HIPOFOSFATEMIA cauze,

diagnostic, tratament

DUMITRACHE ALEXANDRA, medic rezident

endocrinologie an I
 De ce este fosforul important?

 Componenta osoasă (85%) rol în dezvoltarea scheletală

 Prezentă în membrana celulară

 Compușii organofosforici  enzime, acizii nucleici din ADN și

ARN, ATP  generare de energie!

 Rol în semnalizarea celulară

 Metabolismul fosforului - Intestinul subțire
Absorbție foarte eficientă:
1) căi Na+ dependente: proteina cotransport NaPi-2b

 vitală pentru integritatea osoasă în perioadele fiziologice + în

condiții de restricție a fosfatului

 deficit: microlitiaza pulmonară alveolară

↑ 1,25 (OH)2 D (principalul), dieta saraca in PO4, incarcare acută cu PO4

↓ FGF 23, ph > 7
2) căi Na+ independente – Pit1, Pit2

 posibil nereglate  explica absorbția crescută in deficitul de vit D

 Metabolismul fosforului - renal
 Reabsorbție TCP: NaPi-IIa; NaPi-IIc; Pit-2
 Mutațiile genelor cotransport: RAHITISM EREDITAR HIPOFOSFATEMIC
HIPERCALCIURIC

 10-20% - excretat urinar

Control principal - FGF-23

↓ reabsorbția renală PO4 ↓ sinteza 1,25-(OH)2-D ↓ PTH (?)
• FGFR1c - receptor principal  * activare: proteina Klotho
• anti-aging
• hiperexpresie  hipofosfatemie
 PHEX, DMP1, ENPP1 - inhibă secreția FGF-23
 mutații: RAHITISM EREDITAR HIPOFOSFATEMIC
DiGirolamo, Clemens, Kousteni, Nat.
Rev. Rheum 2012
DiGirolamo
DiGirolamo, Clemens, Kousteni, Nat. Rev. Rheum 2012
 HIPOFOSFATEMIA
 GRADE DE HIPOFOSFATEMIE
 Ușoară: 2-2.5 mg/dL
 Moderată: 1-2 mg/dL
 Severă: < 1.0 mg/dL - frecvent simptomatică
 Fosfatemia normala la nou-născuți și copii: până la 7 mg / dL pentru sugari

 PREVALENȚA
 rar la pacientii din ambulatoriu;
 >5% din cei spitalizați
 30-50% din cei cu sepsis sever, traumatisme, alcoolism
 CAUZE - Hipofosfatemie non-FGF 23

Absorbție Eliminare
Redistribuție
scăzută excesivă

• PO4 urinar ↓ • Debut acut • PO4 urinar ↑

• 1,25(OH)2 D ↑ • 1,25(OH)2 D ↑
• Anamnestic

REDISTRIBUȚIE INTERNĂ
• ↑ Secretie insulină (adm.
Insulina/realimentare)
• Alcaloză respiratorie acută (+PFK),
sepsis
• Sd. “Hungry bone” –
(para)tiroidectomie, meta cc
prostata
• Consum prin tumori
TERAPIA CONTINUĂ DE
SUBSTITUȚIE RENALĂ
CAUZE
SCĂDERE ABSORBȚIE
INTESTINALĂ
• Aport insuficient - rar
• medicație (niacină, antiacide,
chelatori PO4)
• Steatoree, diaree cronică
• Deficit/rezistentă vit. D
CREȘTE EXCREȚIA
RENALĂ
• Hiperparatiroidism I/II
• Deficit/Rezistenta vit.D
• Rahitism ereditar
hipofosfatemic*
• Osteomalacie oncogenica
• Sindrom Fanconi
• Acetazolamida, Tenofovir, Fier
IV, chimioterapie (inhib Tyr-
kinaza; inhib VEGF)
 Alcoolism – mecanism mixt
 ↓ absorbție:

 aport scăzut de PO4 și vit D + antiacide (pentru gastrita recurentă)

 diaree cronica

 ↑ excreția urinară:
 deficit vitamina D  Hiperparatiroidism II

 Disfuncție tubulară

 Alcaloză respiratorie acută

 25-OH-D trebuie masurată la alcoolicii cu hipofosfatemie !
 HIPOFOSFATEMII – legate de FGF23
Exces de FGF23
 Rahitism hipofosfatemic X-linkat
 Osteomalacia oncogenică - hemangiopericitom
 Rahitism hipofosfatemic AD / AR
 Sindromul McCune Albright cu displazie osoasă fibroasă
 Sindromul Nevus epidermic
 Neurofibromatoza
 Displazie osteoglofonica
 ↓ eliberarea
↑ afinitatea
Manifestări clinice ↓2,3-DPG Hb la O2
de O2
tisular

 usoară/tranzitorie – ASIMPTOMATICĂ, fără complicații pe termen lung

 SEVERĂ/CRONICĂ  SIMPTOMATICĂ prin EPUIZAREA intracel PO4 + ↓ ATP

ENCEFALOPATIE MIOPATIE HEMATOLOGIC

METABOLICĂ
• Miocard (IC)
• Iritabilitate, • Orice componentă
• Diafragm (IR)
parestezii, convulsii, • Miopatie proximală, disfagie, • Hemoliză (PO4<0.5)
ileus
comă • ↓ fagocitoza, ↓ chemotaxia
• Rabdomioliză
• Mielinoliză centrală granulocitelor
 Alcoolici/Hiperalimentare
și extrapontină  Eliberare PO4  MASCAREA • Trombocitopenie
SIMPTOMELOR
Manifestări clinice

METABOLISM MINERAL

• ↓ reabsorbției tubulare de Ca și Mg
• ↑ resorbție osoasă (datorate ↑ 1,25 (OH)2 D)
 Hipercalciurie
• Rahitism/ osteomalacie:
 dureri osoase, rata crescută de fracturi, nefrocalcinoză, IR.

*În sindroamele de pierdere a fosfatului din copilărie, tratamentul pe

termen lung cu înlocuirea fosfatului:
 frecvent IR, hiperparatiroidism
 Hipofosfatemie X-linkată netratată

Dahir K, et al. X-Linked Hypophosphatemia: A New Era in Management.

Journal of the Endocrine Society, 2020, Vol. 4, No. 12, 1–15.
 Da.
Excludere
DIAGNOSTICUL – există o CAUZĂ clinic evidentă? redistribuție
internă

FE PO4 sânge + urină (simultan) Cum?

NU. EXCLUDEM
sau FE PO4 urină/24h pierderile renale
PRIMARE DE FOSFAT

Excreție PO4 renal ↓ Excreție PO4 renal ↑

• PO4 urină/24h < 100 mg • PO4 urină/24h > 100 mg

• FE PO4 ≤ 5 % • FE PO4 > 5 % Solicit
 Redistribuție internă
(deja exclus)  Profil metabolic complet; analiza urina;
 Absorbție intestinală
scăzută  PTHi, 25(OH)2-D, 1,25(OH)2-D, FGF-23
 DIAGNOSTIC
Laborator

Ca seric ↑ HIPERPARATIROIDISM PRIMAR

I


 PTH ↑/n. inadecvat  Evaluare imagistică adenom

 1,25(OH)2-D ↑/n.inadecvat
 Tx chirurgical

HIPERPARATIROIDISM SECUNDAR
DEFICITULUI DE VIT. D
 Ca seric ↓/normal  Tx: normalizare vit D
 PTH ↑  PO4 seric ↓ și PO4 urinar ↑ la un pacient
FĂRĂ HIPERCALCEMIE necesită
 25(OH)2-D↓↓
II evaluarea deficitului de vit D !!!
 DIAGNOSTIC
OSTEOMALACIE ONCOGENICĂ
Laborator  Indicații : Imagistică tumorală
 FGF-23 ↑/n. inadecvat  Scintigrafia cu receptori de somatostatină (exprima receptori)

 1,25(OH)2-D ↓ /n.inadecvat  PET-CT cu 18F-FDG, IRM

 Ca seric normal  Tumorile DIFICIL de identificat datorită:

 PTH n./usor ↑ 1. Dimensiunilor mici

 Reglare anormală în metab Ca-P - 2. Creșterii lente

contraintuitiv
3. Localizării obscure (oase lungi, extremități distale, nazofaringe)

III  Tx: Rezecția chirurgicală – curativă/ BUROSUMAB

 OSTEOMALACIA TUMORALĂ

Jochen Seufert et all, NEJM, 2001 Pablo Florenzano et all, Bone Reports, ScienceDirect, 2017
 DIAGNOSTIC

Laborator - similar RAHITISM EREDITAR HIPOFOSFATEMIC

 Copii, adolescenti
 FGF-23 ↑/n. inadecvat
 = sdr. familiale cu pierderi izolate de PO4 renal
 1,25(OH)2-D ↓ / n.inadecvat
 Comun sdr. hipofosfatemice +  REZISTENT LA VITAMINA D
osteomalaciei tumorale
• Ca seric normal
 X-linkat – cm frecvent

• PTH n./usor ↑  DD cu  AD, AR, rahitism hipofosf HiperCalciuric - rare (<100)

rahitismul carential
 Reglare anormală în metab Ca-  La 2-3 L, la cei AHC +: screening - PO4 ↓ + ALP ↑
P  +/- teste genetice (PHEX): DD osteomalacie oncogenica
III
 DIAGNOSTIC

Laborator Sindrom FANCONI

 Cauza : copii – cistinoză, boala Wilson, intoleranță la fructoză
 Glicozurie
 Adulți (mai rar): mielom multiplu, intoxicație cu metale grele,
 Aa-urie
medicație (Tenofovir, Ifosfamidă)
 Hipouricemie
 Tratament: stabilizare metabolică
 Acidoză Hipercloremică (se
pierde bicarbonat!)

IV
 PRINCIPII DE TRATAMENT

 Majoritatea pacienților necesită tx NUMAI pentru cauza subiacentă (ex. + vit.

D/ oprire antiacide/ ameliorare sdr. diareic/ paratiroidectomie, tumorectomie)

 Corecția alcalozei respiratorii corectează rapid deficitul:

 Tx anxietății: preventiv

 Cetoacidoza diabetica: aport normodietetic  corectie spontana

 Se preferă tx per os; preparate fosfat (+Na + K)

 IV – risc: hipoCa, IR, aritmii
 PRINCIPII DE TRATAMENT

 ASIMPTOMATICI (PO4< 2 mg/dl)  fosfat per os

 SIMPTOMATICI  funcție de severitate:

 PO4 1.0 – 1.9 mg/dL: fosfat per os

 PO4 <1 mg/dl

1) Fosfat IV …. până când PO4 >1.5 mg/dl

2) Apoi fosfat per os…. până când PO4 >2.0 mg/dl

 TRATAMENT
 PER OS: 3-4 prize / 24 h; RFG ↓: ½ doză
 PO4 seric > 1.5 mg/dL  1 mmol/kg fosfor
< 1.5 mg/dL  1.3 mmol/kg fosfor (max 100 mmol)

 IV- monitorizăm la 6 h
 PO4 seric ≥1.25 mg/dL  0.08 – 0.24 mmol/kg / 6 h
<1.25 mg/dL  0.25 – 0.5 mmol/kg / 8-12h

 Sdr. de pierdere urinara:

 X-linkata: BUROSUMAB / Dipiridamol *
 Supliment fosfat + vit. D  nefrocalcinoză, hipercalciurie !
 Rahitism hipofosf HiperCalciuric: tx fosfat, fara calcitriol (are nivele ↑)
 Burosumab (Crysvita)
 Ac monoclonal uman recombinant anti-FGF23

 Criterii – SIMULTAN:

1. copii cu vârstă MIN 1 an + adolescenți cu schelet în creștere  care întrunesc criterii clinice +
biologice + Rx de rahitism hipofosfatemic

2. AHC de RHF X-linkat +/- confirmare genetică (PHEX)

3. Terapie convențională – ineficientă/intoleranța, necomplianță

 Scop: Creștere eficientă, previne deformările scheletale, scade durerea, mineralizare dinți

* Osteomalacie oncogenică – aprobat FDA 2020, > 2 ani

 CONCLUZII

 Contextul clinic = IMPORTANT !

 Supliment fosfat  NU e întotdeauna necesar

 Tratamentul bolii de bază

 Oprirea medicației responsabile !

 Anamneza atentă și testele uzuale pot identifica cauzele non-FGF23 !

 Calcitriol – frecvent nenecesar în cauzele non-FGF23