biliare, renale, postoperator,
dismenoree
 persistenţţa de canal arterial la nou-
persisten nou-nascut
 febra (din boala Hodgkin, febra refractara la alte
terapii).
terapii ).

 Efecte adverse:

 efecte digestive - foarte puternice

 retenţ
etenţie de apa si NaCl - foarte puternica
 SNC: cefalee,
cefalee, vertij,
vertij, depresie psihica,
psihica tinitus, psihoze
cu halucinatii (asemanare structurala cu serotonina)
 lezarea cartilajului articular
 medulotoxicicitate (anemie aplastica,neutropenie,
trombocitopenie)!
 nefrotoxic
f t i puternic;
puternic
t i ; hiper
hiperK
hi K+emie
 hepatita cu icter
 IR
 leziuni retiniene în utilizare cronica si în doze mari,
opacitati corneene

21
 4/6/2016

 MEC: inhibarea COX-1 > COX-2

 FD: efecte antiinflamator,

antiinflamator, analgezic
analgezic,, antipiretic
foarte puternice
puternice!!!!
!!!!
 I:
 afecţiuni inflamatorii reumatismale cronice (poliartrita
reumatoida, osteoartrite, spondilita ankilopoetica)
 flebite,
flebite tromboflebite,
tromboflebite tromboze
 criza acuta de guta !! Bun uricozuric
 dureri musculare, degeraturi

 RA:
 efecte gastro-intestinale intense (ulceraţii superficiale,
gastro intestinale)!!
hemoragii gastro-intestinale)!!
 Medulotoxicitate!!
 retenţie de apa si sare!!!
 hepatotoxicitate
 nefrotoxicitate
 ţ alergice
reacţii
 nevrita optica

Se acumuleaza si nu se administreaza pe perioade lungi

de timp!

22
 4/6/2016

 MEC:
 inhibarea COX
COX--1 si COX
COX--2
 Piroxicam usor selectiv inhibitor de COX
COX--2
 Meloxicam este relativ selectiv pe COX COX--2 (afectare
digestiva redusa)

 Piroxicamul are proprietati antiinflamatore si

analgezice asemanatoare indometacinei

 Avantaje: se concentreaza bine în sinoviala,

lezeaza mai puţin cartilajul articular

 I:
 Dureri cronice
 afec
fecţţiuni inflamatorii reumatismale cronice (poliartrita
reumatoida,osteoartrite, spondilita ankilopoetica etc) si
extraarticulare (periartrite, tendinite)
 criza acuta de guta

• Efecte
Ef adverse:
d
 SNC: cefalee
cefalee,, vertij
vertij,, tinitus
 efecte digestive mai pu puţţin frecvente
 reten
etenţţie de apa si sare
 reac
eacţţii imunologice (alergice
alergice))

23
 4/6/2016

 MEC: inhibarea COX-1 si COX-2

 FD: efect analgezic foarte puternic!!!,
puternic efect
antiinflamator inferior aspirinei.
aspirinei

 RA::
RA
 hepatice si hematologice puternice
 Produc leziuni severe ale cartilajelor articulare/creștere
articulare/creștere
 Nu se adm p
admiinistreaza mai mult de 1 saptamâna adulţţi
la adul

 I:
 analgezic (în boli reumatismale,
reumatismale, dismenoree
dismenoree,, tromboflebite
tromboflebite,,
dureri traumatice, în sfera ORL, ginecologica)
ginecologica)..

 MEC: inhiba selectiv COX-2

 I:
 afecţiuni inflamatorii articulare (boala artrozica
afecţ artrozica,, poliartrita
reumatoida))
reumatoida
 analgezic
 RA:
 IMA, AVC (refecoxib, valdecoxib)
 Cefalee,
C f l vertije,
ij rashh
 edeme ale membrelor inferioare
 HTA (retenţie de apă și sare)
 Avantaj: efectele digestive sunt de intensitate redusa
 CI: IR

24
 4/6/2016

 VIOXX- Comunicat privind retragerea de pe piaţă

a produsului - April 29, 2012

 Pe 30 septembrie 2004, Agenţia Naţională a

Medicamentului a fost informată de către Biroul de
reprezentare al firmei MERCK&Co despre
sau
retragerea voluntară de pe piaţă a produsului sau,
VIOXX (rofecoxib).

 Compania a anunţat autorităţile sanitare române că

motivul pentru care a luat această decizie este
recomandarea Comitetului Independent de
Monitorizarea Siguranţei responsabil pentru
monitorizarea siguranţei unui studiu clinic efectuat
cu VIOXX, care a constatat că produsul utilizat de
catre pacienţi pe perioade mai mari de 18 luni
poate provoca apariţia unor evenimente
cardiovasculare grave, incluzând infarctul
miocardic şi accidentul cerebral vascular şi a
recomandat oprirea lui.

25
 4/6/2016

 MEC:
 inhiba selectiv COX
COX--2
 capteaza radicalii liberi de oxigen

 I:
 afecţiuni inflamatorii articulare si extraarticulare
afecţ
 p
antipiretic
 analgezic

26
 4/6/2016

 MEC: inhibarea redusa COX2, COX3 (ca

p , dipirona)
si antipirina, p )
 FC: se metabolizeaza la un compus
intermediar numit N-acetil-pbenzakinona
(compus puternic hepato- si nefrotoxic –
care determina IH, IR acuta la doze
toxice).

 I:
I
 analgezic foarte puternic (postpartum, în
migrena,, dismenoree)
migrena dismenoree)
 antipiretic (de elecţ
elecţie la copii cu infecii
virale)!!!
virale)!!!

 RA :
 Hepatotoxicitate!!!
 nefrita interstitiala
 pancitopenie
 methemoglobinemie!

 Se indica la pacientii cu CI pentru aspirina

 Tratament intoxicatie> N acetilcisteina si metionina
(cresterea formarii de glutation)

27
 4/6/2016

 I:
 renale
analgezic (foarte eficient în colici renale,
biliare, dismenoree)
 antipiretic

 RA :
 medulotoxicitate (cel mai sever efect advers
este anemia aplastica, granulocitopenie)
 !!! utilizarea acestui medicament este interzisa
în unele ţari

 I:
 analgezic foarte puternic (preferat postoperator în
locul opiaceelor)

 RA:
 ţ ((la întreruperea
sindrom abstinenţa p brusca,, dupa
p 2-a
saptamâni tratament).

28
 4/6/2016

 AI
puternice:: diclofenac, indometacin,
puternice
fenilbutazona, tenoxicam

 Analgezicputernic:: pirprofen, fenilbutazona,

puternic
tenoxicam, ac niflumic, acetaminofen, metamizol,
ketorolac

+ retenţie de sare puternică:

 Digestiv puternică: diclofenac,
indometacin,, fenilbutazona
indometacin

 Guta
Guta::
piroxicam
piroxicam,, indometacin
indometacin,, diclofenac
diclofenac,,
ibuprofen

29
4/6/2016

30