Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Oncogenele si leucemiile
Introducerea in citogenetica tehnicilor benzilor cromozomice la inceputul anilor
1970 a permis identificarea mult mai exacta a fiecarui cromozom in parte si
caracterizarea rearanjamentelor cromozomiale, prezente in celulele leucemice.
35 % din celulele leucemice umane au un cariotip normal, in timp ce 65%
prezinta o remaniere cromozomica, de cele mai multe cazuri unica. (5) Cele mai
frecvente anomalii sunt de obicei inversiile intracromozomice si translocatiile
care rezulta din schimbul reciproc de material genetic intre 2 cromozomi. Aceste
alteratii sunt achizitionate si prezente in toate celulele leucemice ale aceluias
pacient, ceea ce ne demonstreaza inca o data originea clonala a leucemiei. Avind
un caracter de multe ori recurent, asocierea sistematica la diverse tipuri de
hemopatii ne sugereaza faptul ca ele ar putea fiind evenimentul cauzal al
procesului de transformare. Prin urmarea, ar parea fi posibil ca in apropierea
rupturilor cromozomiale sa se localizeze diverse oncogene cunoscute cit si
supraexpresia
sau
la subiecii normali
Anumite tipuri de leucemii se dezvolta foarte devreme la copii. Studiul genetic
al gemenilor identici a artat ca evenimentul de initiere unei leucemii survine
chiar in uter [24]. Lungimea i variabilitatea latenei leucemiilor apararute la
gemeni cu translocaia t (12; 21) TEL-AML1 sugereaza c aceast rearanjare
a favorizat aparitia hematopatiei, dar nu a fost suficienta pentru transformare
leucemica i c aceasta mai depinde de apariia unui factor suplimentar. Aceast
ipotez a fost sustinuta de un studiu recent care a evidentiat transcrieri de
fuziune TEL-AML1 i AML1-ETO prin RT-PCR i prin FISH, n celule
sanguine din cordonul ombilical cu o frecven de 100 de ori mai mare dect in
leucemiile asociate cu aceste anomalii. Frecvena celulelor pozitive pentru
fuziunea TEL-AML1 (0,01 la 0,001) indic faptul c translocatia
apare ntr-o celul imatura care prolifereaz, dar diferentierei ei se face in
absenta alteratiei genetice aditionale [25]. In mod similar, a fost demonstrat c
translocatia t (14; 18) asociat limfoamelor foliculare, a fost prezenta ntr-un
subset de celule limfoide la 50% din subieci aduli [ 26] i transcrierele de
fuziune BCR-ABL au fost descrise cu o frecven de 30% n sngele periferic al
adulilor non-leucemici [27]. Cu toate acestea, numrul foarte mic de celule
pozitivesugereaza ca aceasta rearanjarea are loc in celulele relativ mature si cu
capacitatea de extinderea limitata.
Modificari genetice in absenta anomaliilor citogenetice
Mutatiilor punctiforme si microdeletiile nedetectabile prin metodele cele mai
performante ale citogeneticei pot duce de asemenea la activarea oncogenelor.
Mutaii punctiforme ce activeaza genele K-RAS i N-RAS au fost descrise n
sindroamele mielodisplazice i LAM. Recent, au fost evidentiate mutatii
activatoare a receptorilor cu activitate tirozin kinaze FLT3 i c-KIT n LAM cu o
frecven de 20-25% i respectiv 5% avind o translocatie ce implic genele
CBF, MLL sau oncogenle PML-RAR i DEK-CAN [12] . De asemenea au
fost recent identificate in leucemii, mutatii ale genelor factorilor de transcriptie
care joaca un rol major in hematopoieza normala. Astfel, mutaii n gena C/
EBP, care codific un factor de transcriere esenial pentru diferen iere
granulocitara au fost detectate n unele LAM cu cariotip normal i n
mielodisplazii [28, 29].
Leucemiile megacarioblastice la copii sunt asociate cu translocatia recurente t(1;
22) [30,31]. Cu toate acestea, aceasta translocatie este prezenta doar n mod
excepional in leucemiile megacarioblastice la copiii cu trisomia 21
constitutionala. A fost emisa o ipoteza, conform careia aparitia unei alteratii a
genei GATA1, localizata pe cromozomul X, ar putea fi asociata leucemiilor.
Tip de gene
Functia
Gena
Translocatia
Factori
transcriptionali
si de
reglementare a
transcriptiei
Proteina de tip
bHLH
MYC (8q34)
t(8;14)(q24;q11)
TAL 1
(1p32)
LYL 1 (19p13)
Proteina cu
homeodomeniu
HOX11(10q24
)
Regiunea de
reglementare
TCR
Tipul de
Leucemie
LAL T
t(8;14)(q24;q32)
t(2;8)(p12;q24)
t(8;22)(q24;q11)
IgH, IgL
t(1;14)(p32;q11)
TCR
Limfoamele si
leucemiile
Burkit,leucemiile
limfoide cronice
LAL T
t(7;19)(q35;p13)
TCR
LAL T
t(10;14)(q24;q11) TCR,TCR
t(7;10)(q35;q24)
LAL T
t(5;14)(q35;q32)
Gena:CTIP2
LAL T
LMO1(11p15)
t(11;14)(p15;q11)
TCR
LAL T
LMO2(11p13)
t(11;14)(p13;q11)
TCR,TCR,
TCR
LAL T
EVI 1(3;q26)
t(3;3)(q21;q26)
inv (3)(q21;q26)
Gena:Riboforina
LAM
LAZ 3/BCL6
(3q27)
t(3;14)(q27;q32)
t(3;22)(q27;q11)
t(3;4)(q27;p11)
t(1;7)(p34;q34)
t(14;14)(q11;q32)
inv (14)(q11;q32)
IgH, IgL
Limfoamele non
hodgkin
HOX11L2
(5q35)
Proteina cu
domeniul LIM
Proteine cu
degetul de zinc
Altele
Tirozin kinaza
Activator AKT
Familia
receptorilor
Notch (trunchiat)
Interleukina-3
Cycline D1
Proteina antiapoptotica
LCK (1p34)
TCL1 (14q32)
Gena : TTF
TCR
TCR
MTCP1(Xq28)
t(X;14)(q28;q11)
TCR
TAN1(9q34)
t(7;9)(q34;q34)
TCR
IL-3(5q31)
BCL1(11q13)
t(5;14)(q31;q32)
(11;14)(q13;q32)
IgH
IgH
BCL-2(18q21)
t(14;18)(q32;q21)
IgH
LAL T
Leucemiile
prolimfocitare T
Leucemiile
prolimfocitare T
LAL T
LAL pre-B
Leucemia
limfoida cronica
Limfoamele
foliculare
Tip de gene
Factori
transcriptionali
si de reglementare
a transcriptiei
Translocatia
t(12;21)(p13;q22)
Gena afectata
TEL (12p13)
AML1 (21q22)
t(8;21)(q22;q22)
AML1 (21q22)
ETO (8q22)
t(3;21)(q26;q22)
AML1 (21q22)
EVI1 (3q26)
Inv(16)(p13;q22)
CBF (16q22)
SMMHC (16p13)
t(1;19)(q23;p13)
E2A (19p13)
PBX1 (1q23)
t(17;19)(q22;p13)
E2A (19p13)
HLF (17q22)
t(15;17)(q21;q12)
PML (15q21)
RAR (17q12)
t(11;17)(q23;q12)
PLZF (11q23)
RAR (17q12)
t(11;17)(q13;q12)
NuMA (11q13)
RAR (17q12)
t(5;17)(q35;q12)
NPM (5q35)
RAR (17q12)
t(17;17)(q11;q12)
STAT5B (17q11)
RAR (17q12)
t(4;11)(q21;q23)
MLL(11q23)
t(6;11)(q27;q23)
AF4(4q21)
MLL(11q23)
Functia
Factor ETS
Subunitate a CBF sau a
CBF de legare ADN
(domeniul runt)
Subunitatea CBF a CBF
Proteina nucleara cu
degete de zinc
Subunitatea CBF a CBF
Proteina nucleara cu
degete de zinc
Subunitatea CBF a CBF
Lantul greu a lantului de
miozina a musc. netede
Factor de transcriptie de
tip bHLH
Factor de transcriptie cu
homeodomeniu
Factor de transcriptie de
tip bHLH
Factor de transcriptie
leucine zipper
Proteina cu degete de
zinc de tip ring(corp nuc)
Receptor al acidului
retinoic
Proteina nucleara cu
degete de zinc
Receptor al acidului
retinoic
Proteina a matricei
nucleare
Receptor al acidului
retinoic
Nucleofosmina (proteina
nucleolara)
Receptor al acidului
retinoic
Factor de transcriptie din
familia STAT
Receptor al acidului
retinoic
Ortolog al genei
Trithorax
Activator transcriptional
Ortolog al genei
Tipul de leucemie
LAL pro-B
LAM
LAM secundara
LAM eozinofilica
LAL pre-B
LAL pro-B
Leucemie acuta
promielocitara
LAP
LAP
LAP
LAP
Trithorax
AF6(6q27)
MLL(11q23)
Functie necunoscuta
Ortolog al genei
Trithorax
AF9 (9p22)
Activator transcriptional
t(11;19)(q23;p13)
MLL(11q23)
Ortolog al genei
Trithorax
t(7;11)(p15;p15)
ENL(19p13)
NUP98 (11p15)
HOXA9 (7p15)
Activator transcriptional
Nucleoporina
Factor de transcriptie cu
homeodomeniu
Factor de transcriptie
NUP214 nucleoporina
Proteina nucleara din
familia SPEN
t(9;11)(p22q23)
t(6;9)(p23;q34)
t(1;22)(p13;q13)
DEK (6p23)
CAN(9q34)
OTT (1p13)
MAL (22q13)
t(16;21)(p11;q22)
FUS (16p11)
ERG (21q22)
Tirozin kinaze
t(9;22)(q34;q11)
BCR (22q11)
ABL (9q34)
t(9;12)(q34;p13)
TEL (12p13)
ABL (9q34)
t(9;12)(p24;p13)
TEL (12p13)
JAK2(9p24)
t(5;12)(q33;p13)
TEL (12p13)
t(5;7)(q33;q11)
PDGFR (5q33)
HIP1 (7q11)
t(5;17)(q33p13)
Co-activator al factorului
SFR
Proteina cuplanta de
ARN
Factor de transcriptie
din familia ETS
Ser/ tirozin kinaza, factor
de schimb de Rho, GAP
de Rac
Tirozin kinaza
intracelulara
Factor ETS
Tirozin kinaza
intracelulara
Factor ETS
Tirozin kinaza
intracelulara
Factor ETS
Receptor a PDGF
Proteina ce
interactioneaza cu
proteina Huntington
PDGFR (5q33)
Receptor a PDGF
Rabaptine(17p13) Proteina implicata in
endocitoza
(interactioneaza cu rab 4
mielomonocitara si
monoblastica
LAM
mielomonocitara si
monoblastica
Leucemii secundare
(inhibitori de topoizomeraza II)
LAM, LAL B si
leucemii bi-fenotipice
a copilului
LAM secundare
LAM bazofilica
Leucemii acute
megacariocitare la
copii
LAM
LMC
LAL B, LAL T, LMC
Leucemie
mielomonocitara
cronica
Leucemie
mielomonocitara
cronica
Leucemie
mielomonocitara
cronica
PDGFR (5q33)
si 5)
Receptor a PDGF
t(6;8)(q27;p12)
FOP (6;q27)
Functie necunoscuta
t(8;9)(p12;q33)
FGFR1(8p12)
CEP110 (9q33)
Receptor 1 al FGF
Proteina asociata
centrosomului
t(8;13)(p12;q12)
FGFR1(8p12)
FIM (13q12)
Receptor 1 al FGF
Proteina cu degete de
zinc
FGFR1(8p12)
Receptor 1 al FGF
Sindrom
mieloproliferativ
atipic
Sindrom
mieloproliferativ
atipic
Sindrom
mieloproliferativ
atipic
REFERINTE
Article
1332-40.
30. Mercher T, Coniat MB, Monni R, et al. Involvement of a human gene related to the Drosophila spen
gene in the recurrent t(1;22) translocation of acute megakaryocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA
2001; 98: 5776-9.
31. Ma Z, Morris SW, Valentine V, et al. RBM15 and MKL1, in the t(1;22)(p13;q13) of acute
megakaryoblastic leukemia. Nat Genet 2001; 28: 220-1.
32. Shivadsani RA, Fujiwara Y, McDevitt MA, Orkin SH. A lineage-selective selective knockout establishes
the critical role of transcription factor GATA-1 in megakaryocyte growth and platelet development. EMBO J
1997; 16: 3965-73.
33. Wechsler J, Greene M, McDevitt MA, et al. Acquired mutations in GATA 1 in the megakaryoblastic
leukemia of Down syndrome. Nat Genet 2002; 32: 148-52.
34. Song WJ, Sullivan MG, Legare RD, et al. Haploinsuffiency of CBFA2 (AML1) causes familial
thrombocytopenia with propensity to develop acute myelogenous leukemia (FPD/AML). Nat Genet 1999;
23: 166-75.
35. Brown L, Cheng JT, Chen Q, et al. Site-specific recombination of the tal-1 gene is a common
occurrence in human T cell leukemia. EMBO J 1990; 9: 3343-51
36. Cayuela JM, Madani A,Sanhes L, Stern MH, Sigaux F. Multiple tumorsuppressor gene 1 inactivation is
the most frequent genetic alteration in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 1996; 87: 2180-6.
37. Neshat MS, Mellinghoff IK, Tran C, et al. Enhanced sensitivity of PTENdeficient tumors to inhibition of
FRAP/mTOR. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 10314-9.
38. Podsypanina K, Lee RT, Politis C, et al. An inhibitor of mTOR reduces neoplasia and normalizes p70/S6
kinase activity in Pten+/- mice. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 10320-5.
39. Hideshima T, Richardson P, Chauhan D, et al. The proteasome inhibitor PS- 341 inhibits growth,
induces apoptosis, and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells. Cancer Res 2001;
61: 3071-6.
40. Huettner CS, Zhang P, Van Etten RA, Tenen D. Reversibility of acute Bcell leukaemia induced by BCRABL1. Nat Genet 2000; 24: 57-60.
41. Felsher DW, Bishop M. Reversible tumorigenesis by MYC in hematopoietic lineages. Mol Cell 1999; 4:
199-207. 42. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR/ABL
tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344: 1031-7.
43. Weisberg E, Boulton C, Kelly LM, et al. Inhibition of mutant FLT3 receptors in leukemia cells by the
small molecule tyrosine kinase inhibitor PKC412. Cancer Cell 2002; 5: 433-43.
44. Liao AT, Chien MB, Shenoy N, et al. Inhibition of constitutively active forms of mutant kit by
multitargeted indolinone
tyrosine kinase inhibitors. Blood 2002; 100: 585-93.
45. Lallemand-Breitenbach V, Guillemin MC, Janin A, et al. Retinoic acid and arsenic synergize to
eradicate leukemic cells in a mouse model of acute promyelocytic leukemia. J Exp Med 1999; 189: 104352