3/28/2016

FARMACOLOGIE

1. Influențarea farmacologică a
musculaturii netede
2. Farmacologia autacoizilor

FARMACOLOGIE

1. Influențarea farmacologică a
musculaturii netede
2. Farmacologia autacoizilor

1
 3/28/2016

• Efect antispas
antispasttic → efectul de combatere a
spasmelor muschilor netezi din organele
interne (m
(ms s neteda digestiva,
digestiva, genito-
genito-urinara
urinara,,
vasculara))
vasculara

≠ efect miorelaxant → relaxarea musculaturii striate

• Clasificare:
Clasificare:
 *Substanț
Substanțe care stimuleaza contrac
contracțția musculaturii
netede
 *Substanț
Substanțe care relaxeaza musculatura neteda
(inhibă
inhibă contrac
contracțția
ia))

*SUBSTAN
SUBSTANȚ
ȚE CARE STIMULEAZA CONTRAC
CONTRACȚȚIA M
MS
S NETEDE
 Substanţe care acţionează la nivel SNV
 Substanţe care acţionează şi prin alte mecanisme decât
SNV
A. Substanț
Substanțe care stimuleaza musculatura neteda viscerala viscerala::
1. Hormoni nonapeptidici: Oxitocina
2. Derivați de Pg: Dinoprostone,
Dinoprostone, Dinoprost
Dinoprost,, Carboprost
Carboprost,,
Gemeprost,, Mifepristone
Gemeprost
3. Derivați de Ergot (amino-alcooli): Ergometrina
4. Purgative de volum sau de iritație
5. Colecistokinina; colecistokinetice alimentare
B. Substanț
Substanțe care stimuleaza musculatura neteda vascular vascularăă
(vasoconstrictoare
vasoconstrictoare) )
1. Derivați de Ergot din grupa polipeptide: Ergotamina,
Ergotamina,
Dihidroergotamina
2. Agonisti ai R serotoninergici 5-HT1D și 5-HT1B: Sumatriptan,
Sumatriptan,
Naratriptan,Rizatriptan,, Zolmitriptan
Naratriptan,Rizatriptan
3. Hormoni nonapeptidici: Vasopresina.
Vasopresina

2
 3/28/2016

STIMULEAZA
CONTRACȚ
CONTRAC ȚIA M
MSS NETEDE

A. substanțe care acționează la

nivelul

MUSCULATURII NETEDE

VISCERALE

A.1. OXITOCINA

Mecanism de acțiune: agonist al R pentru oxitocina

FD:
 inducerea si menț
menținerea travaliului
 ejecț
jecția laptelui
 efect antidiuretic
Activitate: nula în afara sarcinii; maxima la sfârsitul sarcinii.

Indicații:
 Inducerea
I d sii men
mențținerea
i t
travaliului
li l i i.v
i . / i.m
i.v. i .
i.m.
 Profilaxie & tratament hemoragii postpartum sau dupa
cezariana
 Stimularea ejec
ejecțției laptelui (spray nazal cu 3- 3-5 minute înainte
de alaptare)
alaptare)
 Profilaxia mastitei

3
 3/28/2016

A.1. OXITOCINA
Efecte adverse:
 rupturi uterine, contracț
contracții uterine tetanice
 morț
orți materne și fetale (hipoxie, hipercapnie, necroză hepatică,
crize de epilepsie)
p p )
 intoxicaț
ntoxicație cu apa si hiponatremie
hiponatremie;; afibrinogenemie.
fibrinogenemie.

! antagoniza
antagonizarere de beta2
beta2--stimulante, sulfat de magneziu
magneziu,, AG
lichide volatile inhalatorii

Contraindicații:
 placenta
l t praevia i
 dispropor
isproporțție fat
fat--bazin
 travaliu prematur
 suferin
uferințța fetala
 hTA, tahicardie

A.3. ERGOMETRINA

Indicații:
 pentru realizarea “globului de siguranț
siguranța” postpartum /post
cezariana
 accelerarea delivrarii placentei
 involu
involuțție incompleta a uterului în perioada puerperala

Efecte adverse:
 HTA
 toxicitate endoteliala: staza venoasa, tromboza, gangrena a
extremitaț
xtremitaților
 hepatotoxicitate, nefrotoxicitate
 ergotism
 gre
grețțuri, varsaturi si diaree

Contraindicații:
 sarcina
sarcina,, iner
inerțție uterina primara sau secundara

4
 3/28/2016

STIMULEAZA
CONTRACȚ
CONTRAC ȚIA M
MSS NETEDE

B. substanțe care acționează la

nivelul

MUSCULATURII NETEDE

VASCULARE

B.1. DIHIDROERGOTAMINA (Cofedol®)

Indicații:
 Profilaxia & criza
criza migrenă
migrenă
 cefale
cefalee
f l e de
d origine vasculara
l
 hTA arteriala

Efecte adverse:
 HTA, tromboza,
tromboza, flebite
 hepatotoxicitate
Contraindicații:
 HTA
HTA,, sarcina,
sarcina, alaptare
 IH, IR
 boli psihice.
psihice

5
 3/28/2016

B.3. VASOPRESINA
(hormonul antidiuretic
antidiuretic))

Mecanism de acțiune: agonist al receptorilor pentru

vasopresina:: V1, V2, V2
vasopresina V2--like.
V1 (celulel
celulelee musculaturii netede
netede)) - mediază vasoconstricţia
V2 (celulel
celulelee tubulare renale)
renale) - mediază efectul antidiuretic
V2–like (dispuşi extrarenal
extrarenal)) - mediază eliberarea factorului VIIIc al
coagulării şi a factorului von Willlebrand

Efecte adverse:
 cefalee,
cefalee greț
grețuri,
uri varsaturi
varsaturi, “crampe
crampe abdominale”
abdominale
 AP, BC, tremor, vertije
Contraindicații:
 HTA, scleroze coronariene
 Sarcina
 IR avansata

Desmopresina
Desmopresin a acetat

– este un analog de sinteză cu acţiune de lungă

durată,
d
durată
tă, cu activitate
ti it t minimă
i i ă asupra receptorilor
t il
V1 şi un raport antidiuretic
antidiuretic//efect presor de
4000 ori mai mare decât cel al Vasopresinei.
Vasopresinei.

6
 3/28/2016

B.3. VASOPRESINA

Indicațții:
Indica
 hemoragii digestive superioare
 diabet insipid de cauza hipofizara
 enurezis
 se prefera Desmopresina
 hemofilie de tip A; boala von Willebrand

*SUBSTANȚE CARE RELAXEAZA MUSCULATURA

NETEDA
 Substanţe care acţionează la nivel SNV
 Substanţe care acţionează şi prin alte mecanisme decât
SNV
A. Substanțe care acționează neselectiv (asupra
musculaturii netede a diferitelor organe):
1. Blocante de canale de calciu
2. Derivați izochinoleinici din opiu
3. Metilxantine
B. Substanț
Substanțe selective vasculare (vasodilatatoare
vasodilatatoare) )
1. Inhibitori ai 5-fosfodiesterazei (mecanism selectiv)
2 Cu mai multe mecanisme de acțiune (neselectiv)
2.
1. Selective arteriolare
2. Neselective (arteriolare si venoase):
1. Nitriții si nitrații
2. Alte structuri: Nicorandil, Molsidomine

7
 3/28/2016

RELAXEAZA
MUSCULATURA NETEDA

A. substanțe care acționează la

nivelul

MUSCULATURII NETEDE

VISCERALE

A.1.BLOCANTE ALE CANALELOR DE Ca

Vasculare Vasculare Cord Cerebrale
+cardiace

Dihidropiridine
p Dihidropiridine
p Dihidropiridine
p
Nifedipina Felodipina Bepridil Nimodipina
Amlodipina Isradipina
Nitrendipina Nisoldipina
Nicardipina Lacidipina
Lercanidipina
Lercanidipin a

Fenilalchilamine Derivaţi
Verapamil (>cord) piperazinici
Benzotiazepine Cinarizina
Diltiazem

 Mecanism de acț
acțiune
iune:: blocarea canalelor de Ca2+ de tip L
(lente)

8
 3/28/2016

FD – vascular (Felodipina
Felodipina,, Isradipina
Isradipina,, Nisoldipina
Nisoldipina,, Lacidipina
Lacidipina,, Lercanidipin
Lercanidipina)
a)

VD:↓
VD:↓ TAS, TAD → HTA
☻tahicardie reflexă (dihidropiridine cu
efect rapid)
CI: hTA (exp. blocante cord+cerebral),
vertije
↓ RVP → sdr Raynaud

Coronarodilatație → AP

↓ vasospasm cerebral → în tulburările de irigaţie periferică şi

cerebrală, migrenă
FD – cardiac (exp. blocante selective asupra vaselor)

↓ efect inotrop,
inotrop, cronotrop,
cronotrop, dromotrop → fibrilație atriala, flutter atrial
Verapamil, Diltiazem,Bepridil = Verapamil → TPSV
antiaritmice de clasa IV CI: IC ((exp.
p vasculare), ), bradicardie,, BAV

Verapamil

↓ HVS → CMHO (Bepridil)

inhibarea glicoproteinei P → rezistență la chimioterapice

↓ eliber
eliberăării de insulina ☻ hiperglicemia

BD → adjuvant AB

CONTRAINDICAȚ
CONTRAINDICAȚII: EFECTE ADVERSE :

 IC,BAV, ☻ hTA (exp. blocante cord+cerebral)

Bradicardie ☻ amețeli, vertije
☻ tahicardie reflexă (dihidropiridine)
(exp.blocante ☻ torsada vârfurilor – Bepridil
vasculare)) ☻ agravarea unei IC, BAV
 Sarcina (exp.blocante vasculare)
 Alaptare (trec în ☻ roseața tranzitorie a feței (flush)
lapte) ☻ hiperplazie gingivala
☻ constipație, disconfort
 Asociere cu β- abdominal, grețuri
blocante ☻ edemul gleznelor (dihidropiridine)
☻ hiperglicemie - Verapamil
☻ sedare
d - Cinarizina
Ci i i (t
(travesează
ă
BHE)

9
 3/28/2016

! NIFEDIPINA
• nu se asociază cu
– CYP3A4 inductori (rifampina,
rifabutin,
f b f
fenobarbital,
b b l fenitoin,
f
carbamazepina, sunătoare)
– CYP3A4 inhibitori (ketoconazol,
fluconazol, itraconazol, claritromicina,
erithromicina, grapefruit, nefazodona,
saquinavir,
i i indinavir,
i di i nelfinavir,
lfi i
ritonavir)
• Sublingual în urgențe HTA

10
 3/28/2016

A.2.DERIVAȚI IZOCHINOLEINICI DIN OPIU:

 PAPAVERINA, Eupaverina,
Eupaverina, Etaverina

• FD: relaxare fibre musculare netede (digestive,

genito--urinare
genito urinare,, vasculare – coronarian+cerebral
coronarian+cerebral))

• Indicații:
 antispastic (colici biliare, intestinale, reno
reno--
ureterale, dismenoree)
 vasosp
vasospa asm fără leziuni organice ale vaselor
 preeclampsie
preeclampsie,, eclampsie
 tratamentul disfunc
disfuncțției sexuale masculine

A.2.DERIVAȚI IZOCHINOLEINICI DIN OPIU:

 PAPAVERINA, Eupaverina, Etaverina

• Efecte adverse:
 “furt sanguin” din zona bolnava a vasului în
f
favoarea zoneii sanatoase
t
 efecte de tip chinidinic (bradicardie, bloc A-V,
aritmii) în special, în cazul administrării rapide iv
 hepatotoxicitate (în special, la doze mari şi/sau
administrare de lungă durată)

• Contraindicații:
 arteriopatii obstructive
 IC, bradicardii
 IH

11
 3/28/2016

A.3.METILXANTINE

CLASIFICARE:
• Naturale: Teofilina (1,3-dimetilxantina),
(1 3-dimetilxantina)
Teobromina, Cafeina (1,3,7-trimetilxantina)
• De sinteza: Pentoxifilina, Propentofilina,
Pentifilina

M
Mecanism
i d
de acțiune:
ți
 Blocante ale R adenozinici A1 şi A2
 Inhibitori neselectivi ai fosfodiesterazelor
 Traversează BHE (eliberează central NA)

12
 3/28/2016

A.3.METILXANTINE
EFECTE FARMACODINAMICE:
 La nivelul SNC:
 VC vase cerebrale
 efect ppsihoanaleptic,
p , dependența
p ț ppsihica
 iritabilitate, convulsii, tremor extremitați
 anorexie.
 la nivel cardiovascular:
 efecte inotrop, cronotrop, dromotrop +
 ↓ TAS, TAD la doze mici (R β mai sensibil)

Pentoxifilina
 efect antiagregant plachetar
 ↓ vâscozitatea sângelui
 ↑ capacitatea de deformare a hematiilor

A.3.METILXANTINE
EFECTE FARMACODINAMICE:

 la nivel respirator:
 BD
 ↑ contrac
contracți
ției
ei muschiului diafragm
 ↑ transportului mucociliar
 la nivel renal: slab diuretic (↑ FG)
 la nivel digestiv
digestiv:: ↑secre
secrețția glandelor gastrice
 antiinflamator
 imunosupresor
i
 antialergic prin scaderea permeabilitaț
permeabilitații pre-
pre- si
post-- capilare.
post

13
 3/28/2016

A.3.METILXANTINE
INDICAȚ
INDICA ȚII:
 AMINOFILINA (teofilin
teofilin--etilen-
etilen-diamina)
diamina)
→ AB (tratament de fond, tratamentul crizei
crizei)), BPOC
BPOC,, apnee nou
născut
ă
→ adjuvant IC

 PENTOXIFILINA
→ arteriopatii obstructive arteriolare,
arteriolare, sindrom Ra
Rayynaud
(indica
indicațție de elec
elecțție
ie))
→ MM, policitemie, hiperlipemie
→ ulcere trofice,
trofice, flebite,
flebite, tromboflebite

 CAFEINA
→ psihoanaleptic (stimulează
(stimulează func
funcțții
iile
le cerebrale)

A.3.METILXANTINE
A.3.METILXANTINE

EFECTE ADVERSE:
• CV: tahiaritmii
tahiaritmii,, dureri precordiale, hTA (R β inițial )
• SNC: iritabilitate, insomnie, anxietate, tremuraturi, convulsii
• digestive: inapeten
inapetențța,
a grețuri,
grețuri vărsături
vărsături, UG,
UG, RGE
• imunosupresie în administrare îndelungată
• hipoKemie

CONTRAINDICAȚ
CONTRAINDICA ȚII:
• IMA
IMA,, tahiaritmii
• epilepsie, insomnie, persoane labile psihic
• ulcer peptic
• imunosupresie
imunosupresie,, afecț
afecțiuni herpetice
• asociere cu psihostimulante, antiagregante plachetare,
chinolone de generaț
generația a III-
III-a (inhibă CYP)

14
 3/28/2016

• Teofilina efectul β-agoniştilor,

diureticelor şi rezerpinei
• β-antagonişti efectul teofilinei

!!!! Interacțiuni cu substanțe

inhibitoare/inductoare CYP
!!! Fumatul eliminarea
dieta proteică metabolismul

RELAXEAZA
MUSCULATURA NETEDA

B. substanțe care acționează la nivelul

MUSCULATURII NETEDE

VASCULARE

15
 3/28/2016

B.1. INHIBITORI DE 5-FOSFODIESTERAZA:

SILDENAFIL Viagra®, Tadalafil, Vardenafil

• Mecanism de ac
acțțiune
iune:: inhibarea PDE-
PDE-5

• Indicații:
Indicaț
• Disfuncțții sexuale erectile
Disfunc
• HT pulmonara
• sindrom Ra Ray
ynaud
• Utilizare nemedicală
nemedicală: afrodisiac
afrodisiac

• Contraindicații:
Contraindicaț
• Afecțțiuni CV: IMA,
Afec IMA, hTA!!!
• Asocieri cu nitriți, nitrați
• IH, IR, afecțiuni retiniene

B.1. INHIBITORI DE 5-FOSFODIESTERAZA:

SILDENAFIL, Tadalafil, Vardenafil

• EFECTE ADVERSE:

• severe
– priapism (erecerecțție dureroasa)
dureroasa)
– hipo
hipotensiune
tensiune arteriala!!!!
arteriala!!!!
– IMA, AVC
– aritmii ventriculare
– moarte subita
• moderate
– cefalee
– roseaț
oseața faciala
faciala,, epistaxis
– palpita
alpitațții
– fotofobie
fotofobie,, tulburari în percepț
percepția culorilor
– gre
rețțuri, varsaturi,
varsaturi, diaree, gură uscată

16
 3/28/2016

B.2.1.Vasodilatatoare selective
arteriolare
FD Hidralazină Minoxidil Diazoxid
(activează (activează
canalele de K+) canalele de K+)
VD, ↓ RVP
↓ TA, ↑DC + + +
Inotrop
Dromotrop + - -
Cronotrop

Renină
Retenția apă ↑ ↑ ↑

Creștere păr
- ↑ ↑

Hidralazină Minoxidil Diazoxid

I alternativă în tratamentul de HTA HTA urgențe
fond al HTA urgențe
alopecie

RA ☻ după prima doză:

doză: hiperglicemie
 transpiraţii
transpiraţii,, cefalee
cefalee,, - tranzitorie
erupţii cutanate
cutanate,, febră după prima doză
- puternică la
☻ după tratament îndelungat:
îndelungat: administrare
polinevrite
polinevrite,, LES îndelungată
hiperuricemie
medulotoxicitate
lăcrimare
lăcrimare,, conjunctivite
conjunctivite,,
rinoree,, hipersecreţie
rinoree
gastrointestinală,
gastrointestinală
t i t ti lă, diaree
di
edeme
cefalee
cefalee,, vertij,
vertij, crize AP
CI  epilepsii
epilepsii,, polinevrite
 IR,
IR, ulcer peptic, anemii
 sarcină
sarcină,, alăptare

17
 3/28/2016

B.2.2.VASODILATATOARE NESELECTIVE (PE ARTERIOLE SI

VENULE)
B.2.2.1. NITRIȚII și NITRAȚII:
NITROGLICERINA
ISOSORBID MONONITRAT
ISOSORBID DINITRAT
Pentaeritritil tetranitrat
Nitrit de amil
Nitroprusiat de sodiu

Mecanism de acțiune:
 prin interacț
interacțiunea cu gruparile tiol din țesuturi
determină
determin ă eliberarea de NO care are efect de relaxare
a musculaturii netede:
netede: VASODILATA
VASODILATAȚIE ȚIE..

/Glutation-S-Tranferaza

18
 3/28/2016

B.2.2.VASODILATATOARE NESELECTIVE (PE ARTERIOLE

SI VENULE)
B.2.2.1. NITRAȚII:
VASO vasele de vasele de rezistenţă arterele
DILATAȚIE capacitanţă arteriale coronare
venoase

FD ↓ întoarcerii ↓ rezistenţei la ↓spasmul

venoase către ejecţia VS arterial
inimă (postsarcina) coronarian
(presarcina) ↓ necesarul de oxigen - VD vase
colaterale

la moderate crescute reduse

concentraţii
plasmatice
toleranţă rapid mai lent foarte lent

NITROGLICERINA
• Absorbţia digestivă este foarte bună, dar este supusă unui
puternic efect al primului pasaj.
• forme cu eliberare rapidă:
– calea sublinguală (comprimate sublinguale, pulverizaţii
sublinguale)
g )
– calea transcutanată (unguent)
– calea intravenoasă (soluţie injectabilă)
• forme cu eliberare lentă:
– orale (comprimate retard)
– comprimate sublinguale
– transdemice (patch transdermic)
• !!! Nitroglicerina este o substanţă volatilă.
• Comprimatele au o durată limitată de folosire de aproximativ 6
săptămâni din momentul deschiderii flaconului.
• Flaconul se păstrează în loc răcoros, ferit de lumină, fără să
vină în contact cu tampon de vată sau alte comprimate.

19
 3/28/2016

B.2.2.VASODILATATOARE NESELECTIVE (PE ARTERIOLE SI

VENULE)
B.2.2.1. NITRIȚII SI NITRAȚII: NITROGLICERINA&co

Indicații
Indicaț ii::
 tratamentul crizei de HTA – Nitroprusiat de sodiu
 în tratamentul anginei pectorale:
pectorale
 în criza: Nitroglicerina, Nitrit de amil
 în tratament de fond: Nitroglicerina
Nitroglicerina,, Isosorbid
mononitrat & dinitrat, Pentaeritritil tetranitrat

Contraindicații:
Contraindicaț
 hTA
 anemie
 glaucom cu unghi închis
 sarcina

EFECTELE ADVERSE:

• cefalee bitemporală pulsatilă şi vertij – apare la 10 %

din pacienţi şi dispare după câteva zile de tratament;
tratament se
recomandă iniţierea tratamentului cu doze crescânde;
ş ţ cutanată
• roşeaţa
• hTA ortostatică, sincopă
• tahicardie – secundară VD
• tahifilaxie – determinată de reducerea grupărilor sulfhidril
necesare formării cGMP; se întâlneşte la preparatele cu
acţiune prelungită, se recomandă administrarea discontinuă
a nitraţilor
• dependenţă - întreruperea administrării se face numai prin
reducerea treptată a dozelor
• anemie, methemoglobinemie – la doze mari
• precipitarea crizei de glaucom
• nitriţii/nitraţii nu se asociază cu inhibitorii de
fofodiesterază!!!!

20
 3/28/2016

B.2.2.2VASODILATATOARE NESELECTIVE (PE

ARTERIOLE SI VENULE)

MOLSIDOMIN, NICORANDIL
- determină vasodilataţie

Molsidomin:
- activarea guanilat-ciclazei,
- ↑ eliberarea de NO

Nicorandil:
- activarea canalelor de K+ găsite în poziţie deschisă
- ↑ eliberarea de NO

Indicaţii:
- tratamentul de fond al anginei pectorale (alternativă la
administrarea nitraţilor).

FARMACOLOGIE

1. Influențarea farmacologică a
musculaturii netede
2. Farmacologia autacoizilor

21
 3/28/2016

Autacoizi
Autacoi zi – trăsături generale
• Histamina,
Histamina, prostaglandinele şi serotonina
serotonina
sunt denumiţi autacoi
autacoizi
zi

• Autacoizi
Autacoizi vine din limba greacă: autos
autos((propriu
propriu))
şi akos
akos((remediu
remediu))

• Sunt denumiţi hormon

hormonii locali
locali – sunt eliberaţi
din ţesuturile pe care şi acţionează
• Fac parte din categoria mesagerilor primari

• Se deosebesc de hormoni prin aceea că sunt

produşi de mai multe categorii de ţesuturi
altele decât glandele endocrine

Autacoizii (hormonii locali

locali)
)

 asigur
asigură
ă homeostazia organului respectiv,
respectiv, în mod
î răspunsurile
obişnuit sunt implicaţi în ă la diverse injurii

 nu se găsesc în circulaţie în mod natural

 dif
diferă
eră de hormoni
hormoni şi de neurotransmi
neurotransmiţători
ţători

 au durată scurtă de acţiune

 locul de acţiune este limitat la locul de producere

22
 3/28/2016

AUTACOIZI
AUTACOIZI - clasificare
A.PEPTIDE ENDOGENE BIOLOGIC ACTIVE
• sistemul renină-
renină-angiotensină-
angiotensină-aldosteron
• sistemul kinină-
kinină-kalik
kalikreină
• VIP (peptid vasoactiv intestinal)
• ANP (peptid natriuretic atrial)
• Endotelina
• Neurotensina
• Neuropeptidul Y
• Substanţa P
• CGRP (peptide înrudite genetic cu calcitonina)
• Opioide
O i id endogene
d → sistemul
i t l endorfinic
d fi i – enkefalinic
k f li i
al organismului

B.AMINE BIOLOGIC ACTIVE:

• Histamina
• Serotonina (5HT – 5 hidroxitriptamina)

AUTACOIZI
AUTACOIZI - clasificare
C. LIPIDE BIOLOGIC ACTIVE
Acizii graşi provin din fosfolipidele celulare şi sunt eliberaţi
din acestea sub acţiunea fosfolipazelor

Există
E i tă patru
t căi
ăi majore
j de
d metabolizare
t b li a acizilor
i il precursori,
i
pentru a se ajunge la formarea de icosanoizi:

 Calea ciclooxigenazelor (COX1 şi COX2), care duce la formarea

de prostaglandine, prostacicline şi tromboxani.
tromboxani
 Calea lipooxigenazelor (LO):
(LO)
 5-LO care duce la formarea leucotrienelor (LTB4, Cy CysLT:
LTC4, D4, E4) şi 5-oxo-ETE;
 12-LO care duce la formarea hepoxilinelor şi trioxilinelor;
 15-LO care duce la formarea lipoxinelor.
 Calea monoxigenazelor dependente de citocromul P450
 Calea oxidării neenzimatice in situ a acizilor graşi precursori,
precursori
ce duce la formarea de izoprostani
izoprostani.

23
 3/28/2016

A. POLIPEPTIDE
BIOLOGIC ACTIVE

24
 3/28/2016

****ANGIOTENSINA SI SISTEMUL RENINA-

ANGIOTENSINA-ALDOSTERON (SRAA)

• R pentru angiotensina (AT1-AT4) → efecte biologice:

 AT1: cresc TA sistolica si diastolica, determina hipertrofie si hiperplazie
celulara
 AT2: regleaza TA

 SRAA regleaza pe termen lung TA si volumul de lichid extracelular

al organismului.
 Angiotensina II: este foarte puternic vasoconstrictor

În terapie se folosesc:
1. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)
2. Antagonisti competitivi ai receptorilor angiotensinei II
3. Inhibitori ai activitații reninei

Tuse
Stimulare nerv X,
Substanta P
Mecannism proinflamator

25
 3/28/2016

↓
renină

↓ ↓
ANGII ↑ ↑ colagen
Bradi
PG kinina

↑ sensibilitate
R
insulină

↓ ↓
aldosteron
IECA
endotelină

↓
stimulare
simpatic

26
 3/28/2016

Efect FD Clinic INDICAȚII/CI/RA

↑ PG VD: ↓ p intraglomerulară → nefropatie DZ
renală CI: stenoză bilaterală
renală

↑ sensibilitate R insulină hipoglicemie

↑ bradikinina VD → HTA (fără tahicardie)

 tuse, bronospasm CI: AB

↓ renină, endotelină VD

↓ ANGII VD
↓ stimulare simpatic
p
↓ aldosteron
↓ scade reabsorbția de ☻ hiperKemie
Na si H2O
↓ ADH

↓ colagen ↓ remodelarea cardiacă → ICC (nu ↓ F contractie),

contractie),
post IMA și ↓HVS post IMA, HTA+HVS

1. INHIBITORI AI ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI

(IECA): CAPTOPRIL; ENALAPRIL, RAMIPRIL, LISINOPRIL;
Quinapril, Perindopril,
Perindopril,Fosinopril
Fosinopril;; Moexipril,
Moexipril, Trandolapril

Mecanism de acțiune: inhiba enzima de conversie

 inhibarea conversiei angiotensinei I în angiotensina II;
 inhibarea degradarii bradikininei,
bradikininei substanței P si enkefalinelor.
enkefalinelor
• Absorbț
Absorbția: este redusa de prezenț
prezența alimentelor (Captopril,
Lisinopril, Moexipril).

• Indicații:
 HTA (de elecție la hipertensivi vârstnici sau cu boli asociate ca
DZ, IC, HVS)
 IC congestiva (este medicație de elecție)
 Dupa IMA (pentru prevenirea HVS)
 prevenirea nefropatiei DZ sau din HTA
!!Eficien
!! Eficiențța maxima dupa 2 saptamâni de tratament.
tratament

27
 3/28/2016

1. INHIBITORI AI ENZIMEI DE CONVERSIE A

ANGIOTENSINEI (IECA)
Efecte adverse:
 de clasa:
clasa:
 hTA arteriala (accentuata dupa prima doza)
 tuse uscata, iritativa!!!
i i i !!! (↓
( Fosinopril,
F i il M
Moexipril)
i il)
 angioedem (↓ Fosinopril, Moexipril);
 hiperKemie!!!,
 teratogenitate!!!
 hipoglicemie
 grețuri, diaree
 țin de medicament:
 Captopril
Captopril:: alterare gust,
gust, alergii de tip I (rash cutanat,
cutanat, febra
febra),
),
hiperuricemie, proteinurie,
proteinurie, neutropenie (nefro,hematotoxic),
pancreatite, efecte tip Addison
 Enalapril
Enalapril:: sincope
sincope,, crampe musculare,
musculare, cresterea
transaminazelor (H toxic),
toxic), glosita
glosita,, tulburari vizuale
vizuale,, acufene

1. INHIBITORI AI ENZIMEI DE CONVERSIE A

ANGIOTENSINEI (IECA)

Contraindicații:
 stenoza de artera renala (bilaterala / pe rinichi
unic), IRA
 sarcina trimestrele II si III
 angioedem în antecedente
 hTA
 hiperK
 asociere cu diuretice economisitoare de K+,
glicozizi cardiotonici, AINS.

28
 3/28/2016

2. ANTAGONISTI COMPETITIVI AI R
RECEPTORILOR AT1: VALSARTAN,
VALSARTAN,LOSARTAN,
LOSARTAN,
Irbesartan,, Candesartan
Irbesartan Candesartan,, Telmisartan

Indicații (doza trebuie crescuta progresiv):

o HTA
o IC congestiva

Efecte adverse: similare cu IECA

NU determina tuse si angioedem
Cotraindicații: sarcina

3. INHIBITORI AI ACTIVITAȚII RENINEI:

ENALKIREN, Remikiren
Indicați în HTA.

****KININELE SI SISTEMUL KALLIKREINA-

****KININELE KALLIKREINA-
KININA
Inhibitori ai sintezei kininelor: APROTININA
Mecanism de acțiune: inhiba kalikreina, tripsina,
prezinta acțiune
p ț antifibrinolitica.
Indicații: pancreatite acute hemoragice, socul
hemoragic; ca antifibrinolitic.

****ENDOTELINELE
****ENDOTELINELE
În terapie se folosesc ANTAGONISTII
RECEPTORILOR PENTRU ENDOTELINA –
BOSENTAN
Indicații: hipertensiune pulmonara.

29
 3/28/2016

B. AMINE BIOLOGIC
ACTIVE

***HISTAMINA
*** HISTAMINA
Receptorii histaminergici sunt:
 H1 - la nivelul musculaturii netede,
netede,
endoteliului si creierului

 H2 - la nivelul mucoasei gastrice,

gastrice,
muschi cardiac,
cardiac, mastocite si creier

 H3 - la nivelul creierului
creierului,, plexului
mezenteric si al altor neuroni

30
 3/28/2016

HISTAMINA
HISTAMINA
mecanisme
ecanisme de eliberarea din
depozite
Mecanic
Ch
Chiimic
Imunologic

HISTAMINA

FD:
 cord & vase sanguine:
 ↓ TAS,
TAS TAD,
TAD ↑ FC
 VD vase mici pre- si postcapilare cu senzație de
caldură si retracția celulelor endoteliale,
hemoconcentrație.
 tract digestiv: ↑ secreției gastrice acide (R H2)
 musculatur
musculatură ă neted
netedăă bronsiolar
bronsiolară
ă: bronhoconstricție
(R H1)
 termina
erminațții nervoase
nervoase: stimulare terminații nervoase
ce mediaza durerea si pruritul (R H1).

31
 3/28/2016

’’tripla reacţie Lewis’’

(’’triplul’’ răspuns vascular)

32
 3/28/2016

În terapie se folosesc:
folosesc:

1. Inhibitori ai eliberă
eliberării de H
2 Antagonisti ai H
2.
1. Antagonisti fiziologici ai H:
adrenalina, NA
2. Antagonisti competitivi ai R H:
1 antihistaminice anti
1. anti--H1 (Antagonisti
competitivi ai R H1)
2. antihistaminice anti-anti-H2 (Antagonisti
competitivi ai R H2).

2.1. INHIBITORI AI ELIBERARII DE HISTAMINA

CROMOGLICAT DE SODIU
SODIU,, NEDOCROMIL

Mecanism de acțiune: inhibarea eliberarii de H si de

leucotriene din mastocite
 Prezinta specificitate de acț
acțiune pe organ → inhiba selectiv
anafilaxia pulmonara dar nu și cea cutanata
 Nedocromil prezinta efecte farmacodinamice mai intense

Indicații:
 numai în scop profilactic în astm bronsic
bronsic,, rinite alergice,
alergice,
conjunctivite alergice
 alergii alimentare
 Administrare cu 1-1-2 ore înaintea expunerii la alergen
 Uneori sunt necesare 3-4 saptamâni de tratament pentru a
obțține eficienț
ob eficiența terapeutica

33
 3/28/2016

2.1. ANTIHISTAMINICE ANTI-

ANTI-H1 (
(antagoniti
antagoniti competitivi
ai R H1)

Clasificare:
• Generația I-a: prometazina Romergan®, proclorperazina Emetiral ®,
alimemazina,, hidroxizina
alimemazina hidroxizina,, ci
ciclizin
clizinaa, meclozin Emetostop
E ®,

clorfeniramin,, dox
clorfeniramin lamina, ciproheptadina Peritol , clemastina
doxiilamina, ®

Tavegyl ®, ketotifen

• Generația a II-a: astemizol

astemizol,, loratadina Claritine ®
/desloratadina
desloratadina Aerius ®, terfenadina Histadin ® /fexofenadina
fexofenadina,,
cetirizina Zyrtec /levocetirizina
® levocetirizina,, azelastin

Mecanism de acțiune: antagonisti competitivi ai R H1

Cele de genera
generațția I traverseaza BHE determinând sedare
sedare,,
cele de generaț
enerația a II-
II-a nu determina sedare.
sedare.

34
 3/28/2016

Antihistaminice

Acţiuni ce nu sunt în legătură cu blocada

receptorilor histaminici
– Seda
Sedare
re
– Anti
Antiemetice
emetice (prometazina, proclorperazina)
– Anticolinergic
Anticolinergicee (prometazina, difenhidramina)
– Antiparkinsoniene
ntiparkinsoniene (difenhidramina)
– Antiadrenergic
Antiadrenergice e (prometazina)
– Antis
Antiserotonin
erotoninice
ice (ciproheptadina)
– Aneste
Anestezzic llocal
ocal (hidroxizin)

35
 3/28/2016

Clasa chimică Prototip Caracteristici

Prima Generaţie: Difenhidramina Activitate anticolinergică,
1. Etanolamine *Benadryl® antiparkinson
DOXILAMINA Sedare, somnolenţă
 Incidenţa simptomelor GI
eficace ca antiemetic & în rău de
mişcare
2.Etilenediamina/ Pirilamine activitate anticholinergică 
Etilamina Tripelenamina slabe efecte pe SNC
Mepiramine Somnolenţă

3. Alchilamine CLORFENIRAMINA Cel mai potent

Clorfenamina Dă mai puţin somnolenţă
Mai potrivit pentru bătrâni
Sedare /stimulare CNS

4. Piperazine HIDROXIZIN Cel mai vechi

MECLOZIN Acţiune mai prelungită
CICLIZIN Indicat în rău de mişcare &
Clorciclizina antiemetic

Clasa chimică Prototip Caracteristici

5. Fenotiazine PROMETAZINA Anticolinergic
Proclorperazina sedare intensa
indicat în rău de miscare,
antiemetic

6. Alte stucturi: Ciproheptadina

Ketotifen
Clemastina
l i

A doua generaţie Terfenadine Înalt selectiv pe receptorii H1 receptor

1. Piperidine Loratadine Ne-sedativ
Astemizol (-) acţiune anticholinergică
(-) traversare BHE
 incidenţa efectelor
adverse/secundare

2. Piperazine Cetirizine Rinite, urticarie

(-) traversează BHE

3. Alkilamine Acrivastine Debut rapid (30 min)

(-) efect anticolinergic
Reduce edemul şi roşeaţa
 Potential de penetrare BHE
alergii cutanate, rinite alergice

36
 3/28/2016

2.1. ANTIHISTAMINICE ANTI-

ANTI-H1 (
(antagoni
antagoniș
ști
competitivi ai R H1)

Indicațții:
Indica
 rinite si conjunctivite alergice,
alergice, astm bronsic,
bronsic,
dermatoze alergice:
alergice Clorfeniramin,
Clorfeniramin Loratadina,
Loratadina
Desloratadina,, Cetirizina
Desloratadina
 antiemetice (inclusiv pentru tratamentul raului de
miscare): Prometazina, Alimemazina,
Alimemazina, Meclozin
 sdr Meniere:
Meniere Proclorperazina
 gre
rețțuri si varsaturi din sarcina:
sarcina Doxi
Doxilamina
 anxiolitice sau bune inductoare ale somnului
somnului:
Prometazina,, Hidroxizina
Prometazina
 stimularea apetitului
apetitului: Ciproheptadina
 cistita interstițială
interstițială: Hidroxizina
 boli psihice:
psihice Clorpromazina
 boala Parkinson:
Parkinson Difenhidramina

2.1. ANTIHISTAMINICE ANTI-

ANTI-H1 (
(antagoni
antagoniș
ști
competitivi ai R H1)

Efecte adverse:
 sedare (generația I);
 stimularea apetitului si crestere ponderala –
Ciproheptadina
 SNC: excita
excitațție paradoxala la copii,
copii, nervozitate,
nervozitate,
euforie
 tahiaritmii fatale (torsada vârfurilor) - Astemizol

Astemizol, Hidroxizina nu se administreaza

Astemizol,
concomitent cu sucuri de grapefruit →
tahiaritmii severe, FbA.
FbA.

37
 3/28/2016

Alte Efecte Adverse

• CV: Constricţie toracică,

toracică, palpitaţii
palpitaţii,, hi
hipotensi
potensiune
une

• TGI : vărsături
vărsături,, diar
diaree
ee,, anorexi
anorexiee, greţuri
greţuri,, dureri
epigastrice
epigastrice, constipaţie,
constipaţie, uscăciunea gurii
gurii,, gâtului

• TGU:: retenţie urinar

TGU urinarăă - prima genera
generaţie
ţie (acţiuni
antimuscarinice
ntimuscarinice))

• Oftalmo: Tulburări de acomodare vizuală

• Hematologic - leu
leuc
copeni
openie
e, agranuloci
agranulocito
toză
ză,,
anemie hemolitică

• Efecte teratoge
teratogene
ne

2.2. ANTIHISTAMINICE ANTI-

ANTI-H2 (antagoni
antagoniș
ști
competitivi ai R H2)
CIMETIDINA, RANITIDINA, NIZATIDINA,
FAMOTIDINA
ț
Mecanism de acțiune: antagonisti
g competitivi
p ai R H2

FD: inhibarea secreției gastrice bazale de HCl

Indicații:
 boala peptica (inclusiv cea indusa de AINS)
 sindrom Zollinger Ellison
 reflux gastro-
gastro-esofagian
 gastrite induse de stres

38
 3/28/2016

***SEROTONINĂ
Familii de receptori
receptori:: 5HT1 - 5HT7

• Efecte biologice
biologice:
 Cardiovasculare
Cardiovasculare:: VC (cu excepția vaselor ms scheletici si a
cordului), agregare plachetara
 Tract gastro-
gastro-intestinal: stimularea peristaltismului, efect
redus de inhibare a secrețiilor gastro-intestinale
 Aparat respirator: BC, hiperventilație prin mecanism reflex
 Sistem nervos:
 stimularea terminațiilor nervoase senzitive (transmite
durerea)
 halucinații si modificari ale comportamentului
 somnolența
 modificari ale dispoziției si emoții
 stimularea emezei

Stimularea
• R 5-HT1 → efect antidepresiv
antidepresiv și
anxiolitic
• R 5-HT2 → anxietate, insomnie,
disfuncție sexuală
• R 5-HT3 → cefalee,, grețuri,
g ț ,
vărsături

39
 3/28/2016

Serotonina
Serotonina (5-
(5-Hidroxitriptamina
Hidroxitriptamina)
Sinte
ntezăză
• Triptofan 5-hidroxitriptamina
Stocare::
Stocare
St
– ţesut nervos
– ţesut enterocromafin
– plachete
Sursă
Sur să::
– plante (banana, ananas, prune)
– animale (moluşte, artropode, mamifere
(plachete, nu in mastocite).

SEROTONINĂ (5HT)
În terapie se folosesc
folosesc::

1. Agonisti ai R pentru serotonina

(selectivi/
(selectivi/ neselectivi
neselectivi))
2. Antagonisti ai R pentru serotonina
3. Inhibitori ai recaptarii de serotonina
4 Stimulatori ai eliberarii de serotonina
4.

40
 3/28/2016

Receptori Agoniști Antagoniști

5-HT1 A  anxiolitic nesedativ (parțial)

Buspirona
5-HT1 D+B  antimigrena
Sumatriptan
5-HT1 C + 5-HT2  antiHTA
Ketanserina
5-HT2
5 HT2  antiagregant
Ritanserina
 antimigrenă
Metisergid
5-HT2 A+C, 5-HT3, α2  antidepresive
pre, H1, ↓ recaptarea Mirtazapina, Trazodone

5-HT2 + D2  antipsihotice
 tipice Clorpromazina, Haloperidol
 atipice Risperidona, Olanzapina
5-HT2 + H1  stimulare apetit
Ciproheptadina

5- HT3  antiemetice
Ondansetron, Granisetron
 diaree colon iritabil
Alosetron, Cilansetron
5-HT4  prokinetice
Cisaprid, Norcisaprid, Tegaserod
(parțial)

1. AGONISTI AI R PENTRU SEROTONINA

Indicațți ca anxiolitice fara efecte sedative:
Indica
BUSPIRONA, Ipsapirona, Gepirona, Tandospirona

Mecanism de acțiune: agonist parțial al receptorilor

5-HT1A

I: anxiolitic (nu în atacuri de panica

panica))
RA: tahicardi
tahicardie
e, nervozitate, parestezii,
parestezii, stari confuzionale,
tulburari gastrointestinale, mioza,
mioza, HTA când se asociaza
cu IMAO
CI: tulburari de ritm

Fara efecte sedative. Nu determina adicț

adicție

41
 3/28/2016

1. AGONISTI AI R PENTRU SEROTONINA

Indicații în tratamentul migrenei: SUMATRIPTAN,
NARATRIPTAN, RIZATRIPTAN, ZOLMITRIPTAN

Mecanism de acțiune: agonist parțial al R 5

5-HT1
HT1D+B

I: migrena
migrena,, cefalee
cefalee vasculare
RA: parestezii
parestezii,, dureri anginoase, tahicardii
CI: angina pectorala
pectorala,, scleroze coronariene

2. ANTAGONISTI
ANTAGONISTI/MODULATORI
/MODULATORI AI R PENTRU
SEROTONINA
Indicați ca antidepresive: MIRTAZAPINE,
TRAZODONE, Nefazodone
Mecanism de acțiune: antagonisti ai R
alpha 2 pre, R H1, R5HT3, R 5-HT2A+C , ↓
recaptarea 5-HT
Efecte adverse: amețeli, cefalee,
somnolența, creștere în greutate

42
 3/28/2016

2. ANTAGONISTI AI R PENTRU SEROTONINA

Indicați ca antipsihotice (neuroleptic):
 Antipsihotice tipice
tipice:: CLORPROMAZINA,
Levomepromazina;; Tioridazina,
Levomepromazina Tioridazina, HALOPERIDOL
 Antipsihotice
p atipice:
p RISPERIDONA
RISPERIDON A, CLOZAPINa
CLOZAPINa,
OLANZAPINA
OLANZAPIN A, Sertindole
Mecanism de acțiune: antagonist al R D2 și 5-HT2
I: schizofrenie, agitație psihomotorie, boala
Alzheimer

I pentru Clorpromazina:
 Antialergic (febra de fân
fân,, prurit
prurit,, urticarie
urticarie,, rash)
 Antiemetic (și raul de miscare
miscare))
 Anxiolitic – sedativ – hipnotic

43
 3/28/2016

2. ANTAGONISTI AI R PENTRU SEROTONINA

Indicați ca antipsihotice (neuroleptic):
EFECTE ADVERSE:

Antipsihotice
p tipice:
p
 Pseudoparkinsonism
Pseudoparkinsonism,, diskinezie tardiva
 Hiperprolactinemie
 Sedare
 Efecte teratogene
 Sindrom neuroleptic malign (hipertermie, rigiditate musculară)
Antipsihotice atipice:
 efecte extrapiramidale (pseudoparkinsonism
pseudoparkinsonism,, diskinezie
tardiva)
tardiva ) reduse
reduse,, efecte sedative reduse
reduse..

 Efecte adverse particulare pentru Clorpromazina:

Clorpromazina:
 Depuneri pigmentare la nivelul camerei anterioare a globului
ocular
 Efect antimuscarinic
 hTA ortostatica
ortostatica,, inhibarea ejacularii

2. ANTAGONISTI AI R PENTRU SEROTONINA

Indicați ca antiemetice: ONDANSETRON,

GRANISETRON, Dolasetron,
Dolasetron, Tropisetron
Mecanism de acțiune: antagonisti ai R 5-HT3
I varsaturile
I: t il induse
i d de
d citostatice
it t ti
RA: cefalee,constipație/diaree, crampe abdominale,
aritmii

Indicați ca antialergice și pentru stimularea

apetitului:
p CIPROHEPTADINA
Mecanism de acțiune: antagonist al R 5-HT2 si R H1
I: antialergic, stimularea apetitului
RA: somnolența, confuzie, cefalee
CI: glaucom, retenție urinara, conducatori auto

44
 3/28/2016

3. INHIBITORI AI RECAPTARII DE SEROTONINA

 INHIBITORI SELECTIVI AI RECAPTARII SEROTONINEI

(SSRI): FLUOXETINE Prozac®, SERTRALINE, Paroxetine,
CITALOPRAM, Escitalopram
I: depresii, bulimie, PTSD, depresie perimenstruală
RA: cefalee, grețuri, astenie, anxietate acuta, insomnie, tremor,
scădere libido
! Crește risc suicidar la copii si tineri

 INHIBITORI AI RECAPTARII SEROTONINEI SI

NORADRENALINEI (SNRI): VENLAFAXINE
VENLAFAXINE,, BUPROPION (și
inhibitor al recaptării dopaminei)
I: depresii

45
 3/28/2016

4. STIMULATORI AI ELIBERARII DE
SEROTONINA: Dexfenfluramina,
Fenfluramina

Mecanism de acțiune: agonist parțial al R

5-HT1D și 5-HT1B
I: tratamentul obezitații

46
 3/28/2016

C. LIPIDE BIOLOGIC
ACTIVE

3. Lipide biologic active si peptidolipide

(eicosanoizi
eicosanoizi))
 ANALOGI DE PROSTAGLANDINE

Indicații:
• obstetrica
obstetrica--ginecologie:
ginecologie: pentru inducerea avortului în
trimestrul I si II de sarcina,
sarcina, delivrare completa în morț
morți
fetale; hemoragie postpartum:
postpartum DINOPROST (PG (PGF Fα)
• ulcer peptic: MISOPROSTOL (derivat
(derivat de PGE1)
• afec
afecțțiuni cardiovasculare:
cardiovasculare:
ALPROSTADIL (PGE1 PGE1))– indicat în persistența de canal
arterial, în tulburari de erecție
ILOPROST (PGI2)
(PGI2)- în chirurgia cardiaca
• glaucom
glaucom:: LATANOPROST (PGF2 PGF2α α), Travoprost,
Travoprost,
Bimatoprost

47
 3/28/2016

3. Lipide biologic active si peptidolipide

(eicosanoizi
eicosanoizi))
 ANTAGONISTI DE LEUCOTRIENE
LEUCOTRIENE:
 Inhibitori ai 5-lipoxigenazei: ZILEUTON
 prin inhibarea 5-lipoxigenazei determina inhibarea producției
de leucotriene bronhospastice (LTC4,
(LTC4 LTD4)
LTD4), dar si de LTB4.
LTB4
Indicație
Indica ție:: astm bronș
bronșic indus de efort,
efort, alergic
 Antagonisti ai R pentru leucotriene LTD4:
MONTELUKAST, Zafirlukast
Indicațție: astm bronș
Indica bronșic indus de efort
efort,, alergic
alergic,, indus de
aspirina
Efecte adverse
adverse:: vasculita Churg Straus

În sfârșit......

48