Factori de coagulare vitaminoK dependenti sunt II, VII, IX, X si proteina C si proteina S.

Sinteza lor in
forma activa depinde de prezenta vitminei K. Ei se sintetizeaza la nivel hepatic in prezenta vit. K, se stie
ca vit. K este, de asemenea, depozitata la nivel hepatic si ceea ce se intampla ca influenta din partea vit.
K este transformarea vit. K sub influenta epoxidazei intr-un epoxid de vit. K care determina o
digamacarboxilare a unor componente ale moleculelor factorilor coagularii vit. K dependenti care ii face
apti pt. a participa la coagulare/pt. activare. Fara digamacarboxilae ei nu pot fi activati si dupa ce
realizeaza aceasta maturare a fact. coag., epoxidul de vit. K este redus sub influenta unei reductaze,
aceasta reductaza fiind tinta ACO cumarinice.

Vitamina K este o vit. liposolubila => absorbita intestinala necista prezenta acizilor biliari. Exista si sursa
endogena de vit. K sub influenta microbiotei de la nivel intestinal. Odata absorbita se depoziteaza la
nivel hepatic. Rezervele de vit. K sunt de 30 zile!!!!!!!!! =>Tratamentul cu vit. K nu da o anticoagulare
imediata.

Fibrinoliza

=dupa ce s-a format cheagul de fibrina, care trebuie sa fie suficient de puternic cat sa astupe bresa
vasculara si sa nu fie inlaturat de la acel nivel de torentul circulator, trebuie sa fie si suficient de mic incat
sa permita in continuare curgerea sg. in zona respectiva, si sa dea timp proceselor de refacere vasculara.

Procesul de coagulare si fibrinoliza sunt interconectate cu procesele de reparare vasculara.

Dupa ce vasul s-a reparat, e foarte important ca proc de fibrinoliza sa se produca la timp, sa se prod
suficient de lent cat sa dea timp proceselor de reparatie, dar suficient de lent astfel incat dilacerarea
cheagului sa nu determine hemoragie.

Fibrinoliza se produce prin transformarea unei porteine numita plasminogen - de origine hepatica, care
circula prin plasma, este inactiv si este prins in cheagul de fibrina. Doar plasminogenul prins in cheag
este cel care se activeaza in plasmina, care are capacitatea de a liza lanturile de fibrina si de a contribui
la liza cheagului.

Principalii activatori ai plasminogenului (DOAR PLASMINOGENUL CAPATAT IN CHEAG SUFERA

ACTIVARE):
  activatorul tisular al plasminogenului (tPA) – aproape ca este prezent peste tot in celule, orice
celula injuriata, precum celulele care se gasesc in peretele vascular injuriat, poate elibera tPA,
aproape la fel de ubucuitar ca fact III. El este potential activator al plasminogenului. Putem folosi
rtPA – recombinant-poate fi folosit ca tratament fibrinolitic perfuzie, dar actioneaza si pe
cheagurile fiziologice. Mai nou se poate face terapie tinita cu un cateter in zona cheagului.
 uroknazele
 streptokinazele – izolate de la nivelul streptococilor

SK si UK pot fi utilizate in tratamentul fibrinolitic.

E foarte important ca fata de aceasta reactie de activare a plasminogenului, sa existe o contrareactie.

Exsita antifibrinolitici naturali

 PAI (plasminogen activator inhibitor), care franeaza aceasta activare a plasminogenului, pentru a
nu scapa de sub control aceasta reactie. De obicei, PAI este un inhibitor al reactiei de eliberare a
tPA, astfel incat PAI face tPA inactiv si nu il mai lasa sa contribuie la activarea palsminogenului.
 Trombina este un inhibitor al fibrinolizei, fiind stimulator al coagularii, dar activeaza si PAI.
Trombina care participa la coagulare da un impuls fibrinolizei dar si o regleaza.

Plasmina poate sa lizeze reteaua de fibrina si de obicei se realizeaza in situ – in interiorul cheagului, daca
din cheag scapa mici cantitati de plasmina- ea nu are specificitate de substrat => poate actiona si pe
fibrinogen, dar exista in plasma o serie de antiplasmine – alfa 2 antiplasmina – care inactiveaza orice
urma de plasmina. Ceea ce rezulta din degradarea fibrinei sunt produsii de degradare a fibrinei.

Plasmina nu are specificitate de substrat, actionand pe fibrinogen, rezultand tot produsi de degradare ai
fibrinogenului, astfel incat daca plasmina actioneaza pe fibrina, la nivelul fibrinei se formeaza niste punti
D dimerice intre polimerii de fibrina care nu pot fi distrusi de plasmina, adica macar 2 molec de
aminoacid legate prin puntea D dimerica. Daca se actioneaza asupra fibrinogenului, produsii de
degradare nu contin legaturi D dimerice!!!!!

Anomalii ale echilibrului fluido-coagulant

a. cauze plachetare
b. cauze vasculare
c. cauze plasmatice
d. afectarea fibrinolizei

a. CAUZE PLACHETARE

Deficientele plachetare pot fi:

 cantitative - trombocitopenii
 calitative
 trombocitopenii

3 cauze importante:
 1. scaderea productiei medulare de megacariocite
 diverse leziuni medulare: tumori, maduva hematogena fibrozata
 insuficienta medulara: anemie aplastica – vizeaza toate liniile celulare, anemie hipoplastica-
prod insuficient, medicamente – citostatice

2. sechestrarea splenica a plachetelor circulante – doar 1/3 ar trebui sa fie in rezervorul splenic.
 hipertrofia splinei datorata infiltrarii tumorale
 congestia splinei datorata HTA portala

3. distrugerea crescuta a placutelor

-distrugere nonimuna:

 proteze vasculare, valve cardiace

 coagulare intravasculara diseminata – triggerul hemostatic persista si se declanseaza o spirala de
hemostaza si fibrinoliza ce duce la consumptia factorilor coagulanti
 septicemie - consumptie
 vasculita – consumptie

-distrugere imuna

 boli autoimune – autoanticorpi anti antigene plachetare de ex GP membranare

 anticorpi asociati cu ingestia de medicamente
 complexe imune circulante – lupus eritematos sistemic, agenti virali, septicemii

Medicamente potential trombocitoplenice

 agenti chimioterapici (carboplatina, agentii alchilanti, antraciclinele, antimetabolitii)

 antibiotice (sulfonamide, peniciline, cefalosporine)
 heparinele (incidenta maxima in cazul heparinelor nefractionate)
 medicamente de uz cardiovascular (diuretice tiazidice, rar inhibitorii enzimei de conversie)

->mecanism de actiune

1. supresia productiei de plachete

 Medicamente mielosupresive

-severe: citozin-arabinozida, daunorubicina

-moderate: ciclofosfamida, busulfan, metotrexat

-usoare: alcaloizii de vinca

 Diuretice tiazidice
 Etanol
 Estrogeni
Tulburari ale hemostazei primare prin defecte plachetare calitative

Defecte ale adeziunii plachetare

 Boala von Willebrand

 Sindromul Bernard-Soulier (absenţa sau disfuncţia GpIb/IX/V)

Defecte ale agregării plachetare

 Trombastenia Glanzmann (absenţa sau disfuncţia GpIIb/IIIa)

Defecte ale secreţiei plachetare

 Scăderea activităţii ciclooxigenazei

 Medicamente – aspirină, antiinflamatorii nesteroidiene
 Congenitală
 Deficite ale depozitelor granulelor
 Congenitale
 Dobândite
 Uremie
 „Acoperiri“ plachetare (de exemplu penicilină sau paraproteine)

Defect de coagulare plachetar

 Sindromul Scott

Clasificarea defectelor plachetare calitative (funcţionale)

I. Tulburări ale adezivităţii

A. Ereditare

1. Sindromul Bernard-Soulier
2. Boala von Willebrand (BvW)

B. Dobândite

1. Uremia
2. BvW dobândită

II. Tulburåri ale agregabilităţii

A. Ereditare

3. Trombastenia Glanzmann
4. Afibrinogenemia

B. Dobândite

3. Inhibarea produçilor de degradare ai fibrinei

4. Disproteinemii
 5. Ingestia de medicamente – de exemplu, ticlopidină, anticorpi anti IIb/IIIa (Rheo Pro)

III Tulburåri ale eliberårii granulelor

A. Ereditare

1. Albinismul oculo-cutanat (sindromul Hermansky-Pudlak)

2. Sindromul Chediak-Higashi
3. Deficitul izolat al granulelor dense (δ)
4. Sindromul plachetelor gri – deficitul combinat al granulelor α şi δ

B. Dobândite

1. Bypass cardiopulmonar
2. Afecţiuni mieloproliferative
3. Medicamente – aspirina şi alţi agenţi antiinflamatori nesteroidieni

b. CAUZE VASCULARE

Purpure vasculare (nontrombocitopenice)

-poate aparea ca urmare a unei anomalii vasculare sau plachetare

-se manifesta prin hemoragii nu de foarte mare amploaRE, in general la nivEL cutaneo-mucos, in fct. de
suprafata pot deveni periculoase

-nu se stie ce anume din pertele vascular influenteaza instalarea unui sdr. hemoragipar:

 lezare endoteliu capilar

 anomalii ale matricei vasculare subendoteliale
 anomalii ale tesutului conjunctiv extravascular
 formarea de vase anormale

!! in aceste cazuri, testele de screening ale hemostazei primare sunt normale!!!

1. PURPURA TROMBOTICĂ TROMBOCITOPENICĂ (PTT)

2. SD. HEMOLITIC UREMIC
3. PURPURA HENOCH-SCHÖNLEIN
4. AFECŢIUNI METABOLICE ŞI INFLAMATORII

Explorarea hemostazei primare se face prin teste de screening: timpul de sangerare (TS) si numararea
placutelor sanguine

Differences in the Clinical Manifestations of Disorders of Primary and Secondary Hemostasis

Manifestations Defects of Primary Hemostasis Defects of Secondary Hemostasis (Plasma Protein

 (Platelet Defects) Defects)

Onset of Immediate Delayed (hours or days)

bleeding after
trauma
Sites of Superficial skin, mucous membranes, Deep (joints, muscle, retroperitoneum)
bleeding nose, gastrointestinal and genitourinary
tracts

Physical Petechiae, ecchymoses Hematomas, hemarthroses

findings
Family history Autosomal dominant Autosomal or X-linked recessive

Response to Immediate; local measures effective Requires sustained systemic therapy

therapy

Bleeding time

Modified Ivy method

Skin incision (time to stop bleeding)

Global screen of platelet role in hemostasis

von Willebrand factor assays

vWF Ag (immunoassay of total vWF protein)

vWF R:Cof (bioassay of vWF that measures ability of patient plasma to support agglutination of normal
platelets in the presence of ristocetin)

Factor VIII (coagulation assay of factor VIII bound and carried by plasma vWF)

Platelet aggregometry

Measures platelet aggregation in response to a panel of agonists, usually ADP, collagen, arachidonic
acid, and epinephrine

Membrane glycoproteins

Presence of glycoproteins Ib-IX and IIb-IIIa can be measured using monoclonal antibodies and flow
cytometry

Platelet granule content

Dense granules (electron microscopy or uptake and retention of radiolabeled serotonin)

Alpha granules (electron microscopy and/or immunoassays for platelet-associated proteins - vWF,
fibrinogen, platelet factor four
 c. CAUZE PLASMATICE

PT crescut si aPTT normal: deficitul de VII, care poate fi genetic sau se poate produce fact. VII, dar fiind
vit. K dependent, intr-un deficit de vit. K nu poate activa VII. Exista o ordine a inactivarii factorilor K
dependenti, primul inactivat fiind fact VII!! apoi II, IX, X; primul timp de explorare modificat este timpul
quick. Ceilalti factori pot fi un timp cu activitate normala => Aptt normal. Daca deficitul k nu se reface,
incepe si inactivarea celorlalti factori K dependenti => creste si aPTT.

Cand aPTT prelungit si tipul quick normal: deficienta fazei de coagulare intrinseca diferita de cea
extrinseca: faza de contact si factorii antihemofilici.

Faza de contact- prekalikreina, HMK, fact XII- nu exista manifestari clinice, s-ar putea ca in vivo sa existe
o cale alterna care sa activeze fact. XI => nu merita investigata deficienta fact. XII, prekalikreina si
kininogen cu gm mare.

In hemofilia de tip C, hemoragia e mai usoara, fata de deficit de VII - hemofilie A, sau IX - hemofilie B.

Cand ambii timpi sunt prelungiti, deficit pe calea comuna: X, V, II si I, pt I putem doza fibrinogenemia.
Timpul de trombina poate documenta deficitul de II, iar fact. V si X prin aPTT si TQ cu plasma adsorbita-
nu contine X, va corecta un deficit de fact. V si nu corecteaza un deficit de fact X.

Ar mai putea fi un deficit de vitamina K tardiv. Vedem daca pacientul are deficit de vitamina K, endogen
sau exogen.

Daca un pac. are timpul de trombina alungit- de obicei sangerari usoare, rare si poate sa aiba
afibrinogenemie. DACA sangereaza frecvent si sever, poate fi vorba de o disfibrinogenemie care
predisune la hemoragie sau poate aparea si o prelungire a timpului de trombina prin adm. de heparina
sau heparin – like- inhiba toti fact coag cu exceptia fact VII.

Se poate produce corectia cu plasma normala, care aduce toti factorii. DACA aceasta corectie nu se
produce inseamna ca exista anticoagulanti circulanti care pot fi dobanditi cu ocazia unor multiple
episoade de trasfuzie fata de care organismul poate dezvolta anticoagulanti naturali.

Deficitul de factor XIII- teste normale de coag. – nu verificam calitatea fibrinei, verificam daca a fost
stabilizata. Fie cheagul este instabil din cauza deficit de XIII sau anomalie de fibrinoliza.

Un cheag de fibrina stabilizat de fact XIII este rezistent - nu se dilacereaza intr-o solutie de uree 5Molar.

Recoltam sg. fara anticoag., lasam sa formeze cheag si cheagul il punem in solutie de uree 5M, daca nu
se dilacereaza in aceasta solutie inseamna ca e stabilizat de fact XIII. DACA chagul devine solubil in
aceasta solutie => deficit de factor XIII.

Pentru fibrinoliza - cea mai frecventa cauza este prezenta unei fibrinolize exacerbate => mai multe tipuri
de teste unele pun in evidenta alfa 2 antiplasmina.
 Relationship between Secondary Hemostatic Disorders and Coagulation Test Abnormalities

 Prolonged partial thromboplastin time (PTT)

No clinical bleeding (factors XII, HMWK, PK)

Mild or rare bleeding (factor XI)

Frequent, severe bleeding (factors VIII and IX)

 Prolonged prothrombin time (PT)

Factor VII deficiency

Vitamin K deficiency - early

Warfarin anticoagulant ingestion

 Prolonged PTT and PT

Factor II, V, or X deficiency

Vitamin K deficiency - late

Warfarin anticoagulant ingestion

 Prolonged thrombin time (TT)

Mild or rare bleeding, afibrinogenemia

Frequent, severe bleeding, dysfibrinogenemia

Heparin-like inhibitors or heparin administration

 Prolonged PT and/or PTT not corrected with normal plasma

Specific or nonspecific inhibitor syndromes

 Clot solubility in 5 M urea

Factor XIII deficiency

Inhibitors or defective cross-linking

 Rapid clot lysis

a2 plasmin inhibitor

Mecanisme de cauza plasmatica

 I. defecte de coagulare

 hemofiliile – A (VII), B(IX), C

 deficite ale altor factori: 5, 10, 7, 2, 12, HMWK, PK, disfibrinogenemii cu varianta calitativa – care
predispun la hemoragie, deficit de factor 13
 deficit de vitamina K
 CID dobandite
 afectiuni hepatice

II. defecte de fibrinoliza

III. prezenta de anticoagulanti circulanti

I. Defecte de coagulare

 Deficitul de vitamina K

Deficitul de aczici biliari poate duce la absenta sursei exogene, uneori ar putea fi ambele afectate asa
cum se intampla in cateva situatii clinice:

− pacienti post colecistectomie- post alimentar, antibioterapie, lipsa ac. biliari

− sangerarea peri-natala – nou nascutul nu are sursa exogena de vit. K, populatia microbiana nu
este inca maturata, sist. enzimatice nu sunt suficient dezvoltate pentru a prelucra vit. K ce trece
placenta
− afectiuni hepatice – deficit de ac. biliari, deficit de microbiota, insuf. hepato-celulara
− pac. cu malabsorbtie

=> facem investigatii care sa infirme sau sa confirme deficit de vit. K: testul Koller – cand un pacient
sangereaza din cauza deficit de vit. K nu putem sti daca este un deficit de factori coag. sau deficit de
vitamina K.

Un pac deficitar in factori plasmatici ai coagularii: are teste modificate: aPTT si timpul de protrombina, la
fel si cei cu deficit de vit. K.

Administram vit. K IM, de obicei seara, se asteapta pana a doua zi dimineata pt. a ajunge la niv hepatic,
sa activeaza factorii procoag. Asteptam 8-12 ore si refacem aPTT si timp de protrombina. Daca are
deficit de vit. K => aPTT si timpul de protrombina care erau lungi, se corecteaza => test koller pozitiv =
deficit de vitamina K
Daca pacientul este deficitar congenital, acesti timpi nu se vor corecta => test koller negativ

 Coagularea intravasculara diseminata: Un trigger care activeaza coagularea, aceasta coagulare

este urmata de fibrinoliza, daca triggerul persista, coagularea se produce din nou si tot asa pana
se produce in sindrom consumptiv al placutelor si factorilor de coagulare => hemoragie
generalizata sau la o tromboza in vase mici periferice.

Triggeri:
  orice proces care duce la injurie tisulara :
− sindroame obstetricale (ambolism cu lichid amniotic, avort de trimestru 2)
− hemoliza
− neoplazii: tumorile se pot inmulti, necroza si elibera fact tisular, anumite adenocarcinoame
mucinoase, leucemie acuta promielocitara
− embolia grasoasa
− arsuri, degeraturi, traumatisme craniene, rani provocare de arme etc = distrucere tisulara
masiva + interventii in zona ortopedica, traumatisme, interventiile din chirurgia plastica – mai
ales estetica
 distrugere endoteliala
− anevrism aortic
− sindrom hemolitic uremic
− GN acute
− febra patata a muntilor stancosi
 malformatii vasculare
− sindromul Kasabach-Merritt
 infectii

 Afectiuni hepatice

-cea mai importanta cauza e repr. de disfunctia hepato-celulara

II. Defecte de fibrinoliza

→ deficit de alfa 2 plasmin inhibitor – poate inhiba fibrinogenul, il distruge, si pacientul poate
deveni hipofribrinogenic
→ deficit de PAI-1

=teste de screening ale coagularii normale!!!!!!!!

→ DEFICITUL DE F XIII

Sindroame hemoragipare cu teste normale de coagulabilitate solubilitatea cheagului în uree 5M

III. Anticoagulantii circulanti

Un pac care nu sintetizeaza unul din fact. palsm. ai coag, cei care sufera transfuzii vor suferi
o reactie din partea organismului primitor si elaboreaza anticoagulanti anti factor respectiv.

Apar si in boli autoimune – lupus eritematps