Trombofilia și sarcina

MIRCEA ONOFRIESCU, ALEXANDRA TIBEICA

Clinica I Obstetrică și Ginecologie

Spitalul Clinic de Obstetrică și Ginecologie "Cuza-Vodă", Iași,
România
Trombofilia – DEFINIȚIE

• Stari patologice caracterizate prin

tendința excesivă spre
hipercoagulabilitate care apar ca urmare
a unei predispoziții ereditare și/sau
dobândite și au la bază modificări ale
echilibrului coagulării.
ISTORIC

• Medicul german Rudolf Virchow a clasificat anomaliile de

coagulare a sângelui ca factor de dezvoltare a trombozei în
1856.

• Natura exactă a acestor anomalii a rămas neclară până în anul

1965 când hematologul norvegian Olav Egeberg a identificat
prima formă de trombofilie – deficitul de antitrombina.
ISTORIC
• Deficitul de proteina C a fost descoperit in 1981
de cercetători de la Institutul de Cercetare
Scripps și Centrele de Control al Bolilor din
S.U.A.
• Deficitul de proteina S a fost descoperit în 1984
de cercetători de la institutul din Oklahoma.
• Sindromul anticorpilor antifosfolipidici (Hughes
syndrome) a fost descoperit în 1980 de către
Graham R.V. Hughes. La acel moment au fost
identificați acești anticorpi la persoanele cu lupus
eritematos sistemic și tromboză.
ISTORIC

• În 1994 a fost identificat factorul V Leiden

de un grup de cercetători din localitatea
Leiden.

• În 1996, același grup de cercetatori din

Leiden a descoperit o mutație comună din
gena protrombinei, care determină
creșterea nivelului de protrombină și o
creștere ușoară a riscului de tromboză.
ISTORIC
• Se suspectează că alte anomalii genetice care stau la
baza trombozei familiale vor fi descoperite în viitor prin
studii ale întregului cod genetic, în căutarea unor
alternări mici în gene.
 Trombofilia
• Trombofiliile au o importanță din ce în ce mai mare în următoarele
patologii:

- cardiologică: infarcte la varste tinere fără factori de risc asociate,

moarte subită;
- neurologică: accidente vasculare trombotice- ischemice fără o cauză
aparentă, migrene;
- oftalmologică: tromboze ale circulatiei retiniene;
- ginecologica si obstetricala:
• - infertilitate;
- sarcina patologica:
• Boala abortivă, Întarziere de creștere fetală intrauterină,
Eclampsie/ preecalmpsie, Patologia placentei, Naștere
prematură;

• - urologică: unele forme de impotență.

 Trombofilia

Ereditară Dobândită
Sindromul antifosfolipidic (APS, cel
• Mutaţia factorului V (Leiden) mai frecvent)
• Mutaţia factorului II
(protrombinei) Anticoagulant lupic
• Deficienţa proteinei C Anticorpi anti-cardiolipinici
• Deficienţa proteinei S Anticorpi anti-beta2 glicoproteina 1
• Deficienţa de antitrombină
• Polimorfismul genei MTHFR
(mutaţiile C677T şi A1298C)
• Polimorfismul 4G/5G PAI-1
Prevalența
Acidul folic,
vitamina C,
magneziu și
B6 conținute
în Femibion
și
alimentația
uzuală.
Inutil de administrat
 Motivația
1. S-a constatat o creştere mare a cererii pentru testarea trombofiliei
ereditare, fără ca aceste teste să ajute decizia terapeutică.
2. Sunt laboratoare care testează deja o serie de polimorfisme
genetice, a căror implicare în etiologia trombozei este încă incertă (ex.
PAI)
3. Nu sunt respectate indicaţiile ghidului national 2007 (depăşit) şi
nici a ghidurilor internationale cu privire la cazurile la care este
necesară explorarea trombofiliei.
4. S-a adunat suficienta experienţă clinică în legătura cu
anticoagularea de lungă durată în sarcină, în mod special al
rezolvării nașterii: incidente, accidente .
5.Testele de laborator cantitative pentru trombofilia ereditară făcute
în timpul sarcinii nu au nici o valoare (sarcina modifică coagularea).
6. Rezolvarea naşterii exclusiv prin cezariană în situaţia gravidei cu
trombofilie, se consideră un abuz de indicaţie. Sunt necesare
precizări la nivel de societate profesională.
 necesar a se preciza prin ghid de “Bună practică
7. Este
medicală” următoarele:

 Situaţiile clinice care impun screeningul pentru

trombofilie
 Care din modificările trombofilice se anticoagulează
 Cum se monitorizează tratamentul anticoagulant
 Cum se rezolvă naşterea

Pentru că:
a.Testele pentru diagnostic
b.Testele de monitorizare a tratamentului
c.Tratamentul LMWH de lungă durată: sunt foarte scumpe şi
inaccesibile la toata populaţia feminină fertilă.

8. Ghidul național din 2007 trebuie actualizat pentru că, până

în prezent au mai fost 2 ediții ale ghidului de profilaxie a
TEV( 2008 și 2012) a căror indicații sunt cuprinse în ghidul
publicat de medicină internă 2013.
 Când se indică probele de
laborator pentru trombofilie
ereditară?
 Când se indică probele de
laborator pentru trombofilie
ereditară?
a) Suspiciune clinică în:
1. Debut troboflebită la vârstă tânără sub 50 ani
(sub 45 ani la francezi)
2. Tromboze venoase cu localizări atipice
3. Tromboze venoase recurente
4. Absenţa factorilor de risc dobândiţi
5. Prezenţa antecedentelor familiale flebitice
6. Eşec reproductiv
b) Diagnosticul de laborator include:
1. Testul de rezistenţă la proteina C activată
2. Teste specifice: imunologice, biologice, genetice
c) Nu se justifică explorarea sistematică la gravide a
factorilor de risc pentru boala tromboembolică
venoasă, decât dacă la interogatoriu există un
istoric personal sau familial documentat.

d) Pentru gravidele cu avorturi recurente înainte de 10

săptămâni de gestaţie se recomandă screening pentru
SAFL -sindromul antifosfolipidic- (ACC9)

e) Pentru gravidele cu istoric de complicaţii

obstetricale nu se recomandă screening pentru
trombofilie. (ACC9).
 Indicaţiile ghidului national
referitoare la testarea trombofiliei
(2007)
Se recomandă trimiterea gravidelor / lehuzelor / pacientelor cu vârstă
fertilă/ la hematologie pentru a fi evaluate de existenţa trombofiliei
sau/şi a sindromului antifosfolipidic în următoarele situaţii:
1. Gravide cu istoric personal (sau familial important) de boala
tromboembolică

2. Feţi morţi sau retard de creştere şi infarcte placentare

3. Avorturi spontane recurente în absenţa altor factori de risc

Se admite că screeningul pentru

trombofilie în populaţie obstetricală
generală nu este cost-eficienţă
justificat.
 Trombofilia ereditară
Trombofiliile ereditare sunt condiţii patologice
care trebuie luate în discuţie.

Riscul de tromboză venoasă este:

a) Diferit în funcţie de tipul trombofiliei.
b) Este potenţat în caz de asociere a acestor
factori.
c) Este amplificat de prezenţa factorilor dobândiţi
cu acţiune protrombotică.
 Principalele tipuri de
trombofilii ereditare
Prezenţa a 2 factori trombofilici creşte riscul de tromboză
de 3 ori.
Nr. Factor trombofilic Prevalenţa în Rata riscului
Crt populaţie
1 Factorul V Leiden 5% 5-7
2 Mutaţia genei G 20210A(mutaţia 2% 2-3
factorului II)
3 Deficitul de AT 0,04% 15-20
4 Deficit de proteina C 0,3% 15-20
5 Deficit de proteina S 0,3% 15-20
6 Trombofilii câştigate 1-5,6% 3-10
7 Hiperhomocisteinemia 11% 13.1-26.7
TROMBOFILIA ŞI
COMPLICAŢIILE OBSTETRICALE
Există ipoteza că trobofilia creşte riscul de tromboză la
interfaţa materno+placentară (flux lent), determinând
complicaţii ale sarcinii mediate placentar.
1. avort de trimestru 1
2. Moarte in utero (sarcina mai mare de trimestrul 1 oprită
în evoluţie)
3. Preeclampsie
4. Întârzierea de creștere intrauterină (IUGR)
5. Decolare de placentă normal inserată
6. Infertilitate (eșec de implantare)
1. Avortul în trimestrul 1
Nu există dovezi până acum că avortul în
trimestrul I are vreo legătură cu trombofilia
ereditară.

Este doar o presupunere.

Studiile arată că tratamentul anticoagulant în

trimestrul I nu are nici un efect.

Majoritatea avorturilor de prim trimestru se

datorează defectelor genetice ale embrionului.
2. Sarcina oprită în evoluție mai mare de trimestrul 1
În această grupă intră:
a) Spontaneus abortion
b) Fetal loss- early/ late
c) Stillbirth

Literatura prezintă date contradictorii. Unele studii

prospective nu găsesc o relaţie între trombofilia ereditară şi
pierderile fetale precoce sau târzii, dar altele au raportat
asocierea trombofiliei ereditare în mod particular pentru late
fetal loss.

Nu se face anticoagulare profilactică pentru a ajunge

o sarcină la termen în majoritatea situaţiilor.

Excepţie fac cele cu istoric obstetrical, histologia

placentei şi alte cauze patologice potenţiale.
3. Preeclampsia, retardul de creştere
intrauterin, apoplexia utero-placentară:

- studiile nu dovedesc o asociere

între trombofilia ereditară şi aceste
complicaţii, deci nu se justifică
anticoagularea pentru a le preveni.
 Repere
• Sarcina este o stare fiziologică normală care predispune la
tromboză !!!
 Riscul de tromboză în sarcină crește
progresiv din primul trimestru până în
ultimul trimestru pentru a deveni
maxim imediat post partum deoarece
organismul pentru a preveni
hemoragia intră într-o stare de
hipercoagulabilitate.
Recomandările de prevenţie a TEV în sarcina
asociată cu trombofilie din ghidul national
(ed.2012) și ACCP 9 (2012)
ACCP 9 pune istoricul personal şi familial de TVP ca
element de bază în managementul acestor paciente.
Ideal anticoagularea se iniţiază în trimestrul I pentru
că riscul de TVP creşte de la început în sarcină
- Anticoagularea trebuie oprită la începutul travaliului sau
înainte de cezariana programată
- Deoarece riscul de TVP este mai crescut postpartum decât
antepartum, postpartum anticoagularea este mai agresivă.
- Se poate indica post partum şi când antepartum nu s-a
administrat
- Postpartum heparina se începe la 4+6 ore în cazul naşterii
naturale sau la 6-12 ore dupa cezariană, în cazul sângerărilor
normale postpartum.
- Warfarina (ACO) poate fi începută imediat după naștere,
pentru că îi trebuie câteva zile să atingă ținta terapeutică.
Se va face tromboprofilaxie în
sarcină la:
1. Purtătorii homozigoţi de Factor V Leiden
sau a mutaţiei protrombinei (indiferent de
istoric familial)

2. Ceilalți factori trombofilici cu istoric

familial de TVP.

Riscul trombotic în sarcina cu trombofilie şi istoric familial

începe chiar din primul trimestru. Profilaxie cu HGMM se
face pe o lungă perioadă de timp.
• Recomandările sunt notate în funcţie de antecedentele
familiale sau personale pozitive de TVP:
C.Pentru gravidele cu TEV acută, anticoagularea trebuie continuată cel puţin 6
săptămâni postpartum (durata terapiei trebuie să fie minim 3 luni)
Se recomandă întreruperea tratamentului cu LMWH cu 24 ore înainte de inducerea
naşterii naturale sau a cezarienei.

D. Gravida cu antecedente personale de TVP

Se recomandă profilaxie postpartum cu LMWH în doze profilactice sau intermediare sau
ACO cu INR între 2 şi 3 pentru 6 săptămâni.

E. Gravida cu un singur episod de TVP în antecedente plus factori de risc temporari sau
convenţionali care nu sunt în relaţie cu sarcina sau consumul de estrogeni.
Se recomandă antepartum monitorizare clinic.

F. Gravida cu TVP în antecedente şi factori de risc moderaţi sau înalţi dar fără ACO de
lungă durată se recomandă ca antepartum sa utilizeze LMWH în doyă profilactică sai
intermediară.
Calculul riscului si
managementul trombozei
venoase in sarcina in functie de
scorul obtinut
• Riscul de tromboza se calculeaza la primul
contact cu pacienta si se reestimeaza ori de cate
ori de necesar in timpul sarcinii.
• In unele cazuri profilaxia se continua si dupa
nastere.
• Metoda de calcul al riscului de tromboza atat in
sarcina cat si postpartum este prezenta in
urmatoarele doua scheme :
 Medicație recomandată pentru
tromboprofilaxie conform RCOG
 Clinical Guideline
of
Romanian Society of Obstetrics and Gynecology
-update 2019-

13. Thromboembolic disease in pregnancy and exhaustion

RECOMANDĂRI DE TROMBOPROFILAXIE LA PACIENTELE CU
ISTORIC DE VTE ȘI/SAU TROMBOFILIE
(Ghid RCOG 2015)RCOG 2015)
CONDIŢIILE CLINICE CATEGORIA DE DURATĂ TRATAMENT
RISC + DOZE

VTE în antecedente (pe Risc foarte crescut LMWH în doze

tratament cu intermediare sau
anticoagulante orale) terapeutice antenatal
+ 6 săpt postpartum
sau până la trecerea
pe AO
Deficit de AT/Sindrom Risc foarte crescut LMWH în doze
antifosfolipidic cu VTE intermediare sau
în antecedente terapeutice antenatal
+ 6 săptămâni
postpartum
Orice VTE în antecedente Risc crescut LMWH în doze
(exc. VTE provocat de o profilactice antenatal
intervenție chirurgicală + 6 săptămâni
majoră) postpartum
RECOMANDĂRI DE TROMBOPROFILAXIE LA PACIENTELE CU
ISTORIC DE VTE ȘI/SAU TROMBOFILIE
(Ghid RCOG 2015)RCOG 2015)
CONDIŢIILE CLINICE CATEGORIA DE RISC DURATĂ
TRATAMENT +
DOZE
Homozigoţie FV Risc intermediar LMWH în doze
Leiden/mutaţie FII sau profilactice
heterozigoţie compusă antenatal + 6
FV Leiden + mutaţie FII) săptămâni
sau deficit de PS, PC la postpartum
paciente asimptomatice
Un singur episod de VTE Risc intermediar LMWH în doze
provocat de o intervenție profilactice
chirurgicală majoră fără antenatal din
alți factori de risc săpt 28 + 6 săpt
trombotic postpartum
Heterozigoție FV Risc scăzut LMWH în doze
Leiden/mutație FII la profilactice
paciente asimptomatice 10 zile/6 săpt PP în
prezența unui alt
factor de risc
trombotic
DOZELE LMWH RECOMANDATE PENTRU
TROMBOPROFILAXIE ANTENATAL ŞI POSTNATAL
(Cohen H, O’Brien P, 2012)

GREUTATE ENOXAPARIN DALTEPARIN TINZAPARIN

<50 kg 20 mg zilnic 2500 unităţi zilnic 3500 unităţi/zi
50-90 kg 40 mg zilnic 5000 unităţi zilnic 4500 unităţi/zi
91-130 kg 60 mg zilnic 7500 unităţi zilnic 7000 unităţi/zi
131-170 kg 80 mg zilnic 10 000 unităţi zilnic 9000 unităţi/zi

>170 kg 0.6 mg/kg/zi 75 u/kg/zi 75 u/kg/zi

50-90 kg, doze 40 mg x 2/zi 5000 unităţi x 2/zi 4500 unităţi x
intermediare 2/zi
Doze terapeutice 1 mg/kg x 2/zi 100 u/kg x 2/zi 175 u/kg/zi
(antenatal)
Doze terapeutice 1.5 mg/kg/zi 200 u/kg/zi 175 u/kg/zi
(postnatal)
 LWMH IN THE PROPHYLAXIS OF VTE IN PREGNANT
WOMEN.
SMALL OR LARGE DOSES?
LWMH dosing in the trial
Small doses
Greutatea Nadroparină Enoxaparină Dalteparină Tinzaparină
în kg calcică sodică sodică sodică
< 100 0,3ml (2850 IU) 4000 IU 5000 IU 3500 IU

≥ 100 0,4ml (3800 IU) 6000 IU 7500 IU 4500 IU

Large doses
Pondere Nadroparină Enoxaparină Dalteparină Tinzaparină
în kg calcică sodică sodică sodică
< 50 0,4 ml (3800 IU) 6000 IU 7500 IU 4500 IU
50 la < 70 0,6 ml (5700 IU) 8000 IU 10 000 IU 7000 IU
70 la < 100 0,8 ml (7600 IU) 10 000 IU 12 500 IU 10 000 IU
≥ 100 1 ml (9500 IU) 12 000 IU 15 000 IU 12 000 IU

Adaptat din Bleker SM. et al. Thromb Res. 2016; Table 3A

Objectives. The potential risks for the mother and fetus should be considered when using
anticoagulants in pregnancy.
Materials and method. In this study, we followed-up the evolution under prophylaxis with
Fraxiparine® of 81 pregnant patients with inherited thrombophilia, of which 63 gave birth
until the end of the study. Laboratory and adjacent tests were performed to determine the
occurrence of complications related to thrombophilia, but also the adverse effects of the
anticoagulant treatment.
Results. Fraxiparine
was found not to be associated with
dangerous adverse effects.
Conclusions:
• Until now, low-molecular-weight heparin has been found to be able to induce long-term
thrombocytopenia, and should be monitored in pregnancy. But in our study we obtained
good results with Fraxiparine, which is the only LMWH not accompanied by
thrombocytopenia and bleeding risk at delivery.
• However, the treatment in pregnancy should be judiciously evaluated, taking also into
account the physiological changes in pregnancy, especially when approaching the delivery
date, which is a process accompanied by major bleeding risk.
https://www.medichub.ro/reviste/obstetrica-si-ginecologia/trombocitopenia-la-gravidele-cu-
trombofilie-tratate-cu-heparine-cu-greutate-moleculara-mica-id-2295-cmsid-103
MUTAŢIILE GENEI MTHFR
->controverse
• Mecanismul prin care LMWH ar putea reduce
complicațiile determinate de anomalii de placentație
rămâne încă neclar, dar se crede că se datorează
acțiunii anticoagulante a acesteia.

• Efectele timpurii apar probabil la nivel celular prin

reducerea apoptozei trofoblastului și creșterea
proteazelor implicate în invazia trofoblastului în
endometrul matern.
• Mecanisme de acțiune suplimentare incriminate includ
rolul antiinflamator și anticomplement.
• S-a constatat că administrarea LMWH ar putea
diminua raspunsul antiinflamator sistemic asociat
cu preeclampsia.
• S-a postulat ideea că heparinele ar avea rol de
antagonizare a cytokinelor, precum interferonul
gamma, cu reducerea leziunilor inflamatorii de la
nivelul trofoblastului sau endoteliului matern.
Sunt doar ipoteze și este nevoie de
dovezi clinice pentru a demonstra
beneficiul prescrierii acestor
medicamente în scopul prevenției
anomaliilor de placentație.
 Genotiparea polimorfismului MTHFR nu trebuie
indicata ca parte a evaluării clinice pentru trombofilie,
pierderi de sarcină recurente sau pentru membrii
familiei cu risc.

• ACOG
• ASRM and NSGC
• ACMG
• Thrombosis Canada
• Joint Statement on Expanded Carrier Screening
(ACOG/ACMG/NSGC/PQF/SMFM)
ACOG
Testarea mutațiilor MTHFR nu este recomandată in caz
de pierderea recurenta a sarcinii, deoarece doar
sindromul antifosfolipidic a arătat asocieri

Variantele MTHFR în mod izolat nu conferă risc

suplimentar de tromboză la femeile însărcinate sau
care nu sunt însărcinate și, prin urmare, testarea
variantelor MTHFR sau a nivelurilor de homocisteină
nu este recomandată

Lipsa asocierii între heterozigozitate sau

homozigozitate pentru 677C> T și complicațiile
asociate sarcinii.
ASRM and NSGC
Nu se recomandă testarea mutatiilor MTHFR pentru
pierderea de sarcină recurentă.
ACMG
Genotiparea polimorfismului MTHFR nu trebuie
indicată ca parte a evaluării clinice pentru trombofilie
sau pentru pierderi de sarcină recurente sau pentru
membrii familiei cu risc.

Nu se ajustează doza profilactică de suplimentare a

acidului folic pentru NTD pe baza rezultatelor mutației
MTHFR.
Thrombosis Canada

Din cauza lipsei utilității clinice și a datelor

disponibile, tratarea hiperhomocisteinemiei la
pacienții cu boală cardiovasculară sau VTE nu este
recomandată și nici nu este recomandată
suplimentarea de vitamine pentru prevenirea bolilor
cardiovasculare.

Joint Statement on Expanded Carrier Screening

(ACOG/ACMG/NSGC/PQF/SMFM)
Concluzii
Tratamentul anticoagulant
este controversat în
pierderile recurente de
sarcină - în desfășurare
studiul ALIFE2 privind
femeile cu pierderi
recurente de sarcină în
trim.I și trombofilie.
9

.
2
0
1
9

mirceaonofriescu@yahoo.com