Sunteți pe pagina 1din 13

Leucemiile reprezinta un grup heterogen de hematopatii maligne caracterizate

prin proliferarea monoclonala a progenitorilor hematopoietici si prin insuficienta


medulara. Aceste boli clonale sunt achiziionate de la celulele stem
hematopoietice sau fie de la un precursor deja angajat in liniile limfoide i / sau
mieloide. Clasificarea leucemiilor este intemeiata in baza criterii morfologice,
expresiei markerilor membranari si desigur in baza studiul rearanjamentelor
genice ale receptorului T sau imunoglobulinelor care ne permit caracterizarea
etapei de diferentiere a celulelor leucemice cum ar fi in leucemiile limfoide.
Clonarea molecular a rearanjamentelor cromozomiale recurente a permis
identificarea numeroaselor alterari genetice care constitue instrumente foarte
importante in diagnosticul i monitorizare terapeutic utilizate acum in noile
criterii de clasificare a leucemiilor.
Oncogenele au fost clasic definite ca gene cu caracter dominant, atunci cnd
sunt exprimate in mod dereglat sau n cazul n care structura lor este modificata,
contribuie la transformarea fenotipului unei celule.
In prezent, mai mult de 100 de oncogene au fost descrise n hematopatiile
maligne umane. Aceste gene codific proteine cu diverse funcii. Un numar
mare dintre ele reprezinta factori de transcripie, altele activatori de transcriptie
sau represori,dar, de asemenea si proteine implicate in remodelare cromatinei.
Alii joac un rol n proliferarea i supravieuirea celulara cum ar fi BCl-2
proteina anti-apoptoza, receptorii factorilor de cretere, efectorii intracelulari a
transmiterii semnalului cum ar fi proteinele din familia Ras i tirozin kinaze
intracelulare.

Oncogenele si leucemiile
Introducerea in citogenetica tehnicilor benzilor cromozomice la inceputul anilor
1970 a permis identificarea mult mai exacta a fiecarui cromozom in parte si
caracterizarea rearanjamentelor cromozomiale, prezente in celulele leucemice.
35 % din celulele leucemice umane au un cariotip normal, in timp ce 65%
prezinta o remaniere cromozomica, de cele mai multe cazuri unica. (5) Cele mai
frecvente anomalii sunt de obicei inversiile intracromozomice si translocatiile
care rezulta din schimbul reciproc de material genetic intre 2 cromozomi. Aceste
alteratii sunt achizitionate si prezente in toate celulele leucemice ale aceluias
pacient, ceea ce ne demonstreaza inca o data originea clonala a leucemiei. Avind
un caracter de multe ori recurent, asocierea sistematica la diverse tipuri de
hemopatii ne sugereaza faptul ca ele ar putea fiind evenimentul cauzal al
procesului de transformare. Prin urmarea, ar parea fi posibil ca in apropierea
rupturilor cromozomiale sa se localizeze diverse oncogene cunoscute cit si

nedescoperite. Astfel in 1982, echipele lui Croce et Leder au demonstratca gena


MYC, identificata in diverse modele de leucemii limfoide experimentale si
localizata la om pe 8q24, este tinta translocatiilor pentru limfomul Burkitt. (6,7)
In anul urmator, a fost stabilit ca translocatia t(9;22), caracteristica leucemiei
mieloide cronice si responsabila de formarea cromozomului Philadelphia,
implica o alta oncogena cunoscuta, ABL. (8) Aceste doua descoperiri au avut un
impact considerabil si au condus la cercetari sistematice ale alteratiilor
cromozomiale in hemopatiile maligne umane.
Astfel, au fost raportate peste 300 de translocatii recurente. Lista acestor
rearanjamente poate fi consultata in Atlas of genetics and cytogenetics in
oncology and haematology. Majoritatea inversiilor si translocatiilor recurente au
fost caracterizate la nivel molecular (9-12) si aceste studii au permis
descoperirea unor oncogene noi. Principalele rearanjamente cromozomiale ce
duc la expresia proteinelor oncogenice in leucemii sunt prezentate in Tabelul 1.
In general, leucemiile acute de novo sunt insotite de o blocada de
difrentiere si sunt asociate cu rearanjari cromozomiale implicind factori ce
regleaza activitatea transcriptionala. Doua tipuri de gene sunt frecvent implicate:
factori ai transcriptiei care joaca un rol major in hematopoieza normala (13) si
gene cu homeodomeniu sau gene care regleaza expresia genelor homeotice.
Aceste oncogene pot bloca diferentierea prin multiple mecanisme: mutatie de tip
pierdere de functie, efect dominant negativ pe copia reziduala sau pe factorii
transcriptionali heterologi, recrutarea complexelor co-activatoare sau cosupesoare a transcriptiei. Unele gene sunt alterate cu o frecventa particulara:
receptorul al acidului retinoic ( RAR ) este modificat in 5 translocatii, genele
CBF (core binding factor) care prezinta 2 subunitati CBFA2 (sau AML1,
RUNX1) si CBF sunt alterate de 20 de rearanjamente si gena MLL care este
ortologul uman al genei Trithorax al drozofilei si regleaza pozitiv expresia
genelor homeotice, este implicata in mai mult de 40 translocatii diferite. (10,11)
Oncogenele care ofera celulelor un avantaj de crestere sau de supravietuire fara
blocarea diferentierei sunt mai frecvent asociate leucemiilor cu celule mature,
limfoamelor, decit sindroamelor mieloproliferative cum ar fi LMC si leucemia
mielo-monocitara cronica.

Consecintele rearanjamentelor cromozomice :


producerea unei proteine de fuziune.

supraexpresia

sau

1.Expresia anormal a unei gene de structura normala


Rearanjamentele genelor imunoglobulinei (BCR) i al receptorului T (TCR)
care apar fiziologic in dezvoltarea limfocitelor B si T si care provoaca o
pauza(ruptura) dublu catenara n ADN-ul efectuata de recombinazele RAG1
RAG2, predispun la apariia translocazelor prin recombinare nelegitim. Aceste
translocaze conduc la expresia aberant a oncogenelor celulare printr-un efect de
activare a transcriptiei (mecanismul asemanator cu cel al mutagenezei
insertionale al leucemiilor experimentale): oncogena are o structura normala,
dar una dintre cele 2 alele ale sale este sub controlul elementelor activatoare
prezente in regiunele de reglementare ale genelor BCR sau TCR. Oncogene
supraexprimate n leucemia acut limfoblastic T (ALL T) codifica de cele mai
multe ori factorii de transcriptie sau proteinele asociate complexelelor
transcripionale, cum ar fi proteinele LYL1, TAL1 / SCL, i LMO1 LMO2, i
HOX11 HOX11L2 (Figura 2). In hematopatiile limfoide cu celulele mai mature,
de obicei sunt genele ale caror produse reglementeze supravieuirea ciclului
celular i care sunt supraexpresate: gena de ciclin D1 n limfoamele in mantou,
MYC in limfoamele si leucemiile Burkitt LAL rare T, gena antiapoptotica BCL2 in limfomul folicular, n timp ce TCL1 si MTCP1 gena supraexpesata n
leucemiile prolimfocitare T favorizeaza supravietuirea celulara din cauza
asocierei sale cu kinaza AKT care regleaza supravituirea celulara [14].
In leucemiile mieloide, gena EVI1 este supraexpresata n leucemiile mieloide
acute rare(AML) cauzate de inversiunea INV (3) (Q21, Q26) sau o translocatia
T (3; 3) (Q21; Q26) [15]. Aceast gen a fost identificate anterior ca int de
mutagenez
inserionala n leucemia mieloid la soricei.

Producerea unei proteine de fuziune


Rearanjamentele cromozomiale adesea duc la crearea unei gene himere care
codific o protein de fuziune ai crei proprieti sunt diferite de cele ale
fiecruia dintre cei doi parteneri de fuziune.
Mai multe mecanisme pot participa la proprietile oncogenice ale acestor
proteine: modificarea nivelului de expresie, a localizarii intracelulare, a
activitatii proteinei sau asocierea sa cu alte proteine care reglementeaz
activitatea sa.
Producerea unei gene de fuziune este anomalia cea mai frecvent intilnita
in leucemiile acute limfoblastice B (LAL B), leucemiile acute bifenotipice la
copii si leucemiile mieloide (acute, cronice).

Unele gene sunt sistematic si exclusiv modificate in leucemiile de acelasi


tip. Astfel, gena RAR participa la producerea tuturor proteinelor de fuziune
asociate leucemiilor acute pro-mielocitare (LAP) si celor asociate: PML-RAR
in translocatia t(15;17) cea mai frecventa, PLZF-RAR in trabslocatia t(11 ;17),
fuziunile NPM-RAR , NuMA-RAR si STAT5B-RAR fiind mult mai rare.
Aceste observatii ne sugereaza ca influenta asupra functiei fiziologice a
retinoiziilor in diferentierea mieloida joaca un rol major in blocarea diferentierei
LAP(16) si invers, gena AML1 este modificata in LAL B si LAM. Aceasta
gena, esentiala in dezvoltarea hematopoiezei primitive, codifica subunitatea
CBF ce fixeaza ADN de complexul CBF. Translocatia cea mai frecventa a
LAL B la copii t(12;21), duce la formarea unei proteine himerice TELAML1
continind extremitatea amino-terminala a factorului ETS TEL fuzionata la
domeniul de legatura dintre ADN si AML1, in timp ce in translocatia t(8;21)
asociata LAM, domeniul de fixare intre ADN si AML1 fuzioneaza cu proteina
ETO. Cit despre subunitatea CBF , ea reprezinta unul dintre cei doi parteneri ai
produsului de fuziune CBF -SMMHC (lanturile grele ale lanturilor de miozina
din musculatura neteda) rezultind din inversia din cromozomul 16 asociata
LAM. Toate aceste proteine de fuziune influenteaza funtctia AML1 in
hematopoieza. (17)
Majoritatea rearanjamentelor care implica proteine cu activitate tirozin chinazica
duc la formarea unui produs de fuziune ce are o activite chinazica constitutiv
activa. In fuziunile ce implica un receptor membranar cu ctivitate tirozin
chinazica (PDGFR in diverse forme de leucemii mielo-monocitare cronice (18),
ALK in limfoamele anaplazice cu celule mari (19), FGR1 in sindroamele
mieloproliferative atipice cu anomalia benzii cromozomice 8p12 (20,21) ),
domeniile extracelulare si transmembranare a receptorului sunt in lipsa fuziunii.
Domeniul citoplasmatic al receptorului, situat in pozitita carboxi-terminala in
proteina chimerica, fuzioneaza la un partener care contine un model de
oligomerizare ecesar pentru proprietile oncogenice ale produsului de fuziune.
Acest tip de model este prezent n mod sistematic n partenerul amino-terminal
al proteinelor de fuziune care conin kinazele intracelulare (ABL, ARG
Abelson related gene, JAK2 (22), SYK (23). Aceasta este n concordan cu
modul de funcionare ale acestor kinaze care sunt activate fiziologic ca rspuns
la un stimul extracelular de dimerizarea i transfosforilarea. Natura secvenelor
amonte ale kinazei poate, de asemenea, influenta tipul de leucemie. Leucemiile
asociate cu un produs BCR-ABL de fuziune au ca origine o celula imatura
multipotenta, dar n functie de punctul de rupere n gena BCR, produsii de
fuziune BCR-ABL sunt asociati LAL pro B in (p190 BCR-ABL), LMC in
(P210 Bcr-Abl) sau unei leucemii polimorfonucleare neutrofilica in (P230 BCRABL).
Leucemiile umane: un proces de transformare in trepte
Studiul leucemiilor congenitale i evidentierea rearanjamentelor cromozomiale

la subiecii normali
Anumite tipuri de leucemii se dezvolta foarte devreme la copii. Studiul genetic
al gemenilor identici a artat ca evenimentul de initiere unei leucemii survine
chiar in uter [24]. Lungimea i variabilitatea latenei leucemiilor apararute la
gemeni cu translocaia t (12; 21) TEL-AML1 sugereaza c aceast rearanjare
a favorizat aparitia hematopatiei, dar nu a fost suficienta pentru transformare
leucemica i c aceasta mai depinde de apariia unui factor suplimentar. Aceast
ipotez a fost sustinuta de un studiu recent care a evidentiat transcrieri de
fuziune TEL-AML1 i AML1-ETO prin RT-PCR i prin FISH, n celule
sanguine din cordonul ombilical cu o frecven de 100 de ori mai mare dect in
leucemiile asociate cu aceste anomalii. Frecvena celulelor pozitive pentru
fuziunea TEL-AML1 (0,01 la 0,001) indic faptul c translocatia
apare ntr-o celul imatura care prolifereaz, dar diferentierei ei se face in
absenta alteratiei genetice aditionale [25]. In mod similar, a fost demonstrat c
translocatia t (14; 18) asociat limfoamelor foliculare, a fost prezenta ntr-un
subset de celule limfoide la 50% din subieci aduli [ 26] i transcrierele de
fuziune BCR-ABL au fost descrise cu o frecven de 30% n sngele periferic al
adulilor non-leucemici [27]. Cu toate acestea, numrul foarte mic de celule
pozitivesugereaza ca aceasta rearanjarea are loc in celulele relativ mature si cu
capacitatea de extinderea limitata.
Modificari genetice in absenta anomaliilor citogenetice
Mutatiilor punctiforme si microdeletiile nedetectabile prin metodele cele mai
performante ale citogeneticei pot duce de asemenea la activarea oncogenelor.
Mutaii punctiforme ce activeaza genele K-RAS i N-RAS au fost descrise n
sindroamele mielodisplazice i LAM. Recent, au fost evidentiate mutatii
activatoare a receptorilor cu activitate tirozin kinaze FLT3 i c-KIT n LAM cu o
frecven de 20-25% i respectiv 5% avind o translocatie ce implic genele
CBF, MLL sau oncogenle PML-RAR i DEK-CAN [12] . De asemenea au
fost recent identificate in leucemii, mutatii ale genelor factorilor de transcriptie
care joaca un rol major in hematopoieza normala. Astfel, mutaii n gena C/
EBP, care codific un factor de transcriere esenial pentru diferen iere
granulocitara au fost detectate n unele LAM cu cariotip normal i n
mielodisplazii [28, 29].
Leucemiile megacarioblastice la copii sunt asociate cu translocatia recurente t(1;
22) [30,31]. Cu toate acestea, aceasta translocatie este prezenta doar n mod
excepional in leucemiile megacarioblastice la copiii cu trisomia 21
constitutionala. A fost emisa o ipoteza, conform careia aparitia unei alteratii a
genei GATA1, localizata pe cromozomul X, ar putea fi asociata leucemiilor.

GATA1 este un factor de transcriptie esential in diferentierea eritroida si


megacariocitara, iar mutatiile germinale ale domeniului de legare ADN de
GATA1 sunt responsabile de aparitia anemiei congenitale cu diseritropoieza si
trombocitopenie legate de cromozomul X. In legatura cu hiperplazia
megacariocitara cu anomalia de maturizare prezenta la soricei ce nu au expresata
GATA1 n linia megacariocitara [32], aceasta gena a fost considerata ca gena
candidat. In mod remarcabil, mutatiile ce duc la expresia unei proteine
trunchiate la extremitatea ei amino-terminala, dar fixind ADN si cu proprietatile
sale transactivatoare posibil diminuate, sunt sistematic si specific asociate
leucemiilor megacariocitare la copiii trisomici. S-a presupus ca o gena situata pe
cromozomul 21, datorita supraexpresiei sale, ar putea coopera cu forma
trunchiata a GATA1 si induce leucemia [33].
Identificarea mutatiilor inactivatoare bi- sau mono-alelice a genei AML1 intr-un
procentaj scazut de LAM achizitionate, a sugerat ca haplo-insuficienta acestui
locus ar putea favoriza aparitia LAM. Aceasta ipotez a fost ntrit de
descoperirea mutaiilor inactivatoare mono-alelice i germinale ale AML1 in
familiile cu trombocitopenie i cu o frecven ridicat a LAM [34].
Translocatia t(1;14) , prezenta in 3% din LAL T, a permis descoperirea TAL1.
Dar deletiile intracromozomiale de 80 kb, care plaseaza gena TAL1 sub
controlul regiunilor reglatoare al genei SIL sunt de 8 ori mai freacvente ca
translocatiile in LAL T la copii. [35] Mai mult dect att, o deleie bi-alelica in
locus p16Ink4a/p14ARF care conine dou gene supresoare de tumoarea se
regaseste in 60-80% din LAL T [36]. Rezult c ntr-un numr mare de LAL
T, un factor de transcriere este supraexpresat i o deleie a genei supresoare de
tumori este observata.
Aceste observaii demonstreaz coexistena mai multor modificari genetice ntro singura clona leucemic i indic faptul c, n leucemiile umane si n alte
tipuri de cancer, mai multe evenimente oncogenetice sunt implicate in
transformarea maligna.
Noi perspective terapeutice
Diferite modele au aratat ca avantajul oferit de o oncogena face celulele
tumorale dependente de pastrarea activitatii si/sau de expresia proteinei
oncogenice.
In efect, celulele ce prezinta o activare constitutiva a unei cai de ssemnalizare
sunt dependente de aceasta cale si suntmult mai sensibile ca celulele normale
la inhibitie. Astfel, celulele tumorale avind o activarea constitutiv a kinazei
FRAP / mTOR ca efect al deletiei genei supresoare de tumori PTEN sunt mai
sensibile dect celulele normale la un inhibitor mTOR specific [37,38].

In mod similar, s-a observat ca celulele mielomului se opresc in proliferare i


mor prin apoptoza n prezena inhibitorilor de proteazom care inhib activarea
caii NF-kB [39]. In modele de soricei transgenici pentru o oncogena
(BCR-ABL la soricei dezvolta aparitia unei LAL B, sau MYC care dezvolta
aparitia limfoamelor T si LAM ) a carei expresie poate fi reglata de tetraciclina,
a fost aratat ca masele tumorale regreseaza intr-un mod spectacular cind
transgena inceteaza sa mai fie expresata [40, 41]. Rezultate similare au fost
obtinute in modelele de tumori cutanate, tumori de pancreas, sarcoame
osteogenice si melanoame dezvoltate la soriceii transgenici in urma constructiei
inductibile a MYC sau H-RAS mutant. Reversia tumorilor la stadiile avansate si
in prezenta multiplelor evenimente oncogenice coexistente ( acest fenomen fiind
atestat de clonalitatea tumorilor hematopoietice) subliniaza interesul agentilor
farmaceutici dezvoltarii medicamentelor tintite pe functia si/sau stabilitatea
proteinelor oncogenice.
Astfel de medicamente au demonstrat deja eficiena lor in eliminarea celulelor
leucemice. Le STI 571, un inhibitor al kinazelor ABL, KIT si PDGFR, permite
atingerea remisiunii a LMC [42] si regresia unor tumori gastrice (GIST,
gastrointestinal stromal tumors) in care KIT este mutant. Descoperirea
mutatiilor genelor FLT3 si KIT n LAM, asociate sau nu cu o mastocitoza
sistemica, ne permite sa credem ca inhibitorii specifici a kinazelor mutante
FLT3 si KIT care au fost recent dezvoltati [43, 44] ar putea fi asociati
tratamentului unor LAM. Din cauza fenomenelor de rezisten care apar, de
obicei in tratamentul cu un singur inhibitor, este necesar s se dezvolte modele
pe animale de reproducere a leucemiilor umane (prin transgenesis sau transplant
de mduv infectata cu un virus care conine o oncogena) pentru a evalua
eficacitatea combinaiilor de medicamente. O astfel de strategie a fost folosit
pentru a demonstra eficacitatea asocierei acidului retinoic cu acidul arsenic care
conduce la diferenierea i apoptoza celulelor LAP interactionind cu funcia a
PML-RAR si inducind degradarea acestei proteine oncogenice [45].

Supraexpresia proteinelor oncogenice (Tab. 1 A)

Tip de gene

Functia

Gena

Translocatia

Factori
transcriptionali
si de
reglementare a
transcriptiei

Proteina de tip
bHLH

MYC (8q34)

t(8;14)(q24;q11)

TAL 1
(1p32)
LYL 1 (19p13)

Proteina cu
homeodomeniu

HOX11(10q24
)

Regiunea de
reglementare
TCR

Tipul de
Leucemie
LAL T

t(8;14)(q24;q32)
t(2;8)(p12;q24)
t(8;22)(q24;q11)

IgH, IgL

t(1;14)(p32;q11)

TCR

Limfoamele si
leucemiile
Burkit,leucemiile
limfoide cronice
LAL T

t(7;19)(q35;p13)

TCR

LAL T

t(10;14)(q24;q11) TCR,TCR
t(7;10)(q35;q24)

LAL T

t(5;14)(q35;q32)

Gena:CTIP2

LAL T

LMO1(11p15)

t(11;14)(p15;q11)

TCR

LAL T

LMO2(11p13)

t(11;14)(p13;q11)

TCR,TCR,
TCR

LAL T

EVI 1(3;q26)

t(3;3)(q21;q26)
inv (3)(q21;q26)

Gena:Riboforina

LAM

LAZ 3/BCL6
(3q27)

t(3;14)(q27;q32)
t(3;22)(q27;q11)
t(3;4)(q27;p11)
t(1;7)(p34;q34)
t(14;14)(q11;q32)
inv (14)(q11;q32)

IgH, IgL

Limfoamele non
hodgkin

HOX11L2
(5q35)
Proteina cu
domeniul LIM

Proteine cu
degetul de zinc

Altele

Tirozin kinaza
Activator AKT

Familia
receptorilor
Notch (trunchiat)
Interleukina-3
Cycline D1
Proteina antiapoptotica

LCK (1p34)
TCL1 (14q32)

Gena : TTF
TCR
TCR

MTCP1(Xq28)

t(X;14)(q28;q11)

TCR

TAN1(9q34)

t(7;9)(q34;q34)

TCR

IL-3(5q31)
BCL1(11q13)

t(5;14)(q31;q32)
(11;14)(q13;q32)

IgH
IgH

BCL-2(18q21)

t(14;18)(q32;q21)

IgH

Producerea proteinelor de fuziune (Tab. 1 B)

LAL T
Leucemiile
prolimfocitare T
Leucemiile
prolimfocitare T
LAL T
LAL pre-B
Leucemia
limfoida cronica
Limfoamele
foliculare

Tip de gene
Factori
transcriptionali
si de reglementare
a transcriptiei

Translocatia
t(12;21)(p13;q22)

Gena afectata
TEL (12p13)
AML1 (21q22)

t(8;21)(q22;q22)

AML1 (21q22)
ETO (8q22)

t(3;21)(q26;q22)

AML1 (21q22)
EVI1 (3q26)

Inv(16)(p13;q22)

CBF (16q22)
SMMHC (16p13)

t(1;19)(q23;p13)

E2A (19p13)
PBX1 (1q23)

t(17;19)(q22;p13)

E2A (19p13)
HLF (17q22)

t(15;17)(q21;q12)

PML (15q21)
RAR (17q12)

t(11;17)(q23;q12)

PLZF (11q23)
RAR (17q12)

t(11;17)(q13;q12)

NuMA (11q13)
RAR (17q12)

t(5;17)(q35;q12)

NPM (5q35)
RAR (17q12)

t(17;17)(q11;q12)

STAT5B (17q11)
RAR (17q12)

t(4;11)(q21;q23)

MLL(11q23)

t(6;11)(q27;q23)

AF4(4q21)
MLL(11q23)

Functia
Factor ETS
Subunitate a CBF sau a
CBF de legare ADN
(domeniul runt)
Subunitatea CBF a CBF
Proteina nucleara cu
degete de zinc
Subunitatea CBF a CBF
Proteina nucleara cu
degete de zinc
Subunitatea CBF a CBF
Lantul greu a lantului de
miozina a musc. netede
Factor de transcriptie de
tip bHLH
Factor de transcriptie cu
homeodomeniu
Factor de transcriptie de
tip bHLH
Factor de transcriptie
leucine zipper
Proteina cu degete de
zinc de tip ring(corp nuc)
Receptor al acidului
retinoic
Proteina nucleara cu
degete de zinc
Receptor al acidului
retinoic
Proteina a matricei
nucleare
Receptor al acidului
retinoic
Nucleofosmina (proteina
nucleolara)
Receptor al acidului
retinoic
Factor de transcriptie din
familia STAT
Receptor al acidului
retinoic
Ortolog al genei
Trithorax
Activator transcriptional
Ortolog al genei

Tipul de leucemie
LAL pro-B

LAM
LAM secundara
LAM eozinofilica

LAL pre-B

LAL pro-B

Leucemie acuta
promielocitara
LAP

LAP

LAP

LAP

Leucemii bifenotipice a copilului


LAM

Trithorax
AF6(6q27)
MLL(11q23)

Functie necunoscuta
Ortolog al genei
Trithorax

AF9 (9p22)

Activator transcriptional

t(11;19)(q23;p13)

MLL(11q23)

Ortolog al genei
Trithorax

t(7;11)(p15;p15)

ENL(19p13)
NUP98 (11p15)
HOXA9 (7p15)

Activator transcriptional
Nucleoporina
Factor de transcriptie cu
homeodomeniu
Factor de transcriptie
NUP214 nucleoporina
Proteina nucleara din
familia SPEN

t(9;11)(p22q23)

t(6;9)(p23;q34)
t(1;22)(p13;q13)

DEK (6p23)
CAN(9q34)
OTT (1p13)
MAL (22q13)

t(16;21)(p11;q22)

FUS (16p11)
ERG (21q22)

Tirozin kinaze

t(9;22)(q34;q11)

BCR (22q11)
ABL (9q34)

t(9;12)(q34;p13)

TEL (12p13)
ABL (9q34)

t(9;12)(p24;p13)

TEL (12p13)
JAK2(9p24)

t(5;12)(q33;p13)

TEL (12p13)

t(5;7)(q33;q11)

PDGFR (5q33)
HIP1 (7q11)

t(5;17)(q33p13)

Co-activator al factorului
SFR
Proteina cuplanta de
ARN
Factor de transcriptie
din familia ETS
Ser/ tirozin kinaza, factor
de schimb de Rho, GAP
de Rac
Tirozin kinaza
intracelulara
Factor ETS
Tirozin kinaza
intracelulara
Factor ETS
Tirozin kinaza
intracelulara
Factor ETS

Receptor a PDGF
Proteina ce
interactioneaza cu
proteina Huntington
PDGFR (5q33)
Receptor a PDGF
Rabaptine(17p13) Proteina implicata in
endocitoza
(interactioneaza cu rab 4

mielomonocitara si
monoblastica
LAM
mielomonocitara si
monoblastica
Leucemii secundare
(inhibitori de topoizomeraza II)
LAM, LAL B si
leucemii bi-fenotipice
a copilului
LAM secundare
LAM bazofilica
Leucemii acute
megacariocitare la
copii
LAM

LAL pro-B, LMC,


leucemii neutrofilice

LMC
LAL B, LAL T, LMC
Leucemie
mielomonocitara
cronica
Leucemie
mielomonocitara
cronica
Leucemie
mielomonocitara
cronica

PDGFR (5q33)

si 5)
Receptor a PDGF

t(6;8)(q27;p12)

FOP (6;q27)

Functie necunoscuta

t(8;9)(p12;q33)

FGFR1(8p12)
CEP110 (9q33)

Receptor 1 al FGF
Proteina asociata
centrosomului

t(8;13)(p12;q12)

FGFR1(8p12)
FIM (13q12)

Receptor 1 al FGF
Proteina cu degete de
zinc

FGFR1(8p12)

Receptor 1 al FGF

Sindrom
mieloproliferativ
atipic
Sindrom
mieloproliferativ
atipic
Sindrom
mieloproliferativ
atipic

Tabelul I. Rearanjamentele cromozomiale principale descrise n leucemiile umane.


Rearanjamentele cromozomiale pot duce fie la supraexpresia proteinelor oncogene (A) sau la
producerea proteinelor de fuziune (B) .Putem observa frecvena de rearanjamente
ce duc la dereglarea expresiei genelor structurale normale n LAL T, dar producia unei gene
de fuziune este anomalia cea mai frecventa in LAL B si n leucemie mieloid B.
bHLH: basic helix-loop-helix;
CBF: core-binding factor;
FGF: fibroblast growth factor;
LAM: leucmies aigus myloblastiques;
LAP: leucmies aigus promylocytaires;
LMC: leucmie mylode chronique.
LIM: motif riche en cystines;
SRF: serum responsive factor;
PDGF: platelet-derived growth factor;
FGF: fibroblast growth factor;
IgH: chane lourde dimmunoglobuline;
IgL: chane lgre dimmunoglobuline;
CTIP2: gne codant pour une protine doigts de zinc fortement exprime dans le thymus et
les lymphocytes T;
TTF: translocation three four: gne codant pour une petite protine G fortement
exprime dans les cellules hmatopotiques.

REFERINTE

Article

Oncognes et leucmies : historique et perspectives


Sylvie Gisselbrecht
M/S : mdecine sciences, vol. 19, n 2, 2003, p. 201-210.
1. Jonkers J, Berns A. Retroviral insertional mutagenesis as a strategy to identify cancer genes. Biochim
Biophys Acta
1996; 1287: 29-57.
2. Mikkers H, Allen J, Knipscher P, et al. Highthroughput retroviral tagging to identify components of
specific signalling pathways in cancer. Nat Genet 2002; 32: 153-9.
3. Lund AH, Turner G, Trubetskoy A, et al. Genome-wide retroviral tagging of genes involved in cancer in
Cdkn2adeficient mice. Nat Genet 2002; 32: 160-5.
4. Suszuki T, Shen H, Akagi K, et al. New genes involved in cancer identified by retrovirus tagging. Nat
Genet 2002; 32: 166-74.
5. Look AT. Oncogenic transcription factors in the human acute leukemias. Science 1997; 278: 1059-64
6. Dalla-Favera R, Bregni M, Erikson J, et al. Human cmyc oncogene is located on the region of
chromosome 8 that is translocated in Burkitt lymphoma cells. Proc Natl Acad Sci USA 1982; 79: 7824-7.
7. Taub R, Kirsch I, Morton C, et al. Translocation of the c-myc gene into the immunoglobulin heavy chain
locus in human Burkitt lymphoma and murine plastocytoma cell. Proc Natl Acad Sci USA 1982; 79: 783741.
8. Heisterkamp N, Stephenson JR, Groffen J, et al. Localization of the c-abl oncogene adjacent to a
translocation breakpoint in chronic myelocytic leukemia. Nature 1983; 306: 239-42.
9. Rabbitts TH. Chromosomal translocations in human cancer. Nature 1994; 372: 143-9.
10. Rabbitts TH. Chromosomal translocation master genes, mouse models and experimental
therapeutics. Oncogene 2001; 20: 5763-77.
11. Scandura JM, Boccuni P, Cammenga J, Nimer SD. Transcription factor fusions in acute leukemia.
Oncogene 2002; 21: 3422-44.
12. Scheijen B, Griffin JD. Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematological disease.
Oncogene 2002; 21: 3314-33.
13. Zhu J, Emerson SG. Hematopoietic cytokines, transcription factors and lineage commitment.
Oncogene 2002; 21: 3295-313
14. Knstle G, Laine J, Pierron G, et al. Identification of Akt association and oligomerisation domains of
the Akt kinase coactivator TCL1. Mol Cell Biol 2002; 22: 1513-25.
15. Levy ER, Parganas E, Morishita K, et al. DNA rearrangements proximal to the EVI1 locus associated
with the 3q21q26 syndrome. Blood 1994; 83: 1348-53.
16. Lallemand-Breitenbach V, Zhu J, de Th H. La leucmie aigu promylocytaire: un paradigme des
traitements cibls sur loncogne? Med Sci 2001; 17 : 14-22.
17. Poirel H, Bernard O. Implication des gnes du CBF dans la leucmogense. Hmatologie 2000; 6 : 306.
18. Golub TR, Barker GF, Lovett M, Gilliland DG. Fusion of PDGF receptor beta to a novel ets-like gene, tel,
in chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation. Cell 1994; 77: 307-16.
19. Morris SW, Kirstein MN, Valentine MB, et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nuclear protein gene,
NPM in non-Hodgkins lymphoma. Science 1994; 263: 1281-4.
20. Popovici C, Adlade J, Ollendorff V, et al. Fibroblast growth factor receptor 1 is fused to FIM in stem
cell myeloproliferative disorder with t(8;13) (p12;q12). Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 5712-7.
21. Guasch G, Mack GJ, Popovici C, et al. FGFR1 is fused to the centrosomeassociated protein CEP110 in
the 8p12 stem cell myeloproliferative disorder with t(8;9) (p12;q33). Blood 2000; 95: 1788-96.
22. Lacronique V, Boureux A, Valle VD, et al. A TEL-JAK2 fusion protein with constitutive kinase activity in
human leukemia. Science 1997; 278: 1309-12.
23. Kuno Y, Abe A, Emi N, et al. Constitutive activation of the TEL-Syk fusion gene in myelodysplastic
syndrome
with t(9;12) (q22;p12). Blood 2001; 97: 1050-5.
24. Wiemels JL, Cazzaniga G, Daniotti M, et al. Prenatal origin of acute lymphoblastic leukemia in
children. Lancet 1999; 354: 1499-503.
25. Mori H, Colman SM, Xiao Z, et al. Chromosome translocations and covert leukemic clones are
generated during normal fetal development. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 8242-7.
26. Liu Y, Hernandez AM, Shibata D, Cortopassi GA. Bcl2 translocation frequency rises with age in
humans. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 8910-4.
27. Biernaux C, Loos M, Sels A, Huez G, Stryckmans P. Detection of major bcr-abl gene expression at a
very low level in blood cells of some healthy individuals. Blood 1995; 86: 3118-22.
28. Pabst T, Meuller BU, Zhang P, et al. Dominant-negative mutations of mutations of C/EBP, encoding
CCAAT/enhancer binding protein alpha, in acute myeloid leukemia. Nat Genet 2001; 27: 263-70.
29. Gombart AF, Hofmann WK, Kawano S, et al. Mutations in the gene encoding the transcription factor
CCAAT/enhancer binding protein alpha in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemias.
Blood 2002; 99:

1332-40.
30. Mercher T, Coniat MB, Monni R, et al. Involvement of a human gene related to the Drosophila spen
gene in the recurrent t(1;22) translocation of acute megakaryocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA
2001; 98: 5776-9.
31. Ma Z, Morris SW, Valentine V, et al. RBM15 and MKL1, in the t(1;22)(p13;q13) of acute
megakaryoblastic leukemia. Nat Genet 2001; 28: 220-1.
32. Shivadsani RA, Fujiwara Y, McDevitt MA, Orkin SH. A lineage-selective selective knockout establishes
the critical role of transcription factor GATA-1 in megakaryocyte growth and platelet development. EMBO J
1997; 16: 3965-73.
33. Wechsler J, Greene M, McDevitt MA, et al. Acquired mutations in GATA 1 in the megakaryoblastic
leukemia of Down syndrome. Nat Genet 2002; 32: 148-52.
34. Song WJ, Sullivan MG, Legare RD, et al. Haploinsuffiency of CBFA2 (AML1) causes familial
thrombocytopenia with propensity to develop acute myelogenous leukemia (FPD/AML). Nat Genet 1999;
23: 166-75.
35. Brown L, Cheng JT, Chen Q, et al. Site-specific recombination of the tal-1 gene is a common
occurrence in human T cell leukemia. EMBO J 1990; 9: 3343-51
36. Cayuela JM, Madani A,Sanhes L, Stern MH, Sigaux F. Multiple tumorsuppressor gene 1 inactivation is
the most frequent genetic alteration in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 1996; 87: 2180-6.
37. Neshat MS, Mellinghoff IK, Tran C, et al. Enhanced sensitivity of PTENdeficient tumors to inhibition of
FRAP/mTOR. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 10314-9.
38. Podsypanina K, Lee RT, Politis C, et al. An inhibitor of mTOR reduces neoplasia and normalizes p70/S6
kinase activity in Pten+/- mice. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 10320-5.
39. Hideshima T, Richardson P, Chauhan D, et al. The proteasome inhibitor PS- 341 inhibits growth,
induces apoptosis, and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells. Cancer Res 2001;
61: 3071-6.
40. Huettner CS, Zhang P, Van Etten RA, Tenen D. Reversibility of acute Bcell leukaemia induced by BCRABL1. Nat Genet 2000; 24: 57-60.
41. Felsher DW, Bishop M. Reversible tumorigenesis by MYC in hematopoietic lineages. Mol Cell 1999; 4:
199-207. 42. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR/ABL
tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344: 1031-7.
43. Weisberg E, Boulton C, Kelly LM, et al. Inhibition of mutant FLT3 receptors in leukemia cells by the
small molecule tyrosine kinase inhibitor PKC412. Cancer Cell 2002; 5: 433-43.
44. Liao AT, Chien MB, Shenoy N, et al. Inhibition of constitutively active forms of mutant kit by
multitargeted indolinone
tyrosine kinase inhibitors. Blood 2002; 100: 585-93.
45. Lallemand-Breitenbach V, Guillemin MC, Janin A, et al. Retinoic acid and arsenic synergize to
eradicate leukemic cells in a mouse model of acute promyelocytic leukemia. J Exp Med 1999; 189: 104352