Sunteți pe pagina 1din 22

HEMOSTAZA

HEMOSTAZA FIZIOLOGICA/SPONTANA
- rezitenta este aparitia unei tensiuni vasculare si care are ca scop oprirea sangerarii in
formarea unui dop fibrinopla-
chetar
- eficienta numai in cazul unor leziuni de vase mici
- sangerarile din vasele mari nu pot fi stopate prin hemostaza spontata, fiziologica, necesitant
sutura chirurgicala a va-
sului
- fibrinoliza fiziologica este procesul care asigura liza cheagului de fibrina format in hemostaza
fiziologica ceea ce duce
si la dezagregarea dopului fibrinoplachetar ceea ce permite reluarea circulatiei normale
in vasul anterior lezat, dar cu mentiunea ca aceasta fibrinoliza fiziologica trebuie sa aiba
loc dupa vindecarea leziunii vasculare pentru ca daca dopul fibrinoplachetar se lizeaza
inainte de vindecarea leziunii sangerearea reapare

A) HEMOSTAZA
- ea cuprinde 2 faze:
- timpul vasculo plachetar = hemostaza primara
- timpul plasmatic = hemostaza secundara/ coagulare
- procesele au loc concomitent

B) TIMPUL VASCULOPLACHETAR/HEMOSTAZA
PRIMARA
- are ca scop crearea conditiilor reologice (care tin de fluxul sangvin si de vas) locale care sa
permita in cazul unei le-
ziuni vasculare constituirea unui dop strict plachetar care sa opreasca pentru un
moment sangerarea
- acest dop strict plachetar nu reprezinta o solutie definitiva pentru ca el este extrem de slab
ancorat la peretele vas-
cular si poate fi dislocat foarte usor cu reluarea sangerarii imediate; hemostaza
secundara genereaza reteaua de fibrina, iar dopul initial plachetar devine un dop
fibrinoplachetar, fibrina ancorandu-l mult mai solid la peretele vascular
- include 4 etape principale:
a) modificari hemodinamice locale
b) aderarea plachetara la locul leziunii vasculare
c) agregarea plachetelor aderate
d) metamorfoza vascoasa a agregatului plachetar format la nivelul leziunii tisulare

a) MODIFICARI HEMODINAMICE LOCALE


- constau intr-o VC intensa a vasului lezat (vase mici si mijlocii) realizata in principal printr-un
reflex local de axon in-
dus de factorul mecanic care a produs leziunea vasculara dar care a iritat si terminatiile
nervoase vasculare din care se elibereaza neurotransmitatori VC
- are la baza reflexul de axon
- ea se mentine o buna perioada de tmp datorita unor mediatori cu proproietati VC eliberati din
plachetele agregate
si activate local, mediatori precum tromboxan A2, adrenalina, serotonina
- VC reflexa intretinuta prin diferiti mediatori este foarte importanta pentru prima faza a
hemostazei pentru ca prin

Page 1 of 22
ea se reduce constant fluxul sanguin in acel vas lezat; fluxul sangvin local fiind preluat
de vase colaterale care se dilata; aceasta diminuare este absolut necesara pentru
continuarea celorlaltor etape ale intregului proces de hemostaza
- VC reflexa are eficienta cu contitia ca vasul respectiv sa fie normal dpdv structural si
functional

b) ADERAREA PLACHETARA LA LOCUL LEZIUNII


VASCULARE
- aderarea este un proces total pasiv, nu necesita activarea metabolica a trombocitelor si nici
modificari conformatio-
nale ale membranei trombocitare
- aderarea plachetelor se face prin intermediul unor punti proteice intre membrana plachetara
si colagenul din struc-
tura peretelui vascular (colagenul este expus in urma leziunii vasculare)
- aceste punti proteice sunt reprezentate de factorul von Willebrand (este un factor proteic
produs in hepatocite si in
celulele endoteliale si se gaseste in circulatie intr-un complex alaturi de factorul VIII al
coagularii)
- factorul von Willebrand are la unul din capetele sale o afinitate foarte mare fata de anumite
structurile receptoare
prezente in structura colagenului vascular; aceste structuri receptoare din colagenul
vascular sunt foarte bogate in hidroxilizina si hidroxiprolina
- cand apare o leziune de vas cu expunerea colagenului endotelial factorul von Willebrand din
circulatie se ataseaza
foarte usor pe aceste structuri; dupa care el sufera o modificare conformationala care il
face apt ca celalalt capat al sau sa se lege de receptorul sau specific prezent pe
suprafata membranei trombocitare si in acest fel, trombocitele adera prin intermediul
acestor punti la colagenul peretelui vascular
- receptorul trombocotar pentru factorul von Willebrand este GP 1B (este un receptor
transmembranar care este for-
mat dintr-un lant mai lung care are un segment extramembranar, un segment
transmembranar foarte scurt si unul submembranar si mai are de asemenea un lant
care are rol de a ancora mai solid in membrana trombocitara lantul ; domeniul
receptor pentru factorul von Willebrand este o secventa de 7 aa prezenta in segmentul
extramembranar al lantului )
- segmentul submembranar al lantului vin in contact cu 2 enzime cheie in activarea
trombocitului (fosfolipaza A2 si
fosfolipaza C)
- aceasta GP1B face parte dintr-un complex receptorial numit GLICOCALICINA, complex format
din GP1B care prin inter-
mediul lantului este legat la un alt receptor GP 9
- GP9 este un receptor pentru factorul XI al coagularii;
- leziune factorul von Willebrand se leaga de GP 1B care sufera modificari conformationale
care se transmit prin lan-
tul si la GP9 si atunci glicoproteina va fi capabila sa fixeze factorul XI care prin legare
devine activabil de factorul XII (factorul XI se leaga si de kininogenul plachetar)

c) AGREGAREA PLACHETELOR ADERATE


- consta in stabilirea unor legaturi multiple punctiforme intre trombocitele aderate; legaturile
sunt realizate prin in-
termediul pseudopodelor trombocitare si a unor punti de fibronogen care leaga aceste
pseudopode emise de trombocite
- agregarea este un proces activ care necesita energie si implicit necesita activarea metabolica
a trombocitelor ade-
rate

Page 2 of 22
- procesul de activare este initiat chiar de atasarea factorului von Willebrand de receptorul sau
aceasta atasare
produce modificari conformationale cu generarea de semnale care se transmit pana la
cele 2 enzime submembranare cheie in activarea metabolica
- astfel, fosfolipaza A2 actioneaza pe fosfolipidele de pe fata interna a membranei, desprinde
acidul arahidonic care
sub actiunea COOX si tromboxan-sintetazei va genera tromboxanul A 2 neoformat;
tromboxanul A2 reformat se gaseste in granulele ale trombocitului; tromboxaul A 2
neoformat are proprietatea de a mobiliza Ca 2+ din granulele dense/ ale trombocitului
cu cresterea c% de Ca2+ in citoplasma
- activarea fosfolipazei C conduce la activarea cascadei fosfatidil-inozitolilor cu generare de IP 3
si DAG
- IP3 are proprietatea de a mobiliza Ca 2+ din granulele dense cu cresterea suplimentara a c% de
Ca2+ din citoplasma
- DAG activeaza proteinkinaza C care are rol in activarea receptorilor membranari de agregare
- consecintele activarii celor 2 sisteme metabolice:
aceasta crestere a c% citoplasmatice de Ca 2+ duce la activarea unei proteine
contractile componenta a ci-
toscheletului trombocitar = trombostenina; contractia trombosteninei si a
citoscheletului are 2 efecte:
pe de o parte, contractia corpului duce la emiterea de pseudopode
expulzia din granulele trombocitare a unor diferiti mediatori care sunt
extrem de necesari
atat in hemostaza primara cat si in cea secundara (tromboxanul A 2
preformat, ATP care odata expulzati sunt amplificatori ai agregarii;
factorul plachetar 3 este indispensabil in calea comuna a coagularii)
stimulearea proteinkinazei C determina, prin fosforilarea segmentului
intracitoplasmatic al GP2B o modifi-
care conformationala, care pe de o parte ii permite ca in segmentul sau
extramembranar sa fixeze fibrinogen, iar pe de alta parte, modificarea
conformationala a GP2B se transmite si glicoproiteinelor vecine cu care aceasta
este in complex a.i. GP3A devine si ea capabila sa lege aceeasi molecula de
fibrinogen (molecula proteica formata din 3 tipuri de lanturi: ,, in jurul unui ax
central; lantul se leaga cu un capat pe GP 3B de pe trombocit si cu celalalt capat
de GP3A de pe trombocitul vecin, la fel si lanturile si ; se creaza punti de
fibrinogen intre trombocitele vecine; lantul se leaga prin polimerizare); GP 2B-3A
sunt receptori de agregare; pe pseudopodele emise se activeaza acesti receptori
si are loc o agregare a trombocitelor aderate
- prin expulzia rezultata in urma contractiei coprului trombocitar (= reactia de eliberare a
trombocitelor) se elibereaza
si amplificatori ai agregarii (ATP, tromboxanul A 2 din granule) care se fixeaza atat pe
trombocitul din care au fost expluzati cat si pe trombocitul vecin care are receptori
pentru membrana trombocitara de la care pleaca semnale activatoare catre
proteinkinaza C; noi molecule de proteinkinaza C vor intreveni in activara altor receptori
de agregare cu amplificarea activarii unor astfel de receptori si a formarii de punti
- la finalul procesului de agregare se formeaza un dop plachetar, dar care nu este hemostatic
pentru ca puntile de fi-
brinogen sunt foarte friabile, dar si intre pesedopodele emise de trombocite exista inca
spatii prin care sangele mai poate circula
- pentru ca dopul plachetar sa devina hemostatic este necesara metamorfoza vascoasa

d) METAMORFOZA VASCOASA A AGREGATULUI


PLACHETAR FORMAT LA NI-
VELUL LEZIUNII TISULARE
- este indusa de trombina rezultata in urma coagularii (cat s-a aprodus agregarea, s-a activat
putin si coagularea si s-
Page 3 of 22
au produs cantitati mai mci de trombina)
- trombina se fixeaza pe receptorul sau trombocitar = GP 5 si induce o deschidere a unor canale
transmembranare de
Na+
+
- Na intra pe baza gradientului de c% in trombocitele agregate
- intra si o cantitate osmotica de apa avand loc hiperhidratarea osmotica cu marirea in volum a
trombocitelor si inchi-
derea spatiilor intertrombocitare, dopul devinind hemostatic, dar este inca slab ancorat
la peretele vascular (doar prin puntile de factor von Willebrand ; dopul este hemostatic
doar cat tine VC)
- trombina tranforma puntile numeroase de fibrinogen intr-o retea de fibrina; fibrina va ancora
dopul fibrinoplachetar
mult mai solid

C) PATOLOGIA HEMOSTAZEI PRIMARE


- hemostaza primara poate sa fie alterata prin 3 mari circumstante patologice:
1) prin diferite alterati structurale sau/si functionale vasculare (vasculopatii)
2) alterarile calitative ale trombocitelor (ale functiilor trombocitare) cu numar
trombocitar normal (trombo-
patii)
3) scaderea marcanta a numarului de trombocite din sangele periferic, functiile lor fiind
normale (tromboci-
topenii)
- indiferent de circumstanta, se genereaza sindroame hemoragipare manifestate prin purpura,
petesi, echimoze, san-
gerari mucoase (gingivoragii, epistaxis, hematemeza, melena, sangerari genitale,
urinare)
- sindroamele hemoragipare se pot manifesta in formele usoare cu ocazia unor leziuni
vasculare provocate de diferiti
factori (sangerarile sunt mult mai mari fata de normal), dar pot aparea si in mod
spontan in formele mai severe pentru ca in mod fiziologic datorita fortelor mecanice
foarte importante ale fluxului sangvin si in special datorita fortelor de forfecare care
apar mai ales la locul de bifurcatie (curburi) arteriale unde fluxului devine turbulent si
presiunea este mare apar in mod fiziologic microleziuni care in mod fiziologic sunt rapid
tapetate de microagregate fibrinoplachetare incat sangerarile nu apar; daca hemostaza
nu functioneaza foarte bine atunci aceste microleziuni nu pot fi tapetate asa de bine cu
aparitia de sangerari la difeite nivele

1) VASCULOPATII
- se pot impartii in 2 mari categorii:
a) vasculopatii dobandite
b) vasculopatii congenitale

a) VASCULOPATIILE DOBANDITE
A1) PURPURA ANAFILACTICA = PURPURA REUMATOIDA
- este o afectiune care apare destul de frecvent la copii si tineri dupa o serie de infectii
streptococite (ex: reumatism
articular acut sau amigdalitelor streptococice)
- dpdv clinic boala se caracterizeaza prin febra, o eruptie purturica cu dureri articulare, dureri
abdominale si in forme-
le mai severe, de semne de IR acuta
- boala are un mecanism imunologic, are la baza formarea excesiva a unor complexe imune
circulante in conditiile
unui exces de Ag-streptococic; atunci cand aceste complexe imune se formeaza in
conditiile unui exces de Ag, complexele imune au talie mica si pot extravaza in anumite

Page 4 of 22
zone preferentiale ale circulatiei capilare (in zone unde peretele capilar este adaptat
pentru functia de filtrare, unde permeabilitatea este mai mare, ex: capilare glomerulare,
capilare sinoviale; unde presiunea este mai mare, ex: capilare glomerulare; in zonele de
retele capilare cu foarte multe bifurcatii, ramificatii, curburi, ex: reteaua capilara din
tegumente, perete intestinal se genereaza flux turbulent, se favorizeaza extravazarea
complexelor imune)
- complexele imune extravazate perivascular au capacitatea de a activa pe calea clasica
sistemul complementului (Ac
leaga componentul C1s al complementului)
- prin activarea perivasculara a complementului se genereaza anafilatoxinele C 3a si C5a care au
proprietatea de a se
fixa local pe mastocitele perivasculare si de a provoca rapid degranularea acestora cu
eliberarea de histamina
- histamina creste si mai mult permeabilitatea locala astfel ca vor extravaza si mai multe
complexe imune, iar tot
acest proces se va amplifica
- in aceste zone preferentiale vor fi atrase astfel celule profesionale proinflamatorii prin factorii
chemotactici locali
- celulele profesionale proinflamatorii se activeaza metabolic si vor descarca local cantitati
semnificative de radicali li-
beri de enzime proteolitice lizozomale, de hidrolaze acide; se pot produce astfel leziuni
de pereti vasculari care pot sa determine mici sangerari multiple care explica la nivelul
tegumentelor eruptia purpurica
- fenomenele inflamtorii pot duce si la generarea de bradikinina (se explica aparitia durerilor in
zonele inflamate, pur-
pura reumatoida, durerea abdominala)
- in aceste capilare se vor forma trombi fibrinoplachetari care reduc torentul sangvin local

a2) AVITAMINOZA C/SCORBUT


- vitamina C este indispensabila in sinteza colagenului
- in absenta ei, vasele devin friabile si pot sa apara leziuni mici spontane

a3) PURPURA SIMPLEX


- este o purpura care poate sa apara la femeile cu o c% foarte mare de estrogeni (excesul de
estrogeni produce o alte-
rare a structurilor proteice ale vasului cu fragilizarea in special a vaselor mici si aparitia
de manifestari hemoragice spontane)

a4) PURPURA MECANICA


- este o purpura care apare la persoanele care au din nastere o oarecare fragilitate vasulara
- apare in conditiile unui ortostatism prelungit (creste presiunea hidrostatica in vasele capilare
de la nivelul membre-
lor inferioare si pe fondul unor vase mai fragile genetic pot aparea microleziuni
vasculare manifestate la suprafata prin sindromul purpuric)

a5) PURPURA HIRMONALA


- apare la pesoane cu exces cronic de hormoni tiroidieni si glucocorticoizi (excesul acestor
hormoni poate altera in
timp structura proteica a vasului cu fragilizarea lor)

a6) PURPURA HIPERGLOBULINEMICA


- este o purpura care poate sa apara in conditiile unor boli autoimune in care exista un nivel
mare de complexe imune
circulante de tip patologic (formate intre Ig proprii devenite Ag si Ac de tip auto-Ac anti
Ig) (lupus eritematos
diseminat)

Page 5 of 22
b) VACULOPATIILE CONGENITALE
b1) SINDROAMELE EHLERS DANLOS
- afectiuni genetice caracterizate prin alterari importante privind sinteza de colagen, alterari
cantitative si calitative
ale sintezei
- sunt caracterizate prin hipermobilitate articulara datorata unei hiperlaxitati ligamentare,
hiperelasticitate tegu-
mentara cu formarea la tractiunea pielii au unor foarte mari pliuri, manifestari
hemoragice uneori foarte grave datorate alterarii colagenului de tip vascular (la unele
sindroame)
- ex: SUBTIPUL 4 se caracterizeaza prin alterarea severa a sintezei colagenului de tip 3 care
intra in structura perete-
lui aortic, dar si a peretelui intestinal
- aorta prezinta din loc in loc zone fara colagen, zone de minima rezistenta, zone
care pot conduce la
formarea unor dilatatii salciforme, anevrizme care se pot rupe la presiuni
mari cu generare de hemoragii fatale; la fel si in cazul intestimului
SUBTIPUL 6 se caracterizeaza prin reducerea considerabila a structurilor receptoare
din colagenul vascular
pentru factorul von Willebrand
- lipseste enzima lizinhidroxilaza a.i. structura receptoare a factorului von
Willebrand care contine
lizina nu se formeaza si in cazul unor leziuni vasculare este perturbat
procesul de aderare trombocitara
- factorul von Willebrand nu se poate lega la fibrele de colagen

b2) BOALA RENDU-OSLER = TELEANGECTAZIA HEMORAGICA


- este o boala genetica care consta intr-un defect de embriogeneza a vaselor de calibru foarte
mici, mai ales venulele,
in care lipsesc din loc in loc colagenul, dar si tunica musculara, astfel ca aceste venule
au un perete extrem de subtire format doar din endoteliu, fiind astfel zone de minima
rezistenta unde vor aparea mici dilatatii care se pot rupe foarte usor, provocand
hemoragii de tip: hemoptizii, hematemeza etc
- hemostaza primara este afectata in plus pentru ca in caz de leziune accidentala pe aceste
vase mici trombocitele nu
au pe ce sa adere pentru ca nu exista colagen pe aceste vase si reflexul de VC este
afectat prin lipsa tunicii musculare

2) TROMBOPATII
- reprezinta alterari calitative/functionale ale trombocitelor
- nr de trombocite este insa normal
- se pot clasifica in 2 mari categorii:
A) trombopatii ereditare
B) trombopatii dobandite

A) TROMBOPATII EREDITARE
1. DISTROFIA EREDITARA HEMORAGICA/ SINDROMUL BERNARD- SOULIER:
- este o afectiune transmisa autozomal recesiv
- prezinta urmatoarele anomalii ale trombocitelor:
a) Un nr foarte redus de receptori trombocitari pentru FvW => defect de aderare
b) Un deficit de receptori de tip GP-9 => un deficit de receptori pentru fct XI al coagularii
=> tulburarea hemo-
stazei secundare
c) Un deficit ereditar privind trombostenina (proteina contractila a citoscheletului) =>
contractia citoscheletului,
Page 6 of 22
emiterea de pseudopode, expulzia diferitilor mediatori este afectata => afectarea
in plus a procesului de agregare
d) Un deficit de receptori trombocitari de tip GP-5 => un defect de receptori trombocitari
pentru trombina =>
trombina nu mai poate initia astfel metamorfoza vascoasa a trombocitelor

2. PSEUDO-BOALA vW
- se caracterizeaza printr-un numar foarte ridicat de receptori trombocitari pentru fct vW
- trombocitele prezinta o afinitate foarte mare, anormala, pentru fct vW pe care il pot lega
chiar si fara o leziune vas-
culara
- datorita afinitatii prea mare a trombocitelor pentru fct vW, acestea leaga fct vW; acesta
sufera o modificare confor-
mationala, alta decat in mod normal, care il face ca atunci cand apare o lezune
vasculara sa nu se mai poata
lega cu celalalt capat la colagenul vascular

3. TROMBASTENIA GLANZMANN
- autozomal recesiva
- defect major de agregare
- trombocitele prezinta urmatoarele anomalii:
a) Un nr extrem de redus de receptori membranari pentru agregare GP-2b-3a
b) Un deficit genetic a 2 enzime ale glicolizei trimbocitare: deficit genetic de piruvat
kinaza si de gliceraldehid-
3-forsfat dehidrogenaza
acest deficit face ca productia de ATP pe calea glicolizei sa fie insuficienta incat vor fi
afectate procesele de
contractia citoscheletului, expulzia de mediatorii, emiterea de pseudopode =>
afectarea in plus a procesului de aderare
c) Deficit de trombostenina

4. DEFICITUL REACTIEI DE ELIBERARE


- deficitul de expulzie a mediatorilor necesari hemostazei primare si secundare din diferitele
granule trombocitare
- exista 2 variante de deficit:
a) Deficit de expulzie datorat absentei ereditare a diferitelor tipuri de granule
trombocitare
a1) Absenta congenitala a granulelor clare
acestea contin in mod normal: fct plachetar 3 (indispensabil in calea
comuna a colagularii);
mici depozite de GP 2b-3a; mici cantitati de fct vW; mici cantitati de
fibrinogen; fct plachetar 4 (fct anti-heparinic, procoagulant); fct
plachetar 2 (fct care ajuta transformarea fibronogenului in fibrina);
- absenta granulelor perturba si hemostaza primara (datorita unui deficit
relativ de fct vW trombocitar, scade disponibilul de fct vW; deficitului
depozitarii acestor receptori va scadea nivelul de expresie a acestor
receptori si este afectata hemostaza primara; deficit de factori plachetari
2,3)
a2) Absenta sau deficitul de granule dense
- granulele dense contin in mod normal: depozite de Ca, tromboxan A2
preformat, ADP, sero-
tonina
- absenta acestor granule (implicit lipsa de Ca) afecteaza puternic
agregabilitatea
- absenta de ADP si tromboxan A2 afecteaza si mai mult agregabilitatea
- deficitul de serotonina si tromboxan A2 face ca VC vasului lezat sa nu fie
mentinuta
Page 7 of 22
b) Granule prezente, insa cu anomalii de sinteza sau/si activare a unor mediatori
continuti in aceste granule
- anomalii in calea de sinteza trombocitara a tromboxanului A2 (deficit de
fosfolipaza A2, de ciclooxi-
genaza trombocitara sau/si deficit de tromboxansintetaza)
- deficite genetice ale receptorilor pentru IP3 de pe granulele dense a.i. IP3 nu are
cum sa se fixeze pe
granulele dense si nu are cum sa mobilizeze Ca

B) TROMBOPATII DOBANDITE
1) TROMBOPATIA DIN IR CRONICA
- IR cornica in stadii avansate, datorita alterarii cronice atat a functiei de filtrare cat si a
functiei de secretie tubulara,
va duce la acumularea in sange a unei serii de compusi toxici rezultati din activitatea
metabolica; acestia in mod normal vor fi eliminati de rinichi
- unul dintre acesti compusi care se acumuleaza este acidul guanidinsuccinic
- acesta are un efect toxic in special pe trombocite cu perturbarea intrebului metabolism
trombocitar cu suferinta tu-
turor functiilor trombocitului

2) TROMBOCITEMIILE
- reprezinta cresteri numerice foarte mari ale trombocitelor
- nr de trombocite din sange depaseste 1 mil/mm 3
- aceste cresteri sunt datorate unei proliferari maligne a seriei trombocitare
- functiile trombocitelor sunt anormale
- trombocitele au caracter trombopatic
- nu trebuie confundate cu trombocitozele care sunt si ele cresteri ale nr de trombocite pana
intr-un mil, nu sunt ma-
ligne si sunt cresteri reactive (ex: dupa hemoragii mari, dupa splenectomii) avand
scopul de adaptare a organismului
- trombocitemiile fac parte din sindroamele mieloproliferative
- daca exista doar o proliferare maligna a seriei trombocitare, boala se numeste trombocitemie
esentiala, dar in sin-
droamele mieloproliferative, proliferarea maligna a seriei tromocitare este insotita si de
proliferarea mailgna
a seriei granulocitara, incat trombocitemia este asociata si cu o leucemie granulocitara
cronica
- uneori proliferarea maligna a seriei trombocitare se poate asocia si cu o proliferare maligna a
seriei eritrocitare =>
trombocitemie + policitemia vera

3) TROMBOCITEMIA APARUTA IN CADRUL BOLILOR AUTOIMUNE


- ex: in lupusul eritematos diseminat
- in cadrul acestor boli autoimune pot sa apara autoAc anti- receptori trombocitari
- acesti autoAc pot bloca receptorii de adeziune, receptorii de agregare s.a.m.d.
- oicare din functiile trombocitare pot fi afectate

4) TROMBOCITEMIA DIN ALCOOLISMUL CRONIC (TROMBOCITEMIA


ALCOOLICA)
- se datoreaza efectului toxic al alcoolului asupra metabolismului general trombocitar

5) TROMBOCITEMIA MEDICAMENTOASA
- cea mai frecventa
- prototipul: aspirina, in general toate antiinflamatorii nesterioidinene
- ele inhiba puternic ciclooxigenaza, deci sinteza de tromboxan A2 (agent mobilizator al Ca din
depozite; amplificator

Page 8 of 22
al functie de agregare)
- functia de agregare este cea mai afectata

3) TROMBOCITOPENII
- reprezinta scaderi ale nr de trombocite sub valoarea minima normala de 150.000/mm 3
- functiile trombocitelor sunt insa normale
- nu orice trombocitopenie determina manifestari hemoragice, ci doar acelea severe:
trombocitopenii sub 75.000/mm3 de sange
- trombocitopeniile se pot impartii in:
a) TROMBOCITOPENII CENTRALE
b) TROMBOCITOPENII PERIFERICE

a) TROMBOCITOPENII CENTRALE
- datorate scaderii productiei medulare de trombocite afectarea compartimentului central de
trombocite
- pot fi:
1) TROMBOCITOPENII CENTRALE EREDITARE
2) TROMBOCITOPENII CENTRALE DOBANDITE

1) TROMBOCITOPENII CENTRALE EREDITARE


- BOALA FANCONI = aplazia medulara congenitala
este o afectiune ereditara extrem de grava datorata afectarii severe a celulei stem
pluripotente ceea ce
conduce la o pancitopenie extrem de severa
boala se insoteste si de o serie de malformattii congenitale: cardiace, scletice, renale
speranta de viata este foare mica, decesul survenind pana la varsta de 2 ani datorita
in special hemoragii-
lor foarte mari cat si infectiilor foarte severe

2) TROMBOCITOPENII CENTRALE DOBANDITE


2.1) TROMBOCITIPENII CENTRALE PRIN DIFERITE INTOXICATII CARE AFECTEAZA
SI TESUTUL MEDULAR HEMATOGEN
- intoxicatia acuta cu doze mari de alcool produce o alterare seminficativa a capacitatii de
maturare a precursorilor
medulari in special a celor de pe linia trombocitara
- intoxicatia cu benzen produce alterari importante al ADN-ului precursorilor medulari
conducand la pancitopenie
- intoxicatia cu diferite medicamente luate in mod abuziv si pe termen lung (fenil-butazona,
cloramfenicol), unele di-
uretice care in c% foarte mari afecteaza capacitatea de maturare provocand o
pancitopenie

2.2) ACTIUNEA RADIATIILOR IONIZANTE ASUPRA MOH IN DOZE MARI


- alterari ale ADN-ului precursorilor generand pancitopenie

2.3) FOLOSIREA ABIZIVA A UNOR CITOSTATICE IN TRATAMENTUL DIFERITELOR


NEOPLAZII
- citostaticele luate in doze foarte mari afecteaza si sinteza de ADN la nivelul precursorilor
medulari conducand la sca-
derea capacitatii de proliferare a celor trei linii => pancitopenie

2.4) INLOCUIREA/DISLOCAREA TESUTULUI MEDULAR HEMATOGEN CU ALTE


TESUTURI
- ex: invazia medulara cu celule neoplazice provenite de la o alta tumora maligna; invazia
leucemica a tesutului medu-

Page 9 of 22
lar; dislocarea prin diferite tezaurizmoze congenitale; inlocuirea tesutului medular cu
testul fibrotic in metaplazia mieloida cu mieloscleroza (MMM)

b) TROMBOCITOPENII PERIFERICE
- datorate distrugerii, sechestrarii sau consumului exagerat de trombocite in sangele periferic
in compartimentul
periferic al sistemului hematologic
- se produc in compartimentul intravascular
- se produc prin 3 mecanisme principale:
1) MECANISM IMUNOLOGIC
2) SECHESTRARI MASIVE DE TROMBOCITE INTRASPLENIC
3) CONSUM EXAGERAT DE TROMBOCITE IN SANGELE PERIFERIC

1) MECANISM IMUNOLOGIC
- PURPURA TROMBOCITOPENICA AUTOIMUNA
o afectoune care se prezinta in mai multe variante: acuta/cronica
indiferent de forma, trombocitele sunt distruse datorita existentei unor Ac sau autoAc
anti-trombocitari
forma acuta
- cea mai frecventa
- apare de obicei la copii si tineri in perioada de convalescenta ulterioara unor
serii de boli virale pre-
cum rubeola, rujeola,mononucleoza infectioasa
- distrugerea de trombocite in sangele perferic se datoreaza mimetismului
molecular care consta intr-
o asemanare foarte mare intre acele Ag virale care au produs boala
respectiva si o serie de Ag proprii din membrana trombocitelor, astfel ca Ac
antivirali produsi de organism cu ocazia infectiei virale respective pot
reactiona incrucisat nu numai cu virusul respectiv cat si cu propriile
trombocite; Ac se fixeaza pe structurile antigenice trombocitare ca mai
departe sa se activeze complementul chiar la suprafata trombocitara cu
formarea complexului de atac al membranei trombocitare cu producerea
de trombocitoliza
- trombocitoliza poate avea loc atat intravascular cat si intrasplenic (macrofagele
splenice capteaza
trombocitele opsonozate de IgG)
forma cronica: mai rar intalnita
- apare in 2 variante:
- prima varianta apare ca o boala de sine statatoare mai ales la femei (din
motive necunoscu-
te trombocitele pot capata anumite anomalii structurale de
suprafata, ele nu mai sunt recunoscute ca self de sistemul imunitar
si atunci se produc autoAc anti trombocitari, distrugerea de
trombocite avand loc atat intravascular cat si intrasplenic)
- a2-a varianta este cea care apare in cadrul unor boli autoimune:
trombocitele sunt normale,
dar organismul si-a pierdut toleranta imunologica fata de trombocite
si se dezvolta autoAc, distrgerea de rombocite are loc atat
intravascular cat si intrasplenic
- TROMBOCITOPENIILE PERIFERICE MEDICAMENTOASE
intalnita mai ales in cazul chinidinei (antiaritmic) si chininei (antimalaric)
mecanism: in general medicamentul se comporta ca o haptena (nu este capabil de a
produce Ac), dar daca
se asociaza cu o structura proteica de pe membrana trombocitara poate deveni
imunogen cu inducerea de Ac; Ac se fixeaza pe complexul medicament-structura
proteica si are loc distrugerea trombocitelor atat intravascular prin activarea

Page 10 of 22
complementului si formarea de complex de atac al membranei cat si prin captare
intrasplenica de catre macrofagele splenice
alteori medicamentul, ca si haptena, se poate cupla cu o proteina plasmatic;
complexul rezultat poate sa
devina imunogen; Ac sintetizati se vor lega in mod specific la complex; Ac sunt de
tip IgG; acest complex mare Ag-Ac poate fi fixat si la suprafata trombocitelor
deoarece trombocitele poseda un receptor de tipul FcR prin care pot lega
complexe imune care contin in structura lor IgG; fixarea complexului pe
trombocite produce modificari comformationale ale Ig si ulterior urmeaza
activarea complementului cu producerea trombocitolizei prin complexul de atac al
membranei
- TROMBOCITOPENIA PRIN IZOIMUNIZARE
exista 2 variante de izoimunizare:
- izoimunizare post transfuzionala
- izoimunizarea fetomaterna
izoimunizare post transfuzionala peste 95% din pop globala prezinta pe suprafata
trombocitelor Ag pla-
chetar A1, restul de 5% nu il prezinta; daca o persoana fara Ag A1 sufera o
transfuzie de la un donator
care are trombocite cu Ag plachetar A1, in organismul primitorului se vor sintetiza
Ac anti Ag plachetar A1; la o a doua transfuzie petrecuta in aceleasi conditii, se va
produce trombocitoliza trombocitelor de la donator (pe ele se ataseaza Ac de la
primitor cu activarea complementului si cu eliberarea Ag plachetar A1 care este
legat imediat de Ac din circulatia primitorului cu formare de complexe Ac-Ag care
se vor lega pe trombocitele primitorului cu receptor FcR cu activarea
complementului si producerea de trombocitoliza)
izoimunizarea fetomaterna identic; daca mama nu are Ag plachetar A1, dar fatul
are, la nastere cand
mici cantitati de sange fetal pot patrunde in circulatia materna se poate produce
izoimunizarea mamei; aceasta incepe sa produca Ac anti Ag plachetar A1; la o
a2a sarcina in conditii asemanatoare, Ac de la mama pot traversa placenta, ajung
la fat, se fixeaza pe trombocitele fetale si activeaza complementul si se produce
trombocitoliza; daca este o trombocitoliza masiva si produce o hemoragie masiva
intrauterina, fatala fatului

2) SECHESTRARI MASIVE DE TROMBOCITE INTRASPLENIC


- apare in 2 circumstante:
HTportala
- cel mai frecvent este consecinta unei ciroze hepatice (prin constituirea unui
baraj fibrotic intrahe-
patic cu cresterea presiunii in vena porta si afectarea sistemului venos
splenic cu stagnarea sangelui in splina si datorita dilatarii splinei vor
aparea sechestrari de elemente figurate cu rezultarea unei pancitopenii;
are loc un splenomegalie cu hipersplenism; hipersplenism = macrogafele
splenice vor avea o rata mult mai mare de captare si de distrugere a
elementelor figurate imbatranite sangele stagnant determina un timp
mult mai mare in care macrofagele splenice sa capteze si sa distruga
elementele figurate)
bolile infiltrative ale splinei: ex: afectiuni maligne ale sistemului limfoid (limfoame,
boala Hodgkin, leuce-
mia limfoida cronica, infiltrari prin celule proinflamatorii in TBC, malaria grava,
tezaurizmoze genetice care pot afecta si splina) cu blocarea cirsulatiei
intrasplenice, in special a celei venoase, cu formarea de dilatatii venose,
contosionari de vene, cu scaderea circulatiei sangvine, cu sechestrari sangvine

3) CONSUM EXAGERAT DE TROMBOCITE IN SANGELE PERIFERIC


- apare in CID
Page 11 of 22
D) TIMPUL PLASMATIC/ HEMOSTAZA SECUNDARA/
COAGULAREA
- pana acum ceva timp, era acceptat ca model pentru desfasurarea coagularii asa-numitul
MODEL PLASMATIC (care
implica o cascada enzimatica a coagularii); s-a dovedit ca acest model nu corespunde
realitatii in vivo la ora actuala se accepta MODELUL CELULAR al coagularii
- conform MODELULUI CELULAR (mult mai apropiat de realitatea in vivo) exista 2 tipuri de
celule care participa obli-
gatoriu la hemostaza:
celule purtatoare de factori tisulari (macrofage, fibroblasti, celule endoteliale) care
se afla in spatiul
extravascular (in tesuturi)
trombocite care se afla in spatiul intravascular
- in conditii normale, cand nu exista leziuni vasculare, cele 2 spatii, dpdv al coagularii, sunt
complet separate a.i. coa-
gularea nu se desfasoara
- conform modelului celular al coagularii, hemostaza secundara se desfasoara in 3 mari etape:
1) INITIEREA
- are loc in spatiul extravascular si are rolul de a forma primele mici cantitati de trombina
- corespunde in mare parte cu calea extrinseca a modelului plasmatic
2) PROPAGAREA
- consta in activarea trombocitelor si a diferitilor factori ai coagularii, pregatind formarea unor
cantitati mai mari de
trombina in zona extravasculara
3) AMPLIFICAREA
- in care are loc o explozie de trombina
- se va genera in final cheagul de fibrina

- toate aceste procese au loc pe suprafata unor celule (celulele purtatoare de factori tisulari +
trombocite)

1) INITIEREA
- are loc in spatiul extravascular si are rolul de a forma primele mici cantitati de trombina
- corespunde in mare parte cu calea extrinseca a modelului plasmatic
- odata cu aparitia unei leziuni endoteliale, ajung in spatiul extravascular o serie de factori cu
greutate moleculara mai
mica: factorul II, factorul VII, factorul IX, factorul X
- celulele purtatoare de factori tisulari (in special macrofagele, dar si fibroblastii) expun pe
suprafata lor, in mod nor-
mal, FACTORUL TISULAR, echivalentul tromboplastinei tisulare (factorul III al coagularii);
factorul tisular are abilitatea de a lega factorul VII ajuns in spatiul extravascular
- factorul VII, prin legarea la factorul tisular, se va activa, iar la suprafata celulelor purtatoare
de factor tisular se for-
meaza complexul Ftisular+FVIIa capabil sa activeze mici cantitati de factor IX + factor X
in special extravascular
- de asemenea, celulele purtatoare de factor tisular exprima si mici cantitati de factor V al
coagularii, in mod normal;
factorul X activat in spatiul extravascular are capacitatea de a se lega de factorul V, pe
care il activeaza cu formarea unui mic complex = PROTROMBINAZA TISULARA care are
abilitatea de a transforma mici cantitati de factor II ajunse in spatiul extravascular in
trombina, care vor initia activarea, in continuarem a celorlaltor etape
- in continuare, factorul X activat care nu s-a fixat pe factorul V este rapid inactivat de
inhibitorul caii factorului tisular

Page 12 of 22
(TFPI produs de macrofagele locale, pentru a pastra un echilibru); factorul IX activat nu
este inhibat de TFPI si are abilitatea de a ajunge la locul leziunii, in spatiul intravascular

2) PROPAGAREA
- consta in activarea trombocitelor si a diferitilor factori ai coagularii, pregatind formarea unor
cantitati mai mari de
trombina in zona extravasculara
- intre timp, la locul leziunii au aderat trombocite (acestea adera prin fct vW, care exista in
circulatie in complex cu
factorul VIII al coagularii)
- la locul leziunii mai adera: factorul XII (care se activeaza), HMWK (high-molecular-weight-
kininogen) care are capa-
citatea de a fixa prekalikreina la factorul XI
- cantitatea mica de trombina formata in etapa de initiere ajunge la nivel intravascular swi
produce urmatoarele
efecte:
se fixeaza pe receptorii sai trombocitari (GP V) si induce metamorfoza
vascoasa
activeaza factorul V expus pe suprafata trombocitului activat
activeaza factorul XI
actiuneaza pe factorul VIII, il desprinde de factorul vW, rezultand factorul VIII
activat
- factorul XI activat este capabil sa fixeze factorul IX din circulatie, care astfel se activeaza
rezultant factorul IX activat
- in plus factorul XI activat in spatiul extravascular ajunge in circulatie unde se fixeaza pe
factorul XI
- factorul IX activat leaga factorul VIII activat se formeaza la suprafata trombocitelor un
complex (FIXa+FVIIIa) = TE-
NAZA, care are capacitatea de a transforma factorul X din circulatie in factorul X activat
(in cantitati mult mai mari decat on spatiul extravascular)
- factorul X activat se leaga de factorul V expus pe suprafata trombocitara
- factorul Xa+ factorul Va+ factorul plachetar 3 genereaza la suprafata agregatului trombocitar
un complex trimolecu-
lar = PROTROMBINAZA (mult mai puternica decat cea din spatiul extravascular)
- protrombinaza transforma factorul II din circulatie in trombina (in jurul agregatului
trombocitar)
- trombina actioneaza pe puntile de fibrinogen reteaua de fibrina dopul va deveni mai
solid si mai bine ancorat
de colagenul vascular (care prezinta structuri receptoare pentru fibrina)

3) AMPLIFICAREA
- in care are loc o explozie de trombina
- se va genera in final cheagul de fibrina
- din momentul in care incep sa se produca mari cantitati de trombina in zona din jurul
agregatului trombocitar, ince-
pe etapa de amplificare

E) PATOLOGIA COAGULARII
- dpdv clinic, principalul semn al unei coagulari este SANGERAREA IN 2 TIMPI:
in cazul unei leziuni de perete vascular apare o sangerare, oprita de hemostaza
primara (printr-un dop
strict plachetar); in momentul in care fluxul sangvin normal se reia (dispare VC)
dopul plachetar (ancorat doar prin factorul vW) este dislocat apare al doilea
timp al sangerarii
- dpdv fiziopatologic, tulburarile de coagulare (coagulopatiile) se pot impartii in 2 mari grupe:

Page 13 of 22
1) COAGULOPATII PRIN DEFICITE IZOLATE DE FACTORI AI COAGULARII SUNT EREDITARE
2) COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE, DE MAI MULTI FACTORI AI COAGULARII
SUNT DOBANDITE

1) COAGULOPATII PRIN DEFICITE IZOLATE DE


FACTORI AI COAGULARII
- sunt ereditare

a) DEFICIT DE FACTOR VIII = HEMOFILIA A


- este o boala ereditara transmisa heterozomal recesiv, datorata deficitului genei pentru
factorul VIII, gena care se ga-
seste pe cromozomul X boala apare doar la barbati
- dpdv clinic, se disting 3 forme (ca severitate):

a.1) FORMA SEVERA


- coincide cu o c% de factor VIII plasmatic <1% din valoarea normala
- apar hemoragii spontane (inca de la nastere) de tipul: hemoragiilor spontane intramusculare;
echimozelor multiple;
hemartrozelor (sangerari intraarticulare) care daca se repeta, pot duce la anchilozarea
fibroasa a acelor articulatii pot sa apara manifectari invalidante (rar)

a.2) FORMA INTERMEDIARA


- coincide cu o c% de factor VIII plasmatic intre 1-5% din valoarea normala
- manifestarile clinice intermusculare se situeaza intre forma severa si cea usoara

a.3) FORMA USOARA


- coincide cu o concentratie de factor VIII plasmatic intre 5-20% din valoarea normala
- sangerarile spontane nu apar, insa cu ocazia unor mici interventii chirurgicale, a unor
extractii dentare etc apar san-
gerari prelungite, mai abundente decat la persoanele sanatoase
- >20% din valoarea normala sangerarile nu apar

- mai exista o boala genetica in care poate sa existe un deficit de factor VIII = BOALA VON
WILLEBRAND:
se caracterizeaza printr-un deficit de fct vW la care se poate asocia un deficit de
factor VIII
gena pentru fct vW se gaseste pe cromozomul 12
sinteza de factor vW are loc in aceleasi 2 tipuri de celule in care se produce factorul
VIII = hepatocite si ce-
lule endoteloale
sinteza de fct vW incepe prin formarea unor monomeri de fct vW care, ulterior, se
asambleaza formand fct
vW matur
intre sinteza de monomeri si sinteza de factor VIII exista o corelatie in sensul ca
monomerii de fct vW au
capacitatea sa stimuleze gena pentru factorul VIII
factorul VIII odata sintetizat se leaga la fct vW si complexul astfel format este trimis
in circulatie
exista mai multe tipuri de boala vW:
1) Se caracterizeaza printr-o productie normala de monomeri de fct vW care
stimuleaza si gena pentru factorul VIII; monomerii se asambleaza corect in fct
vW matur, care se leaga la factorul VIII, dar acest complex nu poate fi trimis in
cantitate normala in circulatie (este defect de transfer transmembranar) c%
plasmatica mai moca de complex fct vW-FVIII ambele faze ale hemostazei
sunt afectate

Page 14 of 22
2) Monomerii de fct vW se sintetizeaza normal (este stimulata gena pentru
factorul VIII), dar se asambleaza deficitar in fct vW matur o cantitate mai
mica de fct vW natur, care leaga factorul VIII ; complexul este transferat in
circulatie doar hemostaza primara este afectata (procesul de aderare);
coagularea nu este afectata pentru ca factorul VIII se gaseste in circulatie la o
c% peste 20% din valoare normala
3) Se caracterizeaza prin productie normala de monomeri (gena pentru factorul
VIII este stimulata), dar monomerii se asambleaza anormal fct vW matur
anormal, insa capabil de a se lega de factorul VIII doar hemostaza primara
este afectata (procesul de aderare)
4) Cel mai grav si cel mai rar intalnit; se caracterizeaza printr-un deficit absolut in
sinteza monomerilor de fct vW ambele hemostaze sunt afectate (deficit de
fct vW + factor VIII) sangerari masive

b) DEFICIT DE FACTOR IX = HEMOFILIA B


- transmisa autozomal- recesiv
- manifestarile sunt similare celor din hemofilia A, in functie de severitatea deficitului de factor
IX
- este mai rara decat hemofilia A

c) DEFICIT DE FACTOR XI = HEMOFILIA C


- transmisa autozomal-recesiv
- manifectarile sunt similare celor din hemofilia A

d) DEFICIT DE FACTOR XII = HEMOFILIA HAGEMAN


- foarte rar intalnit
- nu are manifestari hemoragice (nici macar latente)
- se pune I evidenta doar prin teste de laborator
- chiar in absenta totala a factorului XII, coagularea nu este afectata (factorul XII are rolul de a
activa factorul XI, actiu-
ne care poate fi realizata in totalitate de trombina)

- in general termenul de hemofilie defineste un deficit ereditar izolat al unuia dintre cei 4
factori care intervin in calea
intrinseca a modelului plasmatic al coagulari (factorii: VIII,IX,XI,XII)
- deficitele izolate ale altor factori = parahemofilii
e) DEFICIT DE FACTOR X = PARAHEMOFILIE STUART-PROWERT
f) DEFICIT DE FACTOR VII = PARAHEMOFILIA ALEXANDER
g) DEFICIT DE FACTOR V = PARAHEMOFILIA OWREN
- parahemofiliile au manifectari similare hemofiliilor

h) DEFICIT DE FACTOR I (FIBRONOGEN)


h.1) AFIBRINOGENEMIA CONGENITALA
- gena pentru fibrinogen este profund afectata nu se sintetizeaza fibronogen
- apar manifestarile hemoragice spontane, grave (inca de la nastere)
- sunt profund afectate atat hemostaza primara, car si cea secundara
- speranta de viata este extrem de redusa, decesul apare de regula pana la 2 ani, datorita
hemoragiilor severe
h.2) HIPOFIBRINOGENEMIA CONGENITALA
- gena pentru fibrinogen este mai putin afectata se produc cantitati mai mici de fibrinogen
decat in mod normal
- in functie de severitatea defectului, sangerarile pot fi mai mult sau mai putin pronuntate

Page 15 of 22
2) COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE, DE MAI
MULTI FACTORI AI
COAGULARII
- sunt dobandite
- apar in 3 mari circumstante:
a) AVITAMINOZA K
b) INSUFICIENTA HEPATICA
c) COAGULAREA INTRAVASCULARA DISEMINATA

a) AVITAMINOZA K
- vitamina k este o vitamina liposolubila care intervine in definitivarea sintezei hepatice a 4
factori ai coagularii:
factorul II
factorul VII FACTORI VITAMINO K
factorul IX
-DEPENDENTI
factorul X
- exista 2 forme principale biologice de vitamina K:
vitamina K1- se gaseste in alimente vegetale
vitamina K2 este sintetizata de flora bacteriana intestinala
- vitamina K se absoarbe intestinal doar cu lipide cu conditia sa existe o buna digestie +
emulsionare a acestora
- dupa absorbtia intestinala, vitamina K ajunge pe calea venei porte la ficat; aici, sub actiunea
unei epoxidaze, ea este
activata si anumita proportie din aceasta vitamina K activa este depozitata ca rezerva
in hepatocite; cealalta parte de vitamina K activa activeaza la randul ei o carboxilaza
hepatica, care este enzima care definitiveaza sinteza fatorilor II,VII, IX,X
- fatorii II,VII,IX,X (proteici) au in comun faptul ca spre capatul amino-terminal au o secventa de
resturi de acid gluta-
mic (secventa poliglutamat); carboxilaza avtivata de vitamina K introduce o grupare
carboxil suplimentara in pozitia a fiecarui rest de acid glutamic secventa
poliglutamil se transforma in secventa carboxi glutamil; aceste grupari carboxil
suplimentare au capacitatea de a lega foarte usor ioni de Ca 2+ factorii vitamino K
dependenti pot interactiona intre ei/ cu alti factori in cursul activarii coagularii prin
intermediul unor punti de Ca2+:
F IX + F IX
F IX + F VIII
F VII + F IX
F VII + F X
F X + F II
- deficitul de vitamina K induce un deficit in definitivarea activarii celor 4 factori pot sa
apara sangerari mai mult
sau mai putin grave (in functie de severitatea deficitului de vitamina K), datorate unui
deficit multiplu de factori ai coagularii (F II, F VII, F IX, F X)
- deficitul de vitamina K poate sa apara in urmatoarele situatii:

1) BOALA HEMORAGICA A NN
- apare la copii nascuti prematur, la care nu exista rezerve hepatice de vitamina K si nu au
flora bacteriana capabila sa
sintetizeze vitamina K
- daca sunt hraniti cu lapte matern (sarac in vitamina K) pot dezvolta aceasta boala
hemoragica
- in scop preventiv, se administreaza vitamina K la mama, inainte de nastere

2) DEFICIT DE APORT
- apare prin perioade lungi de inaintie/ perioade lungi cu excluderea alimentatiei vegetale

Page 16 of 22
- poate sa apara si in urma unor tratamente prelungite, cu doze mari de antibiotice care
distrug flora bacteriana intes-
tinala care este o sursa importanta de vitamina K

3) DEFICIT DE ABSORBTIE INTESTINALA


- se poate produce prin diferite sindroame de malabsorbtie, prin afectiuni acute sau cronice ale
intestinului
- se poate produce in cazul deficitului de lipaza pancreatica care apare in formele mai severe
ale pancreatitei acute
- poate sa apara in icterul obstructiv de diferite cauze nu mai ajung in intestin cantitati
suficiente de saruri biiare

4) TULBURARI DE TRANSPORT
- apar in ciroza hepatica cu HT portala severa, cand se dezvolta anastomoze portocave, care
sunteaza ficatul, incat vi-
tamina K absorbita ajunge direct in circulatia generala, unde se dilueaza si ajunge tarziu
la ficat, pe cale arteriala, cu o rata/minut mult mai mica decat ar fi venit direct pe calea
venei porte

5) DEFICIT DE ACTIVARE HEPATICA A VITAMINEI K


- apare in insuficienta hepatica, in special in ciroza

b) INSUFICIENTA HEPATICA
- se caracterizeaza printr-o alterare globala a tuturor functiilor hepatice, determinata de
scaderea masiva a masei de
hepatocite si alterari/ disfunctionalitati ale hepatocitelor restante
- principalele mecanisme care intervin in aparitia sindromului hemoragic din insuficienta
hepatica sunt urmatoarele:

1) ALTERAREA FUNCTIEI DE PROTEOSINTEZA A FICATULUI


- afecteaza foarte multi factori ai coagularii (atat factori vitamono K- dependenti, cat si
independenti; in plus, sinteza
de factori vitamino K dependenti este afectata si de deficitul de vitamina K)

2) TROMBOCITOPENIA SEVERA
- prin sechestrare intrasplenica determinata de HT portala

3) RUPTURA/CEDAREA UNOR ANASTOMOZE PORTOCAVE


- aceste anastomoze sunt probabil foarte solicitate de HT portala
- este determinata aparitia de varice esofagiene

4) APARITIA UNEI HIPERFIBRINOLIZE


- celulele endoteliale produc si elibereaza in circulatie activatori tisulari de plasminogen; in
mod normal, ficatul preia
din circulatie acesti compusi si ii inactiveaza; in insuficienta hepatica, ficatul isi pierde
aceasta functie acesti activatori in exces transforma anormal de mult in circulatie
plasminogenul in plasmina creste foarte mult nivelul de plasmina in circulatie
- ficatul insuficient nu mai produce 2- antiplasmina nivelul de plasmina in circulatie creste
si mai mult
- excesul de plasmina poate duce la aparitia sangerarilor spontane si poate sa distruga o serie
de factori ai coagularii
(F I, F V, F VIII)

c) COAGULAREA INTRAVASCULARA DISEMINATA


- sindrom clinico-biologic de mare gravitate hiperactivarea si amplificarea fenomenelor de
coagulare in teritorii
Page 17 of 22
vaste (la nivelul vaselor de calibru mic, dar cu caracter sistemic)
- gravitatea sindromului: vasele de calibru mic pot fi obstruate de cheaguri fibrino-plachetar
necroze tisulare care
afecteaza majoritatea organelor insuficienta multipla de organ
- anemie hemolitica microangiopatica apare prin distrugerea mecanica a hematiilor
fortate de fluxul sanguin sa
treaca ca printr-o sita
- desi apare ca un exces de coagulare, CID evolueaza catre un sindrom hemoragic grav
(epuizarea sist coagularii)
- exista 2 variante fiziopatologice ale CID se det prin hiperactivitatea caii intrinseci a
coagularii
c.1) Datorita leziunilor endoteliale intinse
- se caracterizeaza prin:
coagulopatia de consum in procesul de hiperambalare a coagularii se consuma o
cantitate de factori
factori, intr-un ritm mai rapid decat cel al productiei
trombocitopenia de consum apare dat unei suprafete mai de leziune se
consuma trombocitele
hiperfibrinoliza secundara leziuni endoteliale intinse se elibereaza o cant de
tPA nivel de
plasmina contibuie la coagulopatie degradarea factorilor coagularii + supraliza
cheagurilor de fibrina mult mai repede, inainte de vindecarea leziunii
- apare in: septicemii; stari de soc: staza, hipoxie generalizata, acidoze; boli autoimune cu
nivel de complexe imu-
nocirculante fenomene inflamatorii leziuni endoteliale
c.2) Fara leziuni endoteliale intinse
- debuteaza prin activarea caii intrinseci patologii care deverseaza cant de factori tisulari:
patologia placentei (contine cant mari de factori tisulari)
- embolia cu lichid amniotic
- retentia de fat mort
- placenta praevia
tumori maligne factorii tisulari se cupleaza cu F VII complex capabil sa activeze
F X intr-o cant mare
F X poate activa F V complex care cu anumite componente lipidice ale
factorului tisular formeaza tromboplastina activa care transforma exagerat
protrombina in trombina la nivelul vaselor mici cheaguri de fibrina fara
plachete
sindrom hemoragic grav
nu exista trombocitopenie de consum (nu exista leziune)
apare o hiperfibrinoliza secundara (endoteliile elibereaza factori tisulari in
conditii de hipoxie)

EXCESUL DE COAGULARE
A. CID
B. TROMBOZA = proces fiziopatologic caracterizat prin initierea si propagarea procesului
hemostatic cu caracter lo-
calizat datorita unor anomalii
1. Anomalii endoteliale deficiente genetice/dobandite (hiperlipemie, DZ, HTA)
2. Anomalii serologice
- in sectorul venos staza venoasa:
- favorizeaza o stare de hipercoagulabilitate locala, factorii coagularii nu mai sunt
diluati de un flux sanguin
continuu si normal in conditii de hipoxie (cauzata de staza) endoteliul poate sa
exprime F V activeaza F X daca exista o zona inflamata (flebita) IL, TNF
expresia de factori tisulari chiar daca nu exista leziuni endoteliale, daca
exista infectii bacteriene
Page 18 of 22
- staza poate sa apara in: invaliditate, obezitate, sedentarism, functionara defectuoasa a
valvelor venoase, in-
suficienta venoasa cronica, varice
- in sectorul arterial trombozele apar mai ales in zonele de bifurcatie arteriala, unde
exista turbulente si
forte defrecare se creeaza microleziuni in mod fiziologic care vor fi tapetate
de microcheaguri de fibrina
- daca endoteliul nu functioneaza bine tromboze arteriale
* poate sa apara hipervascozitate sanguina in:
- policitemii, sindrom mieloproliferativ, mielom multiplu
- dezhidratari grave
- proteinemiei,
3. Anomalii ale unor componente ale sangelui
- trombocitoza (trombocite ): ereditara/dobandita (splenectomie, interventii
chirurgicale, trat cu corticoizi)
- trombofilii (defecte ale sistemului hemostatic - coagulare/fibrinoliza):
ereditare/dobandite
TROMBOFILII
- rezistenta la proteina C activata
- proteina C este sintetizata de ficat in prezenta vitaminei K
- intervine in degradarea factorilor V si VIII
- rezistenta se datoreaza existentei unei anomalii genetice la nivelul:
- genei F V F V care nu poate fi degradat
- genei F II sinteza hepatica a F II risc de tromboza + capacitatea de a
inhiba degradarea F V de catre proteina C
- mai poate fi prezenta in: sarcina, consum de anticonceptionale orale, anticoagulante
orale, deficit de vit K,
existenta unor Ac antiproteina C
- hiperhomocisteinemia
= nivel de homocisteina (metabolit care se formeaza in cursul metabolismului unor aa
cu S = metionina, cis-
teina)
- exista anumite cai metabolice care intervin in utilizarea homocisteinei care se
acumuleaza in organism de-
fecte ale enzimelor de metabolism al cisteinei acumulare rsic de tromboze
prin:
- microleziuni endoteliale
- degradarea heparan-sulfatului endotelial
- exprimarii trombomodulinei
- exprimarii factorilor tisulari
- poate fi si dobandita: insuficienta renala, varste inaintate, exces de cafea, fumat
- deficit de proteina C:
- ereditar afectarea genei
- dobandit hipovit K, folosirea abuziva de autocoagulante orale, existenta unor autoAc
antiproteina C, CID
- deficit de proteina S:
- ereditar
- dobandit hipovit K, CID, autoAc antiproteina S, anticoagulante orale ,
anticonceptionale, sindrom nefrotic (pierdere pe cale renala)
- deficit de AT III
- ereditar
- dobandit CID, varste inaintate, folosirea abuziva de anticonceptionale
- exces de F VIII al coagularii
- ereditar
- dobandit sarcina, efort fizic intens, varste inaintate, stres
- disfibrinogenemie

Page 19 of 22
- anomalie in gena de sinteza a fibrinogenului fibrinogenul are modificari calitative
polimerizeaza formand o fibrina rezistenta la actiunea plasminei cantitate exagerata
de fibrina

F) ELEMENTE DE FIZIOPATIE ALE


ATEROSCLEROZEI
- ATEROSCLEROZA ? un grup de boli caracterizat prin ingrosarea si intinderea peretilor
arteriali, cu diminuarea pro-
gresiva a lumenului si aparitia unor manifestari ischemice in teritoriul interesat
- ATEROSCLEROZA cea mai raspandita afectiune din acest grup si se caracterizeaza prin
depunerea focala sau dise-
minata in intima arteriala de diferite lipide, hidrocarbonate, celule inflamatorii,
fibroblaste, Ca, cu ingrosarea si rigidizarea peretelui, dar si diminuarea lumenului
- sunt afectate arterele de tip muscular si elastic
- prin complicatiile pe care le produce (coronariene, cerebrale, viscerale,
periferice) ateroscleroza
este prima cauza de morbiditate in tarile dezvoltate economic

PRINCIPALUL MECANISM IMPLICAT IN GENERAREA


PROCESULUI ATERO-
GENIC
- acumularea si influxul de lipoproteine in intima arterelor
- excesul de colesterol si nivelul crescut de LDL factori de risc pentru dezvoltarea
aterosclerozei
- LDL prim transportor plasmatic al colesterolului
- se formeaza in F, fiind apoi transferat in circulatie, reprezentant principala sursa de
colestero pentru toate te-
suturile
- celulele au 2 surse de colesterol: cel produs de ele insele sau LDL (principala sursa)
- celulele capteaza LDL prin internalizarea unor receptori de tip ApoB100, ApoE
- HDL este transportorul invers al colesterolului pe care il preia de la tesuturi (unde se afla in
exces) si il conduce la
ficat unde pe de o parte este folosit in sinteza de acizi biliari si pe de alta este
eliminat prin bila
- conduce colesterolul prelucrat de la tesuturi la nivelul glandelor suprarenale, unde
este folosit pentru sinteza
de hormoni glucocoriticozi
- receptorii celulari pentru LDL receptori reglabili; atunci cand nivelul de colesterol din celula
creste peste necesitati,
scade receptorilor endoteliali pentru LDL
- cand nivelul de colesterol scade, creste expresia receptorilor pentru LDL
- un nivel foarte mare de LDL creste riscul de dezvoltare a procesului aterogen
- in conditii normale aprox 1/3 din LDL patrunde printr-un mecanism nereceptorial nereglabil
alimentatia bogata in
grasimi creste riscul dezvoltarii unui proces aterogen
- in aterogeneza sunt importante atat LDL cat si HDL
- LDl/HDL <0,9 pentru femei si <1,1 la barbati

CONSECINTELE ACUMULARII DE LIPOPROTEINE IN


INTIMA VASCULARA
- acumularea de colesterol scade progresiv flexibilitatea endoteliala a.i. la nivel arterial, unde
si presiunea este mare,
apar mai usor microleziuni endoteliale si mai ales in zonele cu flux turbulent

Page 20 of 22
- scade proprietatea antitrombotica a endoteliului cu aparitia de zone in care se expune
colagenul vascular cu creste-
rea proprietatilor trombocitelor de a adera si de a se agrega
- procesul de reendotelizare produce aparitia de leziuni endoteliale
- endoteliul tanar format are proprietati antitrombotice foarte scazute
- din trombocitele activate metabolic, cat si din celulele endoteliale activate se va elibera o
serie de factori chemo-
tactici printre care si IL8
- catre zonele lezate vor incepe sa fie atrase din ce in ce mai puternic celule proinflamatorii
care se vor activa si vor
migra in zonele sub endoteliale
- aceste etape fac parte din procesul aterogen de tip inflamator

GENERAREA LA NIVELUL SPATIULUI SUBENDOTELIAL


DE SPECII REACTIVE
DE OXIGEN
- printre celulele care sunt implicate in epurarea excesului de lipoproteine acumulat
subendotelial, putem aminti ce-
lulele Scavenger, celule de tip macrofage din structura peretilor arteriali
- este capteaza lipoproteinele printr-un receptor diferit de cel endotelial pentru LDL (acetil-LDL)
care va capta formele
modificate de LDL
- prin captare, celulele Scavenger se activeaza metabolic si isi dezvolta capacitatea de
citotoxicitate O2 dependenta
se produce O2-, H2O2, HO- cu modificarea LDL, cu o crestere a aterogenitatii
- ciclooxigenaza si lipoxigenazele, prin actiunile lor, vor duce la formarea de surse de specii
reactive de oxigen
- se declanseaza molecule foarte puternic citotoxice cu lezarea de perete endotelial
FENOMENE OXIDATIVE CONSECUTIVE GENERARII DE
SPECII REACTIVE DE
OXIGEN
- dupa consumarea antioxigantilor din moleculele de LDL (vitaminele E, A)
- primii oxiganti sunt acizii grasi din LDL generati proenzimatic din descompunerea carora apar
o serie de aldehide pu-
ternic citotoxice, cum este aldehida malonica
- LDL malonizat este mult mai usor preluat de celulele Scavenger celulele Scavenger se
invarca cu mai multe lipide
devenind celule spumoase
- LDL mult mai usor captata este supusa oxidarii apoproteinei B100 din structura sa
- oxidarea colesterolului din LDL rezulta in oxisterol cu potential citotoxic
- creste agregabilitatea plachetara locala
- creste riscul trombogen
- la bolnavii diabetici apare si glicolizarea LDL-urilor acumulate, forma sub care LDL glicolat
este mult mai usor captat
- glicolizarea = o reactie nonenzimatica dintre glucoza si resturile amino ale proteinelor
(apoproteinele din structura
LDL)
- LDL glicolizate sunt nocive
- creste agregabilitatea plachetara
- LDL glicolizate - se pot lega in structura colagenului vascular marind dimensiunea retelei de
colagen si contribuie la
ingrosarea vasului, rigidizarea peretelui cu declansarea fenomenului
ischemic
- scade productia de NO2 cu cresterea riscului trombogen

Page 21 of 22
- scade eliberarea de t-PA

FORMAREA CELULELOR SPUMOASE


- macrofagele Scavenger, supraincarcate cu LDL prezinta aspect microscopic de celule
spumoase; se vor supraactiva
metabolic, vor incepe sa produca o serie de citokine de tip proinflamator
- dintre acestea mai importante sunt: MCP (proteina chemoatractanta pentru monocite) va
atrage in zona respec-
tiva o c% foarte mare de monocite; MCSF (factorul stimulator pentru coloniile de
monocite); IL1,TNF (stimuleaza expresia pe endoteliu de selectine, ntegrine, marind
chemotactismul; produc factori chemotactici LTB4, IL8,PAF)
- acumularea de lipide in spatiul intimal va ingrosa si mai mult peretele arterial, lumenul se va
ingrosa

INGROSAREA PERETELUI ARTERIAL, INGROSAREA


LUMENULUI, RIGIDIZA-
REA PERETELUI
- aceste procese sunt amplificate si de hiperplazia si hipertrofia tunicii musculare a arterei
- TGF,FGF pe celulele musculare netede micsorare in zone subintimale
- FGF activeaza fibroblastii ingrosarea peretelui, diminuarea lumenului

NECROZA CELULELOR SPUMOASE SI FENOMENELE


TROMBOTICE ASOCIATE PROCE-
SULUI ATEROGEN
- se produce pe 2 cai necrozice:
o cale este reprezentata de: acumularea in celula a componentelor puternic citotoxice
precum oxisterolul,
aldehida malonica, va duce treptat la distrugerea prin necroza a acestor celule;
acesti compusi vor fi deversati si vor contribui la leziunile endoteliale
ischemia placii de aterom (leziune ateromatoasa, placa de aterom)
- risc trombogen: leziuni endoteliale, disfunctii endoteliale, nivel scazut de NO, PGI2, t-PA, nivel
crescut de PAF, feno-
mene hemostatice intrinseci, LDL cresc expresia pe endoteliu de factori tisulari si
factor 5

RUPTURA PLACII DE ATEROM


- placa de aterom este alcatuita dintr-o componenta celulara semnificativa (macrofage
incarcate lipidic, cel musculare
netede profiferate, cel proinflamatorii chemoatrase) la care se adauga si fibroblasti
activati
- aceasta zona hipercelulara este invelita de colagen fibros produs de fibroblasti determina o
consistenta dura
- sub componenta celulara se afla celule spumoase, detritusuri celulare, cristale de colesterol
- se pot dezvolta trombosuri cu ocluzia completa a unei artere mijlocii
- exista posibilitatea ruperii placii cu sangerari masive
- cand nevrozele sunt semnificative, placa sufera remodelari, cu existenta posibilitatii de
rupere si cauzare de embolie
cerebrala, dar si anevrism al peretelui aretrial cu hemoragii fatale

Page 22 of 22