Caracteristica generala a compusilor

heterociclici

Clasificarea compusilor heterociclici

I. In dependenta de natura heteroatomului :

а) О - heterocicluri:
O

O O O
furan γ-piran cromon

b) Ν – heterocicluri:
N N

N N N
H H
pirol imidazol pirimidin

с) S – heterocicluri:

S
S
etilensulfid tiofen

1
 II. In dependenta de numarul heteroatomului :

N N

O N S

γ-piran pirimidin 1,3-tiazol

III. In dependenta de dimensiunile ciclului :

O N N N
H H
etilenoxid pirol imidazol piridin

IV. In dependenta de gradul de saturatie :

а) heterocicluri saturate:

N
O H N
H
tetrahodrofuran etilenimin piperidin

b) heterocicluri nesaturate:

N
O N N
H H
γ-piran pirazolin 3-pirolin

с) heterocicluri aromatice:

N
N
S N O N
H

tiofen pirazol 1,3-oxazol chinolin

2
 BENZENSULFANILAMIDE ANTIBACTERIENE

SO2OH
benzensulfoacid
R1

R1
SO2N SO2NH2
SO2NH - R 2
R2
amida benzensulfoacidului
(acid sulfanilic)

NH - R NH2
NH2

SO2NH2
SO2NH2
SO2NH - R 2

amida acidului sulfanilic

H2NO2S N N NH2

NH2
Streptocida roşie (prontozil)

Clasificarea substanțelor medicamentoase derivați de sulfanilamide:

1. după mecanismul de acţiune:

 cu acţiune antibacteriană
 cu acţiune hipoglicemică
 cu acţiune diuretică

2. după structura chimică:

 Substanțe medicamentoase cu hidrogen substituit la grupa sulfamidă:
H2N SO2 - NH - R

 Substanțe medicamentoase cu hidrogen substituit la grupa aminică aromatică:

R - HN SO2 - NH2

 Substanțe medicamentoase cu hidrogeni substituiţi la grupa sulfamidă (R) şi la

grupa aminică aromatică (R1)
R1- HN SO2 - NH - R

1
 Mecanismul de acţiune al Sulfanilamidelor
NH
N CH2OH

H2N N NH

dihidropterina
NH2
NH2

COOH
O = C - NH - CH
CH2 SO2 - NH - R
CH2
COOH

Reacţia biosintetică normală reacţia concurentă

NH NH
N CH2 NH N CH2 NH
H2N N NH H2N N NH
COOH
O = C - NH - CH
SO2
CH2
NH
+ H2 O
CH2
R
COOH

Metoda comună de sinteză

CH3

I. Obţinerea cloranhidridei acidului sulfanilic: C=O

NH
(CH3CO)2O PCl5
H2N SO2 - ONa AcHN SO2Cl

SO2 - ONa
II. Obţinerea aminei corespunzătoare:
R – NH2

III. Condensarea cloranhidridei acidului sulfanilic cu amina şi saponificarea grupei acilice:

AcHN SO2Cl + NH2 - R AcHN SO2

NH
R
NaOH HCl
H2N SO2 - N - R H2N SO2 - NH - R
Na

2
 Metoda industrială de sinteză
NH - C - CH3 OH NH - C - CH3 NH - C - CH3 NH2
SO2 O O
O Cl

SO2Cl SO2 - NH2 SO2 - NH - R

Reacţii comune de identificare a derivaților sulfanilamidelor

1. Pentru grupa – NH2 aromatică:

 Reacţia de formare a sărurilor de diazoniu:

+ N N
NH2 N N HO NaO

NaNO2
- NaOH
Cl
HCl
(CH3COONa) SO2 - NH - R
SO2 - NH - R SO2 - NH - R

sare de diazoniu azocolorant

 Formarea bazelor Sciff:

O

NH2 C-H N CH

SO2 - NH - R N SO2 - NH - R N
H3C CH3 H3C CH3

2. Pentru inelul benzenic – reacţii de substituţie:

NH2
Br Br

+ Br2
NH2
- 2HBr
SO2 - NH - R

+ HNO3 NH2
SO2 - NH - R O2N NO2
H2SO4

SO2 - NH - R

3
 3. Pentru – SO2 : oxidarea pînă la ion sulfat:
HNO3 (conc.)
H2N SO2 - NH - R H2SO4 + CO2 + NO + NO2 +
+ H O
2
+ NH4NO3
H2SO4 + BaCl2 BaSO4 + 2 HCl
4. Pentru grupa imidă – formarea compuţilor complecşi cu sărurile metalelor grele:
O
CuSO4
H2N SO2 - NH - R 2 H2N S=N-R
OH

H2N S=N-R

O
Cu + H2SO4
O

H2N S=N-R

Metode comune de dozare a derivaților sulfanilamidelor

I. Metoda bromatometrică indirectă cu sfîrșit iodometric:

KBrO3 + 5 KBr + 6 HCl  3 Br2 + 6 KCl + 3 H2O
NH2 NH2
Br Br

+ 2 Br2 + 2HBr

SO2 - NH - R SO2 - NH - R

Br2 + 2 KI  2 KBr + I2
I2 + 2 Na2S2O3  2 NaI + Na2S4O6

II. Metoda nitritometrică: +

NH2 N N

NaNO2
-
Cl
HCl

SO2 - NH - R SO2 - NH - R

Punctul de echivalență poate fi determinat prin 3 metode:

a) Potențiometric
b) Cu indicator intern: tropeolină 00 sau amestec de tropeolină 00 cu albastru de metilen;
c) Cu indicator extern: hîrtia îmbibată cu KI și amidon. În acest caz au loc reacțiile:
NaNO2 + HCl  NaCl + HNO2
KI + HCl  KCl + HI
2HNO2 + 2HI  I2 + 2NO + 2H2O
I2 + amidonul îmbibat pe hîrtia indicator colorație albastră pe hîrtia indicator
4
III. Metoda de neutralizare:
- pentru forme acide:
NH2 NH2

+ NaOH + H2 O

O S - NH - R O S=N-R

O ONa

- pentru săruri de Na:

NH2 NH2

+ HCl + NaCl

O2 S = N - R O S - NH - R

Na O

IV. Metoda iodclorimetrică indirectă cu sfîrșit iodometric:

I
2 ICl
H2N SO2 - NH - R H2N SO2 - NH - R + 2 HCl

I
ICl + KI  I2 + KCl
I2 + 2 Na2S2O3  2 NaI + Na2S4O6

Sulfanilamidum
Sulfanilamidă (Streptocidă)
NH2

SO2 - NH2

Reacţii de identificare:

1) Reacţii comune pentru sulfanilamide

2) Cu sărurile metalelor grele – sulfatul de cupru  soluţie albastră
FeCl3  soluţie galbenă
CoCl2  soluţie roză

5
 3) La piroliză (încălzire în eprubetă) – topitură violetă, miros amoniac şi
anilină:
NH2 NH2
0
t
NH3 + + SO2

SO2 - NH2

4) La încălzire cu NaOH  miros de amoniac

NH2 NH2
NaOH
NH3 +

SO2 - NH2 SO2 - ONa

5) La acţiunea oxidanţilor (H2O2 + FeCl3) apare coloraţie roşu-violetă

6) 5 % cloramină + 1 % fenol  roşu-vişiniu

Determinare cantitativă:
1. DAN – nitritometric
2. Bromatimetrie
3. Iodometrie
4. Fotocolorimetrie
5. Spectrofotometric max= 258 nm, A%cm =914

Sulfacetamidi natrium
Sulfacetamidă sodică (Sulfacil de sodiu)
Obținere:
NH - C - OCH3 NH - C - OCH3 NH - C - OCH3
NH2
O O O NaOH
O - CH3OH Na O

SO2Cl SO2 - NH2 SO2 - NH - C - CH3 - Na2CO3

SO2 - N - C - CH3 . H2O

Identificare:
1) La hidroliză HCl  miros de acid acetic, care poate fi depistat cu C 2H5OH
 miros de fructe
2) Cu sulfatul de cupru  precipitat albastră-verzui, care nu se schimbă în timp
(deosebire)
3) Cu CoCl2  soluţie roză
4) Cu H2O2 + FeCl3  roşu-brun
5) 5 % cloramină + 1 % fenol  verde-închis

6
Determinare cantitativă:
1. Nitritometric
2. Neutralizare (solv- alcool+acetonă)
3. UV max= 258 nm, A%cm =589
4. Rf = 0,15

Streptocidă solubilă
Obținere:
NH2 NH - CH2 - SO2 - ONa

+ HO - CH2 - SO2 - ONa

SO2 - NH2 SO2 - NH2

Identifricare:
 Formarea azocolorantului după hidroliză cu HCl, t0 (coloraţie roşie):
NH2
NH - CH2 - SO2 - ONa
1) 0
O
+ HCl; t
+ HC + SO2 + H 2
O + NaCl
H
SO2 - NH2
SO2 - NH2

2) O
H2SO4
HOOC H H COOH
HO + H-C-H + OH - H2O
H
HOOC CH2 COOH [O] HOOC C COOH
HO OH HO O

3) 5 SO2 + 2 KIO3  K2SO4 + 4 SO3 + I2

 Cu soluții de cloramină 5% și fenol 1%  colorație violetă

 Cu amestec [FeCl3 + H2O2]  roşu-violet
 Rf = 0,07
 Cu nitroprusiat de Na  precipitat cafeniu-brun

Determinarea cantitativă:
1) Nitritometric după hidroliză
2) Bromatometric
3) Metode fizico-chimice
Spectrofotometrie UV: max= 258, A%cm = 865

Sulfadimetoxinum
N OCH3 Sulfadimetoxină
H2N SO2 - NH N

OCH
3
4-(para-aminobenzosulfamido)-2,6-dimetoxipirimidină
7
 Sulfatiazolum
H2N Sulfatiazol (Norsulfazol)

N
SO2 - NH
S

Sulfatiazoli argentic
Sullfatiazol argint (Norsulfazol argint)
N
H2N SO2 - N
S
Ag
Sarea de argint 2-(para-aminobenzo-sulfamido)-tiazol

Sulfadimidinum
Sulfadimidin (Sulfadimezină)
N CH3
H2N SO2 - NH
N
CH3

4-amino-N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-benzen-sulfonamidă

Phthalylsulfathiazolum
O Ftalilsulfatiazol (Ftalazol)
N
C - NH SO2 - NH
S
O
C
OH
2-[para-orto-carboxibenz-amido)-benzolsulfamido]-tiazol

Sulfasalazinum
N N
Sulfasalazină
OH
O
C OH

SO2 - NH
N
Acid 2-hidroxi-5[[4-[(2-piridinilaminо)-sulfonil] fenil]-azo]-benzonic

Со-tri moxazol (Biseptol)

NH2 NH2

N CH2 OCH3

N O H2N N OCH3
SO2 -NH OCH3
CH3

Sulfamet oxazo l Trimet opr im

8
 Derivaţi de 8-hidroxichinolină
5 4

6 3

7 2
8 N
1
OH

8-hidroxichino lină

Nitroxolinum
Nitroxolină
NO2
5

8 N
OH

5-nitro-8-hidroxichinolină

Obţinere.
NO NO2

1). NaNO3 ; H2SO4 [O]

2). NaOH HNO3

N N N
OH OH OH

5-nitrozo-8-hidroxichinolină
8-hidroxichinolină nitroxolină

Proprietăţi chimice şi identificare

După proprietăţile acido-bazice se referă la amfoliţi. Însă proprietăţile lor acide sunt mai
pronunţate decât la alţi fenoli din cauza influenţii heteroatomului de azot. De aceea 8-
hiroxichinolina se dizolvă în carbonaţi alcalini. Prezenţa atomilor electrono-acceptori în
moleculele de nitroxolină şi clorchinaldol intensifică proprietăţile acide.
Proprietăţile amfotere ale substanţelor medicamentoase din grupa 8-hidroxichinolinei
condiţionează disocierea lor diferită, şi de asemenea spectrul de absorbţie specific în UV în
soluţiile acizilor şi bazelor.

1
 Altă deosebire a derivaţilor 8-hidroxichinolină este formarea compuşilor complecşi cu ionii
metalelor (Mg2+, Fe3+, Cu2+ etc.). Unii compuşi sunt destul de stabili, încît ei nu se distrug cu
acizii minerali diluaţi.

Reacţii pentru determinarea identităţii

Nitro-grupa aromatică a nitroxolinei se reduce pînă la amino-grupa aromatică primară şi
apoi se efectuează diazotarea şi azocuplarea cu formare de azocoloranţi de culoare roşu-
portocaliu. Clorul legat organic în clorchinoldol se determină după mineralizare.
Nitroxolina poate de asemenea să participe în reacţiile de: halogenare, de formare a
indofenolului şi cu reactivul Marquis.

Determinarea cantitativă
Metodele comune pentru determinarea cantitativă a preparatelor grupei cercetate sunt:
 Titrarea acido-bazică în mediu anhidru; (nitroxolina şi clorchinaldolul se determină
atît în mediu solventului protofil-dimetilformamida, cît şi cel protogen-acid acetic
glacial);
 În mediu de solventi protogeni:

NO2 NO2
(CH3CO)2O
+ HClO4 . ClO4-
+
N HCOOH
N
OH OH H
Indicator – verdele de malahit

 În mediu de solvenți protofili:

O
NO2 CH3 NO2
HC - N
CH3
+ CH3ONa + CH3OH
N N
OH ONa
 Complexonometria;
 Gravimetria (la formarea compuşilor complecşi insolubili).

2
3
 Clioquinolum
Enteroseptolum
Cl

I N
OH

5-clor-7-iod-8-hidroxichinolină

Dermozolon (Gedeon Richter, Ungaria)

Componență: Prednizolonum 25 mg
Clioquinolum150 mg CH3 OH
HO
C - CH2OH
H3C
O

Chlorhinaldolum
Chlorchinaldol
Cl

Cl N CH3
OH
2-metil-5,7-diclor-8-hidroxichinolină

Clorchinaldolul are maximul de absorbţie la 330nm şi 357nm în 0,5mol/l soluţie de acid

clorhidric şi la 263nm în 0,5mol/l sol. de hidroxid de sodiu.

4
5
6
 DERIVAŢI DE 5-NITROFURAN

5 2
O2N O CH=N-R
1

Nomenclatura preparatelor:
O
R -NH-C-NH2 R N
R N NH
O O O
O
nitrofural nitrofurantoina furazolidon

Relatii structura chimica-activitate:

 Prezenta substituentului –NO2 in pozitia 5 a ciclului furanic este foarte
importanta pentru actiunea antibacteriana. Inlocuirea lui cu alti substituienti
sau schimbarea pozitiei duce la scaderea pina la disparitia actiunii
antibacteriene.
 Gruparea azometinica –CH=N– din pozitia 2 este de asemenea, indispensabila
efectului antibacterian, scindarea acesteia prin hidroliza sau reducere anuleaza
actiunea.
 Natura componentei de condensare “R” determina proprietatile
farmacocinetice si implicit utilizarea clinica.

Proprietati fizico-chimice:

1
 Sinteza derivaţilor de 5-nitrofuran:

+ NH2OH + HNO3
O CH=O CH=NOH CH=NOH
O H2SO4 O2N O
furfural hidroxilamina
oxima
5-nitrofurfuraldoxima
O

HNO2 NH2-NH-C-NH2 O

N2O O2N O CH=O O2N O CH=N-NH-C-NH2

semicarbazida
- H2O
5-nitrofurfuralaldehida nitrofural
H2N N

H2N N O N O aminohidantoina
H
O O
3-amino oxazolidin-2-ona

O2N O CH=N N
O2N O CH=N N
O N O
O O H
furazolidon nitrofurantoina

Nitrofuralum
Nitrofural
Furacilina

O2N O CH = N - NH - C - NH2

O
5-nitrofurfurol - semicarbazon

Nitrofurantoinum
Nitrofurantoina
O

O2N O CH=N N NH

2
 Furazolidonum
Furazolidon

O2N O CH=N N

O O

Identificarea derivatilor 5-nitrofuran:

1. Cu soluție apoasă de NaOH:

 Nitrofural

- +
H NaOH -O
O +
CH - N = N - C - NH2
N CH = N - N - C - NH2 N O
O -O
O
O O
Rosu-oranj

-
t
0 O + O
N + H2N - NH2 + + Na2CO3 + NH3
+ NaOH O OH H

 Nitrofurantoina
O ONa
NaOH -
O + N
N NH NH
O2N CH = N N CH = N
O O
O
O O
aci-sare; brun închis

 Furazolidona
OH
NaOH -
O +
N
N O CH = N ONa
O2N CH = N N
O O
O
O O

aci-sare; brună

3
2. Cu solvenți anhidri cu caracter bazic: dimetilformamida

H H3C O
-O +
N CH = N - N - C - NH2 + :
N-C
H
O H3C
O
O

-O H3C + O
+
N O CH - N = N - C - NH2 . N-C
-O H3C H H
O

Efectele analitice ale reacțiilor cu

Substanța medicamentoasă solventul solventul dimetilformamidă în
dimetilformamidă (DMFA) soluție hidro-alcoolică de KOH
Nitrofurantoin colorație galbenă colorație galben-brună
Furazolidon colorație galbenă colorație violet, iar pe pereții
eprubetei – colorație albastră
Nitrofural colorație galbenă pe pereții eprubetei – colorație roșie-
violetă

3. Formarea hidrazonilor:
O O2N

NH + H N - NH NO2
O2N
O CH = N - N 2

O
nitrofurantoină
O
O2N
N NH
O2N CH = N - NH NO2 + H2N
O
O

4. Cu sărurile metalelor grele:

+ AgNO3
O2N CH = N - NH - C - NH2 + HNO3
O O2N O CH = N - N = C - NH2
O OAg

4
5. Reacții de oxido-reducere a produselor de hidroliză a derivaților 5-
nitrofuranului:
H2N - NH - C - NH2 + 2 CuO + 2 H2O Cu2O + 3 NH3 + CO2 + O2

O
Dozarea derivatilor 5-nitrofuran:

 Iodometric

I2 + 2 NaOH NaI + NaIO + H2O

NaCl O
O2N CH = N - NH - C - NH2 + 2 NaIO + 2 NaOH O2N C +
O O H
O

+ N2 + NH3 + Na2CO3 + 2 NaI + H2O

NaI + NaIO + H2SO4 I2 + Na2SO4 + H2O

I2 + 2 Na2S2O3 2 NaI + Na2S4O6

 Fotocolorimetric
 Spectrofotometric