FENTANILUL ȘI EFECTUL ANTAGONIȘTILOR

ÎN SEVRAJ ȘI TOXICITATE
ALEXANDRA ONEL

III

1331 B

BIOCHIMIE TEHNOLOGICĂ

2021/2022
CUPRINS
 GENERALITĂȚI

 STRUCTURĂ

 SINTEZĂ

 IDENTIFICARE

 TOXICITATE

 EFECTUL ANTAGONIȘTILOR

 CONCLUZII

 BIBLIOGRAFIE

2
 GENERALITĂȚI
Fentanilul a fost sintetizat pentru prima oară de Dr. Paul Janssen, fondatorul companiei Janssen Pharmaceutica în 1960. Este utilizat
ilicit ca drog, adesea în asociere cu heroină sau cocaină.

Este un analgezic opioid sintetic utilizat ca anestezic general, în tratamentul durerilor cronice și severe, cu afinitate mare pentru
receptorii opioizi de tip μ.

Deține următoarele proprietăți:

 Oferă analgezie supraspinală.

 Blochează transmisia durerii.

 Oferă dependență fizică.

 Depășirea dozei recomandate duce la probleme respiratorii, comă și moarte.

 Doza letală este de aproximativ 2-3 mg.

STANLEY, T. H. (1992). JOURNAL OF PAIN AND SYMPTOM MANAGEMENT, 7(3), S3-S7.

STANLEY, T. H. (2014). THE JOURNAL OF PAIN, 15(12), 1215-1226. 3
AGENȚIA NATIONALĂ A MEDIAMENTULUI. ANEXA 2. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI, NR. 13451/2020/01-02.
STRUCTURĂ
GRUPARE
PROPIONIL

GRUPARE INEL
FENILETIL BENZENIC

POZIȚIA
4-PIPERIDINIL

CONCHEIRO, M., ȘI COLAB. (2018). FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, 9, 1210. 4

SINTEZĂ
Precursorul utilizat pentru sinteză este N-Fenetil-Piperidona (NPP), care poate fi sintetizată cu
ușurință din Piperidonă și Fenetil-tosilat sau Fenetil-bromură printr-un mecanism simplu de SN2. NPP
reacționează cu anilina rezultând derivatul de imină ce este ulterior redus la 4-anilino-N-fenetil-piperidină
(4-ANPP). Ulterior, 4-ANPP reacţionează cu clorură de propionil rezultând fentanil care este în final
purificat.

FENTANIL

VALDEZ, C. A., ȘI COLAB. (2014). PLOS ONE, 9(9), E108250. 5

IDENTIFICARE
Fentanilul dă o culoare portocalie la testul Marquis.

Spectrul de masă indică un ion molecular major la m/z =245.

Fentanilul din fluidele corporale nu poate fi identificat la testele de screening imunologice pentru opioide
de tip morfină.

Limita de detecție în plasmă cu ajutorul cromatografiei gazoase este de 20 ng/L.

HTTPS://WWW.EMCDDA.EUROPA.EU/PUBLICATIONS/DRUG-PROFILES/FENTANYL_EN 6
IDENTIFICARE

Deplasările chimice ale Fentanilului prin Spectrul infraroșu prin

Rezonanță Magnetică Nucleară MN de13C. reflexie totală atenuată (ATR-IR) al Fentanilului.

JIMENO, M. L., ȘI COLAB. (2003). CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, 51(8), 929-934.
HTTPS://SPECTRABASE.COM/SPECTRUM/CCVKKC7EX9K
7
TOXICITATE
 Fentanilul are o DL50 intravenoasă de 2,91 mg/kg la șobolani, o DL50 orală de 18 mg/kg la șobolani și 368 mg/kg la șoareci.

 DL50 la om nu este cunoscută.

 Simptomele supradozajului includ depresie respiratorie, somnolență, comă, miorelaxarea mușchilor scheletici, piele rece și

umedă, constricție pupilară, edem pulmonar, bradicardie, hipotensiune arterială, obstrucție a căilor respiratorii, sforăit atipic și

moarte.

 În caz de supradozaj, pacienții trebuie să primească naloxonă sau naltrexonă pentru a inversa acțiunea opioidelor, precum și

măsuri de susținere a căilor respiratorii sau suport vital avansat în cazul stopului cardiac.

SUTTER, M. E., ȘI COLAB. (2017). ACADEMIC EMERGENCY MEDICINE, 24(1), 106-113. 8

 TOXICITATE

 Profilul metabolic al fentanilului la om, ilustrându-se

principalele biotransformări descrise în literatură.

 Principalele căi metabolice sunt evidențiate îngroșat.

WILDE, M., ȘI COLAB. (2019 FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, 10, 238. 9

EFECTUL ANTAGONIȘTILOR
 Dependențele doză-răspuns pentru antagonismul analgeziei
induse de fentanil de către naltrexonă, naloxonă și 6β -naltrexol.

 Șoarecii (5 20/doză/medicament) au fost injectați subcutanat cu

naltrexonă (0,01-0,4 mg/kg), naloxonă (0,1-1,0 mg/kg) sau 6β -
naltrexol (0,2-2,0 mg/kg).

 Fentanil (100 g/kg) a fost injectat subcutanat la 25 de minute

după naltrexonă și naloxonă și la 55 de minute după 6-naltrexol.

 Șoarecii au fost testați pentru analgezie la 15 minute după

administrarea fentanilului.

 A fost înregistrată o latență a deplasării cozii de mai puțin de 10 s

ca blocare a analgeziei cu fentanil.

 Procentul de șoareci cu blocarea analgeziei fentanilului (A) și
latența medie a cozii (B) sunt reprezentate în funcție de doză
pentru fiecare antagonist.
SIROHI, S., ȘI COLAB. (2009). JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, 330(2), 513-519. 10
EFECTUL ANTAGONIȘTILOR
Rezultatele în funcție de doză-răspuns
pentru letalitatea indusă de fentanil și
blocarea letalității induse de fentanil de
către naltrexonă, naloxonă și 6β-naltrexol.

A - șoarecii (cinci/doză) au fost injectați cu

fentanil (1–80 mg/kg) și observați timp de 4
ore. Procentul de letalitate este reprezentat
grafic față de doza de fentanil.
B - șoarecii (5–15/doză/medicament) au fost
injectați subcutanat cu ser fiziologic,
naltrexonă (0,1–10,0 mg/kg), naloxonă (1,0 –
20,0 mg/kg) sau 6β-naltrexol (5,0 – 80,0
mg/kg). ) cu 5 minute înainte de o doză letală
de fentanil (80 mg/kg). Șoareci au fost
observați timp de 4 ore. Procentul de șoareci
care au supraviețuit este reprezentat grafic
față de doza de antagonist.

SIROHI, S., ȘI COLAB. (2009). JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, 330(2), 513-519. 11
EFECTUL ANTAGONIȘTILOR
 Depedențele doză-răspuns ale naltrexonei,
naloxonei și 6β-naltrexolului pentru a precipita
ciclul de sevraj.

 Șoarecilor li s-au implantat subcutanat

minipompe osmotice care eliberau fentanil (1
mg/kg/zi) timp de 72 de ore.

 La sfârșitul tratamentului, șoarecii

(5–10/doză/medicament) au fost injectați
subcutanat cu naltrexonă (0,01–1,0 mg/kg),
naloxonă (0,01–1,0 mg/kg) sau 6β-naltrexol
(2,0–200 mg). /kg) și s-au monitorizat ciclurile
de sevraj timp de 15 .min.

 Procentul sevrajelor (50 sau mai multe cicluri)

(A) și numărul mediu de sevraj (B) sunt
reprezentate în raport cu doza de antagonist.
SIROHI, S., ȘI COLAB. (2009). JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, 330(2), 513-519. 12
CONCLUZII

 Aceste date demonstrează că antagoniştii de tipul naltrexonei, naloxonei sau 6β-naltrexolului dețin
un potențial benefic în a bloca opioidele analgezie și efectele nocive ale acestora.

 De asemenea, pot inhiba simptomatica sevrajului în managementul supradozajului cu opioide de

tipul fentanilului.

SIROHI, S., ȘI COLAB. (2009). JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, 330(2), 513-519. 13
 BIBLIOGRAFIE
Agenția natională a mediamentului. Anexa 2. rezumatul caracteristicilor produsului, nr. 13451/2020/01-02.
Concheiro, M., Chesser, R., Pardi, J., Cooper, G. (2018). Postmortem toxicology of new synthetic opioids. Frontiers in pharmacology, 9, 1210.
Jimeno, M. L., Alkorta, I., Cano, C., Jagerovic, N., Goya, P., Elguero, J., Foces-Foces, C. (2003). Fentanyl and its analogue N-(1-phenylpyrazol-3-yl)-N-[1-(2-
phenylethyl)-4-piperidyl] propanamide: 1H-and 13C-NMR spectroscopy, X-ray crystallography, and theoretical calculations. Chemical and pharmaceutical
bulletin, 51(8), 929-934.
Sirohi, S., Dighe, S. V., Madia, P. A., Yoburn, B. C. (2009). The relative potency of inverse opioid agonists and a neutral opioid antagonist in precipitated withdrawal and
antagonism of analgesia and toxicity. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 330(2), 513-519.
Stanley, T. H. (2014). The fentanyl story. The Journal of Pain, 15(12), 1215-1226.
Stanley, T. H. (1992). The history and development of the fentanyl series. Journal of pain and symptom management, 7(3), S3-S7.
Sutter, M. E., Gerona, R. R., Davis, M. T., Roche, B. M., Colby, D. K., Chenoweth, J. A., ... & Albertson, T. E. (2017). Fatal fentanyl: one pill can kill. Academic
emergency medicine, 24(1), 106-113.
Valdez, C. A., Leif, R. N., Mayer, B. P. (2014). An efficient, optimized synthesis of fentanyl and related analogs. PLoS One, 9(9), e108250.
Wilde, M., Pichini, S., Pacifici, R., Tagliabracci, A., Busardò, F. P., Auwärter, V., Solimini, R. (2019). Metabolic pathways and potencies of new fentanyl
analogs. Frontiers in pharmacology, 10, 238.
https://www.emcdda.europa.eu/publications/drug-profiles/fentanyl_en
https://spectrabase.com/spectrum/CCvkKc7ex9K

14
VĂ MULȚUMESC PENTRU ATENȚIE