Mutația C77T din gena MTHFR ​

Defectele de tub neural​

Prezentare

MTHFR (metilentetrahidrofolat reductaza) este o enzima care catalizeaza reducerea
5,10-methylenetetrahidrofolatului la 5-methylenetetrahidrofolat, un cofactor in
remetilarea homocisteinei la metionina.

Pacientii care sunt heterozigoti pentru aceasta mutatie nu prezinta
hiperhomocisteinemie sau un risc crescut de evenimente trombotice.

La nivelul genei MTHFR a mai fost descrisa o mutatie destul de frecventa in populatie
– A1298C. Aceasta mutatie nu se asociaza cu hiperhomocisteinemie (indiferent de
statusul heterozigot sau homozigot), insa statusul heterozigot combinat pentru cele 2
mutatii.

MTHFR poate genera manifestari clinice similare cu cele induse de statusul homozigot
pentru mutatia C677T.

De asemenea, unele studii au aratat ca statusul homozigot pentru mutatia C677T confera
un risc de 2-3 ori mai mare pentru defecte de tub neural cum ar fi spina bifida si
anencefalie in comparatie cu persoanele care nu prezinta aceasta mutatie, iar statusul
heterozigot combinat pentru C677T si A1298C constituie de asemenea un factor de risc
pentru defectele de tub neural.


Mecanismul prin care mutatiile MTHFR produc complicatii ale sarcinii este insuficient
cunoscut. O ipoteza ar fi legata de hiperhomocisteinemia asociata care determina afectarea
endoteliului vascular si conduce la tromboembolism venos si insuficenta placentara. Au fost
descrise insa cazuri de pierderi recurente de sarcina asociate cu status homozigot pentru
mutatia C677T in care nivelurile de homocisteina s-au incadrate in limitele normalului,
ceea ce sugereaza existenta unui mecanism independent de hiperhomocisteinemie.
Recoltarea

Recomandari pentru analiza mutatiilor MTHFR – hiperhomocisteinemie, avorturi spontane recurente, tromboze
recurente.

Specimen recoltat – sange venos.

Recipient de recoltare – vacutainer ce contine EDTA ca anticoagulant.

Cantitate recoltata – cat permite vacuumul.

Cauze de respingere a probei – folosirea heparinei ca anticoagulant.

Stabilitate proba:
7 zile la 2-8ºC.
Metoda:

Real-time PCR (LightCycler): reactie de polimerizare in lant cu detectie in timp real a
produsului PCR acumulat, prin masurarea fluorescentei emise; la sfarsitul ciclurilor de
amplificare se efectueaza genotiparea, prin analiza curbei de topire.
Valori de referinta:

Mutatie C677T negativa

Mutatie A1298C negativa
In cazul unui rezultat pozitiv se va comunica statusul homozigot sau heterozigot pentru
mutatia respectiva.
Simptomele mutațiilor MTHFR
Simptomele mutației MTHFR variază de la o persoană la alta. Cercetarea în privința MTHFR și a efectelor sale continuă.

Afecțiunile asociate cu mutațiile MTHFR includ:

boli cardiovasculare și tromboembolice (în special tromboze, AVC, embolie pulmonară și infarct miocardic);
depresie;
anxietate;
tulburare bipolară;
schizofrenie;
cancer de colon;
leucemie acută;
dureri cronice și oboseală;
dureri nervoase;
migrene;
avorturi spontane recurente la femeile de vârstă fertilă.
Consecințele mutațiilor MTHFR

1)Boli cardiovasculare, TVP, embolism pulmonar, complicații ale sarcinii

Deși funcția redusă a MTHFR poate duce la niveluri ridicate de homocisteină, nu este
tot timpul la fel. Mulți oameni au niveluri normale de homocisteină, în special în țări
precum Statele Unite, unde alimentele sunt îmbogățite cu acid folic. Mutațiile MTHFR
în sine, în absența nivelurilor crescute de homocisteină, nu sunt un factor de risc pentru
bolile cardiovasculare, embolism pulmonar sau TVP în țările în care alimentele sunt
îmbogățite în acid folic.
2)Alte afecțiuni
În ultimii 15 ani, o serie de studii au analizat mutațiile MTHFR și riscul altor afecțiuni. În
momentul actual, sunt cercetare alte 615 afecțiuni, dintre care cele mai multe sunt legate de
nivelurile de homocisteină, tromboză și risc de boli cardiovasculare, risc de cancer, defecte
ale tubului neural, complicații ale sarcinii și boli psihice. Până în prezent, studiile au fost
conflictuale, unele arătând că mutațiile MTHFR sunt legate de aceste afecțiuni, în timp ce
altele nu prezintă nicio asociere. Adesea, rezultatele au depins de etnie și locația geografică
a populației studiate, indicând faptul că efectele pot fi influențate de alți factori genetici sau
de mediu
Mod transmitere mutatie MTHFR 677 parinti-copii

O persoana poate prezenta mutatia MTHFR 677:


o singura mutatie pe un singur cromozom, mostenita de la un singur parinte persoana
heterozigota (o gena normala si una mutanta)

doua mutatii, pe ambii cromozomi, dubla mutatie, mostenite de la ambii parinti
persoana homozigota (ambele gene mutante).

Daca in cazul mutatiei heterozigote, sansa ca una din gene sa fie citita" si pe baza ei sa se
faca sinteza de enzima corespunzatoare este de 50%, in cazul mutatiei homozigote
organismul nu ve avea la dispozitie cecat gene mutante, iar efectul clinic va fi 100%.
neputand fi compensat.
Capacitatea functionala a enzimei MTHFR scace in functie de numarul mutatillor 677 s
de asocierea cu mutatie 1298:
Defectele de tub neural​

Unele studii au descoperit că polimorfismele din gena MTHFR sunt, de asemenea, asociate
cu un risc mic crescut de spina bifida, un alt tip comun de defect al tubului neural. Când
coloana vertebrală se formează la persoanele cu această afecțiune, oasele coloanei
vertebrale nu se închid complet în jurul nervilor în curs de dezvoltare ai măduvei spinării.
Ca urmare, o parte a măduvei spinării poate ieși printr-o deschidere a coloanei vertebrale,
ceea ce duce la leziuni permanente ale nervilor.
După cum s-a descris mai sus, variațiile genei MTHFR au ca rezultat, în general,
hiperhomocisteinemie datorită reducerii activității metilentetrahidrofolat reductazei și
capacității sale de a procesa folatul. Nu este clar cum modificările genei MTHFR ar putea
influența dezvoltarea defectelor tubului neural. Cu toate acestea, aceste variații sunt
comune la multe populații din întreaga lume. Majoritatea persoanelor cu polimorfisme ale
genei MTHFR nu au defecte ale tubului neural, nici copiii lor.
Spina bifida este unul dintre cele mai comune tipuri de defecte de tub neural, afectând
aproximativ 1 din 2.500 de nou-născuți din întreaga lume. Din motive necunoscute,
prevalența spina bifida variază între diferitele regiuni geografice și grupuri etnice. În
Statele Unite, această afecțiune apare mai frecvent la hispanici și la albii non-hispanici
decât la afro-americani.

Spina bifida este o afecțiune complexă care este probabil cauzată de interacțiunea mai
multor factori genetici și de mediu. Unii dintre acești factori au fost identificați, dar mulți
rămân necunoscuți.
Modificările a zeci de gene la persoanele cu spina bifida și la cele ale mamelor lor pot influența
riscul de a dezvolta acest tip de defect de tub neural. Cea mai bine studiată dintre aceste gene
este MTHFR, care oferă instrucțiuni pentru fabricarea unei proteine ​care este implicată în
procesarea vitaminei folatului (numită și vitamina B9). Lipsa (deficiența) acestei vitamine este
un factor de risc stabilit pentru defecte ale tubului neural, cum ar fi spina bifida. Modificările
altor gene legate de procesarea folaților și genele implicate în dezvoltarea tubului neural au fost,
de asemenea, studiate ca potențiali factori de risc pentru spina bifida. Cu toate acestea, niciuna
dintre aceste gene nu pare să joace un rol major în cauzarea afecțiunii.
Cercetătorii au examinat, de asemenea, factorii de mediu care ar putea contribui la riscul de spina
bifida. După cum sa menționat mai sus, deficiența de folat pare să joace un rol semnificativ. Studiile
au arătat că femeile care iau suplimente care conțin acid folic (forma sintetică a acidului folic)
înainte de a rămâne însărcinate și la începutul sarcinii sunt semnificativ mai puțin probabil să aibă
un copil cu spina bifida sau un defect al tubului neural asociat. Alți factori de risc maternali posibili
pentru spina bifida includ diabetul zaharat, obezitatea, expunerea la căldură ridicată (cum ar fi
febra sau folosirea unei cadă cu hidromasaj sau a saunei) la începutul sarcinii și utilizarea anumitor
medicamente anti-convulsii în timpul sarcinii. Cu toate acestea, nu este clar cum acești factori pot
influența riscul de spina bifida.
Bibliografie
1. Altomare I., Aledort L.M. MTHFR C677T Homozygosity and Recurrent Fetal Loss. In J Thromb Haemost 2007; 5 Supplement 2:
P-S-621.

2. Ivy Altomare, Alan Adler, and Louis M Aledort. The 5, 10 methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutation and risk of
fetal loss: a case series and review of the literature. In Thromb. J. 2007: 5:17.

3. Laborator Synevo. Referinte specifice tehnologiei de lucru utilizate 2008. Ref Type: Catalog.

4. Laboratory Corporation of America.Directory of Services and Interpretive Guide. Methylenetetrahydrofolate Reductase

(MTHFR) Thermolabile Variant, DNA Analysis. www.labcorp.com 2007. Ref Type: Internet Communication.

5. Willianne L.D.M. Nelen and Henk J. Blom. Pregnancy Complications. In MTHFR Polymorphisms and Disease. Edited by: Per
Magne Ueland, 2005.
6. https://medlineplus.gov/genetics/condition/spina-bifida/#resources