Toxico 1

//Chestii administrative : stagiul dureaza 8 saptamani, dintre care 7 sapt sunt cursuri (a 7a e
recapitulare) si in a 8a examen practic. Cursul nu e obligatoriu, dar sfatul prietenesc e sa venim pt ca
se da examenul doar din curs. LP-urile sunt 100% obligatorii, dar, plot twist !!! aparent avem totusi
voie o absenta (daca avem mai mult de 1 absenta nu intram in examen). Se poate recupera de luni
pana joi in aceeasi sapt. Nu va mai scriu programarea lp-urilor, pt ca nu s-a respectat pana acum. La
LP-urile in care intram pe ATI tb sa avem macar bluza de spital. Examenul final e grila cu 30 de
intrebari complement simplu. Practicul e admis/respins, ca un fel de seminar, ca sa ne antreneze sa
citim materia => labareala.//

Toxicologia clinica e o disciplina care se ocupa cu studiul impactului substantelor toxice pe

organismele vii, mai ales pe organismul uman.
Substantele toxice pot fi medicamentoase (medicamentele uzuale) sau non-
medicamentoase (adica o serie de substante care au doar efecte toxice cunoscute).

//La Colectiv, nu au murit din cauza inhalarii de monoxid de carbon, ci din cauza unor substante care
au ars si au determinat decesul in cateva minute – materialele care capitonau peretii, prin ardere au
dat nastere la cianuri (substante cu potential letal imediat)//

Cianurile blocheaza sistemul enzimatic al citocrom-oxidazelor, acolo unde oxigenul tisular e

utilizat si unde se genereaza energia necesara activitatilor celulare.

Q: Care ar fi fost sansa tinerilor de la Colectiv, daca venea ambulanta sa le dea primul ajutor
avand in vedere acest mecanism?
A: Degeaba il intuba si-l ventila, ca oxigenul oricum nu putea fi folosit. Era nevoie de
ANTIDOT, care sa decupleze substanta toxica (ionul de cian) de pe citocrom-oxidaza pe care a blocat-
o si enzima putea functiona iar.

Cateva micrograme de toxina botulinica omoara un elefant, dar daca e conditionata in doze
adecvate, poate fi folosita si ca remediu terapeutic, in tratamentul parezelor spastice.

Toate substantele sunt toxice, nu exista nici una care sa nu fie toxica.
Numai doza diferentiaza un toxic de un remediu
Paracelsus (1493-1541)

Toxicitatea paracetamolului e foarte mar! Produce necroza hepatica centrolobulara.

Toxicologia, avand in vedere faptul ca majoritatea mecanismelor intime moleculare ale

toxicitatii acute au la baza procese biochimice, fiziologice, biologice, evident ca e in stransa
conexiune si cu alte domenii de studiu:
- BIOLOGIE
- CHIMIE
- ZOOLOGIE

1
 - BIOCHIMIE
- BOTANICA
- GENETICA
- FIZIOLOGIE
- FARMACOLOGIE

Toxicologia in sine, ca orice alta disciplina medicala, s-a fragmentat in alte subdiviziuni:
- OCUPATIONALA
- MEDIULUI
- VETERINARA
- LEGALA
- CLINICA
- TOXICOLOGIE INHALATORIE
- PIROTOXICOLOGIE
- TOXICOLOGIE BIOCHIMICA
- TOXICOLOGIE GENETICA
- FITOTOXICOLOGIE
- TOXICOLOGIE ACVATICA

EPIDEMIOLOGIA INTOXICATIILOR ACUTE

1986 (SUA): 4.8 MILIOANE INTOXICATII (ASOCIATIA AMERICANA A CENTRELOR CONTRA
INTOXICATIILOR):
- 22% EVALUATI IN CENTRE DE INTOXICATI SAU URGENTA
- ~ 1% DECESE
- 80% CALE ORALA (probabil cu scop suicidal)

COMPUSI UZUAL IMPLICATI DISTRIBUTIE

ALCOOL ETILIC SEX ACC. SUICID NEC
DIAZEPAM M 40 28 31
MORFINICE F 22 42 36
ASPIRINA
FENCICLIDINA VARSTA
MARIJUANA 6–7 47 53 _
AMITRIPTILINA
FENOBARBITAL 12 – 29 40 27 32
HIDANTOINE 30 – 39 42 24 34
HIPNOTICE > 40 19 46 34
AMFETAMINE
NEUROLEPTICE
DETERGENTI
SOLVENTI
INSECTICIDE
PLANTE
-------------------------------------------------------------------
Zurich Toxicology Information Center, 2000

2
Elvetia e o tara f dezvoltata, dar si la ei exista tentative suicidale, folosind medicamente.
INTOXICATII ACUTE INTERNATE IN SECTIA DE TOXICOLOGIE CLINICA INTRE ANII 2000-2004
Asta e in Romania, in singura sectie de toxicologie clinica de la Floreasca. In primul rand sunt
substante medicamentoase, in general psihotrope (au efect pe sistemul nervos central). La femei, la
vremea respectiva, predominau intoxicatiile polimedicamentoase, iar la barbati predomina
intoxicatia etanolica (coma alcoolica e grava – alcoolul deshidrateaza, produce stari de hipoglicemie,
pot sa sufere organe vitale; pacientul poate sa verse si sa aspire => sd. de aspiratie bronsica sunt f
multe => bolnavul moare din cauza complicatiilor ulterioare – aspiratia continutului gastric pe caile
aeriene constituie un fenomen de iritatie a cailor aeriene mari si mici => leziuni chimice la acest nivel
=> se suprainfecteaza => apare pneumopatia de aspiratie, care e de obicei greu de tratat din cauza
rezistentei bacteriene) . In zilele noastre, intoxicatiile medicamentoase au devenit aproape la fel de
frecvente la barbat ca la femeie (a crescut stress, depresia, au oamenii f multe probleme => a crescut
nr tentativelor suicidale).

3
CAUSE DISTRIBUTION OF ICU HOSPITALIZED POISENED PATIENTS

STATISTICS – 1995

4
PATIENTS HOSPITALIZED IN ICU

DRUG INTOXICATION

5
NON-DRUG INTOXICATION

Average annual percent distribution of type of poisoning-related emergency department visits by

urgency and hospital admission: US, 1993 – 1996
(Source: CDC/NCHS, NHAMCS, 1993 - 1996)

6
Number and % of Poisoning – Related ED Visits by the 10 Leading Principal Diagnoses for Poisoning
Related Injuries, Averaged over a
4-Year Period: US, 1993-1996

The Poisoning Pyramid

(Source: CDC/NCHS, NVSS, 1995; NHDS, 1995; NHAMCS, 1993 – 1996; and TESS, 1995)

7
The prevalence of drug addicts (overdose and withdrawal syndrome) between 1989-2008

Drogurile cu structura amfetamin-like pot da fibrilatie ventriculara.

PARAMETRII CANTITATIVI AI TOXICITATII

Pt. substantele solide si lichide vorbim despre doza medie letala //cred ca se noteaza si cu
DL50 si cu DML//. Doza medie letala este un parametru expermiental (experimentele se fac pe

8
animale de laborator – DACA AVETI LA EXAMEN, SA NU SCRIETI CUMVA CA SE DEFINESC PE PACIENTI
/ POPULATIE).
DML reprezinta cantitatea de subst. toxica care patrunde pe cale orala sau tegumentara si
care produce decesul a 50% din lotul de animale de experienta.

DL 50 (EXPERIMENTAL):
- mg/kg
- mM/kg – asta e cea mai corecta varianta de exprimare (un mol din subst A si unul din subst
B au ca element comun nr. de molecule si difera masa moleculara)
- mg/m2

DML (DOZA MINIMA LETALA OM)

CLORURA MERCURICA 0.5 g ARSENIC 100 mg
METANOL 70 ml
NICOTINA 50 mg ACONITINA 10 mg
PARALDEHIDA 100 ml BARBITURICE 1–5g
PARATION 25 mg ACID BORIC 12 g
FENOLI 10 ml CAMFOR 2g
FOSFOR (galben) 0.1 g CLORALHIDRAT 7g
STRICNINA 50 mg CLORAT DE K 8g
TALIU 0.8 g FLUORURA DE K 1g
FORMALDEHIDA 30 ml

CL 50 = concentratia medie letala = se foloseste pt. substantele gazoaze (care, evident, se distribuie
in unitatea de volum disponoibila si au o anumita concentratie) si reprezinta concentratia unei
substante toxice, patrunsa pe cale inhalatorie care produce decesul la 50% din lotul de animale de
experienta. Unitatea de masura e g/m3 (m3 pt ca vorbim de repartitia pe unitatea de volum si g pt ca
vorbim pe cantitate).
1 g/m3 = 1 ppm = parti per milion
CLt 50 //de asta nu a vorbit, reprezinta cam acelasi lucru, am gasit pe net ca ‘’t’’-ul vine de la timp//

CONCENTRATIA ATMOSFERICA – EXPUNERI PROFESIONALE

ppm SAU g/m3

9
 Varful clopotului reprezinta doza letala medie.

Doza medie letalã pentru diverse substante

Dl50 (mg/kg, Masa moleculara
Compusul Specia DL 50 (mM/kg)
parenteral) (g/mol)
ETANOL SOARECE 10000 46 0.2173

CLORURA DE SODIU SOARECE 4000 58.443 0.068

SULFAT FEROS SOBOLAN 1500 151.908 0.0098

MORFINA SULFAT SOBOLAN 900 285.34 0.0031

FENOBARBITAL SULFAT SOBOLAN 150 232.235 0.00064

DDT SOBOLAN 100 354.49 0.00028

PICROTOXINA SOBOLAN 5 602.583 0.0000082

10
STRICNINA SULFAT SOBOLAN 2 334.41 0.0000059

NICOTINA SOBOLAN 1 162.26 0.0000061

d-TUBOCURARINA SOBOLAN 0.5 624.765 0.0000008

HEMICOLINIUM-3 SOBOLAN 0.2 414.538 0.0000004

TETRODOTOXIN SOBOLAN 0.1 319.27 0.0000003

DIOXINA COBAI 0.001 84.07

TOXINA BOTULINICA SOBOLAN 0.00001 149322.7

Cu cat DL50 este mai mica, cu atat toxicitatea substantei e mai mare (de ex., NaCl e mai
toxica decat etanolul – vezi tabelul de mai sus).

CLASIFICAREA SUBSTANTELOR TOXICE CONFORM TOXICITATII RELATIVE

CATEGORIA DL50
▪ SUPERTOXICE 5 mg/kg sau <
▪ EXTREM DE TOXICE 5 – 50 mg/kg
▪ FOARTE TOXICE 50 – 500 mg/kg
▪ MODERAT TOXICE 0.5 – 5 g/kg
▪ CU TOXICITATE REDUSA 5 – 15 g/kg
▪ PRACTIC NETOXICE > 15 g/kg

1. Supertoxice
Exemple:
- toxina botulinica
- cianurile
- substantele toxice de lupta (soman, sarin, tabun, VX)
- paration (verdele de Paris //pe net am gasit ca sunt chestii diferite//), malation, diazinon –
se folosesc ca insecticide; aceste substante sunt inactive, nu au toxicitate (o dizolvi in apa, nu se
intampla nimic), dar daca o inghiti sau te stropesti pe mana cu ea, se absoarbe foarte bine, iar in
momentul in care ajunge la nivelul enzimelor microzomiale hepatice, sufera fenomene de
transformare oxidativa (parationul se transforma intr-un metabolit numit paraoxon, malationul in
malaoxon, diazinonul in diazoxon), cei 3 metaboliti rezultati avand o toxicitate atat de mare incat
sunt clasificati in aceasta grupa a supertoxicelor. Tragem o concluzie: nu substanta parentala este
responsabila de toxicitate, ci substanta rezultata din metabolismul substantei parentale.

2. Substante extrem de toxice

Exemple :
- majoritatea substantelor medicamentoase

Metabolism :

11
- endobiotice
- xenobiotice: toate substantele straine organismului se numesc xenobiotice (fie ca sunt subst.
medicamentoase sau nemedicamentoase) : ele patrund pe cale digestiv-orala, inhalatorie,
tegumentara (unele subst. au penetrabilitate transcutanata extrem de buna, mai ales
organofosforicele), prin injectare, prin scarificare ?? (0 :57), inclusiv absorbtia prin conjunctiva
oculara. //in continuare, se refera la xenobiotice//
In momentul in care xenobioticele au patruns in organism pe aceste cai de patrundere, intra
in procesele metabolice: absorbtia, distributia, metabolismul si eliminarea.

 Predictia consecintelor metabolice

 Determinarea potentialului toxic

Metabolism – determinanta a toxicitatii

Detoxifierea + bioactivarea -> echilibru fragil plurifactorial -> citotoxicitate + carcinogeneza

METABOLIZAREA XENOBIOTICELOR DE CATRE FLORA INTESTINALA

• HIDROLIZA
• GLUCURONIZI
• GLICOZIZI
• SULFAMATI – CICLAMAT
• AMIDE – METOTREXAT
• ESTERI – ACETILDIGOXINA
• NITRATI – PENTAERITR. TETRANITRAT

• DEHIDROXILARE
• DECARBOXILARE: AMINOACIZI
• DEAMINARE: AMINOACIZI
• DEHIDROGENARE: COLESTEROL, ACIZI BILIARI
• DEHALOGENARE : DDT

• REDUCERE
• GRUPARE NITRO: ACID P-NITROBENZOIC
• LEGATURI DUBLE: ACIZI GRASI NESATURATI
• ALDEHIDE: BENZALDEHIDE
• ALCOOLI: ALCOOLI BEZILICI

• ALTE REACTII
• FORMARE NITROZAMINE: DIMETILNITROZAMINA
• AROMATIZAREA: ACID CHINIC
• ACETILAREA: HISTAMINA
• ESTERIFICAREA: ACID GALIC

METABOLIZAREA XENOBIOTICELOR - REACTII FAZA I

12
 Ce se-ntampla cu metabolismul xenobioticelor ? Ele nu actioneaza ca atare cum ajung in
organism. Mai intai, intra in etapele de transformare metabolica. Etapele de transformare metab
(reactiile de faza I) sunt reactiile in care se produce metabolizarea acestor substante prin oxidare,
reducere si hidroliza.

OXIDAREA
• MONOOXIGENAZE (P450)
• XANTINOXIDAZE
• PEROXIDAZE
• AMINOXIDAZE
• MAO
• DIOXIGENAZE

Exemplu : paration, malation, diazinon (subst inactive), prin oxidare microzomiala hepatica (deci,
la niv. cit P450) s-au transformat in metaboliti supertoxici.
La fel, pentru alte substante, reducerea si hidroliza pot genera compusi metabolici cu o
toxicitate net superioara fata de compusul parental.

REDUCEREA
• MONOOXIGENAZE (P450)
• CETOREDUCTAZE
• GLUTATIONPEROXIDAZE
• EPOXIDHIDROLAZE
• SOD

HIDROLIZA
• HIDROLIZA ESTERILOR
• CARBOXILESTERAZE
• AMIDAZE

REACTII FAZA II
Sunt reactiile in care organismul incearca, prin compusii endogeni (pe care ii secreta
organismul), sa conjunge aceste substante //alea toxice rezultate din faza I, presupun// astfel incat
ceea ce rezulta sa devina o substanta hidrosolubila (din liposolubil trece in hidrosolubil), astfel incat
sa se elimine pe cale urinara (si, practic, s-a denaturat dpdv toxicologic).

• GLUCURONILTRANSFERAZA (GLUCURONIDAREA)
• SULFOTRANSFERAZA (SULFOCONJUGAREA)
• GLUTATION S-TRANSFERAZA (GLUTATION - CONJUGAREA)
• TIOLTRANSFERAZA
• METILTRANSFERAZA (METILAREA)
• N-ACETILTRANSFERAZA (ACETILAREA)
• SULFTRANSFERAZA (RODANAZA)

13
 Retineti: reactiile de faza I sunt reactii din care rezulta compusi cu toxicitate superioara fata de
compusul parental, iar reactiile de faza a II-a sunt reactiile de conjungare, in care compusii conjugati
sunt inactivi, hidrosolubili si se elimina urinar.

ENTITATI TOXICE CONSECUTIVE METABOLIZARI UNOR COMPUSI

Sunt 4 entitati mari (structuri macromoleculare, fiecare rezultand din metabolismul mai
multor substante):
▪ EPOXIZI: 2 atomi de C. uniti intre ei printr-o punte de O (legatura simpla)
▪ RADICALI LIBERI
▪ COMPUSI N-HIDROXILATI
▪ NITROZAMINE

EPOXIZI:
Aceste structuri epoxidice se leaga de diversele elemente celulare si produc fenomene de tip
neoplazic.

Exemple:
- AFLATOXINA B1 (micotoxina /toxina fungica – daca ati cumparat cartofi, petele alea negre sunt
zone de contaminare cu aflatoxina; daca nu le indepartati, riscati, din cauza structurilor epoxidice din
aceste toxine fungice, sa va treziti mai tarziu cu zone de necroza hepatica sau cancer hepatic)
- BENZEN, BROMBENZEN
- FUROSEMID (excesul de furosemid produce structuri epoxidice, care pot da necroza hepatica)
- OLEFINE
- BIFENILI POLICLORURATI SI POLIBROMATI
- TRICLORETILENA
- CLORURA DE VINIL

RADICALI LIBERI (atomi, ioni sau molecule, electroni <1:02> cu miscare proprie in jurul axului,
miscare de spin, au o reactivitate f mare si o durata de viata f scurta):
Interactiune cu lipidele membranare => peroxidare lipidica => necroze celulare.
Au fost descrisi in urma cu 50 de ani, cand au fost date publicitatii efectele radiatiilor ionizante. Apoi
s-a constatat ca intervin si in procesele patogenice – inflamatie, IMA. S-a constatat ca exista si
substante, care, prin metabolizare genereaza radicali liberi=> produc necroza hepatica si insuficienta
hepatica severa.
- TETRACLORURA DE CARBON (extinctoare) – penetreaza f usor prin tegument; nu atat insuficienta
hepatica e problema, cat insuficienta renala.
- HALOTAN (a fost scos din uzul anestezic)
- BROMTRICLORMETAN
- TRICLORMETAN/CLOROFORM (a fost utilizat ca solvent organic si ca anestezic inhalator – dar s-a
renuntat la folosirea sa ca anestezic inhalator, pt ca erau f multe decese pe masa de operatie, prin
sensibilizarea cordului la catecolamine => aritmii ventriculare)
- PARAQUAT
- UNELE ALIMENTE
- RADIATII IONIZANTE

14
- INFLAMATIE
- PROCESE PATOGENICE

COMPUSI N-HIDROXILATI :
- PARACETAMOL ( are un metabolit N-hidroxilat, rezultat din oxidarea microsomiala hepatica si care,
la doze terapeutice, in mod normal, se conjuga cu glutationul hepatic; cand doza e mare, metabolitul
intermediar se conjuga cu glutationul hepatic, il epuizeaza, iar compusul se leaga covalent de
hepatocit si produce necroza centrolubulara. Apoi ataca si celula tubulara renala => necroza tubulara
si ataca si celula miocardica => necroza miocardica)
- URETAN

NITROZAMINE (tub digestiv):

- AMINE
- NITRITI
In timp, au efect cancerigen, produc cancerul de colon.

Compusi bioactivi (modificat dupa Frank Lu, 1991) //a zis ca tabelul asta sa nu il copiem, deci
probabil nu tb invatat//

15
FARMACOCINETICA – TOXOCINETICA
//cred ca slide-ul asta nu era in prezentarea noastra//

16
TOXICE, RECEPTORI SI CONSECINTA INTERACTIUNII LOR

Colinesteraze (enzime care hidrolizeaza acetilcolina in fanta sinaptica) : daca e blocata de

compusi organo-fosforici, acetilcolina e in cantitate mare=> actioneaza pe r. Postsinaptici nicotinici si
muscarinici => fenomene de secretie exocrina majora, inclusiv bronhoree (astupa caile aeriene);
actioneaza asupra receptorilor nicotinici => paralizie musculara (inclusiv respiratorie => deces prin
insuficienta respiratorie acuta).
Citocromoxidazele (sistem enzimatic unde se utilizeaza oxigenul tisular => genereaza ATP-ul
necesar activitatilor celulare) : blocate de cianuri => bolnavul are oxigen si nu il mai poate utiliza =>
metabolismul devine anaerob => acidoza metabolica e extrem de severa => fenomene de deprimare

17
respiratorie si cardiocirculatorie severa. In 2-3 min, bolnavul se sufoca, se bradicardizeaza, si face
stop cardiorespirator.
Gruparile tiolice enzimatice (sulfhidril): blocate de metale grele => fenomene sistemice
severe (anemie -> encefalopatie, neuropatii sau aspecte de tip hemoragic).
Hemoglobina poate sa fie receptor farmacodinamic/toxicodinamic (nitriti, nitrati, CO).
Acizi nucleici => blocati de radiomimetice (mimeaza efectul radiatiilor ionizante –
citostaticele antitumorale).
Lipide structurale (bistratul lipidic membranar) : receptori pt radicalii liberi.
Receptori muscarinici (gl exocrine) => stimularea produce secretie exocrina excesiva
(lacrimatie, salivatie, rinoree, transpiratie, bronhoree, diaree) – intoxicatii cu toxice de lupta
(paraoxon, malaoxon etc)
Receptori nicotinici (placa neuromusculara) => stimulare prelungita => paralizie musculara

18